CONSEJO GENÉTICO Y CÁNCER HEREDITARIO: COMPLEJIDAD ACTUAL

Dra. Virginia de la Cruz Palomero.Oncología Médica. HURH. Valladolid

¿Sabe para qué es esta consulta?

Para ver si mi cáncer es genético

CONCEPTOS CLAVE:

v EL CÁNCER ES UNA ENFERMEDAD GENÉTICA.

v EL CÁNCER PUEDE SER UNA ENFERMEDAD HEREDITARIA.

v --SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA AL CÁNCER.v --HEREDABILIDAD Y ARQUITECTURA GENÉTICA.v --MODELO POLIGÉNICO.

v SÍNDROMES HEREDITARIOS.

1. EL CÁNCER ES UNA ENFERMEDAD GENÉTICA

Acumulación de múltiples alteraciones en el genoma de las células tumorales.

N Engl J Med 368;9, 2013

Cell 144, March 4, 2011 © Elsevier, 2011.

2. EL CÁNCER PUEDE SER UNA ENFERMEDAD HEREDITARIA

v SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA AL CÁNCER:

-AF de 1º grado aumenta el riesgo 2-3 veces respecto a la población general:

¿individuos genéticamente predispuestos?

¿agregación familiar?

factores NO genéticos (ambientales y/o infecciosos)

2. EL CÁNCER PUEDE SER UNA ENFERMEDAD HEREDITARIA

v HEREDABILIDAD : proporción (en tanto por uno) de la variabilidad fenotípica en una población (cáncer sí/cáncer no) que puede atribuirse a una variabilidad genética.

-Valor 0: ausencia de componente genético

-Valor 1: fenotipo completamente determinado genéticamente

Curso SEOM online en Cáncer Hereditario 7ª Edición (modulo 1)

vARQUITECTURA GENÉTICA: número total de loci asociados al riesgo de desarrollar la enfermedad.

la frecuencia y la magnitud de la asociación con el riesgo de desarrollar la enfermedad CONTRIBUYE A LA HEREDABILIDAD.

v 5-10% DE TODOS LO TUMORES SON DE ORIGEN HEREDITARIO

2. EL CÁNCER PUEDE SER UNA ENFERMEDAD HEREDITARIA

2. EL CÁNCER PUEDE SER UNA ENFERMEDAD HEREDITARIA

v GENES DE RIESGO ELEVADO (GENES DE ALTA PENETRANCIA).

v GENES DE RIESGO INTERMEDIO.

v GENES DE BAJO RIESGO.

v MODELO POLIGÉNICO

GENES DE RIESGO ELEVADO

vGenes de alta penetrancia.vRR entre elevado y muy elevado (>6)vf<0.001vPoco probable que se identifiquen más.

GENES DE RIESGO INTERMEDIO

vVariantes relativamente raras (f 0,0001-0,05)

vRR 2-4vDifíciles de identificar por no ser lo suficientemente frecuentes ni provocar suficiente riesgo.

GENES DE BAJO RIESGO

v Cambios en un solo nucleótido (SNP)

v f≥0,05v RR bajo (<1,2)

v Identificados ̴100 en cáncer de mama, podría haber ̴1000

MODELO POLIGÉNICO

vSugiere que el aumento de riesgo se explica por la coexistencia de múltiples variantes de bajo/moderado riesgo

vAnalizando todos los genes de susceptibilidad implicados y las interacciones entre ellos permitiría estratificar el riesgo genético individual de forma mucho más precisa.

Osorio, A (2015). Susceptibilidad genética al cáncer de mama: más allá de BRCA [diapositivas de PowerPoint]. Recuperado de: www.geicam.com

SÍNDROMES HEREDITARIOS

v Mutaciones germinales en genes de alto riesgo.v Herencia AD (la mayoría).

v Representan el 5-10% de todos los casos de cáncer en la población. v Características comunes:

--Edades tempranas--Múltiples casos de cáncer en un individuo (bilateralidad).

--Antecedentes familiares

PATOLOGIA INCIDENCIA GEN LOCUS

Síndrome de Lynch 1/200-1000 MLH1, MSH2, MSH6, PMS2

3p21.3, 2p21, 2p16, 7p22.1

Cáncer de mama/ovario hereditario (CMOH)

1/500-2500 BRCA1, BRCA2 17q21.1, 13q12.3

Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN 1)

2-10/100000 MEN1 11q13

Neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2)

1/25000 RET 10q11.2

Poliposis adenomatosa familiar (PAF)

1/6000-13000 APC 5q21-q22

Síndrome de Cowden 1/200000 PTEN 10q23.31

Síndrome de Von HippelLindau

1/36000-45000 VHL 3p25-p26

Retinoblastoma hereditario 1/13500-25000 RB1 13q14.1

Síndrome de Li Fraumeni Raro TP53 17p13.1

Síndrome de Peutz Jeghers 1/120000 STK11 19p13.3

Tumor de Wilms familiar 1/10000 WT1 11p13

Melanoma familiar 1/10000 CDKN2A, CDK4 9p21, 12q14

Neurofibromatosis 1 1/3500 NF1 17q11.2

Poliposis Juvenil 1/100000 SMAD4, BMPR1A 18q21.1, 10q22.3

SÍNDROME DE CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO

MAGNITUD/IMPORTANCIA DEL ESTUDIO DE BRCA

v SMOH: 18000 pacientes/añov 30% familias con criterios SMOH son portadoras mutación BRCA ½

v Explican el 15% de RR CM familiar (riesgo de CM de un familiar/riesgo de la población general).

MAMAOVARIO

III Jornada Cáncer de Mama Hereditario: nuevos retos. Geicam. “Enfocándonos en BRCA ½, ¿menos es más?. Dra. Teresa Ramón y Cajal.

v Identifica individuos y familias con alto riesgo de:--Segundo tumor

--Múltiples primarios

--BRCA 1 +: Riesgo acumulado de CM 57 %, y de CO 40%1,2.

-- BRCA 2 +: Riesgo acumulado de CM 49% y de CO 18%1,2.

Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J.Clin Oncol. 2007; 25: 1329-33

Cancer risks for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from a prospective analysis of EMBRACE. J. NatlCancer Inst. 2013

MAGNITUD/IMPORTANCIA DEL ESTUDIO DE BRCA

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

v Herencia Autosómica Dominante

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

vTumores a edades tempranas.v Bilateralidad.v CM en el varón.v BRCA1+ CM triple negativo.

Independientemente de Hª familiar:

2 o más familiares directos

3 o más familiares directos

Ca de mama y ovario sincrónico o metacrónico

Dos casos de ca de mama ≤ 50 años

≥3cademama± ovario

Ca mama ≤ 35 años (≤ 40 si familia no informativa)

1 ca de mama bilateral + ca mama ≤ 50 años

Cáncer de mama bilateral (el primero ≤ 40 años)

1 ca de mama + 1 ca ovario

Ca mama triple negativo ≤ 50 años

1 ca de mama en varón + 1 ca mama u ovario

Cáncer de ovario epitelial no mucinoso

v Prevención primaria y secundaria-Medidas de reducción de riesgo -Medidas de detección precoz

v Planificación de tratamientos oncológicos:--Cirugía--QT/terapias antidiana (inhibidor PARP)

IMPORTANCIA CLÍNICA DEL ESTUDIO DE BRCA

CÁNCER COLORRECTAL HEREDITARIO

v SÍNDROME DE LYNCH

vPOLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR (PAF)

v POLIPOSIS FAMILIAR ATENUADA

CÁNCER COLORRECTAL HEREDITARIO

SÍNDROME DE LYNCH

vTrastorno hereditario que aumenta la probabilidad de desarrollar CCR y otros tipos de cáncer.

v Causa más frecuente de CCR hereditario-1/35 pacientes con CCR

v Mutación en línea germinal en alguno de los genes del sistema de reparación de bases despareadas (MMR): MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

v Herencia Autosómica Dominante

vTUMORES ASOCIADOS A SÍNDROME DE LYNCH:

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

• Cáncer Colorrectal (65-80%)• Endometrio (40-70%)• Ovario (9-12%)• Estómago (9-13%)• I. delgado (5%)• Vía biliar (2%)• Páncreas• Vía urinaria superior (4-6%)• T. cerebrales (4%)• Queratoacantomas y tumores sebáceos (Sd. de Muir Torre)

v EDAD TEMPRANA.v COLON DERECHO.

v TUMORES MÚLTIPLES (sincrónicos o metacrónicos).v CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS:

-Pobremente diferenciados

-Patrón mucinoso/células en anillo de sello-IMS/pérdida de expresión de proteínas MMR

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

IDENTIFICACIÓN DEL S. LYNCH:INMUNOHISTOQUÍMICA

Mutaciones en los genes MMRtruncamiento de la proteína asociada

pérdida de tinción de la proteína en el tumor

CRITERIOS DE SELECCIÓN:CRIBADO SELECTIVO

ALGORITMO DE IDENTIFICACIÓN DE S. LYNCH

CCR

IHQ proteínas asociadas a genes MMR

Pérdida completa de expresión No pérdida de expresión

Test genético Se descarta Sd Lynch

S 95.1%

E 95.5%

UTILIDAD CLÍNICA DEL DIAGNÓSTICO DE S. LYNCH

v Prevención primaria y secundaria-Medidas de reducción de riesgo -Medidas de detección precoz

v Planificación de tratamientos oncológicos:--Cirugía--QT/Inmunoterapia (IMS)

POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR (PAF)

vAfección hereditaria que se caracteriza por la aparición en la mucosa, principalmente del colon, de numerosos pólipos adenomatosos (típicamente más de 100).v<1% de todos los CCR.v CCR en el 100% de los casos sin tto.v Mutación en línea germinal del gen APC.

POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR (PAF)

v Herencia Autosómica Dominante

POLIPOSIS FAMILIAR ATENUADA

vAparición de más de 10-20 y menos de 100 pólipos adenomatosos.v Riesgo elevado de CCR (hasta 80%).v Afección hereditaria por mutación en:

-10% APC-7% mutación bialélica MUTYH-> 80% no se identifica mutación

v Herencia Autosómica Recesiva

POLIPOSIS FAMILIAR ATENUADA

CRITERIOS DE SELECCIÓN

CONSEGUIR UNA ESTRATEGIA DIAGNÓSTICA PARA ANALIZAR TODOS LOS GENES DE INTERÉS DE UNA SOLA VEZ

NUEVOS RETOS

Secuenciación masiva (NGS)

Paneles genéticos

PANELES GENÉTICOS

Instituto Catalán de Oncología. Enero/2017

PANELES GENÉTICOS

Variants of Uncertain Significance (VUS)

PANELES GENÉTICOS:LIMITACIONES

III Jornada Cáncer de Mama Hereditario: nuevos retos. Geicam. “Paneles multigenéticos: buscando información en familias no informativas”. Dra. Concepción Lázaro.

PANELES GENÉTICOS:LIMITACIONES

CONCLUSIONES

v El cáncer es una enfermedad genética y ocasionalmente hereditaria (<5-10% de los casos).

v Las mutaciones germinales en genes de alta penetrancia explican la existencia de los Síndromes Hereditarios que conocemos.

v El modelo poligénico sugiere que el aumento de riesgo de cáncer se explica por la coexistencia de múltiples variantes de bajo/moderado riesgo.

v La secuenciación masiva en paralelo (NGS) y los nuevos paneles genéticos permitirían analizar todos los genes de susceptibilidad a un determinado tipo de cáncer de una sola vez.

v El objetivo en el futuro es seguir luchando por mejorar en la estratificación del riesgo genético individual de padecer una enfermedad tumoral.

v Eso permitiría planificar más medidas de detección precoz y/o de reducción de riesgo en individuos portadores.

CONCLUSIONES