Consultul genetic

• Procesul prin care un individ afectat sau ce are un risc crescut de a dezvolta sau transmite o boală genetică îi sunt oferite informaţii şi este consiliat în ceea ce priveşte consecinţele afecţiunii, riscul transmiterii ei şi modalităţile prin care boala poate fi prevenită sau ameliorată.

Ce este consultul genetic?• Proces de comunicare• consultand = individul care solicită sfat

genetic• Informaţiile sunt oferite într-o manieră non-

directivă a.î. să permită luarea unor decizii proprii după informarea corectă şi completă a pacientului, fără să i se sugereze o anumită atitudine.

Ce informaţii sunt oferite?

• Diagnosticul medical şi implicaţiile sale: istoricul natural, evoluţia, complicaţiile, prognosticul şi modalităţile de tratament;

• Modul de transmitere al afecţiunii, riscul de a dezvolta sau transmite boala

• Opţiunile disponibile pentru scăderea riscurilor, inclusiv opţiunile reproductive.

Etapele consultului genetic• Stabilirea istoricului familial; • Examene clinice şi paraclinice (când e necesar

cariotipul clasic sau FISH, teste de biologie moleculară bazate pe PCR pt. identificarea mutaţiilor în afecţiunile monogenice)

• Stabilirea diagnosticului Problemă: heterogenitatea etiologică şi genetică • Elaborarea prognosticului genetic în funcţie de

modul de transmitere al afecţiunii• Sfatul genetic• Reîntâlnirea cu consultantul dacă apar informaţii

suplimentare cu privire la afecţiunea genetică (noi modalităţi de diagnostic şi tratament etc) sau dacă solicită clarificarea informaţiilor obţinute.

Heterogenitate etiologică

• Diagnostic sigur - câteva cauze posibile• Surditatea şi retardul mental

– Factori teratogeni, genetici, etiologie multifactorială (risc calculat empiric prin studii populaţionale, mai puţin satisfăcător decât în cazul unei etiologii certe).

– Heterogenitate genetică: retinita pigmentară (A.D., A.R, X.R)

Distrofia musculară Duchenne

• X-linkată recesivă• Mutaţie moştenită, mutaţie de novo, mozaicism gonadal• Mutaţii în gena distrofinei• Testare genetică : - 2/3 deleţii - 5-10% mutaţii puctiforme - 5-10% duplicaţii Alte mutaţii?• Uneori e necesară biopsie muscula pt. certitudinea

diagnosticului.

Distrofia musculară Duchenne

p6 24

Consult genetic prenatal;

Identificarea purtătorilor înainte de apariţia simptomatologiei.

Circustanţele în care se solicită testarea genetică

• Teste de diagnostic

• Teste de screening a n.n.

• Screening-ul purtătorilor asimptomatici

• Teste de screening şi de diagnostic genetic prenatal

• Diagnostic genetic de preimplantare

• Teste predictive/ presimptomatice

Testarea genetică

• Identificarea genotipului indivizilor afectaţi din familie.

• Identificarea bolii genetice din familie şi stabilirea modalităţii de transmitere.

Testarea pre-simptomatică

• Identificarea genotipului înaintea dezvoltării fenotipului– Coreea Huntington, sdr. rinichiului polichistic,

sdr. cancer de sân-cancer ovarian ereditar.

• Identificarea unui marker al bolii înante de apariţia simptomatologiei; – ↑colesterolului seric în hipercolesterolemia

familială;– Identificarea chistelor renale, hepatice,

pancreatice, etc în sdr. rinichiului polichistic.

Este necesară testarea genetică?

• Am putea cunoaşte evoluţia bolii?

• Se cunosc tipul de mutaţii genetice, există teste predictive suficient de sensibile?

• S-ar putea îmbunătăţi tratamentul?

• S-ar putea modifica evoluţia bolii?

• Ar fi necesar avortul terapeutic?

Calcularea riscului• În stabilirea opţiunilor reproductive uneori

contează mai puţin valoarea numerică a riscului calculat şi mai mult natura şi gravitatea afecţiunii ;

• “un risc crescut” de 50% de a avea un copil cu o malformaţie minoră (polidactilia) nu este comparabil cu un “risc scăzut ” de 1/25 de a avea un copil cu defect de tub neural (DTN).

Discutarea opţiunilor

• Se oferă consultantului toate informaţiile necesare pentru a lua propria sa decizie;

• Se discută toate alternativele, inclusiv opţiunile reproductive: contracepţie, adopţie, folosirea de celule germinale de la donor sau teste de diagnostic prenatal/ de preimplantare (sarcină obţinută prin FIV)

• Se explică tehnica, limitele sau riscurile asociate unei metode de diagnostic prenatal.

Consultul genetic

• Informaţiile sunt oferite clar în funcţie de statusul educaţional (cantitatea şi acurateţea informaţiilor reţinute de pacient este variabilă)

• Se trimite familiei o scrisoare în care se prezintă sumar punctele discutate în timpul consultului genetic .

• Se sugerază o nouă întrevedere pt. clarificarea anumitor informaţii.

Consultul genetic în patologia obstetricală

• 0,7% n.n. vii sunt purtători ai unei anomalii cromozomiale şi 3% a unei malformaţii congenitale

• 50% din avorturile spontane din trim. I sunt determinate de o anomalie cromozomială

• 10-18% din cazurile de sterilitate şi infertilitate au o etiologie genetică

Circumstanţele acordării sfatului genetic în obstetrică

Preconcepţional:• Genitorilor unui copil cu o afecţiune monogenică,

malformaţie congenitală sau anomalie cromozomială;

• Cuplu cu istoric de sterilitate, avorturi spontane repetate, sarcini oprite în evoluţie;

• Istoric familial de afecţiune genetică sau malformaţie congenitală;

• Partenera are o afecţiune care ar putea perturba dezvoltarea normală a produsului de concepţie (diabet, fenilcetonurie, hipotiroidism) sau primeşte medicaţie cu potenţial teratogen.

Circumstanţele consultului genetic în perioada prenatală

• Cele enumerate anterior• Expunere la agenţi cu potenţial teratogeni• Depistarea ecografică a unei malformaţii

fetale;• Valori anormale ale testelor de screening

genetic; • Vârsta partenerei ≥ 35 ani;• Depistarea unor anomalii cromozomiale în

cariotipul fetal.

Sfatul genetic• Se explică baza genetică şi se calculează R.R• Se subliniază trăsăturile clinice, istoricul familial,

complicaţiile, prognosticul, tratamentele posibile• Se discută opţiunile reproductive în cazul unei

viitoare sarcini:

- dg. prenatal

-inseminare artificială cu celule germinale de la donor

- FIV

- adopţie sau contracepţie

Diagnosticul genetic prenatal

• Teste de SCREENING Teste de DIAGNOSTIC

Diagnosticul prenatal

• Teste de Diagnostic – ecografie– amniocenteza– CVS– Cordocenteza– Depistarea celulelor

fetale in sangele matern

• Teste de screening – ecografie

• translucencta nucala (NT)

– Markerii serici materni• Trim II• Trim I

Screening

• În trim. I şi II

• Markerilor serici materni

• Ecografic

• Rezultate anormale: teste invazive de diagnostic

Screening pt. boli genetice în sarcină

• Sunt efectuate de toate gravidele indiferent de vârsta şi background genetic

• Disponibile doar 2 tipuri de afecţiuni: DTN şi trisomiile 21 şi 18

• Identifică 85% din sarcinile cu sdr. Down şi 60% din cele cu trisomie 18; dozarea α –fetoproteinei serice identifică peste 90% din DTN deschise

Screening I trimestru

• Determină următorii factori de risc:– Vârsta maternă– Valorile markerilor serici: fracţiunea liberă -

hCG

+Pregnancy associated plasma protein-A (PAPP-A)

– Translucenta nucala +absenţa osului nazal– Posibilitatea identificării unui făt cu trisomie

21: 95%

Screening I trimestru

• Test de screening : translucenţa nucală(NT)– Se efectueaza intre săptămânile 10-14– Depistează 54-72% din feţii cu Sindrom Down– Alte anomalii cromozomiale: trisomia 13,18,

triploidii, sdr. Turner (45X) – ≥3mm NT frecvent la feţii cu malformaţii

cardiace, hernie diafragmatică, malf. renale, defecte de perete abdominal

– Anumite sdr. genetice

Screening prenatal : II trimestru Factori de risc:

– Varsta gravidei– Alpha-fetoproteina (AFP)– hCG (total, , free-, free-)– estriolul (uE3)*– +/-Inhibina

• Triplu test: rezultate fals pozitive 5%

– Sindromul Down : 60-70%

– Trisomia 18 sau alte aneuplidii ( trisomia 13, monosomia X, sdr. Klinefelter): 60%

– DTN: 75-80%

– Diagnosticul trebuie confirmat prin metodele de diagnostic prenatal: ecografie, amniocenteza (măsurarea AFP în LA si determinarea formulei cromozomiale), consult genetic

15-18 săpt

Malformatii congenitale

• Majore: 2-3%• Minore: 14%

– Sunt implicate in 20% din decesele din prima sapt de viata extrauterina.

– Etiologie %Necunoscută 65-75%Genetică 15-25%Factorii de mediu 10%– Afectiuni materne 4%– Agenti infectiosi 3%– Ag. chimici, radiatii ~1%– Agenti mecanici 1-2%

Malformatii congenitale multiple

• Aberatii cromozomiale numerice– Sdr. Down (trisomia 21)

• 1/ 600-700 n.n.vii

– Sdr.Edwards (trisomia 18)– Sdr.Patau (trisomia 13)– Aneuploidii gonosomale

• Sdr.Turner (45,X)• Sdr. Klinefelter (47,XXY)• 47,XXX; 47,XYY

- Alte aberaţii cromozomiale.

Defectele de tub neural (DTN)

• Incidenţă: 1-2%0 n.n.vii• Majoritatea sunt determinate multifactorial

dar un procent mic pot fi determinate monogenic, de anomalii cromozomiale, expunere la factori teratogeni;

• Doar 5-10% apar în familiile cu istoric pozitiv;

• R.R este de 1-5%• Amniocenteză pentru diagnostic prenatal

Tehnici de diagnostic prenatal• Indicaţii: - vârsta gravidei peste 35 ani; - valori anormale ale markerilor serici

materni/anomalii fetale depistate ecografic,

- după naşterea unui copil cu o anomalie cromozomială, malformaţie congenitală, afecţiune monogenică;

-unul din genitori este purtător de rearanjament cromozomial echilibrat;

- avorturi spontane repetate

Riscul pt. Sdr. Down in functie de varsta materna

Purtatorii de translocatie:

- Risc de a produce gameti neechilibrati genetic

- Moartea produsului de conceptie purtator de aberatie cromozomiala

- Diagnostic frecvent in familiile in care exista avorturi spontane repetate

Metode de diagnosic prenatal

• Biopsia de vilozităţi coriale– Se efectueaza intre săptămânile 10-12– Abord transabdominal sau transcervical– Tesutul placentar este utilizat:

• Întocmirea cariotipului;• Depistarea afecţiunilor monogenice (defect genic

cunoscut)

– Risc de avort: 1%

Teste invazive de diagnostic: biopsia de vilozitati coriale

Test Risc de avort Moment optim • CVS 1/100 11 sapt.

Rezultate neconcludente(CVS)

• 1% CVS se obţin mozaicuri:

• Contaminare cu celulele materne

• Mozaicism placentar (CPM);

• Mozaicism adevarat al fătului;

• Repetarea testului prin amniocenteza sau cordocenteza

Metode de diagnosic prenatal

• Amniocenteza– Se efectueaza intre săptămânile 15-20 – 10-20 ml L.A

• Cariotip• Dozarea Alpha-fetoproteinei (AFP) • Alte teste biochimice: bilirubina,

acetilcolonesteraza• FISH pt. diagnosticul citogenetic rapid

– Risc de avort: ~0,5%

Amniocenteza: sapt 15-18

Teste invazive de diagnostic: amniocenteza

Test Risc de avort Moment optim Amniocenteza1/200 16-18 sapt. .

CVS vs amniocenteza

• CVS– Săpt.10-12 – Risc de avort: 1 /100– Nu diagnosticul NTD– Analize ADN – rezultat: 2săpt; FISH:

72h– mozaicism:1-2%– +/- D&C

• Amniocenteza– Săpt.15-20 – 1 / 200– (Open NTD): da– mai dificil– 2săpt; FISH: 72h

– Avort terapeutic

Caz pediatric

• Neurofibromatoza tip I– Pete cafe-au-lait sau prezenţa de tumori (neurofibroame)

• Piele, ochi, creier

– Expresivitate variabilă,

– Uneori fenotipul este aparent normal.

– Formele severe→ operaţii multiple de îndepărtare a tumorilor, retard mental, probleme locomotorii;

– Risc de transmitere a mutaţiei: 50%.

Cazul 1

• K are 9 ani şi se solicită consult genetic deoarece sora sa vitregă (soră din partea tatălui) a fost diagnosticată cu NF tip I. La consult participă tatăl său şi bunica paternă. Sora vitregă a lui K prezintă de asemenea retard mental şi convulsii.

Conduită?

• Se stabileşte istoricul familial al bolii; se stabileşte care este acurateţea informaţiilor aflate de familie referitor la această boală genetică;

• Examenul medical al tatălui şi al fetiţei sale, K stabilesc că ambii prezintă semne clinice minore ale NF tip I. RR-50%

• Se oferă informaţii suplimentare despre această boală genetică; se evaluează modul în care familia a înţeles aceste informaţii.

Consult genetic prenatal

• Vârsta avansată a mamei– Gravidele > 35 ani au un risc crescut de a avea

descendenţi cu aneuploidii, în special cu trisomie 21.– Copii cu sdr. Down prezintă retard mental, dismorfii cranio-

faciale, malformaţii congenitale (cardiace, gastro-intestinale etc).

– Diagnosticul genetic prenatal după amniocenteză stabileşte dacă produsul de concepţie prezintă sdr. Down. Riscul de avort spontan după această procedură este de 1/200.

– În majoritatea cazurilor sdr. Down apare în familii cu istoric familial negativ.

Cazul nr. 2

• Cuplul X solicită sfat genetic prenatal deoarece viitoarea mamă are 40 ani. Este prima sarcină obţinută şi aparent ambii parteneri sunt interesaţi de efectuarea acestei proceduri.

• Testele de screening genetic prenatal nu au evidenţiat un risc crescut pentru sdr. Down.

Consultul genetic?

• Stabilirea acurateţii informaţiilor cunoscute de cuplu; riscul de avort spontan =1/200 proceduri;

• Cu excepţia vârstei (risc= 1/100) nu există în familie alţi factori de risc (istoric familial negativ); sarcina este obţinută după tratamente pentru sterilitate.

• Testele de screening genetic prenatal indică valori ↓ ale riscului de a avea un copil cu sdr. Down coroborat cu valoarea considerată “apreciabila “de 1/200 de pierdere a sarcinii asociat investigaţiei determină cuplul să nu solicite această procedură

• Atenţie !! Ghidul ACOG recomandă tuturor gravidelor > 35 ani efectuarea testelor de diagnostic genetic prenatal

Concluzii caz 2• Rolul geneticianului e să prezinte informaţiile într-o

manieră echilibrată, fără să minimalizeze riscurile şi fără să-şi impună propria sa opţiune;

• Se poate prezenta cazul unor familii aflate în situaţii similare;

• Se compară riscul de a avea un descendent cu o boală genetică cu cel existent în populaţia generală; risc de avort spontan în special în primele luni de sarcină = 1/6; Risc pt. DTN: 1-2/1000n.n. vii

• Atitudinea este non-directivă, chiar dacă geneticianul nu este de acord cu opţiunea aleasă.

Consultul în oncologie

• Polipoza adenomatoasă familială– Persoanele afectate au > 100 polipi în tubul

digestiv;

– Netrataţi, riscul de cancer de colon cu debut precoce (înainte de 35 ani) este ↑.

– Tratamentul constă în monitorizarea colposcopică a polipilor şi extirparea colonului dacă e necesar.

– Riscul de transmitere este de 50% (afecţiune A.D).

Cazul nr. 3

• Dl.J solicită sfat genetic şi efectuarea de investigaţii paraclinice pentru fiica sa de 11 ani deoarece el a fost diagnosticat cu polipoză adenomatoasă a colonului şi ulterior a fost necesară extirparea colonului. Fiica sa a ajuns la vârsta la care e necesară introducerea investigaţiilor de monitorizare a colonului şi solicită efectuarea de teste genetice pentru depistarea prezenţei la fiica sa a mutaţiilor din această afecţiune.

• Dacă genotiparea este negativă nu se fac colonoscopii.

Consultul genetic

• Explicarea naturii genetice a defectului şi calcularea riscul recurenţial;

• Beneficiile testării genetice sunt incontestabile şi evită introducerea unor investigaţii foarte neplăcute în special la această vârstă.

• Fiica sa era purtătoare a mutaţiei.

Mituri referitoare la consultul genetic

• Geneticianul stabileşte care este conduită adecvată. NEVER!

• Consultul genetic ajută cuplul să aibă un copil perfect. NEVER! Sfatul genetic este solicitat doar pentru afecţiuni invalidante; uneori testele genetice nu reuşesc să identifice toate mutaţiile.

• Geneticianul prezintă echilibrat toate opţiunile posibile. Consultantul alege cea mai bună opţiune pentru situaţia sa particulară.