compuestos nitrogenados
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UNIVERSIDAD NACIONAL DE CHIMBORAZO
BIOQUIMICA TEORICA
INTEGRANTES:
• VANESSA BAÑOS•STEFANY ARTEAGA•MILTON VIMOS•KARINA IBARRA•NATALY MEJIA•CAROLINA CABEZAS
METABOLISMO DE PROTEÍNAS Y AMINOÁCIDOS
TIPOS DE AMINOÁCIDOS ESENCIALES Y
NUTRIMENTALMENTE NO ESENCIALES
Importancia Biomedica
Ciertos cereales son relativamente pobres en triptófano y lisina, en
regiones donde la alimentación se basa principalmente en estos cereales para la
ingestión total de proteínas
No se complementa con fuentes tales como leche, pescado o carne, pueden
observarse notables condiciones físicas de
deficiencia.
El kwashiorkor, y el marasmo son endémicos en ciertas
regiones de África Occidental.
El kwashiorkor se presenta cuando un niño es destetado
y queda a merced de una dieta de almidones escasa en
proteína.
En el marasmo, tanto la ingestión calórica como la de aminoácidos específicos es
deficiente.
El balance de nitrógeno se refiere a la diferencia entre la ingestión total de nitrógeno y la perdida total del mismo en heces, orina y transpiración.
Cuadro 1. Balance nitrogenado. Situaciones de desequilibrio.
Equilibrio Nitrogenado Negativo Equilibrio Nitrogenado Positivo
Inanición Desnutrición proteica Senectud Fiebre severa Diabetes no controlada Neoplasias avanzadas Período post-quirúrgico Traumatismos Quemaduras extensas Sepsis e infecciones
Niñez (crecimiento y desarrollo) Mujeres gestantes Período post-inanición
Equilibrio nitrogenado negativo (excreta nitrógeno del que se ingiere). Inanición (desnutrición proteica y en
ciertas enfermedades que cursan con catabolismo aumentado)
Inanición prolongada las cadenas carbonadas de los aminoácidos (gluconeogénesis); el amoniaco (nitrógeno) liberado de los aminoácidos (excretado principalmente en forma de urea y no se reincorpora a las proteínas)
Puede darse un equilibrio negativo durante la vejez, la fiebre severa, proteólisis de la diabetes no controlada y, de gran importancia médica, en neoplasias, donde
el catabolismo se encuentra exacerbado
Hallarse equilibrio nitrogenado positivo cuando lo ingerido supera a lo excretado, niños crecimiento
(aumentando su peso corporal e incorporando más aminoácidos en las proteínas somáticas) Puede darse equilibrio nitrogenado positivo durante el embarazo y
durante la alimentación post-inanición.
La determinación del B.N en un paciente sirve para establecer catabolismo,
deficiencias o excesos de proteínas en su dieta y conocer, junto a otros indicadores, su
estado nutricional.
TOXICIDAD DEL AMONÍACO.
El amoníaco es tóxico y afecta principalmente al sistema nervioso central. La encefalopatía asociada a defectos severos del ciclo de la urea se debe a aumento de amoníaco en sangre y tejidos. Como el hígado es el principal órgano encargado de la eliminación del amoníaco, cuando hay una falla o insuficiencia hepática grave, la amonemia asciende y se produce un cuadro de intoxicación, que pude llevar al coma e incluso la muerte.
Como se menciono anteriormente, al pH fisiológico de los fluidos del organismo, la casi totalidad, alrededor del 99%, del amoníaco que es una molécula neutra se convierte en ion amonio, el cual no puede atravesar la membranas celulares. Se han postulados diferentes mecanismos que podrían contribuir a la notable toxicidad del amoníaco.
LOS AMINOÁCIDOS ESENCIALESPARA LA NUTRICON TIENEN VIASBIOSINTETICAS PROLONGADAS
La existencia de requerimientos
nutricionales sugiere que la dependencia del suministro externo de un intermediario
Necesario puede tener un valor superior para la supervivencia que la
capacidad para sintetizarlo.
Si un intermediario específico existe en los alimentos, un
organismo que puede sintetizarlo está reproduciendo
y transfiriendo a las generaciones futuras
información genetica de un valor negativo para la
supervivencia.
Este valor es negativo más que nulo debido a que se están empleando ATP y nutrientes para sintetizar
DNA "nnececario".
El número de enzimas que requieren las celulas
procariotas para sintetizar aminoácidos nutrictonales
esenciales es grande
En relación a las necesarias para sintetizar aminoácidos
no esenciales.
Esta observación indica que es una gran ventaja de
supervivencia conservar la propiedad de fabricar aminoácidos "fáciles"
Aunque se pierda la capacidad para formar arninoácidos "dificiles"
LOS AMINOÁCIDOS NO ESENCIALESPARA LA NUTRICIÓN TIENEN VIAS
BIOSINTÉTICAS CORTAS
De los 12 aminoacidos nutricionalrnente no
esenciales
Nueve son formados a partir de intermediarios
anfibólicos.
Los tres restantes (Cis, Tire Hil) se sintetizan a partir de aminoácidos
esenciales para la nutrición.
La glutamato deshidrogenasa, la glutamino sintetasa y las transaminasas ocupan
posiciones centrates en la biosintesis de arninoácidos.
Su efecto combinado consiste en catalizar la transformación del ion amonio inorgánico en
nitrógeno alfaamino organico de varios aminoacidos.
1) Glutamato:
La aminacion reductora del alfacetoglutarato es catalizada
por la glutamato deshidrogenasa.
Además de formar L-glutamato a partir del
intermediario anfibólico alfa cetoglutarato
Esta reaccidn constituye un primer paso clave en la biosintesis de muchos
otrosaminoácidos.
2.- Glutamina
La bioslntesis de la glutamina a partir de glutamato es catalizada por la glutamino sintetasa
La reacción muestra tanto semejanzas corno diferencias con la reacción de la glutamato deshidrogenaca.
Las dos "fijan" nitrógeno inorghico, una al enlace amino y la otra al amido.
Ambas reacciones están acopladas a reacciones muy exergonicas
Para la glutamato deshidrogenasa, la oxidación de NAD(P)H y para la glutmina sintetasa, la hidrólisis del ATP.
3) Alanina y aspartato:
La transaminacidn del piruvato forma l-alanin ay la del oxalacetato forma L-aspartato.
La transferencia del grupo alfa amino del glutamato a estos intemediarios anfibolicos.
Ejemplifica la capacidad de una transaminasa para canalizar al ion amonio por medio del glutamato, al nitrogeno alfa amino de los aminoacidos.
4) Asparagina:
La formación de asparagina a partir de
aspartato, catalizada por la asparagina sintetasa
Es semejante a la síntesis de glutamina
Sin embargo, puesto que la enzima de los
mamíferos utiliza glutamina en lugar de ion amonio como fuente de
nitrógeno.
La asparagina sintetasa de estas especies no "'fija" nitrógeno inorgánico.
Por el contrario, las asparagina sintetasas bacterianas usan ion
amonio y por ende "fijan" nitrógeno.
Igual que en otras reacciones en las que se forma pirofosfato; por la pirofosfatasa asegura que
la reacción sea fuertemente favorecida.
5.- Serina:
La serina se forma a
partir del intermediar
io glucoliíico
D-3-fosfoglicera
to.
El grupo alfa
hidroxilo es oxidado a un grupo oxo por el
NAD'
Después transamina
do para formar
fosfoserina, que es
desfosforilada a serina.
6.-Glicina:
La sintesis de la glicina en los tejidos de mamireros pueden producirse de varias maneras.
El citosol del higado contiene glicina transaminasas que cataliizan la síntesis de la glicina a partir del glioxilato y del glutamato o de la
alanina.
A diferencia de la mayoría de las reacciones de transaminasas ésta favorece con fuerza la sintesis de
glicina.
En los mamíferos, dos vias importantes adicionales para la
formación de la glicina parten de la colina y de la serina a través de la
reacción de las serinhidrometiltransferasa.
7) Prolina:
En 30s mamíferos y en algunas otras formas de vida
La prolina se biosintetiza a partir del glutamato por reversion de las reacciones del catabolismo
de la prolina .
8) Cisteína:La cisteina, aunque no esencial
para la nutrición por sí misma, se forma a partir de la metionina
(nutricionalmente esencial) y la serina (no esencial para la
nutrición).
La metionina es convertida primero en homocisteina por la
via de la S-adenosilmetionina y de la S-adenosilhomocisteina.
La conversión de la homocisteína y de la serina en cisteína y
homoserína.
9) Tirosina:
La tirosina se forma a partir de la fenilalanina en la reaccibn
catalinda por la fenilalaninhidroxilasa
Asi, mientras que la fenilalanina es un aminoácido
nutricionalmente esencial, la tirosina no lo es -siempre que la
dieta contenga cantidades adecuadas de fenilalanina.
La reacción no es reversible, de manera que la tirosina no
puede satisfacer el requerimiento nutricional de
fenilalanina.
El complejo de la fenilalanina hidroxilasa es una oxigenasa de
función mixta presente en el higado de mamíferos, pero ausente de otros tejidos.
La reacción involucra la incorporación de un atomo de
oxígeno rnolecular en la posición para de fenilalanina, en tanto que el otro átomo es
reducido formando agua
El poder reductorprovisto en última instancia por NADPH, es inmediatamente aportado en
forma de tetrahidrobiopterina, una pteridina que se parece al
ácido folico.
10.-)Hidroxiprolina: Puesto que la prolina sirve como un precursor de la hidroxiprolina, tanto la prolina como la hidroxiprolina son miembros de la familia de aminoácidos del glutamato.
Aunque tanto la 3 como la 4-hidroxiprolina se encuentran en los tejidos de los mamíferos, lo que sigue se refiere exclusivamente a la trans-4-hidroxiprolina
La hidroxiprolina como la hidroxilisina esta casi exclusivamente ligada a la colágena, la proteína más abundante de los tejidos de mamifero.
La colágena está compuesta de cerca de una tercera parte de glicina y una tercera parte de prolina e hidroxiprolina.
La hidroxiprolina, la cual contribuye con muchos de los residuos aminoácidos de la colagena, estabiliza la triple hélice a la digestión por las proteasas.
A diferencia de los grupos hidroxilo de la hidroxilisina, que sirven como sitios para la unión de residuos galactosilo y glucosilo, los grupos hidroxilo de la hidroxiprolina de la colágena no están sustituidos.
Un carácter singular del metabolismo tanto de la hidroxiprolina como de la hidroxilisina es que los aminoácidos prefomados, de la proteína ingerida con los alimentos, no son incorporados a la colágena.
Parece no haber especies de tRNA capaces tanto de aceptar la hidroxiprolina o la hidroixilisina como de insertarlas en una cadena polipeptidica que se alarga.
La prolina de la dieta es, sin embargo, un precursor de la hidroxiprolina de la colagena y la lisina de los alimentos es un precursor de la hidroxilisina de la misma.
La hidroxilación de la prolina o de la lisina es catalizadla por la prolil hidroxilasa o por la lisil hidroxilasa, enzimas ligadas a la fraccion microsómica de una amplia variedad de tedidos (la piel. el hígado, los pulmones, el corazón, el músculo esquelético y las heridas en granulación).
Estas enzimas son peptidil hidroxilasa, puesto que la hidroxilación tiene lugar sólo de manera subsiguiente a la incorporación de la prolina o la lisina al enlace polipeptídico.
Ambas hidroxilasas son oxigenasas de finción mixta que requieren, ademas del sustrato, oxigeno molecular, ascorbato, hierro y alfa cetoglutarato.
La prolil hidroxilasa ha sido más extensamente estudiada, pero la lisil hidroxilasa parece ser una enzima enteramente analoga.
Por cada mol de prolina hidroxilada, 1 mol de alfa cetoglutarato es descarboxilado y transformado en succinato.
Durante este proceso, un átomo de oxigeno molecular es incorporado a la prolina y otro al succinato.
10.- Hidroxilisina
La 5-hidroxilisina se encuentra en la colágeno pero falta en la falta en
la mayoria de las proteínas de mamíferos.
La hidroxilisina de la colágena se origina directamente de la lisina de la dieta y no de la hidroxilisina de
la misma.
Antes de que la lisina sea hidroxilada, primero debe
incorporarse en la unión peptídica.
La hidroxilación del lisil peptido es entonces catalizada por la lisil
hidroxilasa, una oxidasa de función mixta análoga a la prolil
hidroxilasa.
METABOLISMO DE PROTEÍNAS Y AMINOÁCIDOS.
ALIMENTACIÓN, DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN.
Req
ueri
mie
nto
de
pro
teín
as
Las proteínas dietarías deben proveer los aminoácidos necesarios para mantener el balance nitrogenado. Un adulto debe incorporarse 0.8gr de
proteínas por kg de peso corporal por día.
En embarazadas deben adicionarse al requerimiento para un adulto 30gr por día durante
toda la gestación. Durante la lactancia debe agregarse 20gr por día para cubrir la necesidad de
síntesis de proteínas de la leche.
Lactantes menores de 1 año deben recibir 2gr/kg/día, niños de 1 a 10 años 1.2gr/kg/día y
adolescentes 1gr/kg/día. En todos los grupos de edades el requerimiento aumenta ante procesos
que acrecienten el catabolismo.
Alimentos ricos en proteínas.
Los alimentos de origen animal son también llamados alimentos con proteínas de alto valor biológico, ontienen gran cantidad de aminoácidos (esenciales).
Entre estos tenemos a los de origen animal:
carnes
huevos
leche
Por el contrario, las proteínas aportadas por la soja, por ejemplo, son de muy bajo valor biológico por su bajo contenido en aminoácidos
esenciales.
Los de origen vegetal
soja ocupa el primer lugar en
contenido proteico
Seguida por los cereales
2.-Digestión.
La hidrólisis de las proteínas de los
alimentos se inicia en el estómago.
Aquí la pepsina, una endopeptidasa secretada
como pepsinógeno por las células parietales de la
mucosa gástrica, ascinde las proteínas en
segmentos de menor peso molecular.
Estos pasan al duodeno donde se encuentran tres endopeptidasas: tripsina, quimiotripsina y elastasa del jugo pancreático, que
los degradan en trozos menores, del tipo
polipéptidos.
Hasta aquí no se han producido aminoácidos
libres; estos comienzan a aparecer gracias a la
acción de dos exopeptidasas que van atacando los péptidos desde sus extremos.
La carboxipeptidasa, de origen pancreático, y la
aminopeptidasa intestinal. Finalmente
quedan tri- y dipéptidos, cuya hidrólisis es
catalizada por tripeptidasas y
dipeptidasas del borde en sepillo del intestino.
De esta manera, las proteínas de la dieta
son degradadas hasta aminoácidos libres, di-
y tripéptidos.
Absorción Productos finales de la digestión de
proteínas son incorporados a (enterocitos utilizando distintos
mecanismos). Grupo de aminoácidos libres (incorporan por un
cotransporte activo estereoespecífico). Es cotransporte
con Na+, dependiente del funcionamiento de la Bomba Na+/K+
ATP. Este sistema es utilizado por los aminoácidos neutros, aromático, alifáticos, fenilalanina, metionina,
aminoácidos ácidos y prolinaUn grupo menor de aminoácidos
(básicos y neutros hidrófobos) ingresan a la célula por difusión facilitada (Na+ independiente).
Los di- y tripeptidos son transportados por sistemas propios
que dependen del gradiente químico del Na+ y z dentro de la celula son escindidos a aminoácidos libres (peptidasas intracelulares). Los
aminoácidos liberados en el citoplasma pasan luego al intersticio y
a los capilares sanguíneos (difusión facilitada). En el torrente sanguíneo portal, los aminoácidos ramificados son deportados al músculo mientras
que los no ramificados al hígado
En condición normal solo llegan a la sangre aminoácidos libres; se dan algunas situaciones fisiológicas y
patológicas con la posibilidad de la absorción de proteínas enteras o
trozos moleculares de gran tamaño. Esto explicaría el mecanismo de la
enfermedad celíaca, en la cual existe un defecto de la mucosa que posibilita la absorción de polipéptidos (gliadina) resultantes de la digestión del gluten, la principal proteína del trigo, avena,
centeno y cebada. Se produce intolerancia a dicha proteína,
determinando un cuadro clínico muy severo
Figura 1. Esquema de la absorción de aminoácidos (AA) en intestino. 1. Co-transporte estereoespecífico (transporte activo secundario Na+ dependiente). 2a. Difusión facilitada sistema y+ (aminoácidos básicos). 2b. Difusión facilitada sistema L (aminoácidos neutros hidrófobos). 3. Transportadores de di- y tripéptidos Na+ dependiente.
AMINOÁCIDOS ESENCIALES Y NO
ESENCIALES. El hombre solo puede sintetizar 11 de los 20 α-aminoácidos necesarios para la síntesis de proteínas. Aquellos aminoácidos que no pueden ser sintetizados por el organismo se denominan
“esenciales”, ya que deben obtenerse de los alimentos de la dieta que los contienen
Cuadro 2. Aminoácidos esenciales y no esenciales.
Esenciales No esenciales
Arginina * Histidina * Isoleucina (0.7g) Leucina (1.1g) Lisina (0.8g)
Metionina (1.1g) Fenilalanina (1.1g) Treonina (0.5g) Triptófano (0.25g) Valina (0.8g)
Alanina Asparagina Aspartato Cisteína Glutamato Glutamina
Glicina Hidroxiprolina Hidroxilisina Prolina Serina Tirosina
* Semiesenciales, incrementando su demanda en el crecimiento. Los valores en paréntesis corresponden al requerimiento mínimo diario para un adulto normal.
METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS.
Los aminoácidos introducidos por la dieta (exógenos) se mezclan con aquellos liberados en la degradación de proteínas endógenas y con los que son sintetizados de novo.
Estos aminoácidos se encuentran circulando en sangre y distribuidos en todo el organismo sin que exista separación alguna entre aminoácidos de diferente origen.
Existe, de esta manera, un conjunto de estos compuestos libres en toda la circulación que constituyen un fondo común o “pool de aminoácidos”, al cual las células recurre cuando debe sintetizar nuevas proteínas o compuestos relacionados
El destino más importante de los aminoácidos es su incorporación a cadenas polipeptídicas
durante la biosíntesis de proteínas específicas del organismo. En segundo lugar, muchos
aminoácidos son utilizados para la síntesis de compuestos nitrogenados no proteicos de
importancia funcional.
Finalmente los aminoácidos en exceso, como no pueden almacenarse, son eliminados por orina
o bien se utilizan principalmente con fines energéticos. En éste caso sufren primero la
pérdida de la función amina, lo cual deja libre el esqueleto carbonado.
El grupo nitrogenado que se desprende como amoníaco, es eliminado en el ser humano principalmente como urea. Las cadenas
carbonadas siguen diferentes rutas, que las llevan a alimentar el ciclo del ácido cítrico o de Krebs para oxidarse completamente en él hasta
CO2 y H2O y producir energía.
Alternativamente, dichas cadenas pueden ser derivadas a las vías de gluconeogénesis
(aminoácidos glucogénicos) o de síntesis de ácidos grasos o cuerpos cetónicos (aminoácidos
cetogénicos). En la figura 2 se esquematiza lo expuesto.
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS.
La degradación de aminoácidos si inicia generalmente con la separación de su grupo α-amino (desaminación). Luego el resto nitrogenado seguirá un camino distinto del que tomará la cadena carbonada. Antes de la degradación los aminoácidos se interconvierten entre ellos, transfiriendo el grupo amino de una esqueleto carbonado a otro (transaminación).
Figura 2. Metabolismo de los aminoácidos en el organismo. Opciones metabólicas de los aminoácidos y de los esqueletos carbonados y grupo amino constituyente.
REACCIÓN DE TRANSAMINACIÓN.
La reacción de transaminación comprende la transferencia de un grupo α-amino de un aminoácido a
un α-cetoácido.
El aminoácido se convierte en un cetoácido y el cetoácido aceptor del grupo amina, en el aminoácido
correspondiente .
Esta transferencia es realizada por las enzimas aminotransferasas o también llamadas transaminasas
Las reacciones que involucran aminoácidos esenciales son mayormente unidireccionales, puesto que el
organismo no puede sintetizar el α-cetoácido esencial, pudiendo existir pequeñas cantidades de éstos
provenientes de la dieta.
Puesto que las transaminaciones son libremente reversibles, las transaminasas pueden funcionar tanto en
el catabolismo como en la biosíntesis de aminoácidos.
Mientras que la mayoría de los aminoácidos sufren transaminación, existen algunas excepciones: lisina,
treonina, prolina e hidrixiprolina.
A modo de ejemplo puede verse lo que sucede con la valina, la cual al ser metabolizada da α-cetoisovalerato, este a continuación es rápidamente convertido en succinil-CoA y utilizado como energía en el ciclo de Krebs, sin posibilidad de volver a transaminarse.
Las transaminasas catalizan una reacción bimloécular, donde el par aminoácido/α-cetoácido, formado por el L-glutamato y el α-ceto-glutarato constituyen un “par obligado”.
Figura 3. Transaminación: ecuación general. La constante de equilibrio de esta reacción es cercana a 1, considerándose libremente reversible mientras excitan los sustratos y productos correspondientes en ambos lados de la ecuación.
PIRIDOXAL FOSFATO
Se localiza en el sitio activo de todas las transaminasas.
Este es una coenzima derivado de la piridoxamina (vitamina B6), (función en el
metabolismo de los aminoácidos).
La coenzima forma con el aminoácido un compuesto intermediario, uniéndose a éste por un enlace –CH=N–, denominado Base de Schiff.
Intervienen interacciones iónicas e hidrófobas para estabilizar el complejo.
El piridoxal fosfato (aceptor transitorio y transportador del grupo amina en el proceso de
transferencia de la transaminación).
Las aminotransferasas tienen la función de “guiar” la
reacción en un determinado sentido y asegurar
selectivamente la naturaleza del cambio a producir.
Reacción de cada par aminoácido/α-cetoácido es catalizada por una enzima
especifica, nombre deriva de los compuestos participantes
en la transferencia
(GOT) ; (AST)
La glutámico piruvato transaminasa (GPT) o alanina
amintransferasa (ALT), produce piruvato, utilizando
alanina
A propósito de estas dos enzimas, son particularmente abundantes en hígado, músculo y corazón, razón por la cual en ciertos procesos patológicos que afectan a estos órganos, produciendo una injuria tisular y liberación de estas enzimas desde sus compartimentos celulares, se produce un aumento de sus concentraciones en plasma, lo cual se utiliza para diagnostico y pronostico. Como ejemplo podemos ver que el aumento de GOT en plasma es señal de injuria hepática severa. Algo similar ocurre con el daño del miocardio, dando se produce un aumento de ambas transaminasas en apenas 6 horas luego de un infarto agudo, permaneciendo elevadas durante varios días, pasibles de ser dosadas.
Desaminación Oxidativa. Teniendo en cuenta los componentes del par obligado, todos los grupos α-amino de los aminoácidos son finalmente transferidos al α-cetoglutarato mediante transaminación, formando L-glutamato.
A partir de este aminoácido el grupo nitrogenado puede ser separado por un proceso denominado desaminación oxidativa, una reacción catalizada por la L-glutamato deshidrogensas, una enzima omnipresente de los tejidos de mamíferos que utiliza como coenzima NAD+ o NADP+ como oxidante.
En la reacción directa, generalmente se utiliza NAD+ y se forma α-cetoglutarato y amoníaco: NH3 (Figura 4); este último, al pH fisiológico del medio se carga con un protón, presentándose casi en su totalidad como ión amonio (NH4
+).
La reacción es reversible, por lo que el amonio pude unirse a una α-cetoglutarato para formar glutamato, usando como coenzima NADPH+.
Es probable que in vivo la reacción tenga mayormente una dirección hacia la formación de amoníaco.
La concentración de amoniaco que sería necesario para que la reacción se desplace hacia la producción de glutamato es tóxica y, en condiciones normales
Sería raramente alcanzada, exceptuando la región peri portal del hígado, donde llega el amoníaco absorbido en el intestino y transportado al hígado
Figura 4. Reacción de desaminación oxidativa. Catalizada por Glutamato deshidrogensa. NAD+ y NADP+ participan como cofactores y tanto los nucleótidos trifosfatos (ATP y GTP) como los difosfatos (ADP y GDP) ejercen control como moduladores alostéricos positivos según el sentido de la reacción.
El glutamato forma parte del par obligado de la transaminación de los aminoácidos y por tanto es la “puerta de acceso” (access
door) del amoniaco libre a los grupos amino de la mayoría de los aminoácidos; y a la inversa, es la “puerta de salida” (exit
door) del nitrógeno de estos compuestos.
El papel predominante de la L-glutamato deshidrogensas en la eliminación del
amoniaco queda marcado por su localización preponderante en las
mitocondrias del hígado en donde, como veremos más adelante, tienen lugar las
reacciones iniciales del ciclo de formación de urea.
La enzima se implica también en la producción de amoníaco a partir de
aquellos aminoácidos que son requerido para la producción de glucosa o para dar energía cuando se agotan las reservas de
otras moléculas: azucares y lípidos.
Basándose en esto, la L-glutamato deshidrogensas se regula alostéricamente por los nucleótidos purínicos. Cuando es necesario la oxidación de aminoácidos
para la producción de energía, la actividad en la dirección de la degradación del
glutamato es incrementada por el ADP y GDP
Son indicadores de un estado de bajo nivel de energía en la célula. El GTP y ATP,
indicativos de un nivel de energía alto, son activadores alostéricos en la dirección de
la síntesis de glutamato
TOXICIDAD DEL AMONÍACO.
El amoníaco es tóxico y afecta principalmente al sistema nervioso central. La encefalopatía asociada a defectos severos del ciclo de la urea se debe a aumento de amoníaco en sangre y tejidos. Como el hígado es el principal órgano encargado de la eliminación del amoníaco, cuando hay una falla o insuficiencia hepática grave, la amonemia asciende y se produce un cuadro de intoxicación, que pude llevar al coma e incluso la muerte.
Como se menciono anteriormente, al pH fisiológico de los fluidos del organismo, la casi totalidad, alrededor del 99%, del amoníaco que es una molécula neutra se convierte en ión amonio, el cual no puede atravesar la membranas celulares. Se han postulados diferentes mecanismos que podrían contribuir a la notable toxicidad del amoníaco.
1. ACUMULACIÓN DE GLUTAMINA
Los niveles de esta sustancia se incrementan notablemente en las hiperamonemias. La acumulación de glutamina en el cerebro, especialmente en astrositos, produce efecto osmótico, aumentando la PIC (presión intracraneana) y dando hipoxia cerebral.
EL BROCOLI ES RICO EN GLUTAMINA
2. INHIBICIÓN DE LA LANZADERA MALATO-ASPARTATO.
La síntesis exagerada de glutamina reduce los niveles de glutamato, esto inhibe la lanzadera. Se produce aumento de lactato y disminución del pH cerebral.
3. ACTIVIDAD DE LA GLUCÓLISIS.
El amoníaco estimula la fosfofructoquinasa y con ello la actividad glucolítica. Aumenta el lactato y el valor de la relación NADH/NAD+.
4. INHIBICIÓN DEL CICLO DE KREBS.
El aumento de amoníaco en la mitocondria desvía la reacción de la glutamato deshidrogenasa hacia la aminación de α-cetoglutarato para formar glutamato. Este “drenaje” de uno de los intermediarios del ciclo del ácido cítrico deprime la marcha de esta vía de oxidación, de la cual depende exclusivamente el cerebro para proveerse de energía. El descenso de la concentración de ATP en las neuronas ocasiona graves trastornos en su actividad, lo que conlleva en última instancia a su muerte
Cuadro 4. Toxicidad del amoníaco.
⇑ [NH4+] ⇒ ⇑ uso de
α-cetoglutarato
⇒ ⇓ TCA ⇒ ⇓ [ATP] ⇒ Necrosis Celular
TCA: Ciclo de los ácidos tricarboxilicos o de Krebs.
TRANSPORTE DEL AMONÍACO: GLUTAMINA Y ASPARAGINA.
Según vimos, el amoníaco libre es tóxico, por lo que en la sangre es transportado preferentemente en forma de grupos amina o amida.
El 50% de los aminoácidos circulantes está constituido por glutamina, un transportador de amoníaco.
El grupo amida de la glutamina es importante como dador de nitrógeno para varias clases de moléculas entre las que se encuentran las bases purínicas y el grupo amino de la citosina.
El glutamato y el amoníaco son el sustrato de la glutamina sintetasa, la cual requiere ATP para la catálisis. Por otro lado, la eliminación del grupo amida es catalizada por la glutaminasa.
Figura 5. Formación y degradación de glutamina. La formación de glutamina es un proceso que demanda gasto de energía a diferencia de su
proceso inverso.
IMPORTANCIA MEDICA
CATABOLISMO DE PROTEINASY DEL NITROGENO DE AMINOACIDOS
El balance de nitrógeno:La ingestión total de nitrógeno y la perdida total del mismo en heces,
orina y transpiración.
El balance positivo > ingestión de nitrógeno que excreción (niños en crecimiento y mujeres embarazadas)
Los adultos normales se encuentran en equilibrio de nitrógeno ( la ingestión de nitrógeno igual a la excreta)
El balance negativo salida de nitrógeno excede al ingreso puede presentarse después de la cirugía, en el cáncer avanzado, y en
la insuficiencia en la ingestión de proteínas adecuadas o de alta calidad
(KWASHIORKOR y MARASMO)
KWASHIORKOR
MARASMO
KWASHIORKOR
El Kwashiorkor es una enfermedad de los niños
(ausencia de nutrientes proteínas en la dieta) es la forma edematosa
de la dependencia proteica energética.
Cuando un niño nace, recibe ciertos aminoácidos vitales para
el crecimiento (LECHE MATERNA). Cuando el niño es destetado, si la
dieta que reemplaza a la leche tiene un alto contenido en
carbohidratos, es deficiente en proteínas (componente de la dieta consiste en almidones
vegetales, o donde el hambre hace estragos) desarrollar
Kwashiorkor.
SINTOMAS DEL KWASHIORKOR
MANIFESTACINES CLINICAS DE KWASHIORKOR
En el Kwashiorkor por lo (puede palpar algo de grasa
subcutánea) la cantidad ofrece una indicación del
grado de carencia de energía.
Los cambios en la boca y los labios, característicos de la falta de vitamina B
son comunes.
Se puede observar la xerosis o la xeroftalmia resultante de la falta de
vitamina A.
Pueden presentar carencias de zinc y de otros micronutrientes.
Puede presentar anorexia, flaccidez de los tejidos
subcutáneos y perdida del tono muscular.
El hígado aumenta de tamaño más pronto o más tarde , la infiltración grasa
es habitual.
El flujo plasmático renal, el filtrado glomerular y la
función tubular renal están disminuidos.
Primeras fases de la enfermedad el corazón
puede aparecer pequeño, pero más adelante suele
estar aumentado de tamaño.
MARASMO
La incidencia
*Marasmo = 1 año de edad
*Kwashiorkor aumenta después de los 18 meses
Marasmo es un tipo de malnutrición energética y proteínica severa acompañada de emaciación (flaqueza exagerada), caracterizada por una deficiencia calórica y
energética. Un niño con marasmo aparece escuálido y su peso corporal puede reducirse hasta menos del 80% de su peso normal para su altura.
Es esencial tratar no sólo los síntomas sino también las complicaciones de estos desórdenes tales como infecciones, deshidratación y trastornos del aparato circulatorio
que frecuentemente son letales y provocan una alta mortalidad si son ignorados.
Causas Marasmo son las infecciones y enfermedades parasitarias de la infancia (sarampión, la ferina, diarrea, malaria, etc.) debidas a parásitos. Infecciones crónicas
como la tuberculosis (marasmo). Causas comunes del marasmo son el parto prematuro, la deficiencia mental y las molestias digestivas, como mala absorción o vómito. Una
causa muy común es también la interrupción temprana de la lactancia.
CATABOLISMO DE PROTEINASY DEL NITROGENO DE AMINOACIDOS
El amoniaco derivado principalmente del nitrógeno
alfaamino de los aminoácidos es potencialmente toxico para los seres
humanos.
Inicialmente los tejidos humanos lo eliminan mediante su conversión en glutamina para ser posteriormente
transportado al hígado.
La desaminación de la glutamina libera amoniaco (compuesto no toxico) rico en nitrógeno, urea. La
eficiente biosíntesis de este compuesto es esencial para la
conservación de la salud.
En condiciones en las cuales la función hepatica
esta seriamente el amoniaco se acumula en la sangre y conduce a signos
y síntomas clínicos
Se ha informado sobre extraños pero nocivos
desordenes en las cinco enzimas del ciclo de la urea.
En aquellos pocos niños niños nacidos con una
deficiencia en la actividad de una de las enzimas del ciclo de la urea el manejo
apropiado requiere la comprension de los
procesos bioquimicos de su formacion.
EL RECAMBIO PROTEICO CARACTERIZA A TODAS LAS FORMAS DE VIDA
El recambio proteínico, degradación y re síntesis continuas de todas las proteínas celulares (proceso fisiológico fundamental en todas las formas de vida). El recambio incluye s íntesis y degradación de proteínas.
Cada día, el recambio de proteína corporal en los seres humanos, principalmente la proteína
muscular, es de 1 a 2 por ciento.
Luego, 75 a 80% de los aminoácidosliberados se utilizan de nuevo para síntesis de proteína nueva; el nitrógeno del restante 20 a
25% forma urea.
El esqueleto de carbono es degradado a intermediarios
anfjbólicos
RECAMBIO DE PROTEINAS Y AMINOACIDOS
PROTEINA CORPORAL
AMINOACIDOS
CATABOLISMO
REUTILIZACION PARA SINTESISS DE PROTEINAS
NUEVASDEGRADACION
PROTEINICA
LAS PROTEINAS SON DEGRADADAS A VELOCIDADES DIFERENTES
1• Cada proteína se degrada a diferentes velocidades, 1% cuales pueden variar en respuesta a sus demandas fisiológicas.
2
• Altas velocidades promedio de la degradación de proteínas (tejidos sometidos a un mayor re arreglo estructural) Ejemplo tejido uterino durante el embarazo, la degradación de proteínas del musculo esquelético en inanición grave
3
• La susceptibilidad de una proteina a degradación (vida media), rln, que es el tiempo requerido para reducir su concentración a 50% de su valor inicial.
4
• Las proteínas con vidas medias cortas tienen secuencia PEST, regiones ricas en los aminoácidos prolina (P}, glutamato (E), serina (S) y treonina (T), que las señalan para degradación rápida. Enzimas reguladoras claves tienen vidas medias cortas. Para el triptófano oxigenasa, la tirosina transaminasa y HMGXoA reductasa, t½ = 0.5 a 2 horas
5• Estos valores contrastan de manera aguda con las vidas medias de más de 100 horas de la aldolasa,la lactato
deshidrogenasa y los cito cromos.
6
• En respuesta a la demanda fisiológica, las velocidades de degradación de enzimas reguladoras críticas pueden acelerarse o retardarse, alterando sus concentraciones y, por ende, la partición de metabolitos entre vías rentabilicas diferentes.
LOS AMINOACIDOS INGERIDOS EN EXCESO SON DEGRADADOS, NO ALMACENADOS
Para mantener la salud, un adulto normal requiere
entre 30 y 60 g de proteína al día o su equivalente en
aminoácidos libres.
Los aminoácidos en exceso no se almacenan. Degradación reutilización para a proteína
nueva se degradan con rapidez.
El consumo de aminoácidos en exceso no sirve
No obstante, la calidad de la proteína, la proporciona de los
aminoácidos esenciales en comida, relativa a su
proporción en las proteínas sometidas a síntesis es de
critica importancia.
LAS PROTEASAS Y PEPTIDASAS DEGRADAN PROTEINAS A AMINOACIDOS
Las proteasas intracelulares hidrolizan enlaces peptídicos internos de
proteínas, formando péptidos. Luego, estos péptidos son degradados a
arninoacidos libres por peptidasas.
Las endopeptidasas separan enlaces intemos en los péptidos, formando
péptidos más cortos.
Aminopeptidasas y carboxipeptidasas remueven aminoácidos de las
terminales amino y carboxilo C de los péptidos. Los productos últimos son
aminoácidos libres.
LAS PROTEINAS SE DEGRADAN POR VIAS DEPENDIENTES E INDEPENDIENTES DEL ATP
Dos vías principales degradan las proteínas intracelulares de células eucariotas.
Las proteínas de la superficie celular ubicadas en las membranas y las proteínas intracelulares de
vida larga son degradadas en organelos celulares llamados lisosomas, mediante procesos
independientes de ATP. Por el contrario, la degradación de las proteínas anormales y otras de vida corta requieren ATP y ubiquitina y tiene lugar
en el citosol.
LOS RECEPTORES PARA LAS GLUCOPROTEINAS FIJAN GLUCOPROTEINAS DESTINADAS PARA DEGRADACION
Luego se degradan en lisosomas por proteasas designadas "catepcinas".
Glicoproteínas asilicas son reconocidas e interna tizadas por el receptor para asialoglucoproteina de células hepáticas.
Proteínas circulación (hormonas peptídicas) la pérdida de un residuo de Ácido siálico de los externos no reductores de sus cadenas oligosacaridas Determinan su degradación.
LOS ANIMALES CONVIERTEN EL NITROGENO ALFA AMINO EN PRODUCTOS FINALES DIFERENTES
Los animales excretan el nitrógeno
de aminoácidos y otras fuentes como 1 de 3 productos finales: amoniaco, ácido úrico o urea.
El acido úrico, producto final relativamente insoluble, es entonces excretado como un semisólido. Muchos animales terrestres, incluyendo al hombre, son ureotelicos y excretan urea, compuesto altamente soluble.
Las concentraciones altas de urea sanguínea en pacientes con enfermedad renal son a consecuencia, y no una causa, de la enfermedad.
LA UBIQUITINA SEÑALA NUMEROSAS PROTEÍNAS INTRACELULARES PARA SU DEGRADACIÓN
La ubiquitina, una proteína pequeña (8.5 KDa) presente en todas las células eucarióticas, apunta muchas proteínas intracelulares para su degradación. La
estructura primaria de la ubiquitina se ha mantenido en alto grado.
Solo 3 de los 76 residuos difieren entre la ubiquitina de levadura y la humana. Las proteínas destinadas a degradación; por reacciones que dependen de ubiquitina se derivan de varias moléculas de la misma
Las proteínas destinadas a degradación por reacciones que dependen de ubiquitina se derivan de varias moléculas de la misma. Estas se unen mediante reacciones que forman enlaces no alfa peptídicos entre el carbonilo terminal de la ubiquitina y grupos épsilon aminos de residuos lisillo en la proteina
Que una proteina sea dirigida por ubiquitina depende del residuo amino acilo que exista en su terminal amino la reacción con ubiquitina es retardada por metionilo o serilo y acelerada por residuos aspartilo o arginilo amino terminal
BIOSINTESIS DE LA UREA
Transaminacion
Desaminacion oxidativa
Transporte de amoniaco
Reacciones del ciclo de la
urea
LOS GRUPOS ALMA AMINO SON ELIMINADOS POR TRANSAMINACION
Los aminoácidos libres provenientes de la dieta o de proteínas intracelulares son metabolizados de la misma manera. Primero, se elimina su nitrógeno alfa amino, por transaminacion o por desanimación oxidativa luego, el "esqueleto“ de carbono resultante es degradado.
EL NITROGENO DE ALFAAMINOACIDO SE TRANSFORMA EN GLUTAMATO
La trasnominación interconvierte un par de aminokcidos y un par de
cetohcidos; en general, un aminohcido alfa y un cetoicido
alfa
Aunque la mayoria de los arninohcidos experimentan
transaminacibn, las excepciones incluyen lisina, treonina y los iminoAcidos cíclicos ptolina e
hidroxiprolina:
Dado que las transaminaciones son libremente reversibles, las
transaminasas (aminotransferasas) pueden
cata1 izar reacciones en ambos, catabolismo y biosintesis de
aminohcidos.
El fosfato de piridoxal reside en el sitio catalítico de todas las transaminasas y en muchas otras enzimas cuyo sustrato son
aminoácidos. En todas las reacciones dependientes de fosfato de pindoxal de
aminoácidos, el paso inicial es la formación de una base de Schiff intermediaria unida a
una enzima que es estabilizada por interacción con una región cationica del sitio activo.
Este intermediario puede reordenarse devarias maneras. Durante la transarninaci6n,
unido auna coenzima sirve como portador de
grupos amino.
El reordenamiento forma un cetohcidos y fosfato de
piridoxamina unido a una enzima. Luego, este fosfato
fijado forma una base de Schiff con un segundo cetoácido.
En algunos estados patológicos, seelevan las concentraciones séricas de
transaminasas.La alanina- piruvato transaminasa (alanina
transaminasa)y glutamato alfa cetoglutarato trancarninasa
(glutamato transaminasa) presentes en la mayor parte
de tejidos de mamíferos, catalizan la transferencia de
grupos amino de numerosos aminoácidos para formar
alanina (del pimvato) o glutamate (del alfa cetoglutarato)
FLUJO GLOBAL DEL NITROGENO EN EL CATABOLISMO EN AMINOACIDOS
ALANINA TRANSAMINASA (arriba) Y GLUTAMATO TRANSAMINASA (abajo)
TRANSAMINACION
LAS TRANSAMINANSAS SON ESPECIFICAS SOLO PARA UN PAR DE ALFA AMINOACIDO Y ALFA
CETOACIDOCada transaminasa es específica para un par de
sustratos, pero para el otro par.
Puesto que la alanina (sustrato para la glutamato transaminasa) todo el nitrógeno amoniaco proveniente de los aminoácidos que puede experimentar la transaminación, se puede
concentrar en el glutamato.
Esto es importante porque el L-glutamato es el único aminoácido de los tejidos del mamífero
que experimenta desaminación oxidativa a una velocidad apreciable.
La formación de armoniaco de los grupos alfa amino se realiza, así, principalmente mediante la
conversión del nitrógeno alfa amino del glutamato
Grupos amino diferentes a alfaPueden transaminarseLa transaminación no se restringe a grupos alfa amino. El grupo delta amino de la omitina (pero no el grupo épsilon amino de la lisina) se transaminan fácilmente formando glutamato-gamma- semialdehído
LA L-GLUTAMATO DESHIDROGENASA OCUPA UNA POSICION CENTRAL EN EL METABOLISMO DEL
NITROGENOLas grupos amino de la mayoría de 30 aminoácidos son transferidos, en último término al alfa cetoglutarato por
transaminacion formando L-glutamato. La liberación de este nitrógeno como amoniaco es catalizada por la Lglutamato deshidrogenasa, una enzima ubiquitina de los tejidos de los mamíferos que utilizan NAD' o NADP- corno oxidante .
Por tanto, la conversión total de grupos alfa mino a amoniaco requiere la acción coordinada de glutamato
transaminasa y la glutamato deshidrogenasa, La actividad de la glutamato deshidrogenasa hepática se
regula por inhibidores alostéricos ATP, GTP y NADH y el activante ADP.
En el primero, lleva nitrógeno del glutamato a la urea. En el anabolismo, cataliza la arninacion del alfacetoglumato
por el arnoniaco libre
Esta acción reversible libre tiene lugar tanto en el catabolismo como en la biosíntesis de los aminoácidos.
LOS AMINOACIDO OXIDASAS TAMBIEN EXTRAEN AMONIACO A PARTIR DE LOS ALFA AMINOACIDOS
La mayor parte del amoniaco liberado del 1--alfa- aminoácido refleja la acci6n acopladora de los transaminasas y L- glutamato deshidrogenasa.
Sin embargo, las L=aminoácido oxidasa están presentes en el riñón y al hígado de los mamíferos. Estas flavo proteínas auto oxidables oxidan los aminoácidos a alfa aminoácidos que adicionan agua y degradan el correspondiente alfa ceo ácido con la liberación del ion amonio
La flavina reducida se vuelve a reoxidar por moléculas de oxigeno formando peroxido de hidrógeno (H202), el cual se desdobla en O2 y H20 mediante la enzima catalasa localizada en muchos tejidos, especialmente hígado.
LA INTOXICACION CON AMONIACO AMENZA LA VIDA
El amoniaco generado por las bacterias entéricas es absorbido a la sangre venosa portal, que de este modo contiene concentraciones más altas de amoniaco que la
sangre de la circulación general.
Puesto que por lo cornun el hígado remueve con prontitud este amoniaco de la sangre portal, la
circulación periférica está casi libre de amoniaco.
Esto es esencial, ya que inclusive pequeñas cantidades de amoniaco son toxicas para el sistema nervioso central. Si la sangre portal no entrara al hígado, el
amoniaco se elevaría a valores tóxicos en la circulación general.
Esta situación se presenta cuando se desarrollan comunicaciones colaterales entre las venas portal y
sistémicas, como sucede en la cirrosis. Los síntomas de la intoxicación por amoniaco incluyen temblor,
balbuceos, visión borrosa y, en los casos graves, coma y muerte.
Estos síntomas se parecen a los de síndrome del coma hepático que se presenta cuando los valores de amoniaco de la sangre, y presumiblemente del encéfalo, están elevados. El tratamiento se dirige a reducir su concentración sanguínea.
Estos síntomas se parecen a los de síndrome del coma hepático que se presenta cuando los valores de amoniaco de la sangre, y presumiblemente del encéfalo, están elevados. El tratamiento se dirige a reducir su concentración sanguínea.
LA GLUTAMINA SINTETIZA FIJA EL AMONIACO COMO GLUTAMINA
Aunque el amoniaco se produce de modo constante en los tejidos,
también se elimina con rapidez de la circulación por el hígado y se
convierte en glutamato, glutamina y, por último, urea
En condiciones normales, el amoniaco existe sólo en pequeñas cantidades en la sangre periférica
(10 a 20 ug/dL).
La fijación del amoniaco por la reacción catalizada por glutamato deshidrogenasa, la formación de glutamina se debe a la glutamina
sintetiza, una enzima mitocondrial presente en cantidades elevadas en
el tejido renal.
La síntesis del enlace amídico de la glutamina se lleva a cabo a expensas de la hidrólisis de un equivalente de ATP en ADP y P. La reacción es así fuertemente favorecida en dirección
de la síntesis de glutamina.
Aunque el tejido encefálico puede formar urea, al parecer no interviene
de manera significativa en la eliminación del amoniaco. En este tejido, el mecanismo principal para desintoxicación de amoniaco es la
formación de glutamina
Si la concentración de amoniaco circulante se eleva, el suministro
sanguíneo de glutamato disponible para el cerebro es inadecuado para
la formación de glutamina. El cerebro también debe sintetizar
glutamato a partir de alfacetoglutarato.
Esto agotaría con rapidez los intermediarios del ciclo del ácido cítrico a menos que fueran reemplazados por fijación de CO2, lo cual convierte el piruvato a oxalacetato. De hecho, en el tejido cerebral los aminoácidos fijan CO2. Después de la infusion de amoniaco, los intermediarios del ciclo del Ácido cítrico son desviados a la síntesis de alfa cetoglutarato y a continuación de glutamina
Esto agotaría con rapidez los intermediarios del ciclo del ácido cítrico a menos que fueran reemplazados por fijación de CO2, lo cual convierte el piruvato a oxalacetato. De hecho, en el tejido cerebral los aminoácidos fijan CO2. Después de la infusion de amoniaco, los intermediarios del ciclo del Ácido cítrico son desviados a la síntesis de alfa cetoglutarato y a continuación de glutamina
LA GLUTAMINA SINTETIZA Y LA ACPARAGINASA DESAMINAII LA GLUTAMINA Y LA ASPARAGINA
La liberación hidrolitica del nitrógeno amídico de glutamina como amoniaco, catalizada por glutaminasa favorece fuertemente la formación de glutamato. La glutamina sintetiza y la glutarninasa sirven para catalizar la interconversion del ion amonio libre y la glutamina. Una reacción análoga a la catalizada por la glutaminasa, es catalizada por la 1-asparaginasa. Dado que ciertos tumores muestran elevados requerimientos anormales de glutamina yasparagina, la asparaginasa y la glutamasa se han probado como fármacos anti tumores
LA FORMACION Y SECRECION DE AMONIACO MANTIENEN EL EQUILIBRIO ACIDOBÁSICO
La excreción urinaria del amoniaco producido por las células tubulares renales facilita la regulación del equilibrio ácido básico y la
conservación de cationes.
Derivada de aminoácidos renales intracelulares, en particular glutamina, de la que se libera por
acción de la glutaminasa renal, la producción de amoniaco aumenta en la acidosis metabólica y
decrece en la alcalosis metabólica.
EL INTERCAMBIO ENTRE ORGANOS MANTIENEN LOS VALORES CIRCULARES DE AMINOACIDOS
El mantenimiento de concentraciones estables de aminoácidos plasrnaticos circulantes entre las comidas depende del balance total entre la liberación de las reservas proteínicas endógenas y su utilización por diversos tejidos. El musculo produce más de 50% de la reserva corporal total de aminoácidos libres, en tanto que el hígado es al sitio de las enzimas del ciclo de !a urea necesarias para disponer del exceso de nitrógeno. Así el músculo y el hígado tienen la importante función de mantener las concentraciones de los aminoácidos circulantes..
La alanina sirve como precursor clave del aminoácido glucogénico en el hígado, la velocidad de síntesis de glucosa a partir de alanina y serina es bastante elevada en relación con las que se observan en todos los demás aminoácidos. La capacidad del hígado para efectuar la gluconeogénesis a partir de alanina es enorme; no alcanza su saturación hasta que el valor de alanina es de unas 20 a 30 veces su concentración fisiológica.
Los aminoácidos libres. en particular la alanina , y la glutamina, son liberados desde el musculo a la
circulación. La alanina, que parece servir de vehículo para el transporte del nitrógeno en el plasma, es extraída básicamente por el hígado.
La glutamina es extraída por el intestino y el riñón; ambos convierten una porción significativa de la misma en alanina.
La glutaminata tambien sirve como fuente de amoniaco para ser excretado por el riñon. Este organo proporciona una fuente mayor de serina para ser captada por tejidos periféricos, incluyendo higado y músculo.
Los aminoacidos de cadena ramificada, en especial la valina, son liberados por el muscuIo y captados predominantemente por el cerebro.
Después de una comida rica en proteínas, los tejidos esplénicos liberan aminoácidos en tanto que los músculos periféricos los extraen; en los dos casos predominan los aminoácidos de cadena ramificada. Por tanto, los aminoácidos ramificados tienen una función especial en el metabolismo del nitrógeno, tanto en ayunas, cuando sirven al cerebro con una fuente energética, como después de la ingestión de alimentos,cuando son extraídos de manera preponderante por los músculos, siendo ahorrados por el hígado.
LA UREA ES EL PRINCIPAL PRODUCTO FINAL DEL CATABOLISMO DE NITROGENO EN EL SER
HUMANO
Un ser humano moderadamente activo que consume cerca de 300 g de carbohidratos, 100 g de grasa y 100 g de proteínas diariamente, debe excretar aproximadamente 16.5 g de nitrógeno al día, 95% en la orina y 5% en las heces. Para las personas que consumen dietas occidentales, la urca sintetizada en el hígado, liberada hacia la sangre y depurada por los riñones, constituye de 80 a 90% del nitrógeno excretado.
LA UREA SE FORMA A PARTIR DE AMONIACO DIOXIDO DE CARBONO Y ASPARTATO
La síntesis de un mol de urea requiere tres moles de ATP, un mol de amoniaco y el nitrógeno del alfa amino del aspartato, Cinco enzimas catalizan las reacciones numeradas. De los seis aminoácidos participantes, el
N- acetil glutamato funciona únicamente como un activador enzimático.
Algunas reacciones de la síntesis de urea tienen lugar en la matriz mitocondrial en tanto que otras se realizan en el citosol.
Los demás sirven como portadores de átomos que en última instancia se
convierten en urea. En los mamíferos, la función metabólica principal de la
omitina, la citrulina y la argininosuccinato está en la síntesis de urea. La biosíntesis
de urea es un proceso cíclico.
La omitina consumida en la reacción 2 es regenerada en la reacción 5 y no hay pérdida ni
ganancia total de omitina, citrulina, argininosuccinato o arginina. Sin embargo, el ion
amonio, C02, ATP y aspartato si se consumen.
LA CARBAMOIL FOSFATO SINTASA I INICIA LA BIOSINTESIS DE LA UREA
La biosíntesis de la urea empieza con la condensaci6n de dióxido de carbono, amoniaco y ATP para formar carbamoil fosfato, que es una reacci6n catalizada por la carbamoil fosfato sintasa 1.
Los tejidos humanos contienen dos variantes de la carbamoil fosfato sintasa. I da carbamoil fosfato sintasa 1, enzima funcional en la síntesis de la urea, es una enzima mitocondrial del hígado, mientras que la carbamoil fosfato sintasa II es una enzima citosólica que utiliza glutamina en lugar de amoniaco como donador de nitrógenoy funciona en la biosíntesis de la pirimidina .
La formación del carbamoil fosfato requiere dos moléculas de ATP. Una de ellas sirve como fuente de fosfato. La conversión de la segunda en AMP y pirofosfato, junto con la hidrolisis pareada del pirofosfato a orto fosfato, proporciona la fuerza conductora para la síntesis del enlace mida y del enlace mixta ácido anhídrido del carbamoil fosfato
La carbamoil fosfato sintasa I es la enzima limitante de la velocidad o marcapaso, del ciclo de la urea.
Esta enzima reguladora es activa solo en presencia del activador alostérico Riacetilglutarnato cuyo enlazamiento induce un cambio en la conformación que aumenta la afinidad de la sintetasa por el ATP.
Esta compleja reacción se desarrolla por etapas, probablemente de la siguiente manera: la reacción del bicarbonato y del ATP forma carbamoil fosfato y ADP. En seguida. el amoniaco desplaza el ADP con producción de carbonato y orto fosfato A. 1 final, la fosforilación delcarbonato por el segundo ATP produce carbamoil fosfato.
I da acción concertada de la glutamato deshidrogenasa y de la carbamoil fosfato sintasa I lanza nitrógeno al interior del carbamoil fosfato, un intermediario con elevada capacidad de transferencia de grupo.
EL CARBAMOIL FOSFATO MAS LA ORNITINA FORMA LA CITRULINA
La L- ornitina transcarbamoilasa cataliza la transferencia de la mitad del carbamoil
fosfato a la ornitina, con !a formación de citrulina + orto fosfato.
En tanto se desarrollan estas reacciones en la matriz de la mitocondria, el citosol es el
compartimiento donde se forma el sustrato ornitina y el producto citrulina se
metaboliza más adelante.
En el ingreso de la ornitina en las mitocondrias y en el éxodo de la citrulina
de su interior participan, por tanto, sistemas de transporte de la membrana
interior .
CITRULINA + ASPARTATO = ARGININOSUCCINATO
La reacción argininosuccinato sintasa enlaza aspartato y
citrulina por la vía del grupo amino del aspartato y
proporciona el segundo nitrógeno de la urea
La reacción requiere de ATP y de la formación intermedia
de citrulil-AMP
El desplazamiento subsecuente del AMP por
aspartato produce la citrulina.
CITRULINA ASPARTATO
EL DESDOBLAMIENTO DEL ARGININOSUCCINATO FORMA ARGININA Y FUMARATO
El desdoblamiento del argininosuccinato, una reacción reversible de eliminación trans
catalizada por la argininosuccinasa, retiene nitrógeno en el producto argina y
libera el esqueleto aspartato como fumarato
La adici6n de agua al fumarato produce 1.-malato, y la subsecuente oxidación dependiente de NAD' del malato da
lugar a oxalacetato. Después, el esqueleto de carbono del aspartato, del
fumarato o de ambos, actúa como portador para el transporte de nitrógeno
el glutamato a precursor de la urea
Ambas reacciones, en cuanto que análogas a las del ciclo del acido cítrico, se catalizan por la fumarasa citosólica y la malata deshidrogenasa. En seguida, la
transaminación del oxalacetato por glutamato rehace el aspartato.
MALATO
EL DESDOBLAMIENTO DE LA ARGININA LIBERA UREA Y REHACE LA ORNITINA
La reacción final del ciclo de la urea, esto es, el desdoblamiento hidrolitico del grupo guanidina de la arginina catalizada por la arginasa hepática, Libera urea.
El otro producto, la ornitina, reingresa en las mitocondrias hepáticas para participar de nuevo en el ciclo de la urea.
Cantidades menores de arginasa también se han encontrado en tejido renal, cerebro, glándulas mamarias, testículos y piel.
La ornitina y !a lisina son inhibidores competitivos potentes de arginasa con arginina.
LOS TRANSTORNOS METABOLICOS CONOCIDOS SE RELACIONAN CON CADA REACCION DEL CICLO
DE LA UREA
1)Los defectos en muchas enzimas de la vía metabólica de una enzima pueden dar lugar a signos y síntomas clínicos idénticos
2) La acumulación de intermedios antes del bloqueo metabólico, o la acumulaci6n de productos, proporciona una vista al interior de la reacción deteriorada
3) El diagnostico preciso requiere del análisis cuantitativo de la reacción catalizada por la enzima que se piensa deficiente.
4) La terapéutica razonada debe basarse en el entendimiento completo de las reacciones bioquímicas subyacentes en las personas normales y en las que presentan el trastorno
Debido a que el ciclo de la urea convierte el amoniaco toxico en el compuesto no tóxico urea, todos lospadecimientos de la síntesis de la urea provocan intoxicación por amoniaco. Esta intoxicación es másgrave cuando e! bloqueo metabólico tiene lugar en la reacción 1 o 2, ya que algún enlazamiento covalentedel amoniaco al carbono ya ha ocurrido si la citrulina puede ser sintetizada.
SINTOMAS CLINICOSLas características clínicas y el tratamiento de los cincotrastornos descritos en seguida son semejantes. La mejoría significativa es observable con una dieta bajaen proteínas, con lo que puede evitarse gran parte del daño al encéfalo.
Las características clínicas y el tratamiento de los cincotrastornos descritos en seguida son semejantes. La mejoría significativa es observable con una dieta baja en proteínas, con lo que puede evitarse gran parte del daño al encéfalo.
Los síntomas clínicos comunes a todos los padecimientos del ciclo de la urea incluyen el vómito en la lactancia, el rechazo de alimentos con contenido elevado en proteínas, la ataxia intermitente, la irritabilidad, el letargo y el retraso mental.
HIPERAMONEMIA TIPO 1 :
Se tienen informes de alrededor de 24 pacientes con deficiencia de carbamoil fosfato sintasa 1.
Es probable que sea un trastorno familiar.
HIPERANONEMIA TIPO 2:
La deficiencia de omitina transcarbamilasa causa este estado, que esta ligado al cromosoma X.
Las madres también mostraron hiperamonemia y una aversión a los alimentos con cantidad elevada de proteínas. El único hallazgo clínico consistente es la elevación de la glutamina en la sangre, en el líquido cefalorraquídeo y en la orina.
Esto refleja al parecer síntesis elevada de glutamina consiguiente al aumento de las cifras de amoniaco en los tejidos.
CITRULINEMIA:
Es probable que esta enfermedad extraordinariamente rara se herede de manera recesiva.
Se excretan grandes cantidades (1 a 2 gtdia) de citrulina en la orina, y sus valores en el plasma y el LCR son notoriamente elevadas.
En un paciente, se observó la ausencia completa de actividad de la argininosuccinato sintasa. En otro, el valor de Km para la citrulina fue de 25 veces el normal. Esto sugiere una mutación que provoca una modificación significativa, pero no mortal, del sitio catalítico.
La citrulina y el argininosuccinato sirven como portadores alternos del nitrógeno desechado, ya que contienen nitrógeno destinado para la síntesis de la urea.
La arginina de la alirnentación incrementa la excreción de citrulina en estas pacientes. De igual forma, el benzoato ingerido desvía al nitrógeno del amonio hacia hipurato
por medio de la glicina
ARGININOSUCCINICOACIDURIA:
Esta enfermedad hereditaria, recesiva y rara (cifras elevadas de argininosuccinato en la sangre) en el liquido céfalo raquídeo y en la orina Con frecuencia está relacionada con la aparición de pelo friable al ensortijado (tricorrcxis nodular).
Aunque se cabe que su aparición puede ser temprana o tardía, la enfermedad se manifiesta siempre alrededor de los dos años de edad y por lo general tiene resultados funestos en corto tiempo.
La aciduria por Acido argininosuccinico refleja la ausencia de argininosuccinasa. Aunque el diagnóstico se hace con facilidad mediante cromatografía bidimensional de la orina, aparecen manchas anormales adicionales en la orina que ha sido dejada en sedimentación, debido a la tendencia del argininosuccinato para formar anhídridos cíclicos.
El diagnóstico confirmatorio se obtiene con la medición de actividad de la argininosuccinasa de los erimsrocitos. Esta prueba puede realizarse en sangre del cordón umbilicalo en células de liquido amniótico. Igual que en la citrulinemia, la arginina y el benzoato de los alimentos promueven la excreción de nitrógeno en estos pacientes.
Este defecto en la síntesis de la urea se caracteriza por la elevación de las concentraciones de arginina en el LCR y en la sangre, cifras bajas de arginasa en los eritrocitos y un patrón de aminoácidos en la orina que se parece al de la lisincistinuria.
HIPERARGININEMIA
Posiblemente este patrón refleje la competencia por la arginina con la lisina y la cistina para la reabsorción en el túbulo renal. Una dieta escasa en proteína reduce la concentración plasmática de amoniaco y anula la lisincistinuria urinaria.
SINTESIS DE LOS AMINOACIDOSLa síntesis de aminoácidos consiste en crear nuevos aminoácidos a partir de otros intermediarios metabólicos. Es así como, primero se tratará la conversión de los esqueletos de carbono de los L-aminoácidos comunes en intermediarios anfibólicos.
IMPORTANCIA BIOMEDICALa mayor parte de estas enfermedades no son frecuentes y es muy poco probable que los médicos las enfrenten, sin embargo constituyen grandes retos para psiquiatras, pediatras, consejeros en genética y biólogos moleculares.Sin tratamiento, la mayor parte de estos trastornos genéticos resulta en lesión encefálica irreversible y muerte precoz, por tanto, es fundamental la detección prenatal, postnatal o temprana y el inicio del tratamiento debe ser rápida.
• Por amniocentesis, ya que algunas de las enzimas involucradas se pueden detectar en los cultivos de células del líquido amniótico.
Diagnóstico Prenatal
• Consiste principalmente en dietas bajas de aminoácidos cuyo catabolismo esta deteriorado.
• La tecnología del ADN recombinante ofrece grandes posibilidades para sustituir los genes defectuoso mediante la "terapia génica"
Tratamiento
Las mutaciones en axones o en regiones reguladoras de un gen codificante de una enzima que participa en el catabolismo de los aminoácidos, pueden producir una enzima no funcional o la total incapacidad para sintetizar dicha enzima.
Algunos cambios en la estructura primaria de las enzimas tienen
poco efecto
Otros modifican la estructura
tridimensional de los sitios cataliticos
o reguladores.
La enzima modificada o mutante puede poseer una alteración en la eficiencia
catalítica o en la capacidad para enlazar un regulador alostérico de su actividad
catalítica.
Cualquier mutación que disminuya de manera significativa la actividad catalítica de la argininosuccinasa causa el trastorno metabólico de la “academia arginosuccínica”. Pero no todos los casos de esta enfermedad presentan mutaciones del mismo locus genético, por tanto las enfermedades a nivel molecular las enfermedades son muy diferentes.
Cualquier mutación que disminuya de manera significativa la actividad catalítica de la argininosuccinasa causa el trastorno metabólico de la “academia arginosuccínica”. Pero no todos los casos de esta enfermedad presentan mutaciones del mismo locus genético, por tanto las enfermedades a nivel molecular las enfermedades son muy diferentes.
UTILIZACION DE LOS AMINOACIDOSSe refiere a una de las funciones celulares más complejas, ya que se trata de un proceso eminentemente endergónico, por lo cual requiere de una gran aporte de energía suministrado por varias reacciones exergónicas que ocurren acopladamente y que implican la participación de varias enzimas.
La función de las proteínas depende de su estructura, su síntesis se lleva a cabo de acuerdo con la información que cada célula almacena en la estructura del ADN nuclear. Esto permite, que, mediante los mecanismos moleculares de la herencia la célula hija sintetice las mismas proteínas que la célula madre.
LOS AMINOACIDOS SE CATABOLISMO A SUSTRATOS PARA LA BIOSISTESIS DE
CARBOHIDRATOS Y LIPIDOS
Los estudios sobre nutrición Se pone de manifiesto que la totalidad o una porción del esqueleto de carbono de cada aminoácido, se puede convertir en:
Carbohidrato (13 aminoácidos)Grasa (1 aminoácido)Ambos (5 aminoácidos)
Se convierten en intermediarios anfibólicos formadores de:
Glucógeno (“glucogénico”) Grasa(“cetogénicos”)
Glucógeno y grasa (“glucogénicos” y “cetogénicos”)
AlaArgAspCis Glu Gli His
HipMetProSerTreVal
Leu IleLisFenTrpTir
Tabla. Destino de los esqueletos de carbono de los L-α-aminoácidos comunes.
LA REACCION INICIAL ES, NORMALMENTE, LA
REMOCION DEL GRUPO α - CETOGLUTERATO
Consiste en la remoción del nitrógeno α-amino por transaminación. Las transaminasas del piruvato y del α-cetoglutarato son relativamente inespecíficas respecto al aminoácido que finge como sustrato, por tanto puede actuar sobre muchos aminoácidos, a excepción de la prolina, hidroxiprolina, treonina o lisina.
El nitrógeno liberado puede reutilizarse para
procesos anabólicos
Como la síntesis proteica, o
también puede según las
necesidades fisiológicas
Convertirse en úrea y excretarse. El esqueleto de hidrocarburos
restante
Parcialmente oxidado, puede degradarse a
intermediarios anfibólicos.
Los 4 carbonos de la asparagina y del aspartato, forman oxaloacetato mediante reacciones sucesivas catalizadas por la asparaginasa y una transaminasa. No se conocen defectos metabólicos, debido a que sus funciones anfibólicas son incompatibles con la vida.
LA ASPARAGINA Y EL ASPARTATO FORMAN OXALOACETATO
LA GLUTAMINA Y EL GLUTAMATO FORMAN α-CETOGLUTARATO
Su catabolismo es similar al del asparagina aspartato, pero forma α-cetoglutarato.
La desaminación de la glutamina meidante la glitaminasa.
Igualmente no se conocen defectos metabólicos.
LA PROLINA FORMA α -CETOGLUTARATO
No existe una transaminación directa, la prolina se oxida a deshidropolina, ala cual se le agrega agua para formar glutamato-ϒ-semialdehido, que se oxida a glutamato y se transamina a α-cetoglutarato. Se ha descrito dos hiperprolinemias autosómicas recesivas. En la mitad de los casos conocidos se presenta retraso mental, pero ninguno de los tipos constituye una amenzasa para la vida.
• Hiperprolinemia tipo I
•Hiperprolinemia tipo II
El catabolismo de la arginina de 6 carbonos forma el α-cetoglutarato. Meidante la escición hidrolítica del grupo aguanidino, inicialmente se remueve un átomo de carbono y tres de nitrógeno, en una reacción catalizada por la arginasa, para formar ornitina.
.
Dos trastornos hereditarios producen hiperonitinemia:
• Atrofia en espiral de la retina
• Síndrome de hiperornitinemia-hiperamonemia
LA ARGININA + ORNITINA = α -CETOGLUTARATO
La desaminación de la histidina catalizada por la histidasa produce urocanato.
.
Se conocen dos tratarnos, aparentemente benignos, del catabolismo de la histidina.
• Histidinemia
• Aciduria urocánica
LA HISTIDINA = α -CETOGLUTARATO
SEIS AMINOÁCIDOS FORMAN EL PIRUVATO
Todos los carbonos de la glicina, alanina, cisteína, y serina; pero sólo dos de los de la treonina forman piruvato. El piruvato puede convertirse en acetil-CoA.
Todos los carbonos de la glicina, alanina, cisteína, y serina; pero sólo dos de los de la treonina forman piruvato. El piruvato puede convertirse en acetil-CoA.
DOCE AMINOÁCIDOS FORMAN ACETIL-CO A
Todos los aminoácidos que forman piruvato (alanina, cisteína, glicina, hidroxiprolina, serina y treonina) también forman acetil-CoA, por medio de piruvato deshidrogenasa. Además, la fenilalanina, tirosina, triptófano, lisina y leucina forman acetil- CoA sin la formación previa de piruvato.
Transaminación de la tirosina forma
p-hidroxifenilpiruvato
El p-hidroxifenilpiruvato forma homogentisato
La homogentisato oxidasa abre el anillo aromático
La isomerización cis, trans, forma fumarilacetoacetato
La hidrólisis del fumarilacetoacetato forma
fumarato y acetoacetato
CATABOLISMO DE LOS AMINOACIDOS: DESTINO DEL CARBONO Y DEL NITROGENOSabemos que los mecanismos
mediante los cuales la célula obtiene energía de modo
eficiente abarcan los pasos oxidativos que finalmente
producen ATP
En otras palabras, los aminoácidos tienen que
convertirse en intermediarios del ciclo de Krebs o en acetil-CoA, para poder ser oxidados
y producir energía.
Por lo tanto, y como un paso previo deben perder el
nitrógeno.
Como el nitrógeno está presente en los aminoácidos en forma del grupo amino,
este paso se llama desaminación.
Sus productos son el NH3 (amoníaco) y el esqueleto de carbonos, que será diferente
para cada aminoácido, de acuerdo con la estructura de
cada uno.
Los precursores metabólicos de los aminoácidos también son intermediarios metabólicos de otros procesos importantes del metabolismo
La ribosa 5 fosfato es un intermediario del metabolismo de las pentosas
El 3-fosfoglicerato que a su vez es el precursor de la eritrosa 4-fosfato es un importante intermediario de la glucólisis
El fosfoenolpiruvato uno de los últimos intermediarios de la glucólisis es también precursor de aminoácidos cuando se combina con eritrosa 4-fosfato
El piruvato es el compuesto resultante de la glucólisis.
Así mismo dos intermediarios del ciclo de Krebs, el α-cetoglutarato y el oxalacetato, son también los dos más importantes precursores metabólicos de los aminoácidos.
La mayoría de organismos no pueden sintetizar todos los aminoácidos, tal es el caso de los humanos que junto con la rata albina sólo son capaces de sintetizar 10 de los 20 aminoácidos, a los que se les llama esenciales, éstos que cumplen importantes funciones en el cuerpo, pero deben ser consumidos en la dieta.
La mayoría de organismos no pueden sintetizar todos los aminoácidos, tal es el caso de los humanos que junto con la rata albina sólo son capaces de sintetizar 10 de los 20 aminoácidos, a los que se les llama esenciales, éstos que cumplen importantes funciones en el cuerpo, pero deben ser consumidos en la dieta.
Las vías de síntesis están sujetas a inhibición alostérico de sus enzimas. La síntesis de aminoácidos ocurre en caso de que el organismo no tenga suficiente ingesta de proteínas para degradar en aminoácidos durante un periodo extendido de tiempo. Esta vía es el último recurso ya que hay un gran costo energético y no es conveniente a menos que el organismo se encuentre bajo situaciones de ayuno extremo.
Las vías de síntesis están sujetas a inhibición alostérico de sus enzimas. La síntesis de aminoácidos ocurre en caso de que el organismo no tenga suficiente ingesta de proteínas para degradar en aminoácidos durante un periodo extendido de tiempo. Esta vía es el último recurso ya que hay un gran costo energético y no es conveniente a menos que el organismo se encuentre bajo situaciones de ayuno extremo.
• Glutamato y éste a su vez de la glutamina, prolina y arginina.
Aminoácidos derivados del α-cetoglutarato
SINTESISSe sintetizar glutamato, reacción catalizada por la glutamato-deshidrogenasa:
NH3 + α-cetoglutarato + NAD(P)H + H+ --> L-glutamato + NAD(P)++ H2O
La glutamina se forma a partir del glutamato por medio de dos reacciones catalizadas por la glutamina sintetasa, como se describe en seguida:
ATP + Ácido glutámico <---> ADP + γ-glutamil-fosfato γ-glutamil-fosfato + NH3 <--> Glutamina + Pi
• Aspartato, necesario para la síntesis de asparagina, metionina, lisina y treonina.
Aminoácidos derivados del oxalacetato
Para este primer paso es necesario tener dos de los intermediarios del ciclo de Krebs y así obtener aspartato.
Glutamato + oxalacetato <--> α-cetoglutarato + aspartato
El aspartato es el primer aminoácido que puede ser producido a partir de oxalacetato, a partir de este se origina la asparagina, producida bajo el esquema de la siguiente reacción catalizada por la asparagina sintetasa:
NH3 + aspartato + ATP --> asparagina + ADP + Pi
Los otros derivados del oxalacetato, la metionina, la treonina, la lisina y la isoleucina no pueden ser sintetizadas por el ser humano.
• Se sintetiza serina, glicina y cisteína Aminoácidos derivados del 3-Fosfoglicerato
•La serina, se forma a través de varios procesos, en los cuales el 3-fosfoglicerato es transformado.
•La glicina es un producto directo de la serina.
•Para la formación de la cisteína, se requiere de dos aminoácidos, la serina y la metionina. La principal función de la metionina, es de proporcionar el S que tiene en su estructura, y la serina proporciona el esqueleto de carbonos.
• Se obtienen alanina, valina, leucina e isoleucina.
Aminoácidos derivados del piruvato
•La alanina se obtiene a través de la transaminación acoplada al piruvato.
•La valina se obtiene a través de cuatro reacciones a las cuales se somete al piruvato: comparte cuatro enzimas con la isoleucina.
•La isoleucina, se obtiene a través de cinco reacciones a las que entra el piruvato.
•La leucina, se obtiene a través de la síntesis de valina, cuando en el α-cetoisovalerato, toma una vía alterna y se produce leucina.
• El triptofano, la fenilalanina, y la tirosina, tienen una síntesis bastante similar.
Aminoácidos derivados del Fosfoenolpiruvato y eritrosa-
4-fosfato
Comparten el origen, que es el siquimato, este se sintetiza hasta formar corismato, donde se divide la síntesis de cada aminoácido, es decir, el triptófano toma una ruta metabólica diferente al de la fenilalanina y la tirosina.
• De esta familia solo se puede encontrar a la histidina. La síntesis de éste aminoácido, sigue la vía de las pentosas fosfato.
Aminoácidos derivados de la ribosa-5-fosfato
ESTADO DINÁMICO DE LA PROTEINA
Hasta fines de la década de 1930 se creía que las proteínas corporales del adulto humano eran moléculas estables, y que la mayor parte de aminoácidos de la dieta eran catabolizados para producir energía, una porción pequeña era utilizada para sostén y reparación de las proteínas tisulares existentes.
Cuando pudo disponerse de isótopos, Schoenheimer y colaboradores demostraron que las proteínas tisulares, se hallan en estado dinámico de equilibrio.
Cuando se marcó el nitrógeno de un aminoácido con 15N, y se incorporó a la dieta de un animal, se comprobó que el 50 por 100, aproximadamente, del 15N estaba en los tejidos del animal, y una proporción mayor en el nitrógeno de aminoácidos que no eran los absorbidos específicamente del alimento.
Esto indicaba que los aminoácidos de las proteínas tisulares estaban cambiando constantemente su lugar con los del fondo aminoácido común, y que las proteínas corporales eran moléculas extraordinariamente lábiles.
Investigaciones más recientes utilizando aminoácidos marcados con isótopos
Han demostrado que las proteínas tisulares
varían mucho en su ritmo de recambio de
aminoácidos.
El ritmo de recambio representa la cantidad de
proteína sintetizada o desintegrada por unidad
de tiempo
El tiempo de recambio suele expresarse como la semidesintegración de la proteína en los tejidos.
Las proteínas del hígado y del plasma
tienen unos tiempos de semidesintegración de
dos a 10 días, en contraste con 180 días
para la proteína muscular, y 1000 días para algunas proteínas
colágenas.
Las proteínas de los tejidos tisular y
conectivo parecen tener un recambio más
prolongado
En comparación con las proteínas hepáticas y plasmáticas que son
sintetizadas rápidamente a partir de
los aminoácidos del fondo común aminoácido.
• Desde el advenimiento del uso de isótopos para la investigación bioquímica, se comenzó a establecer el concepto de lo que en la actualidad se llama recambio y vida media de un metabolito.
El concepto del estado dinámico de la proteína corporal requiere modificaciones, dada la individualidad de cada proteína específica.
Recambio
• Es la continua renovación por las moléculas recién sintetizadas en lugar de las que son degradadas.
• Término aplicado a cualquier metabolito no sólo a las proteínas.
Vida media
• Es el tiempo en que tarda degradarse y renovarse la mitad de las moléculas previamente existentes.
Balance del Nitrógeno
Las proteínas son las responsables del metabolismo del nitrógeno
Aproximadamente el 16% de una proteína es nitrógeno, y de una u otra manera los otros compuestos nitrogenados reciben su nitrógeno de los aminoácidos.
Se puede considerar que si la cantidad de proteínas que se sintetizan es mayor que la de las que se degradan
Ésto debe reflejarse en el contenido total de nitrógeno del organismo.
Así, durante el crecimiento, cuando la síntesis de proteínas es mayor que su excreción (la cual ocurre como producto del catabolismo de las proteínas), se dice que hay un balance nitrogenado positivo. Este se presenta en la gestación, y en la convalecencia de enfermedades en que ha habido un balance nitrogenado negativo.
Ocurre un balance nitrogenado negativo, cuando la excreción de nitrógeno es mayor que su ingreso al organismo, por ejemplo durante enfermedades infecciosas o prolongadas, alimentación insuficiente en proteínas, ayuno, etc.
•La amina biologicamente activa histamina, se forma por la descarboxilación de la histina y tiene función fundamental en numerosas reacciones alérgicas
•Hay péptidos pqeueños q son sintetizados por ribosomas y que llevan acabo funciones específicas de la célula
•Muchas proteínas contienen aminoácidos que se han modificado para una función específica, por lo general estructurales, mediante anlace cruzado covalente subsecuente
•Los productos fisiológicos que derivan de los aminoácidos incluyen hem, purinas, pirimidas neurotransmisores, hormonas y péptidos con actividad biológica
Utilización de los aminoácidos en la síntesis de productos especializados
Utilización de los aminoácidos
en la síntesis de productos
especializados
Nº AMINOÁCIDOS COMPUESTOS FORMADOS
1 Ácido glutámico Glutatión
2 Arginina Espermina, Espermidina, Putrescina
3 Histidina Histamina, Ergotioneína
4 Lisina Cadaverina, Anabasina, Coniína
5 Ornitina Hiosciamina
6 Tirosina Adrenalina, Noradrenalina, Mescalina, Tiramina, Morfina, Codeína, Papaverina.
7 Triptófano Acido nicotínico, serotonina, acido quinurénico, indol, escatol, ácido indolacético, homocromo.
8 Valina Ácido pantoténico, penicilina.
9 Glicina Purinas, glutatión, creatina, fosfocreatina, tetrapirroles, melanina, tiroxina.
10 Acido aspártico Pirimidinas
FUNCIONES DE ALGUNOS AMINOÁCIDOS COMO PRECURSORES METABÓLICOS
BIOSÍNTESIS DE LOS AMINOÁCIDOS
REACCIONES DE CONVERSIÓN DEL PIRUVATO A DISTINTOS AMINOÁCIDOS
AMINOÁCIDOS FORMADORES DE PIRUVATO:El piruvato puede usarse para formar oxalacetato(gluconeogénesis) o Acetil-CoA y
ser llevado al ciclo de Krebs.
Aminoácidos formadores de Acetil-CoA
Aminoácidos formadores deAceto–acetil-CoA
Aminoácidos formadores dealfa-cetoglutarato
Aminoácidos formadores deSuccinil-CoA
Aminoácidos formadores deFumarato
Aminoácidos formadores de Oxalacetato
Importancia biomédica de la Conversión de aminoácidos en
productos especializados
• La amina biológicamente activa histamina, se forma por la descarboxilación de la histina y tiene función fundamental en numerosas reacciones alérgicas
• Hay péptidos pequeños q son sintetizados por ribosomas y que llevan acabo funciones específicas de la célula
• Muchas proteínas contienen aminoácidos que se han modificado para una función específica, por lo general estructurales, mediante enlace cruzado covalente subsecuente
• Los productos fisiológicos que derivan de los aminoácidos incluyen hem, purinas, pirimidas neurotransmisores, hormonas y péptidos con actividad biológica
La glicina participa en la biosíntesis de conjugados de
glicina, creatina, hem y purinas
Conjugados de glicina
Numerosos metabolitos y fármacos se excretan como conjugados de glicina solubles en agua
La capacidad del hígado para convertir benzoato en hipurato fue usada inicialmente como prueba de funcionamiento hepático
Creatina
La sarcosina componente de la creatinina se deriva de la glicina y S-adenosil metionina
Hem
El nitrógeno y el carbono alfa de la glicina se convierten en el nitrógeno y los dos carbonos alfa de anillos pirrolicos y en los carbonos de los puentes metileno del hem
Purinas
La molécula entera de glicina constituye los átomos 4, 5 y 7 de las purinas
METABOLISMO DE LA GLICINA
SÍNTESIS DE LA GLICINA EN LOS TEJIDOS DE MAMÍFEROS
La creatinina es un compuesto orgánico generado a partir de la degradación de la creatina (que es un nutriente útil para los músculos). Es un producto de desecho del metabolismo normal de los músculos que usualmente es producida por el cuerpo en una tasa muy constante (dependiendo de la masa de los músculos), y normalmente filtrada por los riñones y excretada en la orina. La medición de la creatinina es la manera más simple de monitorizar la correcta función de los riñones
Formación de la creatinina
Formación de la creatinina
El alfa alanina es el principal aminoácido plasmático
La alfa alanina, junto con la glicina constituye una fracción considerable del nitrógeno amínico en el plasma humano
En las bacterias la L- alanina junto con la D- alanina son lo principales componentes de la pared celular
La carnosina es un dipeptido beta alanina
Se caracteriza
por una actividad
rápida contráctil
La beta alanina se encuentra principalmente como el dipeptido del musculo esquelético humano de carnosina
La carnosina activa a la
miosinATPasa
Los dipeptidos de la beta alanina se sintetizan y
degradan por vías cortas
La biosíntesis de la carnosina se forma a partir de beta alanina y L-histidina en una reacción que requiere ATP, catalizada por la carnosina sintetasa.
ATP+L-HISTIDINA+B-ALANINA AMP + PPi +Carnosina
La carnosina se hidroliza a beta-alanina y L-histidina por medio de la cinc metaloenzima carnosinasa .Un trastorno hereditario, la deficiencia de carnosinasa se caracteriza por carnosinuria que persiste aun excluyendo la carnosina de la dieta.
LA HOMOCARNOSINA ES UN DIPÉPTIDO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Presente en el cerebro humano, en donde su concentración varia entre regiones, la homocarnosina se relaciona en su estructura y metabolismo con la carnosina, pero está presente en concentraciones 100 veces superiores a las de esta ultima
La síntesis de la homocarnosina en el tejido cerebral se cataliza por carnosina sintetasa
Sin embargo, la carnosinasa sérica no hidroliza la homocarnosina
La homocarnosinosis, trastorno genético muy infrecuente que se presume debido a deficiencia de la carnosinasa sérica, se acompaña con paraplejía espástica progresiva y retraso mental.
LA S-ADENOSILMETIONINA ES LA FUENTE PRINCIPAL DE GRUPOS
METILO PARA BIOSÍNTESIS
La S-adenosilmetionina es la fuente principal de grupos metilo en el organismo. Además participa en la biosíntesis de la porción 3- diaminopropano de las poliaminas espermina y espermidina
Sin embargo , el azufre de la metionina, como homocisteina se transfiere a la serina y de esta manera contribuye
indirectamente al sulfato urinario
La L-cisteína sirve como un precursor de la
porción tioetanolaminica de la
coenzima A
Y TAURINA Esto es por la vía de la cisteína
Que se conjuga con los ácidos biliares como el
acido taurocolico
EL SULFATO URINARIO DERIVA DE LA CISTEÍNA
El sulfato urinario se origina casi enteramente de la oxidación de la L- cisteína
Sin embargo , el azufre de la metionina, como homocisteina se transfiere a la serina y de esta
manera contribuye indirectamente al sulfato urinario
La L-cisteína sirve como un precursor de
la porción tioetanolaminica de la
coenzima A
Y TAURINA
Esto es por la vía de la cisteína
Que se conjuga con los ácidos biliares
como el acido taurocolico
LA DESCARBOXILACION DE HISTIDINA FORMA HISTAMINA
La histamina se deriva de la histidina por descarboxilación, una reacción catalizada en tejidos mamíferos por una
• L-aminoacido aromático descarboxilasaEsta enzima cataliza también la descarboxilacion de la dopa, el 5 – hidroxitriptofano, la fenilalanina, la tirosina y el triptófano
La alfa metil aminoacido, que inhibe la actividad de la descarboxilasa, tiene aplicaciones clínicas como antihipertensor
Los compuestos de histidina presentes en el cuerpo incluyen a la ergotioneina, carnosina y anserina dietética
Es probable que la 1-metil histidina en la orina humana se derive de la anserina.
La 3-metilhistidina, identificada en la orina humana en cantidades aproximadas a 50 mg/dl, es extraordinariamente baja en la orina de personas con al enfermedad de Wilson
LA ORNITINA Y POR TANTO LA ARGININA FORMAN POLIAMINAS
La arginina sirve como un donador de formidina para la síntesis de creatina en los primates
Además de la función en la biosíntesis de la urea
para la síntesis de la estreptomicina por Streptomyces.
sirve como precursor de las ubicuas poliaminas de mamíferos y bacterias. Espermidina y espermina
CONVERSIÓN DEL TRIPTÓFANO
CONVERSIÓN DEL TRIPTÓFANO
Forma serotonina
Poderoso vasoconstrictor y estimulante de la contraccion del musculo liso
La producción aumenta en el carcinoide maligno
Produce melatonina
Biosíntesis de la serotonina
partirdel triptófano
Los metabolitos de triptófano se excretan por orina y heces
Se convierte a varios derivados adicionales del indol el riñón y el hígado de
mamíferos, así como las bacterias de las heces humanas descarboxilan al triptófano y lo convierten en triptamina
Las melaninas son polímeros de catabolitos de tirosina
La formación del polímero eumelanina se piensa que es mediante atrapamiento de radicales libres y después sometidos a una degradación parcial mediante de H2O2 generando durante los procesos auto oxidativos
Las feamelaninas y eumelaninas entonces forman complejos con las proteínas de la matriz melanosómica generando melanoproteinas
El albinismo se relaciona con la biosíntesis defectuosa de la melanina
Albinos negativos a la tirosina hidroxilasa: carecen completamente pigmentación visual
Albinismo ocular : ocurre como rasgo autosómico recesivo y como rasgo ligado al cromosoma X
Albinos negativos a la tirosina hidroxilasa: carecen completamente pigmentación visual
Biosíntesis de la histamina a partir
de la histidina
METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS: VALINA, ISOLEUCINA Y LEUCINA
Biosíntesis de epinefrina y norepinefrina a partir de la
tirosina
SÍNTESIS DE LA PROLINA A PARTIR DE GLUTAMATO
REGULACIÓN DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS
Con respecto a la biosíntesis de aminoácidos, las rutas pueden variar bastante dependiendo de la especie, lo que no ocurre con los carbohidratos o lípidos, cuyo metabolismo es muy parecido en todos los organismos.
Todos los aminoácidos no esenciales, excepto la Tyr, se sintetizan por rutas relativamente simples, a partir de uno de cuatro intermediarios metabólicos: Pyr, OAA, OCG y 3PG. La Tyr, que se denomina no esencial de manera equivocada, se obtiene a partir de la hidroxilación del aminoácido esencial Phe.
Ala, Asn, Asp, Glu y Gln se sintetizan de Pyr
• Pro, Gln y Arg se forman a partir de Glu.• Ser, Cys y Gly se forman a partir de 3PG.
La serina proporciona los carbonos 2 y 8 de purinas y el grupo metilo de timina.
La glicina participa en la biosíntesis del grupo hem, purinas y creatina y forma conjugados con ácidos biliares y con los metabolitos urinarios de numerosos medicamentos . Además de su función de la biosintesis de la esfingosina y fosfolípido.
El derivado de metionina S- adenosilmetionina que es donador de grupos metilo para numerosos procesos biosíntéticos , participa tambien de manera directa en la biosíntesis de espermina y espermidina .
El glutamato y ornitidina forman el neurotransmisor gamma aminobutirato
La arginina sirve como donador de formamidina para la biosintesis de creatina , y a traves de ornitina, participa en síntesis de poliaminas
Los metábolitos importantes de triptófano incluyen a serotonina y melanina . A su vez el potente vasoconstrictor serotonina , sirve como precursor de melatonina. La tirosina forma adrenalina y noradrenalina y su yotación crea la hormona tiroidea
La tioetanolamina de la coenzima A y la taurina del ácido taurucólico y de otros acidos biliares conjugados con taurina proceden de la cisteína
Biosíntesis del neurotransmisor gamma amino- butírico (GABA) partir
del glutamato
Importancia biomédica
Del metabolismo de
compuestos nitrogenados
El balance de nitrógeno se refiere a la diferencia entre ingestión total y la pérdida total del mismo en heces, orina y transpiración. El balance positiva, esto es mayor ingestión de nitrogeno que excreción es caracteristico de niños en crecimiento y mujeres embarazadas.
El balance negativo en el que la salida de nitógenos excede puede presentarse de la cirugía , en el cáncer avanzado , en la insuficiencia en la ingestión proteínas adecuadas o de alta calidad
El amoniaco derivado principalmente del nitrógeno alfa amino de los aminoácidos, es potencialmente tóxico para los seres humanos. por tanto inicialmente los tejidos humanos lo eliminan mediante su conversión en glutamina para ser posteriormente transportado al hígado.
En esté órgano, la desaminación de la glutamina libera amoniaco, que luego es convertido de manera eficiente en compuesto no tóxico, rico en nitrogeno, urea. La eficiente biosíntesis de este compuesto es esencial para la conversión de la salud.
En condiciones en las cuales la función hepática está seriamente comprometida, como en personas con cirrosis masiva o hepatitis grave, el amoniaco se acumula en la sangre y conduce síntomas y signos clínicos. se ha informado sobre extraños, pero nocivos
Importancia biomédica
CONDICIÓN MÉDICA INCIDENCIA* c/ 100.000
NACIMIENTOS
DEFECTO BIOQUÍMICO
ENZIMA DEFECTUOSA SÍNTOMAS Y FENOTIPO
ALBINISMO 3 Síntesis de melanina a partir
de tirosina
Tirosina-3-monooxigenasa (Tirosinasa)
Falta de pigmentación,
pelo blanco, piel rosada
ALCAPTONÚRIA 0,4 Degradación de tirosina
Acido homogentísico-1,2-dioxigenasa
Pigmentación oscura de la orina; desarrollo tardío
de la artritis.
ARGININEMIA <0,5 Síntesis de urea arginasa Retardo mental
ACIDEMIAARGINOSUCCÍNICA
1,5 Síntesis de urea Arginosuccinato-liasa Vómito y convulsiones
DEFICIENCIA DE LACPS I
0,5> Síntesis de urea Carbamoilfosfato-sintasa I Letargo, convulsiones,
muerte temprana
HOMOCISTINÚRIA 0,5 Degradación de metionina
Cistationina- β-sintasa Desarrollo defectuoso de los huesos, retardo
mental
ALGUNOS DESÓRDENES GENÉTICOS HUMANOS QUE AFECTAN EL CATABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS
CONDICIÓN MÉDICA INCIDENCIA* c/ 100.000
NACIMIENTOS
DEFECTO BIOQUÍMICO
ENZIMA DEFECTUOSA SÍNTOMAS Y FENOTIPO
ENFERMEDAD DE ORINA DE JARABE
DE MAPLE
0,4 Leucina,Isoleucina,
valina
Deshidrogenasa de los α-cetoácidos de cadenas
ramificadas
Vómito, convulsiones,
retraso mental,muerte temprana
ACIDEMIAMETIL-MALÓNICA
<0,5 Conversión de propionil-CoA a
succinil-CoA
Metil-malonil-CoA mutasa Vómito, convulsiones,
retraso mental,muerte temprana
FENILCETONÚRIA 5 Conversión de fenilalanina en
tirosina
Fenilalanina-4-monooxigenasa Vómito neonatal, retraso mental
ALGUNOS DESÓRDENES GENÉTICOS HUMANOS QUE AFECTAN EL CATABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS
TAMIZAJE NEONATAL
TAMIZAJE NEONATAL Control oportuno después del nacimiento
¿Cuál es el objetivo del
tamizaje neonatal?
¿Qué enfermedades pueden
detectarse?
¿ Qué es el tamizaje
neonatal?
TAMIZAJE NEONATAL
¿Qué es el tamizaje
neonatal?Es un procedimiento bioquímico que se
realiza en los recién nacidos
aparentemente sanos, como
posibles portadores de ciertas
enfermedades, que con el tiempo
ocasionará daños graves e
irreversibles.
¿Cuál es el objetivo del
tamizaje neonatal?
Detectar ciertas enfermedades, con la
finalidad de poder tratarlas, evitando o
disminuyendo sus consecuencias, dando así la oportunidad de
crecer sanos y desarrollarse física e
intelectualmente.
¿Qué enfermedades pueden detectarse?Hipotiroidismo congénito,
Hiperplasia adrenal congénita,
Fenilcetonuria,Fibrosis quistica,
Galactosemia,Anemia por deficiencia de G6PDH (Glucosa-6-fosfato-
deshidrogenasa)
¿Qué consecuencias tendría si no se detecta a tiempo el padecimiento?Los padecimientos que detecta el Tamiz Neonatal son de tipo congénito que alteran el metabolismo infantil y cuyas consecuencias pueden ser muy serias; las siguientes son algunas de ellas: •Retraso mental (fenilcetonuria, hipotiroidismo congénito) •Crisis agudas en las primeras semanas o meses de vida. •Enfermedad hepática, cataratas o septicemia (galactosemia) •Inmunodeficiencias del sistema inmunológico. •Trastornos de la diferenciación sexual o síndrome de la pérdida de sal •Problemas pulmonares y digestivos •Trastornos neuromusculares, cardíacos o muerte súbita
La mayor parte de las enfermedades genéticas solo son reconocidas después de algunos meses o años, ante manifestaciones respiratorias repetitivas, trastornos digestivos crónicos, anemia, hepatoesplenomegalia (Crecimiento del hígado y del bazo.), crisis dolorosas inexplicadas, trastornos del desarrollo psicomotor e incluso un retraso mental. Entonces ya es demasiado tarde y los tratamientos disponibles solo pueden detener la evolución o retrasar la agravación. Sucede también que las consecuencias del defecto genético se manifiestan en las dos o tres primeras semanas que siguen al nacimiento, en un momento en que el recién nacido en su casa ya no está tan estrictamente vigilado y los trastornos que se producen, como la falta de aumento de peso, vómitos o letargia, no se relacionan inmediatamente con la causa que los produce. Este es el caso de formas graves de pérdida de sal o de los defectos de síntesis de las hormonas suprarrenales para las cuales existen unos plazos muy estrictos del Tamiz, puesto que luego perdería toda su utilidad.
La Fenilcetonuria (PKU) es un error congénito del metabolismo, caracterizado por una ausencia casi total de actividad de la enzima
fenilalanina hidroxilasa hepática.
El producto de la transaminación de fenilalanina, el ácido fenilpirúvico, es reducido a fenilacetato y a fenil-lactato, y los 3 compuestos aparecen en la orina. La presencia de fenilacetato en la orina imparte un olor "ratonil". Si el problema es diagnosticado tempranamente, la adición de tirosina y la restricción de fenilalanina de la dieta pueden reducir al mínimo el grado de retraso mental.
COO-
H3N C H
OH
COO-
H3N C H
Fenilalaninahidroxilasa
O2 H2O
FenilalaninaTirosina
FENILCETONURIAReacción catalizada por la enzima fenilalanina hidroxilasa,
para la conversión de la Phe en Tyr
La PKU no tratada conduce a retraso mental severo. El retraso mental es causado por la acumulación de fenilalanina, que llega a ser un donante importante de grupos aminos en la actividad de la aminotransferasa y agota el tejido nervioso de α-cetoglutarato. Esta ausencia de α-cetoglutarato en el cerebro detiene el Ciclo del TCA y la producción asociada de energía aeróbica, que es esencial para el normal desarrollo del cerebro.
CATABOLISMO DE LA FENILALANINA
Fenilalanina Tirosina
Feniletilamina
Ácido fenilpirúvico
Ác. Fenil-láctico
Ác. Fenil-acético
Ác. p-hidroxifenil pirúvico
Alteraciones
Fenilalanina
Alteraciones metabólicas en el cerebro
Inhibición de la síntesis de serotonina
Inhibición de la síntesis de melanina
Manifestaciones clínicas
Tirosina
Disminución de la síntesis de catecolaminas
Disminución de la síntesis de tiroxina
Disminución de la síntesis de tiramina
Déficit de tirosina
Gota
Comprende las manifestaciones bien agudas, bien crónicas derivadas del depósito de cristales de urato mono sódico en los tejidos más frecuentemente articulares, peri articulares y tejido celular subcutáneo. La gota por lo tanto debe entenderse como conceptualmente como una enfermedad de depósito de tal forma que el objetivo final del diagnóstico es demostrar la existencia de tal depósito y el del tratamiento y del tratamiento, su reducción y ulterior eliminación.
Etiopatogenia
Clásicamente la gota se ha clasificado segun el mecanismo que induce la aparición hiperuricemia e hiperproducción endogena
Puede afectar a las articulaciones , los tendones o las busas prearticualres
