complicações da β-talassemia endocrinopatias e...
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Incidência
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%
Amenorréia secundária
Baixa estatura
Hipogonadismo hipogonadotrófico
Intolerância a glicose
Diabetes insulino dependente
Hipog. Hipog. Sec. Homens
Hipotireoidismo primário
Hipoparatireoidismo
Percentual
Percentual
Alterações de Crescimento
• Causas:
- Anemia crônica
- Hipogonadismo
- Efeito colaterais de quelantes
Alterações de Crescimento
• Fatores que contribuem:
- hipotireoidismo
- hiperesplenismo
- carências de zinco e/ou folatos
- resistência ao GH
- infecções (hepatites B e C)
- stress psicossocial
Alterações de Crescimento
• Avaliação:
- Medição sequencial e precisa da altura em posição ereta e sentada.
- Idade óssea
- Medir altura dos pais
Alterações de Crescimento
• Exames laboratoriais: - T4 + TSH - Hormônios sexuais (testosterona livre,
estrogênio, progesterona, LH, FSH, dehidroepiandrosterona)
- GH - Cálcio - Zinco - Fosfatase alcalina - Teste de Tolerância Oral a Glicose (TTOG)
Alterações de Crescimento
• Outros exames:
- IGF 1 (Insulin Growth Factor)
- IGFBP (IGF Binding Protein)
- Anticorpos anti-gliadina, anti-endomisio e antitransglutaminase (para excluir doença celíaca)
Alterações de Crescimento
• Tratamento:
- Regime transfusional correto (previne anemia crônica, carência de folato e hiperesplenismo)
- Adequação da dose de desferrioxamina
- Suplementação de zinco
- Investigar hipogonadismo em pré-puberes (não iniciar GH antes da investigação para não mascarar exames)
Retardo do Crescimento e Hipogonadismo
• É a complicação mais frequente da sobrecarga de ferro
• Caracterizado pela ausência da progressão puberal no período de 1 ano ou mais (menina a partir dos 13 anos e menino a partir dos 14 anos)
• O volume testicular pára nos 6-8 mm e a mama pára no B3 Tanner (início do aumento da mama e das aréolas)
• A velocidade de crescimento estaciona ou fica marcadamente reduzida
Retardo do Crescimento e Hipogonadismo
• Investigação:
- Idade óssea (radiografia de pulso e de mão)
- T4 + TSH
- Teste funcional do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas (Gn-Rh)
- Testes de estímulos para LH e FSH
- Dosagens de esteróides sexuais (testosterona, 17-β estradiol)
- Ecografia pélvica
Retardo do Crescimento e Hipogonadismo
• Investigação:
Em alguns casos
- Testes de estímulo para GH
- IGF1 e IGFBP 3
Retardo do Crescimento e Hipogonadismo
• Tratamento
- Os resultados obtidos são afetados por fatores como idade, gravidade da sobrecarga de ferro, do dano no eixo HHG e doença hepática;
- O tratamento é individualizado tomando em conta a complexidade causal;
Retardo do Crescimento e Hipogonadismo
• Reposição para meninas
- Etnilestradiol 2,5 a 5 µg/dia por 6 meses → reavaliar.
- Se não teve puberdade espontânea reintroduzir estrógeno oral gradualmente até 5 a 10 µg/dia por mais 12 meses → se não induziu a menstruação iniciar terapia substitutiva com estrógenos em baixas doses e progesterona.
Retardo do Crescimento e Hipogonadismo
• Reposição para meninos
- Baixas doses de testosterona depot IM 25 mg/mês/6 meses → reavaliar → se HipoHipo manter 50 mg/mês até a parada do crescimento.
- A dose virilizante é 75-100 mg a cada 7-10 dias, IM.
- Bons resultados podem ser obtidos com testosterona em gel, tópica.
Hipotireoidismo
• Não é comum em pacientes bem tratados
• Pode ser causa de atraso de crescimento, lassidão, ganho de peso, obstipação, baixo rendimento escolar, insuficiência cardíaca e derrame pericárdico.
• Iniciar a pesquisa a partir dos 12 anos.
Hipotireoidismo
Hipotireoidismo T4 Livre TSH Resposta do TSH ao TRH
Tratamento
Pré-clínico Normal Pouco
aumentado Aumentada Observação
Leve Pouco
diminuído Aumentado
Muito aumentada
L-tiroxina
Manifesto Diminuído Aumentado Muito
aumentada L-tiroxina
Alterações no Metabolismo de Carboidratos
• Causas:
- Destruição de células β por sobrecarga de ferro
- Doença Hepática Crônica
- Infecções virais
- Fatores genéticos
* Tem apresentação semelhante ao DM tipo II exceto pela idade de início e por uma progressão mais lenta
Alterações no Metabolismo de Carboidratos
Tipo DM Tipo Normal Borderline
Glicemia de jejum ≥ 126 < 110 Intermediário
Carga glicêmica 75g 2 horas
≥ 200 < 140 intermediário
Alterações no Metabolismo de Carboidratos
• Iniciar investigação com TTOG a partir da puberdade e depois anualmente.
• Dose de glicose para o TTOG: 1,75g/Kg até o máximo de 75g
Alterações no Metabolismo de Carboidratos
• Tratamento
Intolerância a glicose: dieta, perda de peso (se for o caso), intensificar quelação
Diabete Melitto sintomático: insulina
Com hiperinsulinismo e sem resposta a dieta: acarbose
Agentes Hipoglicemiantes: papel ainda não definido
Alterações no Metabolismo de Carboidratos
• Monitoramento
- Glicemia diária ou em dias alternados
- Corpos cetônicos se glicemia > 250 mg/dl
- Frutosamina é mais útil que hemoglobina glicosilada
- Controlar função renal, lipideos e proteinuria
- Pesquisar retinopatia
Hipoparatireoidismo
• Complicação tardia – acima dos 16 anos
• Manifesta-se com paresias –
leve hipocalcemia
• Raros casos graves – tetania, convulsões ou insuficiência cardíaca.
Hipoparatireoidismo
• Investigação:
- Começar aos 16 anos
- Dosar cálcio e fósforo sérico e urinário
- Se cálcio baixo e fósforo alto dosar PTH
- Dosar vitamina D (dihidroxicolecalciferol)
- Radiografia óssea (osteoporose e mal-formações)
Hipoparatireoidismo
• Tratamento
- Vitamina D oral: pode requerer altas doses → cuidar com hipercalcemia
- Colecalciterol, 0,25 a 1 µg, 2 vezes ao dia → monitorar cálcio e fósforo semanalmente e depois a cada 4 semanas
- Se fosfato alto usar fixador de fosfato (exceto alumínio)
- Tetania e parada cardíaca → fazer cálcio EV
Osteoporose
• Afeta de 70 a 80% dos Talassêmicos major
• É a maior causa de dor na coluna lombar e quadril
• Multifatorial:
Expanção da Medula Óssea Atraso puberal
Anemia Uso de quelantes
Hemocromatose Endocrinopatias associadas
Fatores genéticos (polimorfismos VDR e COL1)
Estilos de vida (tabagismo, sedentarismo, alcool)
Osteoporose
• Diminuição da função osteoblástica com redução da osteocalcina acompanhada de aumento da atividade osteoclástica através das vias RANK/RANKL/Osteoprotegerina
• Assintomática em 20% dos casos
• Dor óssea, dor nas costas e fraturas.
Osteoporose
• Investigação
- Densitometria (Dexascan): iniciar a partir dos 10 anos
WHO Osteoporose Osteopenia
BMD T Score > 2,5 SD abaixo da média para jovem normal
> 1,5-<2,5 SD abaixo da média para jovem normal
BMD Z Score SD em relação à idade do paciente
BMD = Bone Mineral Density ; SD = standard deviation ; WHO = World Health Organisation
Osteoporose
• Outros exames
- Bioquímicos: 25-OH-Vitamina D3, PTH, Ca++, P++,
função hepática, FSH, LH, testosterona, estradiol.
- Biópsia óssea: avalia toda a arquitetura óssea
- RX de coluna: afastar fraturas ou microfraturas
- RMI: principalmente se suspeita de compressão de medula espinhal
- Monitorar sobrecarga de ferro
Osteoporose
• Tratamento
Fator causal Tratamento
Expansão da MO → Transfusões regulares
Sobrecarga de ferro → Quelação
Efeito adverso do DFO → Mudar droga ou dose
Doença Endócrina ou Metabólica → Terapia de Reposição
Deficiência de Ca++ e Vitamina D → Suplentação
Pouca atividade física → Exercícios regulares
Osteoporose
• Medicamentos
- Vitamina D: 1000 a 1500 UI/dia
- Cálcio: 0,5 a 1g VO/dia
- Bisfosfonados
inibidores dos osteoclastos droga de segunda linha na Tal. major afastar/tratar hipogonadismo antes
Osteoporose
• Bisfosfonados
- Pamidronato: 1-2 mg/Kg/mês EV
- Alendronato: 70 mg VO por semana
- Zoledronato: 4 mg EV, 2 a 4 vezes por ano
• Fazer acompanhamento anual com densitometria
• Tratar por 3 anos e reavaliar
Date of download: 1/17/2013 Copyright © 2012 American Medical
Association. All rights reserved.
From: Research Opportunities in Transfusion Medicine
JAMA. 2001;285(5):577-580. doi:10.1001/jama.285.5.577
Infecções na Talassemia
• Causas
- Anemia
- Esplenectomia
- Sobrecarga de ferro
- Transfusões sanguíneas
- Uso de desferrioxamina
- Uso de deferiprona
Infecções na Talassemia
• Anemia: maior propensão a pneumonias
• Esplenectomia: maior susceptibilidade a infecções por Haemophilus influenza, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumonie, infecções virais e parasitárias.
• Sobrecarga de ferro: permite uma multiplicação mais rápida dos agentes infecciosos
Infecções na Talassemia
• Desferrioxamina: o ferro livre ou ligado a DFO favorece ao crescimento e multiplicação rápida de Yersinia enterocolitica.
Manifestações clínicas:
- Febre - Dor abdominal
- Abdomen agudo - Diarréia - Vômitos
- Artralgia - Rash cutâneo - Septicemia
Tratamento: cefalosporina EV e/ou STX+TMT EV por 2 semanas
Infecções na Talassemia
• Deferiprona: risco de leucopenia e agranulocitose.
• Outros microrganismos descritos em Talassêmicos:
Klebsiela species Pseudomonas
aeroginosa Vibrio vulnificus
Escherichia coli Salmonella species Mucor species
Campylobacter Chryseobacterium meningosepticum
Phythiosum insidiosum
Infecções Transmitidas por Transfusões
• Hepatite B – Prevenção
- Cuidadosa seleção clínica e laboratorial de doadores. No Brasil: HBsAg e Anti-HBc Total.
- Vacinação
- Prevenção da transmissão vertical
Infecções Transmitidas por Transfusões
• Hepatite B – História Natural
- 5 a 10% ficam infectados cronicamente
- 90% dos neonatos infectados ficam portadores crônicos
- Os casos que evoluem para cirrose ocorrem na frequência de 1 a 2,2% ao ano
- Sobrecarga de ferro e co-infecção com HCV aumentam o risco
- Carcinoma hepatocelular é raro mas é uma complicação bem reconhecida.
Hepatite B • Indicações para tratamento
- HBeAg reagente com HBV-DNA > 20.000 UI/ml e níveis de ALT 2X o limite da normalidade;
- HBeAg não reagente e HBV-DNA > 2.000 UI/ml e ALT elevada
- Pacientes com cirrose por Hepatite B com HBV-DNA > 2.000 UI/ml. Se ALT elevada tratar independentemente dos títulos de viremia.
O genótipo também ajuda a prever o prognóstico e resposta ao tratamento: C melhor prognóstico que B mas a resposta ao tratamento A>D e B>C
Hepatite C
• Prevenção
- Cuidadosa seleção clínica e laboratorial de doadores (Anti-HCV, HCV-Ag, NAT)
Hepatite C • História Natural - 70-80% ficam infectados cronicamente; - Evolução heterogênea: idade da aquisição, imunidade do
receptor, aspéctos virais específicos como genótipo e co-morbidades;
- Cirrose em < 5% nos jovens saudáveis a 25-35% em pacientes com co-morbidades;
- Doença Hepática Terminal: maior causa de transplantes com sobrevida de 65% mesmo com recorrência da Hepatite C;
- Carcinoma Hepatocelular: em 20 anos → 1-5% - Extra-Hepática: porfiria cutânea tarda, crioglobulinemia
mista, glomerulonefrites, tireoidite auto-imune e vasculite
Hepatite C
• Na Talassemia major - Pesquisar a sorologia a cada 6 meses, sempre que
houver elevação de transaminases e suspeita de hepatopatia crônica;
- Confirmar a sorologia com o teste PCR; - Biopsiar para avaliar dano tecidual, para decisão
de tratamento, na suspeita de hepatocarcinoma; - Fatores agravantes (sobrecarga de ferro, outras
viroses como HIV e HBV)
Hepatite C
• Condições desfavoráveis para uma boa resposta
- Altos níveis de HCV-RNA
- Genótipos 1 ou 4
- Presença de pontes de fibrose e cirrose
- Coexistência de HBV e/ou HIV
- Controvérsia quanto o papel da sobrecarga de ferro ( interfere na resposta ao tratamento?)
Pacientes com anti-HCV devem ser mais intensamente quelados
Parvovírus B19
• Causa de leve a grave crise aplástica e miocardite;
• Mais grave em quem já tem doença hematológica;
• Pode cessar a eritropoiese por 5 a 7 dias;
• Transmissível por vias respiratórias e via transfusional;
• Risco estimado de 1/625 a 1/50.000 doações;
• Tratamento de suporte.
HIV
• Prevalência em Talassemia: < 1% a > 20% (Itália 1,7% - Chipre 0,17%)
• Sem tratamento, da seroconversão até as manifestações de AIDS → 7 – 11 anos
• Segue a abordagem da população em geral
• O uso de antiretrovirais pode piorar as endocrinopatias e de diabetes.
Malária
• Os Talassêmicos major e intermediário não são mais protegidos contra malária, apenas os Talassêmico minor.
Referências
1- Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia, 2nd revised edition,
Nov. 2008
2- Eleftheriou A, in About Thalassaemia, 2003
3- Farmaki K, et al Normalisation of total body iron load with very intensive
combined chelation reverses cardiac and endocrine complications of
thalassaemia major. Br J Haematol 2010, 148:466-75
4- De Sanctis V, et al Prevalence of endocrine complications and short stature
in patients with Thalassaemia major: a multicenter study by the Thalassaemia
International Federation (TIF). Pediatric Endocrinol Rev 2004, 2 (suppl 2): 249-
255
5- Borgna-Pignatti C, et al Survival and complications in patients with
thalassaemia major treated with transfusion and deferoxamine Haematologica
2004, 89: 1187-1193