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Corina Dueñas

Facultad de Farmacia

2

Introducción:

Intentando amenizar la estructura del funcionamiento del genoma, nos introduciremos a él

con una jerga más comprensible y que por lógica asociativa pueda asimilarse.

De esta manera conceptos tales como genotipo, fenotipo, “omics” , etc, quedarán relegados a

determinados papeles en un juego tan “simple” como el de un puzle. Donde las matemáticas

son la herramienta fundamental, para ganar “puntos de vida”.

1.-Las reglas del juego:

Somos un puzle, hecho de piezas heredadas de padre y madre.

Somos de una determinada marca, a la que llamaremos “Especie humana” .

“Especie humana” fabrica sus puzles con una serie de características. Entre ellas las más

importantes:

1. Hay un grupo de piezas BASE, que deben ser inamovibles, intocables. Y que mantienen

la estructura del puzle hasta que éste termina degenerando, y una vez que esto

sucede, morimos. Serán en torno a un 20-30%.

2. Hay otro grupo de piezas INTERACTIVAS. Son necesarias para adaptarnos, para

interactuar con el medio ambiente y la sociedad a distintos niveles, y de distintas

formas. Serán en torno a un 70-80%

Según quienes te hayan “montado”, y de qué manera, tendrás más o menos privilegios en ésta

partida llamada vida.

Aunque si eres un poco observador, no todos somos exactamente iguales. Parecidos, pero

nunca iguales. Por mucho que se haya esforzado la compañía “especia humana” en hacer

piezas “perfectas” no lo somos, porque quienes nos construyeron, tampoco lo son.

Éste hecho nos ha salvado durante el proceso evolutivo en muchas ocasiones, y en muchas

otras, una mala decisión también nos ha llevado al desastre.

¿Es nuestro genoma quien decide nuestro destino?

Estudios poblacionales a lo largo del tiempo, a diferentes escalas y midiendo diferentes

factores nos han ayudado a comprender desde hace más de un siglo, que somos algo más que

una maraña de genes.

3

Aunque existen hechos que han pasado desapercibidos durante siglos, la curiosidad científica

siempre ha querido comprender el origen del problema, la solución, y qué significan los

resultados obtenidos.

Y es así como hechamos mano de las matemáticas, para asociar procesos de manera

cuantificable, y determinar si son de relevancia notable.

Analizando los movimientos de otros jugadores en las partidas.

Gracias a uno de los más curiosos estudios poblacionales realizados en el siglo XIX , por el Dr.

Lars Olov Bylgren. [Ref.5]

Decidió estudiar cómo afecta la alimentación en el crecimiento de los niños en Norrbotten, a lo

largo de más de dos generaciones. En ese momento no se hablaba de genes, pero ya intuían

que el ser humano es de la naturaleza de un rompecabezas.

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Años de seguimiento, y recolección de datos ¿para que? Para cuantificar los datos, asociarlos

y clasificar finalmente si eran relevantes.

Para descifrar que hay más allá de los números.

Éste es un buen ejemplo de un estudio de cohortes. El más famoso fue el de Framingham,

respecto al riesgo cardiovascular.

Una rápida definición de este tipo de estudios:

Estudia una población a lo largo del tiempo comparando la frecuencia de una

enfermedad en tre dos poblaciones, una expuesta a un determinado factor que a su

vez constituye un factor de riesgo.

Esta población está determinada por unas características (son de un pueblo

determinado) .

El diseño de estos estudios se suele realizar antes del desarrollo de lo que

consideraremos enfermedad (riesgo de muerte).

Si alguna vez oímos hablar de estudios de cohorte, hablaremos de dinero, pues

requieren grandes recursos para que los datos sean sólidos y los datos fieles a la

realidad.

Detenernos en analizar éste estudio y su realización, incluyendo sus factores implicados, y sus

aproximaciones nos ocuparían hojas y tiempo, del que no disponemos. Pero para por si

despierta el interes, consultar en referencias.

5

2.-Empezando una partida a contrarreloj.

Desde que se nos concede la oportunidad de vivir una vida, empiezan a aplicarse las reglas del

juego.

Desde el momento de nuestra concepción los primeros meses son cruciales.

Se forman esas bases inamovibles y deben estar perfectamente estructuradas y encajadas para

durar lo máximo posible. Generalmente si pasa la prueba de selección y maduración, se

supone que ya somos puzles de calidad, listos para empezar a competir.

Si en algún momento de la fabricación del puzle se detecta que hay piezas que faltan, o

erróneas, una de dos:

a)-Se detiene esa partida, para evitar males mayores. Apoptosis.

b)-Se continúa, aun bajo el riesgo de que los resultados no sean acordes a la media.

Polimorfismos y mutaciones.

Nos interesa tener piezas perfectas y bien encajadas: ser “normales”.

¿Por qué insistimos tanto en la media? ¿En ser normales? No es cuestión de racismo ni de

demagogia.

Si no estadística.

Una vez más un matemático, siglos atrás nos sorprendió bajo una ecuación matemática que

aún perdura en nuestros días.

Algo tan complejo, se transforma en algo tan visual como esto.

6

Parece simple y abstracto, pero las pruebas han demostrado que es sólido y complejo.

El estudio del comportamiento de muchos elementos de la Naturaleza tienda a esta curva.Lo

mires por donde lo mires. Es una curva de distribucion Normal. O tambien llamada Campana

de Gauss.

Las curvas de densidad poblacional, por ejemplo, suelen tener forma de campana de

Gauss. Es una curva de normalidad.

Es curioso, que la naturaleza siempre tienda a buscar un equilibrio, y esta curva es un claro

reflejo de ello.

Ésta campana da pie el Teorema del límite central, que dice que en condiciones muy

generales, si cogemos un numero suficiente de muestras (muy amplio, muy amplio) para medir

una característica numérica, siempre hay una tendencia central. La gran mayoría se

aproximará a la media de esa característica, y el resto a los extremos.

Por ejemplo: Medir el coeficiente de inteligencia. [Ref.7]

Si seleccionamos a 5 miembros, a lo mejor todos tienen más o menos el mismo coeficiente

intelectual y no nos sale una curva ni nos sale nada. No tendremos una curva de distribucion

normal.

Pero si cogemos a mucha más gente a lo mejor damos con alguien que es brillante o con algún

problema mental.

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

4.5

5

4 18 19 4.5

CI

CI

7

Y está científicamente probado que si cogemos una población enorme, (no todo el planeta,

porque parece imposible) pero una gran cantidad, y los agrupamos según coeficiente, a lo

largo del eje de coordenadas, y los contamos en el eje de abscisas, obtendremos, seguramente

una curva de normalidad.

Volviendo al puzle, todo el mundo quiere empezar el juego desde esa posición normal. Con los

derechos justos, (y si puede ser con más privilegios que desventajas), para ganar la partida.

Meta: Encontrar la felicidad.

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

4.5

5

2 3 5 7 9 11 13 15

CI

CI

0

1

2

3

4

5

6

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

CI

CI

8

Si todos partiésemos desde el mismo punto con las mismas condiciones tendríamos las mismas

oportunidades de sobrevivir, y de ganar la partida. ¿No?

Pero ¿qué pasa cuando hay un factor que se sale de la zona alta de la campana? Cuando una

pieza no encaja, se rompe, se estropea. Los extremos de esta campana refleja la existencia de

poblaciones que no son como la media. Por que existen. Por ejemplo si cojemos a la poblacion

mundial, y comparamos lo bien que trabaja su hormona insulina, la mayoria tendra unos

resultados similares (debajo del pico de la campana) , pero cuanto mas nos alejamos del pico,

veremos gente a quienes no les funciona demasiado bien, no correctamente, y hay gente a la

que simplemente no le funciona. Son casos en los que las piezas del puzzle que componen la

insulina, estan rotas, estropeadas o descolocadas.

3.-Avanzando, pero ¿hacia dónde?: Supervivencia.

Las características cuantitativas heredadas, las estudiamos continuamente. Las piezas del

puzle, una a una, o en grupo. Las piezas externas tienen la capacidad de cambiar en sincronia

con las otras y el medio, de forma harmonica. Para sobrevivir. Estas piezas y nuestra capacidad

de adaptarlas al medio, determinarán cómo nos expresaremos, qué rostro adquiriremos de

cara a la sociedad y a la supervivencia.

Pero a veces podemos forzarlas, y aunque esas piezas tienen una adaptabilidad y una

flexibilidad, se rompen. Todo depende de nosotros.

Podemos movernos por esta curva de distribucion normal, para ser mas normales, o podemos

mutarnos de multiples formas. Para bien o para mal. Nos es mas facil estudiar el genoma, el

puzle, mirandolo desde un plano. Asi como nos es facil analizar una curva de distribucion

normal en 2D. Pero son solo herramientas que nos sirven para situar los numeros en un

contexto y sacar resultados “legibles”. El problema es mucho mas complejo. Y nosotros no

somos un puzle plano, como podremos ver a continuación.

9

Parte de las imperfecciones heredadas, y parte de las imperfecciones conseguidas durante

nuestra vida, sean para bien o para mal, pasarán a nuestras futuras construcciones, y harán

que nuestras pequeñas creaciones tengan más o menos ventajas cuando les toque entrar en el

juego.

Las características o rasgos cuantitativos tienden a seguir una distribución normal, lo que

quiere decir que, si eres normal, serás como la mayoría.

Las piezas, los genes, serán capaces de manifestarse de diferentes maneras, definiéndon

nuestro carácter en la partida, nuestros defectos tambiñen. O el peso, la altura, el color de

piel, el color del pelo, rasgos de personalidad, entre otros.

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Y puestos ha hablar de expresión genética, no puede faltar Mendel… y el color de piel.

Ejemplo de teoria mendeliana:

Sería fácil decir que si de tez oscura es porque tus padres son de tez oscura, y como de ellos

heredas sus piezas, pues tú te quedas con las que te han dado , que son “tez oscura” y listo.

Pero la ecuación no es tan simple. Ahora veremos por qué no somos un puzle plano.

Así como tu heredastes tus piezas, tus padres heredaron las suyas, y parte de lo que hederaron

y lo que han obtenido durante su partida, te los están pasando a ti. Y los padres de tus padres

también. De esta forma, a lo mejor si tus padres son de tez oscura y tu sales albino, no tiene

porque ser por alguna infidelidad. Más bien debido a los genes que heredaste, unos se

expresan y otros no.

Se dice que la especie humana tiene 46 cromosomas. Este número es diploide, porque los

cromosomas son homologos entre sí, excepto el ultimo par sexual, que si es de un hombre, a

la última pareja le faltará un brazo (cromosoma X Y)

Bien, en determinadas situaciones va a liderar el gen del más fuerte, y como estamos

hablando en términos genéticos, vamos a llamar a estos genes de la pigmentación alelos, pero

al fin y al cabo siguen siendo genes para expresar una determinada característica.

Los más fuertes se representarán con mayúsculas. Los menos fuertes, con minúsculas.

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En el siguiente ejemplo pondremos a la madre como la de genes más fuertes + +. y al padre

como el de genes menos fuertes - -.

Queremos saber la probabilidad que tienen de tener niños de tez oscura. Sabiendo que la

madre es de tez oscura, y el padre de tez pálida:

+ + - -

+ +

- -

Vemos en esta tabla que hay cuatro combinaciones posibles. Nosotros heredaremos un alelo

de madre y uno de padre, luego completando la tabla.

+ + - -

+ + ++ +-

- - +- --

Tenemos ¼ de posibilidades de ser ++.

¼ de ser - -

y 2/4 de ser + - .

Pero como el alelo + siempre va a dominar sobre el -. Tanto el ++ como el +- van a

manifestarse con tez oscura. Luego en realidad, tenemos

¾ de posibilidades de ser de tez oscura

¼ de posibilidades de ser de tez palida.

Pero dicho esto, no somos algo tan simple. Esta imagen se asemeja más a la realidad, y nos da

un claro ejemplo de cómo los elementos de la naturaleza se acercan de forma natural a la

campana de distribución de Gauss. [Ref.5 & 6 & 7]

12

Profundizando más en el campo de las ciencias de la salud, el objetivo se centra más en buscar

los genes que provocan enfermedad, y los comparamos con los que no.

De esta manera, si encontramos los genes defectuosos y los cambiamos por unos correctos la

persona se cura. Parece fácil, ¿eh?

4.-Moviendo piezas

En efecto, somos unos puzles más complejos de lo que se creía. Cuando en el 2001 se terminó

de descifrar el genoma completo de la especie humana, muchos genetistas y científicos

imaginaron que éste gran avance nos llevaría a hombros de gigantes hasta la meta con la que

muchos soñamos: la cura para el ser enfermo.

A pesar de ello, ¿por qué no hay cura? Bueno, dicho fácilmente: no hay por dónde coger los

números. Para empezar con la secuencia del genoma humano, que se llegó a almacenar en 4

Terabytes de memoria, habían más letras que números (los nucleótidos, que vienen a ser

como el código binario del organismo vivo, bueno, el código cuaternario)

Se empezó ha hablar de terapia génica, pero…

Aquí el dilema. ¿Qué hay que tocar y qué no?

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Como hemos dicho, éste puzle nos permite jugar en el juego pero no en un modo plano, si no

interactivo, en 3D.

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Habrán piezas que podamos modificar. Y otras que no. O por lo menos no deberíamos,

aunque existen ocasiones en las que lo hacemos. Y la naturaleza es sabia, y sabía que éramos

un peligro para nosotros mismos.

Piensa que esa parte de puzles intocable contienen numerosos mecanismos de

seguridad y corrección, tales como la membrana nuclear, los procesos de corrección de

cadena, e incluso un cromosoma idéntico al otro, osea como una copia de seguridad, para por

si uno falla, puedas seguir jugando la partida con lo que te quede vivo del otro.

Aun así existen ciertos momentos en los que se hace vulnerable:

Cuando envejecemos, las piezas se desgastan, y se hace más difícil interactuar con el

medio.

Cuando nos sometemos a determinada radiación, ésta nos atraviesa, incluida todas

esas barreras de defensa, y puede llegar a confundiar a esas piezas, girándolas, o

rompiendo algún fragmento que te puede dejar en desventaja en la partida.

O si esa pieza estaba mal encajada, la puede encajar. Entonces así como podemos hacer

vulnerables a las piezas, podemos repararlas.

Existen medicamentos elaborados con ese fin, para llegar a rozar fragmentos

degenerados del puzle y tratar de arreglarlo.Un buen ejemplo de ello son el Paclitaxel,

el Resiquimod, los Epotilones…

Cuando nos baja el nivel de energía, fabricar defensas para proteger nuestras piezas es más

complicado y somos fáciles de exponer a enfermedades que pueden dejar huella en nuestros

genes. Digo piezas.

Pero por otro lado, si dejamos que entre cualquier cosa a nuestro cuerpo tanto de manera

involuntaria, como voluntaria, nuestro cuerpo sabrá identificar hasta cierto punto cuánto

puede soportar. Y podemos llegar a confundirle. Podemos tomar tanto azúcar, que llegado a

ciertos límites el cuerpo cambie ese equilibrio que nos mantiene cerca de la media.

Todo el mundo quiere continuar en el juego. Las piezas se moverán y torsionarán lo que haga

falta para permitirlo. Pero si las fuerzas mucho se pueden romper. Con el caso del azúcar el

efecto en cadena puede dar diabetes, y dejar la pieza que regulaba el metabolismo de la

glucosa por los suelos.

Entonces controlar la interacción con el medio para conseguir más puntos de vida en ésta

partida depende de ti.

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Y cuando no depende de ti, una gran parte del mundo hace un esfuerzo conjunto desde

diferentes laboratorios para descubrir una cura.

Pero las razones para enfermarse son varias. Hay muchas piezas y muchas zonas donde

golpear que hay que analizar cuidadosamente para no terminar de romperla. Para saber cómo

funcionan nuestras herramientas de reparación, no arriesgamos directamente sobre la

persona que hemos determinado como “enfermo”. Primero realizamos un estudio de las

piezas dañadas creando modelos de ellos en Ensayos:

1. In vitro

2. In vivo

3. In silico.

Aunque el modelo perfecto será el humano. Es el elemento final para saber si la herramienta

que hemos creado funciona.

Para los ensayos in vitro, utilizaremos pedazos de piezas en buen estado, o

modificadas, de otro ser humano. Son muy delicados de tratar, pero nos dan un primer boceto

de la sensibilidad de esa pieza a determinada herramienta, como puede ser el Paclitaxel

(llamémoslo celofán)

Para los ensayos in vivo, utilizaremos seres vivos que tengan piezas muy parecidas a

las nuestras. Y modificaremos las que nos interesen para conocer cómo afecta a la capacidad

de interacción del resto de piezas con el medio ambiente. Y con nuestras herramientas. A

veces es un caso de éxito, y podemos pasar a los ensayos clínicos donde con humanos la

herramienta puede ser un éxito. O no (véase el último caso de Solanezumab, en Alzheimer)

[Ref.1]

16

Aun así todos estos pasos nos ayudan a descubrir y clasificar todas esta información para no

repetir nuestros errores, y abrir nuevas vías de investigación, hasta dar con la ruta correcta

que nos lleve a nuestra herramienta mágica: aquella que cure lo que está enfermo.

Y con las nuevas eras tecnológica, estos datos se van guardando en memorias. En discos duros,

en la red. La información es compartida a nivel mundial, aunque también la hay privatizada,

todo hay que decirlo.

De aquí nacen los modelos in silico. La sequenciación del genoma humano, su

fenotipado, el reconocimiento y modelado de la estructura de proteínas. Los datos sobre su

interacción, nos dan dianas. Nos informan de cuales son las probabilidades de que

determinada forma y a determinada fuerza una herramienta pueda arreglar completamente

esa parte que estaba degenerando nuestra pieza. La cura esta cerca, se anunciaba desde hace

unos años.

Cerca para los más optimistas. No tan cerca para los más realistas.

Existen tantos factores que pueden desencadenar la misma enfermedad, que muchas veces

hay que tratar la enfermedad desde diferentes orígenes. Y claro, para eso tenemos que seguir

una línea de resultados numéricos que en teoría deben ser perfectos, pero la mano de obra

humana no es perfecta por naturaleza. Y algunos errores, hacen que aún ésta gran idea de

obtener el modelo perfecto desde un ordenador, mediante una simple ecuación, no se ajuste a

todos los pacientes, si no a unos cuantos afortunados.

Una buena práctica que se está intentando poner en marcha para obtener datos más precisos

y unificados , para trabajar mejor y obtener mejores resultados, sería estandarizando los

protocolos de trabajo en todos los laboratorios. sabemos que cada laboratorio tiene sus

tecnologías, sus salas especiales, su software… Deberían estar todos certificados y acreditados

para que los resultados siempre sean los mismos tanto si lo usas en un país, como en otro, con

el mismo tipo y número de muestras. Y que se den en la misma medida, y que se estudien bajo

los mismos parámetros a ser posible.

Por ejemplo, no es lo mismo trabajar con ratones en el polo sur, que en sudamerica, ya que las

horas de luz son diferentes.

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Además los ensayos deben llevarse hasta el final, y deben ser reproducibles. Esto quiere decir

que si lo vuelves a realizar en las mismas condiciones y en un contexto lo más semejante

posible, te saldrá el mismo resultado.

5.-Problemas, resultados… ¡y más problemas!

Existen numerosos algortimos, ecuaciones y métodos para trabajar en laboratorio e

interpretar resultados. De interés nos parece recalcar en cómo se usan los test estadísticos

para analizar resultados. Son test de probabilidad estadística.

Un buen ejemplo de ello es el estudio del R848 contra el cáncer. [Ref.2]

En constante evaluación, como todo fármaco, se sabe que tiene propiedas anticancerígenas,

pero también antivíricas. Lo que quiere decir que toca el puzle lo justo para mejorar su

posición en el mapa. Pero no lo arregla completamente.

Hay estudios que sugieren que el problema no está en la herramienta 848, si no en como la

usamos, osea la mano de obra. Y se sugiere que en el modelo in vivo puede curar el cáncer.

Bien, si tomamos los datos expuestos, y dijésemos: “Ya está, funciona”, pasaríamos a la fase

clínica, y probaríamos a administrarlo vía intravenosa con humanos.

La razón por la que no se hace vía intravenosa , y sólo tópica se podría entender con el nivel de

significancia de éste y otros varios estudios.

El nivel de significancia es algo muy tenido en cuenta a la hora de estudiar los datos. Para

empezar, que los resultados sean muy significativos o no lo sean implica que nos van a llamar

mucho la atención (“¡parece que funciona!”) o nos va a parecer algo tan banal que pasaremos

de ello (“no ha cambiado nada, vaya rollo”)

Hay que tener una mente muy sagaz y saber leer entre líneas. A ver si sois capaces con el

siguiente ejemplo:

En nuestro caso de los ratones: al administrar el fármaco en ratones con cáncer, el cáncer

disminuye en los ratones. Será nuestra hipótesis ALTERNATIVA. ¿Qué quiere decir hipótesis

alternativa? Que algo cambia, seguramente gracias al factor que hemos introducido (factor

introducido: aplicación del fármaco R848).

Si a pesar de haber introducido el fármaco en ratones con cáncer no pasa nada, pues se nos

anula la hipótesis. Lo cual quiere decir que decir que seguimos con la HIPÓTESIS NULA ¿Qué

quiere decir la hipótesis nula? Que nada cambia. El factor que hemos introducido le importa

un pimiento a nuestros ratones.

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Bien, ¿cuántos ratones tienen que curarse y cuantos no, para rechazar o no la HIPÓTESIS

NULA?

He aquí la trampa. Cuando evaluamos el nivel de significancia, con test estadísticos, estamos

evaluando la probabilidad de que el resultado haya sido por casualidad, o porque realmente

existe un efecto al asociar el fármaco al ratón (vía intravenosa)

Si no existe tal efecto, se sigue la hipótesis nula.

Si existe tal efecto, pues… ya se verá, pero NUNCA DE ACEPTA LA HIPOTESIS ALTERNATIVA.

SÓLO SE RECHAZA LA HIPÓTESIS NULA. Osea es MUY PROBABLE que cuando demos el fármaco

al ratón con cáncer, éste mejore. Pero queda ahí en probabilidades. Porque en este

experimento puede haber tenido el investigador tan mala suerte (y tan buena el ratón) que los

ratones se hayan curado por casualidad , por arte de magia, por sabotaje, porque les ha picado

una araña radiactiva, por lo que sea, pero no por el fármaco. En ese caso, se han curado. ¿pero

por el fármaco? Nunca tendremos la certeza segura 100%. Sólo una certeza de 90 % o menos.

Para saber el grado de certeza de si la asociación fármaco –raton con cáncer, es efectiva,

utilizamos generalmente el p-value.

Estableceremos un “umbral” en torno a la media. ¿Recordáis aquella media de la que tanto

hablábamos? Si tienes buena suerte como investigador, darás con ratones que se comportan

como casi todos los ratones y que no se recuperan por arte de magia.

Por tanto estableceremos el p-value en el 0,5. O lo que es lo mismo, el 5% . Si con los

resultados obtenidos obtienes un p-value menor del 5% quiere decir que los resultados son

significativos. Porque la probabilidad de que tus resultados hayan sido de casualidad son muy

bajos.

Repetimos: si con los resultados obtenidos llegas a un p-value menor del 5% quiere decir que

rechazamos la hipótesis nula, porque los ratones se curan, y es poco probable de que se hayan

curado por casualidad (p-value menor del 5%). Asi que si no es por casualidad ¿puede ser por

el fármaco? Hay una alta probabilidad de que haya sido gracias al fármaco, aunque no será el

100%, podemos aceptar un 95%.

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De lo contrario, si tu p-value es mayor que el umbral p-value aque hemos determinado, quiere

decir que no rechazamos la hipótesis nula. Quiere decir que hay probabilidades de que lo que

te haya sucedido sea por casualidad. No nos convence eso de que la droga sea la responsable

de la cura de los ratones. (o a lo mejor es que ni los cura)

Para no entrar mucho en detalles, os diré que nos gustan análisis estadísticos paramétricos. en

los laboratorios mucho los ANOVA, porque son estudios estadísticos multifactoriales (osea que

metemos muchos factores que influyen en el resultado final) .

Ésta es una explicación teórica y más para biólogos que para matemáticos. Si eres más dado a

comprender ecuaciones que palabras, los libros de bioestadística te resultarán más útiles que

éste sermón que acabo de dar.

6.-Reparando piezas

¿Qué pasa si os digo que podemos “fabricar” pedazos de piezas? ¡O piezas enteras! De forma

artificial.

Antes se creía imposible. E incluso inútil. Alguna vez he escuchado “¿para qué quiero ADN?

¡Lo que necesito es un corazón nuevo!” O peor “¿Todavía crees en los X men?”

NO, no estoy hablando de ciencia a ficción. Estoy hablando de tecnología. Avances que se

aplican día a día para manifestar que se puede conseguir.

En base a modelos in vitro, in vivo y estudios clínicos se han conseguido construir suficientes

datos como para lanzarnos a la piscina de lo virtual.

Tenemos el tamaño, la forma, la energía, las medidas de piezas clave que determinan algunas

enfermedades genéticas. ¿Por qué no arreglarlo?

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Sólo necesitamos construir a medida la pieza y encajarla con la técnica adecuada.

Éste es el caso de Nicholas Volker. El primer niño salvado por DNA sequencing. [Ref.9]

Es un procedimiento bastante caro, y poco utilizado, por no decir entendido. Sólo unos pocos

profesionales están entrenados para interpretar los datos y detectar las anomalías.

Afortunadamente, los médicos de éste hospital se alejaban de la media de la curva de

distribución normal de médicos (habituales) , y decidieron arriesgar.

Encontraron un posible defecto genético, que venía heredado de la madre. De alguna manera

ese alelo (gen, pieza) era débil en la madre, y no se expresaba. Pero en el hijo el alelo se había

expresado.

La solución: un transplante de médula. Y aunque es un poco temprano para anunciar un éxito

absoluto, el pequeño Nicholás sigue vivo. Y no se descarta rescatar así a futuros pacientes

cuyas enfermedades son de origen desconocido y difíciles de tratar.

Diferentes programas informáticos surgieron hace décadas, estimulados por la idea de diseñar,

a partir de éstas medidas conocidas, un modelo “virtual” (in silico), que pueda salvar vidas.

21

Todos se basan en números, de resultados obtenidos de otros experimentos, de imágenes y

escaneados de pequeñas moléculas de nuestro cuerpo (proteínas).

Éste mundo virtual es muy amplio, lleno de estructuras matemáticas que sostienen todo

dentro de un orden para el que nos faltarían páginas para describir completamente.

Dando unas pequeñas pinceladas sobre este terreno, nos centraremos en la similaridad

usando las representaciones de “huellas dactilares” de fármacos.

¿Por qué huellas dactilares?

Porque es la característica que hemos elegido. Podemos buscar similaridad entre dos tipos de

te, por el color, por el aroma, por el nivel de energía que te aporta… Pues en el caso de los

farmacos, también podemos buscarlos en función de hidrofobicidad, de tamaño, etc. En

nuestro caso, las huellas dactilares “fingerprint” es una forma de decir los grupos químicos que

tienen en común dos estructuras.

Porque obviamente no es lo mismo esto, que esto otro:

Fig.1.-Paclitaxel (antitumoral inhibidor mitótico que estabiliza microtúbulos)

Fig.2.-Ácido acético (vinagre, le da un toque ácido a tus ensaladas)

Suponiendo que sabemos que hemos ideado un nuevo fármaco, una pieza adecuada, para

detener un determinado tipo de tumor de mama. Necesitamos un fármaco que lo ataque de

raíz.

Existen muchos antitumorales en el mercado, y muchos tipos de cáncer.

Pero para el que queremos tratar, vale un grupo de fármacos como Paclitaxel, el Metrotexato,

Ciclofosfamida, Everólimus, etc. [Ref.10]

22

Estos fármacos tienen diferentes estructuras, y gracias a un screening entre posibles

moléculas, hemos visto cuáles son los fármacos más efectivos para nuestro cáncer. Ahora

compararemos su estructura con la estructura de nuestra molécula. [Ref.12]

Hemos mandado a una compañía a analizar la huella dactilar de nuestro compuesto, y la de

aquellos que pueden parecerse.

Hipotéticamente nos sale algo así:

Nuestro compuesto: 10110111

El fármaco fabricado: 10010011

Con el coeficiente de Tanimoto podremos saber el grado de similaridad que tienen en función

de sus grupos funcionales. (cada bit representa un grupo funcional, un 1, indica que existe, un

0 que no existe en nuestra molécula)

Por ejemplo

El coeficiente de Tanimoto es ésta simple ecuación:

Similaridad de Tanimoto =

Siendo c el número en común de “1” entre los dos compuestos.

Siendo a, el número “1” del compuesto inventado.

Siendo b el número “1” del compuesto con el que vamos a comparar.

Nuestro compuesto: 10110111

El fármaco fabricado: 10010011

c= 4

23

total de a= 6

total de b= 4

Similaridad de Tanimoto = 4/6=0.66

Otra medida de similaridad alternativa es la distancia Euclideana. Que es la raíz cuadrada de

los numerous de pares de bits que son diferentes entre las dos cadenzas de bits.

En base a esta similaridad luego realizaremos más screening, aproximaciones y descartes, en

base matemática, que nos llevaría el doble de páginas. Pero para tener una visión general del

cuadro, y no entrar en la mecánica, nos detendremos en éste punto.

[Ref.11]

El encuentro de las matemáticas con la construcción y modelización de modelos in silico

también es un handicap que podría facilitar mucho esta labor. Y aunque todavía la

experimentación in vitro e in vivo son necesarias. Según el grado de éxito que vayan

adquiriendo estas herramientas, podremos soñar con pasar directamente a tratar con el

fármaco ideado, al paciente. Y así evitar la experimentación in vivo o in vitro.

Cada vez se utilizan métodos más precisos para conseguir aproximar esos resultados a partir

de las muestras de la población, a una población real, con la que seguir trabajando. Para

mejorar la esperanza de vida de aquellos a los que por el camino se les estropean las piezas.

24

7.-Medicina personalizada: arreglando piezas una a una

Visto que el mejor modelo es el humano. Y cómo sabiendo qué les falta a las piezas rotas ¿por

qué todavía no nos curamos? ¿Por qué aún no existe una cura contra el cáncer? ¿o contra el

párkinson o el alzheimer?

Existen cada vez más curas, pero también más personas. Y a más personas más piezas nuevas,

más mutaciones y polimorfismos.

Y aún no los conocemos todos.

Además en el caso del cáncer, se trata de una degeneración progresiva del orden de las células

que afecta a muchos genes y proteínas, lo que da lugar a que tratarlo con un fármaco, osea

utilizar una pieza, no evita que las demás sigan revolviéndose.

Conocemos el número de piezas que hay, pero no las caras que ocultan. Tampoco conocemos

completamente cómo interaccionan con el medio, y cómo se mueven bajo la curva de

distribución de Gauss para alejarse de la media o acercarse a ella.

Millones de personas en el mundo de actualizan día a día y colaboran codo a codo para sacar

adelante nueva información, nuevos proyectos para sacar más ideas y más información. y

dicho sea de paso fondos.

El pequeño Nicholas, quien tuvo mucha suerte, tuvo acceso a una secuenciación de los exomas

de su genoma, pero el proceso aún sigue siendo demasiado caro para ofrecerse como servicio

público en un hospital.

25

Afortunadamente, la ciencia avanza y la producción en masa de mecanismos para la

secuenciación del genoma se abarata. Y la maquinaria es cada vez más rápida y exacta.

De esta manera hemos pasado de millones de dólares americanos a “tan sólo unos miles” en

poco menos de una década. Aun así no es algo que se pueda permitir todo el mundo. Y el

estado aún no paga estos estudios a cada persona.

Buenos ejemplos serán el uso de Roche 484, Torrent o Illumina. [Ref.3]

La construcción de mapas genéticos, de mapas de polimorfimos, y bancos de genes está

creciendo en este mismo momento, a gran velocidad, con la esperanza de encontrar una

auténtico sistema efectivo y sin riesgos para un futuro.

Aun así, seguimos hablando en términos de probabilidades. En términos de estadísticas que

aproximen nuestras poblaciones ejemplos (muestras aleatorias cogidas al azar) a la población

real.

También aún trabajamos con modelos lo más perfectos posibles a semejanza de los humanos,

pero la extrapolación puede ser complicada o imposible.

Un buen ejemplo de ello, es el Solanezumab. El cual prometía en ratones contra el Alzheimer.

Se estudió detenidamente durante años. Pasó las dos primeras fases clínicas. Grandes

compañías invirtieron en la “alta probabilidad de éxito”.

Pero como bien hemos dicho, aún no existe un algoritmo que defina la vía perfecta, para

arreglar todas nuestras piezas rotas.

8.-Comentarios de una jugadora hecha piezas…

Ya me diréis que no hay que tener sangre fría cuando tras años de investigación, y ves la luz al

final del camino, los resultados se vuelven contra ti, y te dicen que vayas buscando otro

camino porque esa vía no funciona. Has descubierto algo: que no funciona por ahí. No repitas

lo mismo. Abre nuevas puertas. Has pasado una gran parte de tu vida en esa dirección, te toca

dar un rodeo, para encontrar la piedra filosofal.

Conseguir un premio Nobel, incluso post-mortem es por ello un gran prestigio, aunque luego

nadie los conozca, en el mundo de la ciencia son gente que ha disfrutado con estas

experiencias y no se ha rendido. Se reconoce el esfuerzo, pero los resultados sin siempre cosa

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de suerte, y a todo aquel que no se rinde por estas vías ya de por sí se aleja de la media por el

lado derecho de la curva de la normalidad. Por el objetivo de esta vida es ser feliz. Y para vivir

haya que tener salud dinero y amor, ¿y qué mejor que trabajar en algo que te haga feliz?

Derrochan positivismo, y eso, les hace salirse de la media, y seguir moviendo al mundo. Un

mundo que no se está quieto y en el que día a día siempre habrán más cosas, más vías nuevas

que descubrir para completar nuestro propio puzle y un día poner las piezas en una nueva

construcción que heredará si se puede, lo mejor de nosotros para ganar en el juego.

Para conseguir la felicidad.

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Agradecimentos

A ti por haberme leído y haber llegado incansable hasta tan lejos.

Seré breve: Don’t give up. And SMILES.

No creo que me echéis de menos con la de piezas como esta que voy dejando por el mundo…

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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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3. https://www.ebi.ac.uk/training/online/course/ebi-next-generation-sequencing-

practical-course/what-next-generation-dna-sequencing/illumina- (NGS)

4. http://www.nature.com/ejhg/journal/v14/n2/full/5201538a.html (lars olov)

5. http://physics.scsu.edu/~dscott/gen/QuantGenes.html (skin mendel)

6. https://www.inkling.com/read/emerys-elements-of-medical-genetics-turnpenny-

ellard-14th/chapter-9/polygenic-inheritance-and-the (book)

7. http://www.riverpub.com/products/sb5/pdf/SB5_ASB_1.pdf (standard intelligence

scales)

8. http://www.nature.com/milestones/skinbio4/full/skinbio20113a.html (skin

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9. http://www.forbes.com/fdc/welcome_mjx.shtml (El pequeño Nicholas)

10. http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/breastcancer (medicamentos

aprobados contra el cáncer de mama.

11. http://cancerres.aacrjournals.org/content/71/15/5123.long (R848 experiment)

12. http://www.cancer.gov/espanol/noticias/boletin/011613/page7/AllPages (ponatinib

imagen)

13. http://www2.uah.es/farmamol/ISCIII_Master2013/chemoinf_notes_Wild2004.pdf

(Tanimoto)