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1. INTRODUCCIÓN

El Dabigatrán es un anticoagulante oral, inhibidor directo de la trombina. Fue aprobado en Europa

en 2008, para uso a corto plazo en prevención primaria de tromboembolismo venoso (TEV) en

adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo total de cadera (RTC) o rodilla (RTR)1, en

Estados Unidos en 2010 por la FDA para prevención de TEV en pacientes con fibrilación auricular

(FA) no valvular2 y en Canadá en 2010 para la prevención de Evento Cerebrovascular (ECV) en

pacientes con FA no valvular3. La dosis recomendada es 220 mg al día (2 cápsulas de 110 mg)4.

Se ha promovido su uso como una alternativa a la warfarina con la ventaja propuesta que no requiere monitoreo de la coagulación. Las guías del American College of Chest Physicians recomiendan profilaxis de TVP en pacientes

sometidos a RTR con heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en la mayoría de los casos. El

dabigatrán se recomienda en quienes rechazan o no cooperan con las inyecciones, y puede ser

considerado una alternativa cuando la HBPM no están disponibles o en pacientes con historia de

trombocitopenia inducida por heparina5. Las mismas guías recomiendan la anticoagulación con

dabigatrán en pacientes con FA paroxística o fluter auricular que tengan un riesgo intermedio de

ECV. En pacientes con FA no paroxística no valvular quienes tienen riesgo de ECV o embolización

sistémica, consideran el dabigatrán como una alternativa a la warfarina para prevenir TEV y

recomiendan no usarlo en pacientes con válvulas cardiacas protésicas, enfermedad valvular

hemodinámicamente significativa, daño renal o hepático severos6.

El National Institute for health and clinical excellence también lo recomienda como una opción para la prevención de ECV y embolismo sistémico en personas con FA no valvular y al menos un factor de riesgo adicional y enfatiza en que la decisión de empezar tratamiento con dabigatrán debe ser hecha después de una discusión informada entre el clínico y la persona acerca de los riesgos y beneficios del dabigatrán comparado con la warfarina7.

2. PRESENTACIÓN DE LA EVIDENCIA SOBRE EFICACIA Y SEGURIDAD

El dabigatrán se ha probado en varios ensayos clínicos; su aprobación se basó en el ensayo RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy), ensayo clínico controlado aleatorizado (ECCA), de no inferioridad en pacientes con FA no valvular, persistente, paroxística o permanente, comparado con warfarina. Los autores concluyeron que el tratamiento con 110 mg de dabigatrán dos veces al día fue tan efectivo como warfarina en prevenir ECV y embolismo sistémico con baja ocurrencia de sangrado mayor y 150 mg de dabigatrán dos veces al día fue más efectivo que warfarina en prevención de ECV y embolismo sistémico con ocurrencia similar de sangrado mayor. También se ha comparado con enoxaparina en profilaxis de TEV después de RTR y RTC en un ECCA multinacional, doble ciego, doble-dummy, de no inferioridad (RE-NOVATE) y después de cirugía de rodilla en dos ECCA, multinacionales, doble ciego, de no inferioridad (RE-MOBILIZE y RE-MODEL). El RE-NOVATE y el RE-MODEL se desarrollaron en Europa, Australia, y sur África, y compararon dabigatrán 220 mg o 150 mg una vez al día con 40 mg de enoxaparina

2

subcutánea (SC) una vez al día. El RE-MOBILIZE se desarrolló en Norteamérica y comparó dabigatrán 220 mg o 150 mg oral una vez al día con enoxaparina 30 mg SC dos veces al día. En ambos, el desenlace fue compuesto de TEV y todas las causas de mortalidad. Se demostró la no inferioridad de dabigatrán vs enoxaparina en el RE-NOVATE y en RE-MODEL pero no se demostró en RE-MOBILIZE. Los estudios mencionados fueron patrocinados por Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals8.

En el ensayo RE-LY (n=18,113) los pacientes con FA no valvular, persistente, paroxística o

permanente, con edad promedio de 71 años, 63% hombres con FA y riesgo de ECV, fueron

aleatorizados para recibir 110 mg o 150 mg dabigatrán dos veces al día (estudio ciego) o 1 mg, 3

mg, o 5 mg warfarina (estudio no ciego). La warfarina se ajustó a un blanco de INR de 2 a 3. La tasa

de desenlace primario de ECV o embolismo sistémico fue 1.53%/año en el grupo de 110 mg

dabigatrán, 1.11%/año en el grupo de 150 mg dabigatrán y 1.69%/año en el de warfarina.

Comparado con warfarina, 110 mg de dabigatrán se asoció con un RR de 0.91 (IC 95% 0.74 a 1.11;

p < 0.001 para no inferioridad; p=0.34 para superioridad), y 150 mg de dabigatrán se asoció con un

RR de 0.66 (IC 95% 0.53 a 0.82; p < 0.001 para no inferioridad y superioridad). Ambas dosis de

dabigatrán fueron no inferiores a warfarina y la dosis de 150 mg demostró superioridad a

warfarina. La tasa de sangrado mayor fue de 2.71%/año con 110 mg de dabigatrán, 3.11%/año con

150 mg de dabigatrán y 3.36%/año con warfarina. El RR de sangrado mayor fue 0.8 (IC 95% 0.69 a

0.93; p=0.003) con 110 mg dabigatrán y 0.93 (IC 95% 0.81 a 1.07; p=0.31) con 150 mg dabigatrán.

El desenlace benéfico compuesto de embolismo sistémico, ECV, infarto de miocardio (IM), TEP,

muerte o sangrado mayor fue 7.09%/año con 110 mg dabigatrán (RR 0.92; IC 95% 0.84 a 1.02;

p=0.1), 6.91%/año con 150 mg dabigatrán (RR, 0.91; IC 95% 0.82 a 1; p=0.04), y 7.63%/año con

warfarina. El único evento adverso significativo más común con dabigatrán fue dispepsia en 11.8%

de 110 mg dabigatrán, 11.3% en mg dabigatrán, y 5.8% en warfarina (p < 0.001)4,9.

En el estudio RE-MOBILIZE, un ECCA, doble ciego, doble-dummy (n=2596, mayores de 18 años), la profilaxis con dabigatrán 220 mg o 150 mg una vez al día no demostró no inferioridad con enoxaparina dos veces al día para el desenlace compuesto de TEV y todas las causas de mortalidad en pacientes sometidos a artroplastia de rodilla. Se permitió el uso concomitante de ASA a dosis bajas (menos de 160 mg) y medias de compresión elástica. En 1896 pacientes ocurrió TEV (TVP o TEP sintomático o venográfico) o muerte por todas las causas en 31.1% y 33.7% con dabigatrán 220 mg y 150 mg respectivamente comparados con 25.3% con enoxaparina, resultado en una diferencia absoluta (del brazo de enoxaparina) de 5.8% (IC 95% 0.8% a 10.8%) en dabigatrán 220 mg y 8.4% (IC 95% 3.4% a 13.3%) en dabigatrán 150 mg. Debido a que el límite superior del IC 95% fue mayor que el predeterminado de 9.2% en ambos brazos, no fue establecida la no inferioridad de dabigatrán (dabigatrán 220 mg, p=0.0234; dabigatrán 150 mg, p=0.0009). En dabigatrán 220 mg y 150 mg comparados con enoxaparina, la incidencia de sangrado mayor (0.6% y 0.6% vs 1.4%, respectivamente) y los sangrados no mayores clínicamente relevantes (2.7% y 2.5% vs 2.4%) no fueron estadísticamente diferentes. Se reportaron eventos adversos serios en 6.9% de pacientes con dabigatrán 220 mg, 6.5% de pacientes con 150 mg, y 5.2% de pacientes con enoxaparina. No se reportó hepatotoxicidad.10,11

3

En el ECCA, multinacional, doble ciego (RE-MODEL), en mayores de 18 años, 6 a 10 días de

profilaxis con dabigatrán 220 mg o 150 mg una vez al día fue no inferior a enoxaparina una vez al

día para el desenlace compuesto de TEV total y muerte por todas las causas en pacientes

sometidos a RTR. Se permitió el uso concomitante de ASA a dosis bajas (menos de 160 mg) y

medias de compresión elástica. En 1541 pacientes quienes recibieron al menos una dosis del

tratamiento de estudio y venografía bilateral, tuvieron TEV o muerte pos todas las causas, 36.4%

(IC 95% 32.2% a 40.6%) y 40.5% (IC 95% 36.3% a 44.7%) en el grupo de dabigatrán 220 mg y 150

mg respectivamente, comparados con 37.7% (IC 95% 33.5% a 41.9%) en el grupo de enoxaparina y

una diferencia absoluta (del brazo de enoxaparina) de -1.3% (IC 95% -7.3% a 4.6%) en dabigatrán

220 mg y 2.8% (IC 95% -3.1% a 8.7%) en dabigatrán 150 mg. Debido a que el límite superior del IC

95% fue menor que el predeterminado de 9.2% en ambos brazos, se estableció la no inferioridad

de dabigatrán (dabigatrán 220 mg, p=0.0003; dabigatrán 150 mg, p=0.017). Adicionalmente, la

incidencia de desenlace compuesto de TEV mayor (trombosis venosa profunda –TVP- proximal y

tromboembolismo pulmonar –TEP-) y mortalidad relacionada con TEV no fue significativamente

diferente en dabigatrán 220 mg (2.6%) y 150 mg (3.8%) comparado con enoxaparina (3.5%). En

dabigatrán 220 mg y 150 mg comparado con enoxaparina, la incidencia de sangrado mayor fue

1.5% y 1.3% vs 1.3%, respectivamente y los sangrados no mayores clínicamente relevantes (5.9% y

6.8% vs 5.3%) no fueron estadísticamente significativos. Ocurrió moderada elevación de enzimas

hepáticas en 2.8%, 3.7% y 4% de pacientes respectivamente.12

En el estudio RE-NOVATE, ECCA, doble ciego, doble-dummy (n=3494), un mes de profilaxis con

dabigatrán 220 mg o 150 mg una vez al día no fue no inferior a enoxaparina 40 mg una vez al día

para el desenlace compuesto de TEV total y todas las causas de mortalidad en pacientes con

remplazo total de cadera. El RE-NOVATE II, ECCA, doble ciego, doble-dummy (n=1577 para análisis

de eficacia primario) comparó un mes de profilaxis con dabigatrán 220 mg una vez al día con

enoxaparina 40 mg SC una vez al día. Para el desenlace compuesto de TEV total y muerte por

todas las causas, se demostró la no inferioridad de dabigatrán con enoxaparina en ambos

estudios. Se permitió el uso concomitante de aspirina a dosis de 162 mg/día o menos. El desenlace

primario ocurrió en 7.7% de dabigatrán y 8.8% de enoxaparina, resultando en una diferencia

absoluta de -1.1% en favor de dabigatrán y no inferioridad demostrada (IC 95% -3.8% a 1.6%,

margen de inferioridad de 7.7%), pero no se demostró superioridad. El desenlace compuesto de

TEV mayor (TVP proximal y/o TEP) y mortalidad relacionada con TEV (desenlace secundario)

ocurrió menos frecuentemente en dabigatrán a una tasa de 2.2% comparado con enoxaparina, en

el cual la tasa fue de 4.2%; diferencia absoluta del riesgo -1.9%, IC 95% -3.6% a -0.2%, p=0.03 para

superioridad). Dabigatrán tuvo una tasa similar de sangrado mayor comparado con enoxaparina,

1.4% y 0.9% en cada grupo respectivamente (p=0.4).13

En el RE-COVER, ECCA, multinacional, doble ciego, doble dummy), 6 meses de tratamiento con

dabigatrán fue no inferior a warfarina para el desenlace compuesto de recurrencia de TEV y

muerte relacionada con TEV en pacientes con TEV agudo. Pacientes adultos (n=2564; de 18 a 97

años) con TVP aguda, proximal en la pierna, sintomática o TEP, aleatorizados 1:1 a recibir

4

dabigatrán (150 mg 2 al día) o warfarina (dosis ajustada a INR de 2 a 3) por 6 meses. El tratamiento

de estudio se superpuso con anticoagulante parenteral heparina no fraccionada (HNF) o HBPM o

fondaparinux por al menos 5 días (promedio de duración de la terapia parenteral 10 días en

ambos brazos) y hasta que el verdadero (brazo de warfarina) o falso (brazo de dabigatrán) INR fue

2 o mayor por dos días consecutivos. El tratamiento fue descontinuado antes de 6 meses en 16%

de pacientes en brazo de dabigatrán y 14.5% en el de warfarina. En 2539 pacientes incluidos en el

análisis de eficacia (AITT poblacional modificado), hubo TEV y muerte relacionada con TEV en 30

(2.4%) en el grupo de dabigatrán (n=1274) y en 27 pacientes (2.1%) en el de warfarina (n=1265)

resultando en una diferencia del riesgo de 0.4% (IC 95%, -0.8% a 1.5%; límite superior del IC 95% <

3.6%) y un HR de 1.1 (IC 95%, 0.65 a 1.84; límite superior del 95% < 2.75) estableciendo no

inferioridad de dabigatrán (p < 0.001 para ambos). La incidencia de TVP sintomática (1.3% vs

1.4%), TEP sintomático no fatal (1% vs 0.6%), muerte relacionada con TEV (0.1% vs 0.2%), y todas

las causas de muerte (1.6% vs 1.7%) no fueron significativamente diferentes entre dabigatrán y

warfarina. Aunque la incidencia de sangrado mayor no fue significativamente diferente en

dabigatrán y warfarina (1.6% vs 1.9%, respectivamente), el sangrado mayor o no mayor

clínicamente relevante (5.6% vs 8.8%; HR 0.63; IC95% 0.47 a 0.84) y cualquier sangrado (16.1% vs

21.9%; HR, 0.71; IC 95%, 0.59 a 0.85) fueron más frecuentes con warfarina. Los eventos adversos

serios se reportaron en 13% de pacientes con dabigatrán y 11.8% en warfarina; se reportó

dispepsia en 3.1% y 0.7% con dabigatrán y warfarina respectivamente (p < 0.001).14

El ARISTOTLE es un ECCA doble ciego, de no inferioridad, con objetivo secundario evaluar superioridad en el desenlace primario y la tasa de sangrado mayor y muerte por todas las causas, patrocinado por Bristol-Myers Squibb y Pfizer. Comparó apixaban (5 mg dos veces al día) con warfarina (blanco INR 2.0 a 3.0) en 18,201 pacientes con FA y al menos un factor de riesgo adicional para ECV, seguimiento promedio 1,8 años. La tasa de desenlace primario (ECV isquémico o hemorrágico o embolismo sistémico) fue 1.27% por año en el grupo de apixaban comparado con 1.60% por año en el de warfarina (HR apixaban, 0.79; IC 95%, 0.66 a 0.95; P<0.001 para no inferioridad; P=0.01 para superioridad). La tasa de sangrado mayor fue 2.13% por año en apixaban, comparado con 3.09% por año en warfarina (HR, 0.69; IC 95%, 0.60 a 0.80; P<0.001), y las tasa de muerte por cualquier causa fueron 3.52% y 3.94%, respectivamente (HR, 0.89; IC 95%, 0.80 a 0.99; P=0.047). La tasa de ECV hemorrágico fue 0.24% por año en apixaban, comparado con 0.47% por año en warfarina (HR, 0.51; IC95%, 0.35 a 0.75; P<0.001), y la tasa de ECV isquémico o incierto fue 0.97% por año en apixaban y 1.05% por año en (HR, 0.92; IC 95%, 0.74 a 1.13; P=0.42). Los autores concluyeron que en pacientes con FA, apixaban fue superior a warfarina en prevenir ECV o embolismo sistémico causando menos sangrado y menor mortalidad.15,16

En el ROCKET AF, ECCA de no inferioridad, doble ciego, patrocinado Johnson & Johnson y Bayer; con 14,264 pacientes con FA no valvular aleatorizados a rivaroxaban (20 mg/día) o dosis ajustada de warfarina. En el análisis primario el desenlace, la tasa de ECV y embolismo sistémico fue 1.7%/año en el grupo de rivaroxaban y 2.2%/año en el de warfarina (HR rivaroxaban, 0.79; IC 95%, 0.66 a 0.96; P<0.001 para no inferioridad). En AIT, la tasa del desenlace primario fue 2.1%/año en el grupo de rivaroxaban y 2.4%/año en el de warfarina (HR, 0.88; IC 95% 0.74 a 1.03; P<0.001 para no inferioridad; P=0.12 para superioridad). La tasa de sangrado mayor y no mayor clínicamente

5

relevante en el grupo de rivaroxaban fue 14.9%/año en el de warfarina 14.5%/año (HR, 1.03; IC95% 0.96 a 1.11; P=0.44), con una reducción significativa de la hemorragia intracraneal (0.5% vs. 0.7%, P=0.02) y sangrado fatal (0.2% vs. 0.5%, P=0.003) en el grupo de rivaroxaban. Los autores concluyen que en FA rivaroxaban fue no inferior a warfarina para prevención de ECV o embolismo sistémico. No hubo diferencias en el riesgo de sangrado aunque la hemorragia intracraneal y el sangrado fatal fueron menos frecuentes en el grupo de rivaroxaban. 17

Estos ensayos han sido incluidos en varias revisiones, revisiones sistemáticas (RS) y metanálisis (MA). En un MA que examina la eficacia y seguridad de anticoagulación profiláctica con inhibidores directos de la trombina (IDT) versus HBPM o antagonistas de vitamina K en la prevención de TEV en pacientes sometidos a RTR y RTC, se incluyeron 14 estudios con 21,642 pacientes evaluados para eficacia y 27,360 para seguridad. No se observaron diferencias en TEV mayor con IDT comparados con HBPM en ambas cirugías (OR 0.91; IC 95% 0.69 a 1.19). No se observaron diferencias con warfarina (OR 0.85; IC95% 0.63 a 1.15) en RTR. Se observaron más eventos totales de sangrado en el grupo de IDT en pacientes sometidos a RTC (OR 1.40; IC95% 1.06, 1.85) comparado con HBPM. Hubo más muertes por todas las causas en el grupo de IDT cuando se reportó el seguimiento de los eventos (OR 2.06; IC95% 1.10 a 3.87). Los estudios que iniciaron la anticoagulación antes de la cirugía mostraron menos TEV; los que iniciaron después mostraron más TEV comparado con HBPM. Los autores concluyen que los IDT son tan efectivos en prevención de TEV mayor en RTC y RTR como las HBPM y antagonistas de vitamina K. Sin embargo producen mayor mortalidad y sangrado que las HBPM. No se reportaron complicaciones hepáticas severas. El uso de ximelagatran no se recomienda en prevención de TEV en pacientes sometidos a cirugía ortopédica. Se requieren más estudios para dabigatrán.18

Otro MA comparó los beneficios y daños de los nuevos anticoagulantes orales (NAO) versus warfarina para FA y TEV. Se incluyeron 6 ECCA de buena calidad comparando NAO (2 estudios de IDT, 4 de inhibidores del FXa) con warfarina. En FA los NAO disminuyeron la mortalidad por todas las causas (RR, 0.88; IC 95% 0.82 a 0.96); en TEV los NAO no difieren en desenlaces de mortalidad o TEV. En estas indicaciones, los efectos adversos de los NAO comparados con warfarina fueron sangrado fatal (RR, 0.60; IC95% 0.46 a 0.77), sangrado mayor (RR, 0.80; IC 95%, 0.63 a 1.01), sangrado gastrointestinal (RR, 1.30; IC95% 0.97 a 1.73). Hubo mayor descontinuación del tratamiento debido a efectos adversos (RR, 1.23 IC 95% 1.05 a 1.44]). Análisis de subgrupos sugieren un mayor riesgo de IM con IDT que con inhibidores de FXa. El riesgo de sangrado para NAO puede ser mayor en mayores de 75 años o en quienes recibiendo warfarina tenían un buen control. Las limitaciones del MA son que en los estudios no hubo comparaciones cabeza a cabeza de NAO y que hay datos limitados de los riesgos. Los autores concluyen que los NAO son una opción viable para pacientes con anticoagulación a largo plazo. Los beneficios del tratamiento comparado con warfarina son pequeños y varían dependiendo del control alcanzado con el tratamiento con warfarina.19

En un MA de 3 ECCA (n=44,563), los pacientes con FA no valvular quienes recibieron dabigatrán,

rivaroxaban, o apixaban tuvieron una reducción de 22% en ECV o embolismo sistémico

(desenlaces primarios) comparado con quienes recibieron warfarina (RR 0.78; IC95% 0.67 a 0.92);

ECV isquémico y no identificado (RR 0.87 IC95% 0.77 a 0.99), ECV hemorrágico (RR 0.45, IC95%

6

0.31 a 0.68), todas las causas de mortalidad (RR 0.88, IC95% 0.82 a 0.95), y mortalidad vascular (RR

0.87, IC95% 0.77 a 0.98). Los NAO se asociaron con un riesgo bajo de sangrado intracraneal (RR

0.49, IC95% 0.36 a 0.66). No hubo diferencias significativas en los sangrados mayores (desenlace

primario de seguridad) (RR 0.88, IC95% 0.71 a 1.09). Los autores concluyen que los NAO son más

eficaces que la warfarina para la prevención de ECV y embolismo sistémico en pacientes con FA y

que por la disminución del riesgo de sangrado intracraneal, parecen tener un perfil de seguridad

favorable, haciéndolos promisorios alternativas a la warfarina.20

En un MA de 10 ECCA (n=32,144), se comparó el tratamiento con NAO vs enoxaparina en

prevención de TEV después de RTC o RTR. Los desenlaces de eficacia fueron TEV total y todas las

causas de mortalidad, TEV mayor y TVP proximal. Los desenlaces de seguridad fueron sangrado

mayor y sangrado clínicamente relevante (mayor o no mayor). Un efecto global favorable se

observó con NAO para el desenlace primario de eficacia (RR 0.71; IC95% 0.56-0.90), TEV mayor (RR

0.59; IC95% 0.41-0.84) y TVP proximal (RR 0.51; 95% 0.35-0.76). Comparado con enoxaparina 40

mg/día, rivaroxaban mostró superioridad (RR 0.50; IC95% 0.34-0.73), seguido de apixaban (RR

0.63; IC95% 0.36-1.01) y dabigatrán (RR 1.02; IC95% 0.86-1.20). El sangrado mayor (RR 1.04; IC95%

0.74-1.46) y el sangrado clínicamente relevante (RR 1.03; IC95% 0.88-1.21) fueron similares entre

NAO y enoxaparina. El rivaroxaban mostró una tendencia hacia más sangrado mayor que la

enoxaparina (RR 1.88; IC95% 0.92-3.82) y el apixaban mostró el menor riesgo de sangrado

clínicamente relevante (RR 0.81; IC95% 0.64-1.01). Los autores concluyen que los NAO mostraron

más eficacia y la misma seguridad cuando se compararon con las dosis recomendadas de

enoxaparina después de RTC y RTR. Hay una pequeña diferencia en eficacia y sangrado entre NAO

y el tipo de profilaxis que debe ser analizada posteriormente.21

En un estudio se realizó un análisis indirecto de dabigatrán (2 dosis), rivaroxaban, y apixaban para su eficacia relativa y seguridad entre ellos. La comparación directa "cabeza a cabeza" de los fármacos es el método estándar para comparar tratamientos, pero en ausencia de dicha comparación, una alternativa para evaluar el efecto de diferentes tratamientos puede ser la realización de comparaciones indirectas, usando un comparador común. No obstante cualquier comparación inter-ensayo, siempre tiene mayores dificultades y el análisis tiene muchas limitaciones, especialmente con las diferencias poblacionales inter-ensayo. El análisis indirecto mostró un significativo menor riesgo de ECV y embolismo sistémico (en 26%) para dabigatrán (150 mg dos veces al día) comparado con rivaroxaban, así como de ECV hemorrágico y no incapacitante. No hubo diferencias significativas entre apixaban versus dabigatrán (ambas dosis) o rivaroxaban; o rivaroxaban versus dabigatrán 110 mg dos veces al día en prevención de ECV y embolismo sistémico ni de ECV isquémico. El sangrado mayor fue significativamente menor con apixaban comparado con dabigatrán 150 mg dos veces al día (en 26%) y rivaroxaban (en 34%), pero no hubo diferencia significativa con dabigatrán 110 mg dos veces al día. No hubo diferencias significativas entre apixaban y dabigatrán 110 mg dos veces al día en desenlaces de seguridad. EL apixaban también tuvo menor sangrado mayor o sangrado clínicamente relevante (en 34%) comparado con rivaroxaban. Cuando se comparó con rivaroxaban, el dabigatrán 110 mg dos veces al día se asoció con menor sangrado mayor (en 23%) y sangrado intracraneal (en 54%). No hubo

7

diferencias significativas en IM entre dabigatrán (ambas dosis) y apixaban. Los autores concluyen, que no obstante las limitaciones de las comparaciones indirectas, encontraron diferencias no profundas en eficacia entre apixaban y dabigatrán (ambas dosis) o rivaroxaban. Dabigatrán 150 mg dos veces al día fue superior a rivaroxaban para algunos desenlaces de eficacia, mientras el sangrado mayor fue significativamente menor con dabigatrán 110 mg dos veces al día o apixaban. Solo comparaciones directas “cabeza a cabeza” entre los NAO pueden responder completamente la inquietud sobre su eficacia/seguridad entre NAO para prevención de ECV en FA.22

3. PRESENTACIÓN DE INQUIETUDES SOBRE LA EVIDENCIA

Frente a la información sobre el dabigatrán y otros NAO han surgido varias inquietudes. La comparación indirecta de los NAO, con todas las implicaciones de dichas comparaciones, sugiere que no hay diferencias profundas entre apixaban, rivaroxaban o dabigatrán en términos de eficacia. Los datos provienen de 3 grandes ECCA de fase III comparando los NAO con warfarina; como lo mencionan los autores de esta comparación, estos ensayos tienen diferencias importantes en términos de población y en algunos criterios de inclusión y exclusión. Una consideración que apoya la realización de comparaciones indirectas es que se necesitarían ensayos clínicos con un número muy grande de pacientes y al menos un seguimiento de 5 años para tener suficientes eventos clínicos. Sin embargo surge la inquietud sobre ¿cuál sería el patrón de oro para determinar la seguridad y eficacia de estos agentes? Es claro que estas comparaciones pueden producir datos de interés para investigadores, pero no pueden ser confiables para las guías de la práctica clínica. Los estudios -RE-LY, ARISTOTLE y ROCKET-AF, comparan el agente estudiado contra un comparador común, la warfarina, en las comparaciones indirectas los investigadores estimaron el HR para seguridad y eficacia cuando compararon un anticoagulante con otro, resultando que combinados los NAO reducen el riesgo de ECV o Embolismo sistémico 21%, de ECV en 23%, ECV hemorrágico en 53%, y todas las causas de mortalidad en 12% (p<0.001 para todas las comparaciones vs warfarina). En este análisis, los sangrados mayores fueron 13% menores para cualquier NAO cuando se comparó con warfarina. Estos análisis soportan fuertemente el uso de nuevos agentes sobre la warfarina, como una clase. Sin embargo, debe tenerse precaución con estas comparaciones; por ejemplo, las comparaciones indirectas no revelaron diferencias en la tasa de IM entre los agentes, pero los datos del ensayo mostraron que el IM fue mayor en pacientes tratados con dabigatrán.23 Esta información ha llevado a proponer a los NAO de manera global como fármacos “listos para reemplazar los antagonistas de la vitamina K para muchos pacientes con FA y pueden tener un papel después de síndromes coronarios agudos”.24 Se han presentado otras consideraciones que argumentan la debilidad de la información sobre los NAO. El estudio RE-LY, comparó dos dosis de dabigatrán en un ensayo doble ciego pero la comparación de warfarina vs dabigatrán se hizo en un estudio no ciego. Para la comparación ciega Dabigatrán 150 mg dos veces al día redujo el riesgo de ECV fatal y incapacitante en 0.5% comparado con 110 mg dos veces al día y redujo todos los ECV isquémicos en 0.8%. Sin embargo, dabigatrán 150 mg dos veces al día produjo un incremento absoluto de 1.1% en sangrado que conduce a hospitalización. El total de hospitalizaciones produjo un beneficio con una diferencia numérica a favor de dosis bajas (1.6%) sin significancia estadística. Basados en estos beneficios la FDA y Health Canada aprobaron 150 mg dos veces al día para pacientes con FA no valvular; LA EMA aprobó ambas dosis. Una interpretación alternativa es que 110 mg dos veces al día genera un mayor beneficio para la salud que 150 mg dos veces al día, o que este ensayo no establece la dosis óptima de dabigatrán. La comparación sugiere un posible beneficio de dabigatrán sobre

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warfarina, esta se asocia con una tendencia al incremento de la mortalidad y riesgo de cualquier hospitalización en 1.6%. Sin embargo dado que esta comparación fue no ciega, está sujeta a sesgos que favorecen a dabigatrán. Esta interpretación se refuerza con la revisión de FDA, que encontró que la ausencia del ciego de pacientes y clínicos lleva a un tratamiento “diferencial” durante el período de estudio (sesgo de ejecución) y que la presencia de sesgos comprobados es suficiente para anular el beneficio sobre ECV adjudicado a dabigatrán 150 mg dos veces al día comparado con warfarina. Además, la revisión de la FDA encontró que la tendencia a incremento de la mortalidad con warfarina estaba completamente relacionada con el sitio de investigación donde el monitoreo del INR fue inferior. En los sitios donde el INR estuvo dentro del rango terapéutico ≥ 67% del tiempo, el RR de mortalidad (RR 1.05) favorece a warfarina sobre dabigatrán. La warfarina incrementa la hemorragia intracraneal en 1% versus dabigatrán, mientras que el ECV isquémico y sangrado que conduce a hospitalización no fue diferente. El reporte de NEJM de los mismos datos es equivocado porque los eventos de hemorragia intracraneal contribuyen a muchos de los desenlaces de eficacia compuestos (ECV o embolismo sistémico, ECV, ECV fatal o incapacitante, hospitalización, muerte por causas vasculares, muerte por cualquier causas) y a muchos de los desenlaces de seguridad (sangrado mayor, sangrado que amenaza la vida, sangrado mayor o menor, sangrado intracraneal and desenlace benéfico global). Además hay otros desenlaces a favor de warfarina, por ejemplo el dabigatrán aumenta el riesgo de IM en 0.4%, de retiros debido a eventos adversos serios en 1%, y de retiros debidos a cualquier evento adverso 4.1%. Para RE-LY la incidencia de la hemorragia intracraneal observada con warfarina puede ser anualizada en una tasa de 0.76% por año. ¿Por qué la warfarina incrementa la hemorragia intracraneal en 3 veces comparada con la tasa anualizada de dabigatrán de 0.27%/año? La incidencia anual de hemorragia intracraneal fue baja en pacientes con FA tomando warfarina en ensayos recientes comparables: 0.53% in SPORTIF III, 0.28% in SPORTIF V y 0.3% o 0.45% en dos revisiones de Cochrane. Estas comparaciones sugieren algunas cosas inusuales acerca del brazo de warfarina en el estudio RE-LY. Además, el uso de antiplaquetarios fue sorpresivamente prevalente en los 3 brazos del estudio RE-LY, aproximadamente 40% de pacientes tomaron ASA y 7% Clopidogrel al mismo tiempo, lo que duplica el riesgo de sangrados mayores, un incremento absoluto de más del 2% por año. Este efecto fue similar para ambas dosis de dabigatrán y para warfarina. Los autores de este consideran que la aprobación de dabigatrán es prematura farmacológicamente irracional e insegura para muchos pacientes, que la dosis óptima para FA no valvular no es clara aún y que es necesaria una auditoría independiente del RE-LY para evaluar irregularidades en la conducción, fuentes de sesgos y causas de incidencia inusualmente alta de hemorragia intracraneal en el brazo de warfarina.25

Una última consideración es la ventaja potencial de dabigatrán de no requerir monitoreo de la coagulación. ¿Es realmente esto una ventaja? El riesgo de sangrado es el más frecuente y grave del uso de cualquier anticoagulante, y el seguimiento de este riesgo se realiza con el examen clínico y parámetros de laboratorio; no parece una ventaja no tener un parámetro de seguimiento adicional al clínico para el logro del objetivo de anticoagulación. 4. CONCLUSIONES La información disponible sobre los nuevos anticoagulantes orales presenta grandes limitaciones para realizar una recomendación sobre su utilidad clínica.

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La información se ha obtenido mediante la realización de estudios de no inferioridad, varias de las recomendaciones se basan en ensayos no ciegos, los desenlaces de eficacia se superponen con los de seguridad, se han utilizado varias dosis presentado beneficios de una dosis y riesgos de otra para producir las recomendaciones y se han producido recomendaciones con base en comparaciones indirectas. Se han propuesto los NAO como alternativos a la warfarina con la ventaja potencial de no requerir monitoreo de la coagulación, pero hay que pensar bien si esto más bien puede ser una desventaja. Los NAO tienen un potencial terapéutico, sin embargo con la información actual no es posible recomendarlos para ser incluidos en las guías de la práctica clínica. Se requieren grandes estudios independientes para comparar los resultados de eficacia y seguridad con los anticoagulantes disponibles. 5. REFERENCIAS

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