consideraciones en el diseño de plantas farmacéuticas

7/21/2019 Consideraciones en el Diseo de Plantas Farmacuticas

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Modelo de Caja Negra

ObjetivosPrincipal: El producto tiene que ser seguro y eficaz

Secundario, pero importante: Que sea rentable...

Ingredientes

ProductoTerminado

ResiduosPlantaFsica

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Componentes Generales

Planta Fsica

Componentes estructuralesSistemas

Control ambiental

Servicios de plantaPurificacin de aguaSeguridad...

OperacionesEquipos / Procesos

ProcedimientosSistemas de calidad

Ingredientes

Materia primaMaterial de empaqueServicios pblicosPersonal

Regulaciones

Residuos

Slidos, gases,agua residual

Producto Terminado



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Definicin del Producto

Consideraciones preliminares:

Producto nuevo o escalamiento?

Planta de principio activo

Sntesis qumica?Fermentacin / Biotecnologa?

Planta de dosis teraputicas

Dedicada o de productos mltiples?Productos nuevos o conocidos?

Anlisis econmico y de riesgos

Diseo del proceso / EscalamientoEste documento es propiedad de ICT Mexicana, S.A de C.V. prohibida su reproduccin total o parcial por cualquier medio sin previa autorizacin por escrito.


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Comodidad del Operario

Ganan las necesidades del producto / ingeniera...Muy incmodo? Mejor bscate otro trabajo...

...pero el operario es una fuente de contaminacin,sobre todo en productos estriles

Carga trmica, contribuye a la HR

Contribucin a partculas / microbios



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Seguridad del Operario

Gana la Seguridad y el Sentido de seguridad

Nivel de ruido y vibracin perjudicial

Puede or alarmas?Hay ruta de evacuacin?

Equipo de emergencia (regadera, etc)

Sobre todo, en aspectos de toxicidad...



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Claves al Exito

Para lograr productos de alta Calidad hace falta

Cuidados especiales en evitar contaminacin

Cumplir con los requerimientos regulatorios

Muchos reglamentos son basados en sentido comnPiden cumplir con requisitos bsicos

Implican la justificacin de decisiones

No pide que todos seamos expertos, pero ms valetener conocimientos bsicos y trabajar en equipo

multidiciplinario



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Control de Contaminacin

Por procedimiento:Programa de monitoreo / vigilancia

Acceso limitado de personal

Vestimenta dedicada al procesoProcedimientos escritos

Entrenamiento al personal

Insistir en buenas prcticas de manufactura



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Control de Contaminacin

Por diseo de las reas de trabajo:

Evitar burradas (esquinas, tubos expuestos, etc.)

Seleccin e instalacin adecuada de equiposRespetar los parmetros de diseo

(Presurizacin de reas, cambios con airefiltrado, recirculacin, nivel de filtracin)

Tamao adecuado (pero no sobrado)



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Buenas Costumbres y Reglas

Por ejemplo, para productos estriles:

Seguir los procedimientos de higiene

No trabajar enfermo

No usar maquillaje ni joyera

No correr ni hablar de mas, menos gritar

No comer ni chicle en reas de produccin

No usar implementos que se hayan cado al piso

Ejercer una cooperacin y disciplina rigurosas



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Control de Contaminantes

Para lograr el control de contaminantes hay queIdentificar las fuentes de contaminacin

Evaluar el impacto de la contaminacin sobre

El producto finalEl personal y ambiente externo

Definir y justificar limites de tolerancia



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Construccin Civil

Los detalles de la construccin civil de una plantadependen de la naturaleza de los productos y delos procesos a ser seguidos en su produccin.

Conceptos bsicosEvitar la contaminacin externa y cruzada

Tamao adecuado, fcil de limpiar y mantener

Ms importante: Flujo lgico de laboresNo cruzar limpio y usado

Disear para control de acceso



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Parmetros de Diseo

Tamao del cuartoClasificacin del rea

(nivel de contaminante, # de partculas)

TemperaturaHumedad relativa

Presin relativa entre reas aledaas

Cambios de aire% de recirculacin



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Guas de Diseo

Estan las regulaciones y las guas oficiales...

Diferentes usuarios ofrecen

Artculos en la literatura tcnica

Guas de grupos de profesionales (ISPE, PDA...),ltimamente con participacin del FDA

Los documentos ISPE, PDA etc. no pretenden serinfalibles, advertencias similares a las quemarca el FDA



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Solucin Comn

Desarrollo de un programa interno, consistente con lasregulaciones sanitarias vigentes

Definicin de reas de trabajo y flujo de labores

Procedimientos escritos de manejo / controlPrograma de entrenamiento

Buenas prcticas de ingeniera y de manufactura

Validacin de reas y sistemas crticos



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Aspectos que Influyen el Diseo

Ejemplo: Planta de productos terminados

Nmero y variedad de productos producidos

Slidos orales? Lquidos? Inyectables?

Areas o equipos dedicados?Generacin de polvo?

Naturaleza y propiedades del frmaco

Etapa dentro del proceso de manufacturaProceso cerrado/ intermitente/ abierto?

Importante: Justificar y documentar decisiones



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Frmacos Potentes / Txicos

Para productos citotxicos, virales, hormonales, etces muy importante limitar el contacto con eloperario y minimizar la contaminacin

En estos casos ganan las necesidades deseguridad del personalla proteccin al ambiente de trabajo /externo

control de contaminacin cruzadabuen control de validacin de limpieza

Se requiere control ptimo de polvos



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Control de Polvos

Es importante en prevenir contaminacin cruzadaEs ms importante para la proteccin del operario

Es conveniente no retar dems al equipo de proteccin

Para productos muy potentes, la dosis permisible a estarexpuesto puede ser de menos de un microgramo porturno, pero en un turno de 8 horas un operario

respira un total de aproximadamente 10 m3!



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De Leyes a Leyes

En un apuro, las regulaciones sanitarias sonnegociables, pero las leyes fsicas no lo son

Por ejemplo, los 20 cambios de aire por hora

sugeridos en las regulaciones...

Alcanzan para llevarse la humedad? ...el calor?

El polvo creado en la operacin de llenado?

Gana el balance de masa y el de energia...



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Eliminacin por Dilucin

Cuarto Hipottico, de volumen V, isobricoTurbulencia suficiente para mezclar uniformemente

Suministro de aire filtrado = k m3 por unidad de

tiempoConcentracin inicial = c0

En el tiempo t, la concentracin de contaminante es

ct = c0 e-kt/V

Cuando kt = V ocurre un cambio de aireEste documento es propiedad de ICT Mexicana, S.A de C.V. prohibida su reproduccin total o parcial por cualquier medio sin previa autorizacin por escrito.


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ct = c0 e-kt/V

Cuando kt = V ocurre un cambio de aire

Cambio de aire Concentracin remanente

Primero c1 = c0e-1 36.8 %

Segundo c2 = c1e-1 13.5Tercero c3 = c2e

-1 5.0

n cn = c0e-n 100e-n



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A los 3 cambios de aire eliminamos el 95%

Area controlada segn Gua Asptica: 20 c/hora

Recuperamos al 5% en unos 10 minutos...

Es suficiente con frmacos potentes?

tarea: Consideren un cuarto de pesado



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Desplazamiento Total

Campana de flujo laminarVelocidad de aire aprox 0.5 m / segundo

Desplaza 3 metros en 6 segundos...

...recuperacin muy rpida30 cambios por minuto por metro de altura(1800 cambios por hora!)

...pero hay que filtrar el aire que recircula o sale almedio ambiente!



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Costo del Tratamiento de Aire

Serie de valores aadidos

Trabajar a la intemperie Gratis

Bajo techo, ventanas abiertas Muy barato

Ventiladores Barato

Inyeccin de aire filtrado Ya cuesta

Controlar T, RH, P Ms costoso



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Tecnologa de Barrera

Presenta una alternativa interesante...

Volumen y superficie mnima

Aislamiento entre operario y producto

Aislamiento entre producto y ambiente

Limpieza / descarga ms controlable

...pero como industria nos da miedo implementarla



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Validacin del Diseo

Documentacin de las especificaciones del usuario

Justificacin de las bases de diseo

Revisin de requisitos cualitativos y cuantitativos

Seleccin apropiada de equipos?

Verificacin de clculos

Referencias?Experiencia previa?



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Especificaciones para cada Cuarto

Las especificaciones de diseo son basadas enCriterios de diseo discutidos

Necesidades del producto vs costo

Fase del procesoGeneracin de polvoOperacin en reas aledaas

Anlisis de riesgo al productoPuede ser documentado en la validacin



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Commissioning / Validacin

Requisitos Usuario P Q

Especificaciones

Diseo

O Q

I Q

ConstruccinEste documento es propiedad de ICT Mexicana, S.A de C.V. prohibida su reproduccin total o parcial por cualquier medio sin previa autorizacin por escrito.


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Costos de Construccin

Tipo de rea US$ / m2

Bodegas, oficinas 1,000

Laboratorio, bioterio 3,000

Areas de produccin 5,000

Area asptica, biotecnologa 10,000

Discutir estrategias...

Area convencional o Tecnologa de Barrera?



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Sistemas Crticos

Aquellos servicios que tienen un impacto directosobre la calidad del producto terminado han deser considerados como ingredientes

Agua usada para la elaboracin del producto

Agua usada en la limpieza de los equipos

Vapor usando para la esterilizacin de equipos

Aire comprimido y gases inertes (producto)

Aire ambiental en reas de produccin

Estos funcionan con la ayuda de servicios auxiliaresEste documento es propiedad de ICT Mexicana, S.A de C.V. prohibida su reproduccin total o parcial por cualquier medio sin previa autorizacin por escrito.


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Servicios de PlantaServicios comunes a muchos procesos

Agua potable / pretratada

Aire comprimido

Aire ambiental

Vapor industrial (de planta)

Electricidad

Refrigerantes, agua enfriada

Combustibles

...tpicamente los relegamos al contratista...



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Servicio de Aire ComprimidoRegla general:

El aire comprimido tiene que cumplir con el requisito delrea en el que sea descargado

Aire comprimido crtico es el que tiene impacto directosobre la calidad del producto, debe ser seco y libre departculas y aceite

Se logra con compresor de anillos de tefln y secadores,filtracin microporosa

Recordar: El compresor comprime lo que se le alimenta



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Recirculacin de Aire Ambiental

Evaluar la economa del proceso vs. riesgo

Riesgo de recirculacin

Falla de equipo

Capacidad de retencin de filtrosMecanismos de retencin

Manejo sin recirculacin

Considerar la calidad del aire frescoProximidad de descargas de otros procesos

Evaluar / corregir impacto de descarga



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Retencin Mecnica

Material del Filtro

Lneas de flujo

Partcula Trayectoria



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Retencin por Inercia

Lnea de flujo

Material del filtroPartcula Trayectoria



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Retencin por Difusin

Material del Filtro

Trayectoria

Lnea de flujo

Partcula



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Retencin de Partculas en Aire

0.01 0.1 1.0 10 m

%Ef

100

99.999

99.99

99.9

99

Mecnica

Inercia

Difusin

Retencin neta

0.15 m(Tamao ms difcil de retener)



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Sistemas de VaporTerminologa

Calidad de vapor se refiere al grado de saturaciny a la ausencia de no condensables

Pureza Ausencia de contaminantes y aditivos

Vapor limpio Vapor saturado, aceptable para

contacto con producto / crtico

(Ver curso de Servicios Crticos)V de caldera Vapor de servicio rutinario

Tpicamente contiene aditivos



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Requerimiento de Pureza

No hay especificaciones de FDA para vapor...

Reglas generales:

La pureza del condensado tiene que ser equivalente al

agua usada para la misma aplicacin

Para humidificacin de reas tiene que ser de purezaequivalente al ambiente

No todo tiene que ser vapor limpio...

...pero conviene tener vapor de caldera lo ms limpio

factibleEste documento es propiedad de ICT Mexicana, S.A de C.V. prohibida su reproduccin total o parcial por cualquier medio sin previa autorizacin por escrito.


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Aspectos Cuantitativos

Consumo de agua:1 caballo-hora evapora 4 galones de agua por hora,

aadir la perdida por purga y restar el condensado

El agua tiene que ser ni corrosiva ni incrustante, esto selogra con alimentacin de agua purificada y/o laadicin de qumicos de tratamiento.

Un nivel de purificacin alto reduce la necesidad deaditivos, lo que a su vez aumenta el potencial de usopara aplicaciones semi-crticas



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Usos de Vapor de Caldera

Produccin de principios activos sujetos posteriormentea otros pasos de purificacin

Esterilizacin de sistemas de agua (an crticos) con

enjuague posteriorHumidificacin de reas no crticas y hasta

(Humidificacin de reas crticas si se puede demostrarque los residuos de aditivos no perjudican al producto)

Transferencia de calor



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Vlidez de Sistemas

El objetivo no es validar sino que funcione...

Para validar es necesario que

sea construido contra el diseosea vlido el diseo

Zapatero, a tus zapatos!...pero revisa losclculos y verifica lo que te instalen...



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Comienzo de las Validaciones

Tema inicial: Autoclaves de vapor

A mitades de la dcada de los 70

Problemas de esterilidad de productosSurgen las preguntas del FDA

Indagan sobre la validez de los procesos...

Surge el concepto de construir calidadReconocimiento de debilidades estadsticasasociadas con el muestro



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Expansin de las Validaciones

Objetivo Inicial:Reflejado en las Guas, e.g., PDA # 1

Avanzar el entendimiento de procesos

Asegurar la calidad, seguridad y eficienciaEste objetivo ha cambiado un poco...

Hoy nos preocupa ms cumplirSurge toda una industria de Validacin

...pero emerge el concepto de cumplimiento realpor encima del cumplimiento regulatorio



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Cumplimiento Regulatorio

Beneficios asociados a cumplirAsegura una calidad mnima de los productos

Asegura equivalencia entre productos similares

Resulta en calidad superior de productosAsegura seguridad y eficacia para el paciente

Pero ms que todo, cumplirNos otorga licencia para producir

Elimina quejas y reclamos de las autoridades



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Cumplimiento Regulatorio

Logramos el cumplimiento regulatoriosiguiendo buenas practicas de produccindocumentamos por escrito los procedimientosentrenamos al personal

implementamos sistemas de calidadvalidamos las reas y los procesos crticoscorregimos errores cometidos por otros

Esta clase de accin tpicamente mantiene satisfechos alos inspectores de las agencias regulatorias, pero acon frecuencia terminamos reaccionando a laobservacin del da



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Cumplimiento Real

Como complemento por no decir alternativa, es

factible lograr la seguridad y eficacia aplicando

Principios fundamentales de ciencia

Procedimientos tcnicamente sanos y actualizados

Una optimizacin continua de los procesos

por encima de, pero sin perder de vista el fundamento

de los reglamentos. Esto conduce a un control realde los procesos que nos permite ser bien hechos

Do it right and gain control!



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Claves de Exito para Lograr Control

Reproducibilidad de los procesosEntendimiento / dominio de los procesosMonitoreo para confirmacin, no para controlLgica en los pasos del procesoIndicadores y alarmasRedundancia para mayor seguridadInstrucciones y procedimientos escritos

Validacin de pasos crticos en el procesoDocumentacin y verificacinSuficiente personal entrenado

Inmunidad en los sistemasEste documento es propiedad de ICT Mexicana, S.A de C.V. prohibida su reproduccin total o parcial por cualquier medio sin previa autorizacin por escrito.


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Entendimiento del Proceso

Logramos el entendimiento del proceso contestandocuatro preguntas bsicas:

Cual es el objetivo del paso dado?

Cuales variables afectan el xito esperado?

Como son controladas estas variables?

Son adecuados los controles para asegurar el xito?

El anlisis de estas preguntas prcticamente forma labase de la validacin para el proceso dado



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Criterios de Aceptacin

Estrategia ideal a seguir:

Disear y validar ms all del mnimo requeridopor las regulaciones

30 en vez de 20 cambios de aire por hora

0.8 en vez de 1.3 microsiemens90 a 110% en vez de 95 a 105% del rango



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El Estado de ControlEl anlisis cientfico de las preguntas bsicas a

profundidad y conciencia, la implementacin deestrategias sanas y la aplicando las tecnologas

ms actualizadas resulta en un estado de control

real del proceso

y el cumplimiento regulatorio es prcticamente

una consecuencia inevitable, siempre y cuando setrabaje dentro del marco bsico de las regulaciones

y se lleva buenas prcticas de ingeniera y de

documentacinEste documento es propiedad de ICT Mexicana, S.A de C.V. prohibida su reproduccin total o parcial por cualquier medio sin previa autorizacin por escrito.


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Hablando de Cumplir...

Las regulaciones de BPM / GMP claramente noscomprometen a validar procesos crticos, pero nodice como hacerlo...

La Gua de Validacin del FDA sugiere:Tener en cuenta las variables crticasConsiderar los extremos menos favorablesControlar el proceso dentro de lmites vlidosDocumentar a morir

El cumplimiento real y el cumplimiento regulatorio noson mutuamente exclusivos!



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Aspectos TcnicosRecordemos: Para validar un proceso, hace falta que

funcionePara que funcione, hace falta

Un programa sano de desarrollo

Definicin concisa del proceso (PNO)Entrenamiento al personal operacional

Involucrar a personal multi-disciplinario,

Implementar sistemas de aseguramiento de calidadAyuda tener experiencia previa



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Definicin y Anlisis de Procesos

Unprocesopuede ser analizado como una

serie de relaciones de causa y efecto, donde

la respuestaes afectada por las variables...

Ejemplo:

La limpieza del tanque (respuesta) depende, entre

otras variables, de la naturaleza del productoprevio, el tiempo transcurrido entre uso y lavado,la concentracin del detergente, el tiempo de

lavado y enjuague, la temperatura, etc.Este documento es propiedad de ICT Mexicana, S.A de C.V. prohibida su reproduccin total o parcial por cualquier medio sin previa autorizacin por escrito.


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Anlisis del Proceso

Evaluando el proceso reconocemos:

El impacto de variables crticas / causa y efecto

(tiempo, temperatura, configuracin, bio-carga...)

Errores cometidos y como evitarlosLa necesidad de controlar los procesos

La capacidad de lograr garanta de 1:1,000,000

El potencial de aplicar el concepto de validacin aotros procesos para asegurar la calidad



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Analysis de Variables y Riesgos

Es la parte primordial del diseo y de la validacin deun proceso...

Concepto bsico:

Para cada paso del proceso

Hacer una lista de variables involucradas

Reflexionar el impacto sobre el xito del proceso

Asignar un valor / prioridad

Usar la informacin acumulada para justificar lasdecisiones tomadas en el diseo



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Anlisis de Riesgos

Todo proceso tiene sus riesgos, ya sean

Riesgo financiero

Riesgos por razones de patentes

Riesgos regulatorios

Riesgos operacionales

Estos riesgos pueden se minimizados:

Un buen anlisis los identifica y ayuda a reconocerpuntos dbiles y posibles precauciones



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Organizacin del AnlisisDefina el proceso y el equipo a se utilizado

Haga un listado de las variables que afectan el xitoCuales variables son de control?

Como son controladas?

Hay variables que no son de control?Como son consideradas stas?

Que tan crticas son las variables?

Est documentado el impacto?Discuta el riesgo de una probabilidad de falla

Sugiera modos de minimizar la falla

Documente el proceso de anlisis!!!Este documento es propiedad de ICT Mexicana, S.A de C.V. prohibida su reproduccin total o parcial por cualquier medio sin previa autorizacin por escrito.


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Mtodos Comunes de Anlisis

Fault Tree Analysis (FTA)

Failure Mode and Effect Analysis (FMEA)

Failure Mode and Effect Criticality Analysis (FMECA)

Hazard Analysis and Critical Control Point (HACCP)



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Seleccin de Equipos

La seleccin de equipos para los procesos demanufactura obviamente dependen de los productosy de los procesos a ser seguidos en su produccin.

En base a las preguntas hechas en el transcurso de lasponencias podremos discutir ejemplos si el tiempo lopermite, incluyendo el diseo, optimizacin de

procesos por medio de simulacin por computadora(CAPD)


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