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Comment optimiser le traitement des patients naïfs
Najet Bel HadjCHU Mongi Slim - La Marsa- Tunis
PARIS
HEPATITIS
CONFERENCE
th
5
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Objectifs• Connaître les facteurs prédictifs de bonne
réponse• Connaître les facteurs prédictifs de mauvaise
réponse • Savoir adapter la durée du traitement et
réaliser « le traitement sur mesure »
• Améliorer la qualité de l’observance par un accompagnement personnalisé
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• Mme M. Radhia• Âge : 41 ans• Antécédents : Diabète de type 2 sous ADO• Consulte en Février 2008 pour des
anti HCV + de découverte fortuite
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Examen
• Foie et rate de taille normale
• Pas de signes d’insuffisance hépatocellulaire
• Pas de signes de cholestase
• IMC = 27,2 Kg /m2 ( 1,67m - 76 Kg)
• TA = 12/8
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Biologie
ALAT = 1 N Glycémie = 1,32 g/l ASAT = 1N Cholestérol= 4,9mmol/l TG = 1,87 mmol/l GGT = 3N Phosphat alc = 1N Albumine = 38,4g/l Bil = 11 µmol/l TP = 78 %
Hb = 12,3g GB = 4672 Plq= 127000
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ARN VHC = 7 980 000 UI/ml
6,90 Log UI/ml
Génotype 3 Echo = Stéatose hépatique
Fibroscopie digestive normale
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Quelle attitude?
• Vous prescrivez un traitement• Vous prescrivez un fibrotest • Vous prescrivez une PBF
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Réponse
Prescription d’une PBF car:
Comorbidités - Diabète
- Surpoids -
Hypertri-glycéridémie
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Evaluation des lésions hépatiques
Ponction biopsie du foie? Tests non invasifs de la fibrose?
- Ne permettent pas le diagnostic de la maladie hépatique
- interprétation en fonction du contexte clinique
Non validés si comorbidités
• informations claires sur la sévérité des lésions hépatiques (Cirrhose ++)
• Recherche de lésions de stéatose ou de stéatohépatite non alcoolique
• Examen de choix si comorbidités
• Discordance minime
- 33% de discordance pour le stade de fibrose, et 24% pour le grade d’activité
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PBF - Lésions A1F4 ( Métavir)
- Stéatose macrovacuolaire - Absence de lésions de stéatohépatite
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Au terme de ce bilan, vous décidez de:
- conseiller à la malade de perdre du poids, de suivre un traitement hypolipémiant et
de revenir vous voir après 3mois
- prescrire une bithérapie pégylée
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Décision- pratiquer un bilan préthérapeutique- Devant la sévérité des lésions et le
taux élevé de la virémie :
Traiter de façon optimisée
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L’optimisation du traitement
• Traiter au bon moment• Traiter aux bonnes doses• Traiter aux bonnes durées• Améliorer l’adhésion • Surveiller• Gérer les effets indésirables
Traitement sur mesure
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Bilan préthérapeutique
Pas de contrindications au traitement
Traitement
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• Bithérapie pégylée
• Activité physique
• Régime alimentaire
• Consultation d’endocrinologie pour le diabète et l’hypertriglycéridémie.
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9386
AASLD 2010
Une majorité de patients de Génotype 2,3
« guérissables » avec la bithérapie
PROPHESYS : PEG-IFNα-2a + RBV
% de patients ayant une réponse précoce
0
20
40
60
80
100
G1 G4 G2 G3
% RVR/RVPc
5358
21/3231/27
75/1165/18
N=5955
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Facteurs prédictifs de bonne réponse
• Génotype viral• La charge virale initiale• Le degré de fibrose • L’existence d’une insulinorésistance• La cinétique de décroissance de la charge virale au
cours du traitement
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Facteurs prédictifs de bonne réponse
• Âge relativement jeune• Sexe feminin• Génotype 3
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Facteurs prédictifs de mauvaise réponse
• Diabète de type 2• Fibrose sévère F4• Virémie élevée• Surpoids: BMI : 27,2• Transaminases normales
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Traitement par bithérapie pégylée
J0 ARN viral 6,90 Log UI/m
S4 ARN viral 3, 2 log
S12 ARN viral 142 UI/ml
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Bilan S12• Hb: 11,7 g/dl
• GB: 3488 elts/mm3 • Plq: 94000 elts/mm3
• TSH : 0, 97 uUI/ml
• Perte de 3 kg• Bonne observance du traitement
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• Impact de l’insulino-résistance et du diabète sur la réponse soutenue
• Impact de la RVR sur la réponse
• impact de la fibrose sévère sur la réponse
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Impact de l’insulinorésistance
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Hépatite C = Maladie métabolique• Le VHC induit:–Une stéatose–Altère le métabolisme glucidique et induit un
diabète de type 2 ( non insulunodépendant)
–Prévalence du diabète : 20 – 50%– Fréquence plus élevée en cas de cirrhose– Etude américaine : Risque X 12
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Insulinorésistance
• mauvaise réponse au traitement• Etude Espagnole:– Homa = facteur prédictif indépendant de réponse au
traitement
Homa < 2 2 < Homa < 4 Homa > 4
SVR 60% 40% 20%
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Impact de la RVR
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Randomisation entre 16 ou 24 semaines de traitementR
Schéma de l’étude ACCELERATEShiffman, NEJM 2007
N = 1 463 G 2/3
Semaines0 ------------------ 16 ---- 24 ------------ 40 ----- 48
IFN-Peg alfa-2a(180 g/semaine)
plus RBV
(800 mg/jour)
Suivi
IFN-Peg alfa-2a(180 g/semaine)
plus RBV (800 mg/jour)
Suivi
R
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Impact de la RVR sur la Réponse soutenuedans l’étude ACCELERATE
RVR = ARN du VHC < 50 UI/ml
79 %85 %
26 %
45 %
SVR
(%)
RVR Pas de RVR0
20
40
60
80
100
Shiffman M, et al. N Engl J Med 2007; 357: 124
n = 489 n = 220 n = 247n = 470
16 sem 24 sem
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Impact de la fibrose sévère
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Fibrose sévère et réponse au traitement chez les patients de génotype 3
• Probabilité moindre– RVR– SVR
• Risque de rechute++
S. Zeuzem Journal of Viral Hepattis, 2009, 16, 75 - 90
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RVS en fonction de l’existence d’une cirrhose chez les
malades qui n’ont pas de RVR
32,2 %
51,7 %
14,9 %
27,8 %
n = 174n = 146 n = 72n =74
16 semaines 24 semaines
Non-RVR ; ITT population
Non Oui
RVS
(%)
0
20
40
60
80
100
Shiffman M, et al. AASLD 2007
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S24
• Virémie indétectable• Hb : 11g/dl• GB : 3 800• Plq : 87000• Perte de 1kg• TSH : 0,88
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• Arrêter le traitement• Continuer le traitement pendant 3 mois• Continuer le traitement pendant 6 mois• Continuer le traitement pendant 12 mois
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RVS
Rechute100
80
60
40
20
0PegIFN alfa 2aRBV 1000-1200
24 semaines
PegIFN alfa 2aRBV 800
48 semaines
PegIFN alfa 2aRBV 1000-1200
48 semaines
PegIFN alfa 2aRBV 800
24 semaines
4%
Fried MW et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.
Hadziyannis SJ et al. Ann Inte2004;140:346-355..
13%
*ARN-VHC > 50 IU/mL à S4
67%
26%
65%
24%
67%76%
Génotypes 2 ou 3, Faut il traiter plus longtemps en absence de réponse virologique rapide
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PEG-IFN + RBV
24 semaines 48 semaines
Charge viraleS4
(RVR+) (RVR-)
Algorithme de traitementGénotypes 2 ou 3
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–Fibrose F4–Diabète–Absence de RVR (S4) et de RVP(S12)–Absence d’effets secondaires gênants–Bonne observance
Traitement pendant encore 12 mois
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Surveillance régulière et mensuelle
• 9 mois virémie indétectable • 12 mois –virémie indétectable–Hb : 10, 4–Palpitations - Fatigue–Insomnie–Perte de 4 kg
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• TSH éffondré à 0, 10• LT4 augmentée Hyperthyroidie C. endocrino ( Levothyrox)
• 18 mois Virémie indetectable
Hb: 9, 8
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• 1mois après l’arrêt du traitement Virémie indétectable
Patiente en SVR (1an après)
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Conclusions• L’obtention d’une virémie indétectable est possible chez
la plupart des malades de génotype 3 leur permettant une guérison par la bithérapie pégylée
• La durée du traitement doit être adaptée au degré de fibrose , au délai de disparition de l’ARN viral et à la qualité de l’observance
• Les effets secondaires particulièrement hématologiques aux doses conventionnelles pour les génotypes 2 et 3 sont peu fréquents