colina
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Colina Terapéutica farmacológica
Ingrid Paola Mateo Sanchez
Sistema Parasimpático o Colinérgico.
Es cráneo –sacra. La función tipo es establecer una conducta de descanso y recuperación. Enlaza cada uno de los sistemas y órganos corporales con el cerebro; el cual interpreta y activa respuestas
Sistema nervioso parasimpático Se constituye por:fibras preganglionares que emergen de tres áreas del SNC y sus conexiones posganglionares.
Las regiones de origen central son: mesencéfalo bulbo raquídeo parte sacra de la médula espinal
Las fibras mesencefálicas, o tectales, son aquellas que surgen del núcleo de Edinger-Westphal del III par, y que pasan hacia el ganglio ciliar en la órbita.
Las fibras bulbares están constituidas por componentes parasimpáticos del VII, IX y X pares craneales.
Las fibras sacras parasimpáticas eferentes están constituidas por axones que se originan en células que se encuentran en los segmentos segundo, tercero y cuarto de la médula sacra, y que viajan como fi bras preganglionares para formar los nervios pélvicos (nervios erectores).
La acetilcolina (acetylcholine, ACh) es el neurotransmisor de:
todas las fibras preganglionares de tipo autónomo
todas las parasimpáticas posganglionares
unas cuantas simpáticas posganglionares
Transmisión colinérgicaLa síntesis, el almacenamiento y la liberación de acetilcolina siguen un ciclo biológico similar en todas las sinapsis colinérgicas
Dos enzimas, acetilcolintransferasa y acetilcolinesterasa (AChE), participan en la síntesis y degradación, respectivamente, de la acetilcolina.
Acetilcolintransferasa. Esta enzima cataliza la etapa final en la síntesis de la ACh: la acetilación de la colina con acetil coenzima A (CoA).
El acetil-CoA se sintetiza por efecto de la cinasa de tioacetato, que cataliza la reacción del acetato con trifosfato de adenosina (ATP) para formar un aciladenilato ligado a enzima (acetil-monofosfato de adenosina [adenosine monophosphate, AMP]).
La acetilcolintransferasa, se sintetiza dentro del pericarión y se transporta a continuación a todo lo largo del axón hasta su terminación.
Las terminaciones axonianas contienen gran número de mitocondrias, en las cuales se sintetiza la acetil-CoA.
Transporte de colina.
El transporte de colina desde el plasma hacia el interior de las neuronas se efectúa mediante sistemas defi nidos de transporte de alta y baja afi nidad. El de alta afi nidad (Km 1 a 5 μM) es exclusivo de las neuronas colinérgicas, depende del Na extracelular y es inhibido por el hemicolinio.
la concentración de colina no limita su disponibilidad para las neuronas colinérgicas
La clonación del transportador de colina de alta afinidad que se encuentra en terminales presinápticas revela una secuencia y estructura que difieren de las de otros transportadores de neurotransmisores, pero similares a las de la familia de transportadores de glucosa dependiente de Na
Almacenamiento de ACh.
La acetilcolina, después de ser sintetizada a partir de la colina, es captada por vesículas de almacenamiento, principalmente en las terminaciones nerviosas. Dichas vesículas son transportadas en sentido anterógrado desde el cuerpo o pericarión de la neurona a través de microtúbulos, y en este proceso es escasa la incorporación de dicho transmisor.
Existen dos tipos de vesículas en las terminaciones colinérgicas: las vesículas electronclúcidas (diámetro de 40 a 50
nm) las de centro denso (80 a 150 nm).
El centro de las vesículas contiene ACh y ATP en una proporción estimada de 10:1, y se disuelven en la fase líquida junto con iones metálicos (Ca2 y Mg2) y un proteoglucano llamado vesiculina. Esta última tiene carga negativa y, según se cree, secuestra el calcio o la acetilcolina
Está ligada en el interior de la vesícula y la fracción proteínica la fi ja a la membrana vesicular.
El transportador vesicular permite la captación de acetilcolina al interior de la vesícula, posee enorme capacidad de concentración, es saturable y depende de ATPasa. El proceso anterior es inhibido por vesamicol.
Los cálculos del contenido de ACh de las vesículas sinápticas varían entre 1 000 y cerca de 50 000 moléculas por vesícula; se calcula que una sola terminación nerviosa motora contiene 300 000 o más vesículas.
Además, se encuentra en el citoplasma extravesicular una cantidad incierta, pero posiblemente importante, de ACh.
Liberación de acetilcolina
La hipótesis:la acetilcolina es liberada de terminaciones de nervios motores en cantidades constantes o “cuantos”.
Robertis y Bennett descubrieron la posible contrapartida morfológica de la liberación cuántica en la forma de vesículas sinápticas.
Gran parte de los datos sobre propiedades de almacenamiento y liberación de acetilcolina investigados originalmente en placas motoras terminales han sido validados en otras sinapsis de respuesta rápida. Cuando un potencial de acción llega a la terminal nerviosa motora se produce la liberación sincrónica de 100 o más cuantos (o vesículas) de acetilcolina
La liberación de ACh y otros neurotransmisores mediante exocitosis a través de las terminales de preunión queda inhibida por las toxinas botulínica y tetánica de Clostridium.
Las toxinas de Clostridium, que constan de cadenas pesadas y ligeras con enlaces disulfuro, se unen a un receptor todavía no identificado en la membrana de la terminal nerviosa colinérgica.
Por medio de endocitosis se transportan hacia el citosol. La cadena ligera es una proteasa dependiente de Zn2 que queda activada e hidroliza componentes del complejo central o SNARE comprendido en la exocitosis.
Acetilcolinesterasa (AChE).
Para que la acetilcolina actúe como neurotransmisor en el sistema motor y en otras sinapsis neuronales, debe ser eliminada o inactivada dentro de los límites cronológicos impuestos por las características de respuesta de la sinapsis.
En la unión neuromuscular se necesita la eliminación inmediata para evitar la difusión lateral y la activación seriada de receptores vecinos
La acetilcolinesterasa está en las neuronas colinérgicas (dendritas, pericarión y axones), pero está distribuida en forma más amplia que en las sinapsis colinérgicas. La butirilcolinesterasa ([butyrylcholinesterase, BuChE], conocida también como seudocolinesterasa) aparece en cantidades pequeñas en células gliales o satélites.
La BuChE es sintetizada predominantemente en el hígado y aparece en dicha víscera y en el plasma; su posible función vestigial es la hidrólisis de los ésteres ingeridos, de origen vegetal.
sistemas colinérgicos extraneuronales.
La acetilcolina está presente en la mayor parte de las células y órganos de seres humanos, incluidas las células: del epitelio
vías respiratorias Digestivas Epidermis tejido glandularmesoteliales
EndotelialesCirculantes plaquetas inmunitarias Mononucleares macrófagos
Receptores colinérgicos y transducción de señal.
Sir Henry Dale sugirió que la acetilcolina u otro éster de colina era un neurotransmisor en el sistema nervioso autónomo; también afirmó que el compuesto tenía doble acción, que denominó acción nicotínica y acción muscarínica.
Las propiedades de la tubocurarina y la atropina para bloquear los efectos nicotínicos y muscarínicos de la Ach.
Aunque la ACh y algunos compuestos pueden estimular a los receptores tanto muscarínicos como nicotínicos, otros agonistas y antagonistas son selectivos para uno de los dos tipos principales de receptor
Los receptores nicotínicos son canales iónicos con compuerta de ligando, y su activación produce siempre un incremento rápido (milisegundos) de la permeabilidad celular a Na+ y Ca2+, despolarización y excitación.
los receptores muscarínicos pertenecen a la clase de los receptores acoplados con proteína G (G protein-coupled receptors, GPCR). Las reacciones a los agonistas muscarínicos son más lentas; pueden ser excitadoras o inhibidoras
Subtipos de receptores nicotínicos acetilcolínicos
Los receptores nicotínicos acetilcolínicos (nicotinic ACh receptors, nAChR) son miembros de la superfamilia de conductos iónicos regulados por ligandos. Los receptores existen en la unión neuromuscular de fibra estriada, en ganglios del sistema autónomo, en la médula suprarrenal y en SNC. Son los sitios naturales de acción de la acetilcolina y también de otras sustancias como la nicotina. El receptor forma una estructura pentamérica que consiste en subunidades a y b homoméricas. En los humanos se han clonado ocho subunidades a (a 2 a a 7, a 9 y a10) y tres subunidades b (b 2, b 3, b 4).
Las subunidades muscular y neuronal comparten la topografía básica del gran dominio de N-terminal extracelular que contribuye a la unión con agonista, cuatro dominios transmembranales hidrófobos (TM1 a TM4), un gran bucle citoplásmico entre TM3 y TM4 y una terminación C extracelular corta.
Existen también nAChR neuronales funcionales como pintámeros integrados de dos subunidades α y tres subunidades β, con conformación “doble” (α /β) o “triple” (αx, αyβ o αβxβy)
Los ganglios autónomos forman α 7 homomérica y α3/β4 heteromérica y la más prevalente es α 32β 43.
La estructura pentamérica de nAChR neuronal y la enorme diversidad molecular de sus subunidades plantean la posibilidad de que exista un gran número de los receptores nicotínicos en cuestión con diferentes propiedades fi siológicas.
No se ha dilucidado la estructura estequiométrica de gran parte de los receptores nicotínicos ACh en el encéfalo, aunque se ha planteado que α 4β 3, la más abundante de nAChR, posee dos subunidades α 4 y tres subunidades β
Subtipos de receptores muscarínicos.
En los mamíferos se han identifi cado cinco subtipos de receptores muscarínicos acetilcolínicos distintos (muscarinic ACh receptors, mAChR), cada uno producido por un gen diferente.
los receptores muscarínicos de ACh, aparecen prácticamente en todos los órganos, tejidos y tipos celulares aunque algunos subtipos suelen predominar a sitios específi cos. Por ejemplo, el receptor M2 es el subtipo predominante en el corazón, en tanto que el receptor M3 lo es en la vejiga
En la periferia los receptores muscarínicos acetilcolínicos median las clásicas acciones muscarínicas de la acetilcolina en órganos y tejidos inervados por nervios parasimpáticos, aunque los receptores en cuestión pudieran estar en sitios que no tienen fi bras parasimpáticas.
En el SNC, los receptores muscarínicos de ACh intervienen en la regulación de innumerables funciones:
Cognitivas Conductuales Sensitivas Motoras De tipo autónomo
Las funciones básicas de los receptores colinérgicos muscarínicos son mediadas por interacciones con proteínas G y, por consiguiente, por cambios inducidos por dicha proteína en la función de moléculas diferentes de efectores ligados a la membran
Los subtipos M1, M3 y M5 se acoplan a través de G11 y G13 no sensibles a toxina de tos ferina, que se encargan de la estimulación de la actividad de fosfolipasa C. El resultado inmediato es la hidrólisis del 4,5 difosfato de fosfatidilinositol en la membrana, para formar polifosfatos de inositol.
El trifosfato de inositol (inositol triphosphate, IP3) permite la liberación de calcio intracelular desde el retículo endoplásmico, y la activación de fenómenos que dependen de este mineral, como la contracción de músculo de fi bra lisa y la secreción
El segundo producto de la reacción de fosfolipasa C, el diacilglicerol, activa la proteincinasa C (junto con el calcio)
La estimulación de los receptores colinérgicos M2 y M4 origina la interacción con otras proteínas G (como Gi y Go) con la inhibición de la adenililciclasa, lo cual hace que disminuya el nivel de AMP cíclico, se activen los canales de potasio con rectifi cación “hacia adentro” (interógrada) y la inhibición de los conductos de calcio regulados por voltaje. Las consecuencias funcionales de tales efectos son la hiperpolarización y la inhibición de membranas excitables.
La activación de mAChR también induce la internalización y la regulación negativa (disminución) de receptores
Interferencia en la destrucción del transmisor.
Fármacos colinérgicos. Los agentes anti-ChE constituyen un grupo de compuestos, diverso desde el punto de vista químico, cuya acción primaria es la inhibición de la AChE, con acumulación consecuente de ACh endógena. La acumulación de ACh al nivel de la unión neuromuscular produce despolarización de las placas terminales y parálisis fl ácida. En los sitios efectores muscarínicos posganglionares, la reacción consiste en estimulación excesiva que da por resultado contracción y secreción, o inhibición mediada por hiperpolarización. Al nivel de los ganglios, se observan despolarización e incremento de la transmisión.