corrado montoneri, domenico arduini dottorato di ricerca di medicina prenatale
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La pPROM 79° Congresso S.I.G.O. 44° Congresso A.O.G.O.I. - 11° Congresso A.G.U.I. Catania, 12-15 Ottobre 2003. Corrado Montoneri, Domenico Arduini Dottorato di Ricerca di Medicina Prenatale Università Tor Vergata. Unità Org. Medicina Prenatale Ospedale Fatebenefratelli Isola Tiberina. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
La pPROMLa pPROM79° Congresso S.I.G.O.79° Congresso S.I.G.O.
44° Congresso A.O.G.O.I. - 11° Congresso A.G.U.I.44° Congresso A.O.G.O.I. - 11° Congresso A.G.U.I.Catania, 12-15 Ottobre 2003Catania, 12-15 Ottobre 2003
Corrado Montoneri, Domenico ArduiniCorrado Montoneri, Domenico ArduiniDottorato di Ricerca di Medicina PrenataleDottorato di Ricerca di Medicina PrenataleUniversità Tor VergataUniversità Tor Vergata
Unità Org. Medicina PrenataleUnità Org. Medicina PrenataleOspedale FatebenefratelliOspedale FatebenefratelliIsola TiberinaIsola Tiberina
AmniosAmnios è uno strato mono cellulare epiteliale dello spessore di 0.02 - 0.05 mm e non vascolarizzato.
Il tessuto connettivotessuto connettivo contiene densi filamenti di collagene.
CorionCorion ha uno spessore di 2-10 mm costituito da uno strato di cellule cuboidali aderenti alla decidua e perfuse da una densa vascolarizzazione
MEMBRANE FETALI
MEMBRANE FETALI
pPROM - DEFINIZIONEpPROM - DEFINIZIONE
pPROM è la rottura delle membranerottura delle membrane almeno 1 ora prima1 ora prima dell’inizio del travaglio prima prima delle 37 settimanedelle 37 settimane di gestazione
pPROM EpidemiologiapPROM Epidemiologia
Parto pretermine: 8-10% di tutte le gravidanze
pPROM è una complicanza nel 25 - 33% dei Parti
Pretermine
pPROM colpisce il 3-5% di tutte le gravidanze
Uno dei principali fattori che influenza Uno dei principali fattori che influenza
la Mortalità e Morbilità Perinatalela Mortalità e Morbilità Perinatale
2-13% Infezione postpartum
Rare Infezioni gravi
Elevata frequenza presentazioni fetali anomale
4 - 12% Abruptio placentae
Il rischio più importante è la prematurità
pPROM-ConseguenzepPROM-Conseguenze
Come può essere diagnostica la pPROM
Come può essere diagnostica la pPROM
Ecografia quando l’anamnesi e l’esame
obiettivo non sono sufficienti
Valutazione pH vaginale
Amnioinfusione di una soluzione salina
sterile
pPROM - AmniocentesipPROM - Amniocentesi
• Amnio-infusione
• Valutazione microbiologica
• Iniez. intraamniotica di antibiotici
• Conferma diagnostica
pPROM-PATOGENESIpPROM-PATOGENESI
• InfiammatoriaInfiammatoria
•EnzimaticaEnzimatica
•EmocoagulativaEmocoagulativa
pPROM-PATOGENESIpPROM-PATOGENESI
• InfiammatoriaInfiammatoria
•EnzimaticaEnzimatica
•EmocoagulativaEmocoagulativa
Grav. Fisiologica: Il contenuto di collagene delle membrane si riduce gradualmente con l’aumentare dell’epoca gestazionale.
pPROM: E’ stato dimostrato che il contenuto di collagene si riduce più precocemente. Questo è uno dei motivi per cui le membrane perdono la loro resistenza meccanica e possono rompersi facilmente anche in pz a riposo.
Skinner S et al., Obstet Gynecol 1981
Il punto di rottura più comune è la parte inferiore in quanto è la zona più colpita dalle infezioni ascendenti
Le infezioni sono caratterizzate da un’elevata concentrazione di citochine infiammatorie (Interleuchine IL, Tumor Necrosis Factor TNF)
Romero et al., Clin Obstet Gynecol 1988
pPROM-PATOGENESIpPROM-PATOGENESI
Infiammazione Sistemica/Deciduale Amniocoriale
TNF/IL-1
Uterotonici (PG, endotelina)
Proteasi/ Apoptosi
IL-6IL-6CRHCRH
IL-8IL-8+ ++
pPROM- Citochine Infiammatorie pPROM- Citochine Infiammatorie Lockwood CJ 2002
pPROM-PATOGENESIpPROM-PATOGENESI
• InfiammatoriaInfiammatoria
•EnzimaticaEnzimatica
•EmocoagulativaEmocoagulativa
Le metalloproteinasi di matrice (MMP) sono enzimi che degradano i componenti della matrice extracellulare favorendo il processo di rottura delle membrane.
Ci sono evidenze che suggeriscono che la pPROM si verifica secondariamente ad un danno focale del collagene delle membrane.
La rottura delle membrane è il risultato degli effetti di forze fisiche in aree localizzate di membrane danneggiate dalla degradazione delle strutture di collagene.
pPROM-PATOGENESIpPROM-PATOGENESI
Parry S et al., N Engl J Med 1998
Attivazione endogena delle MMP rottura precocerottura precoce l’inizio del travaglio
La rottura spontanea delle membranerottura spontanea delle membrane (sia a termine che pretermine), partoparto (sia a termine che pretermine), e l’invasione microbicainvasione microbica della cavità amniotica sono associate con un incrementoincremento significativo nel liquido amniotico delle forme attive della MMP-9MMP-9
pPROM-PATOGENESIpPROM-PATOGENESI
Romero Am J Ob Gyn 2002
pPROM-PATOGENESIpPROM-PATOGENESI
Romero Am J Ob Gyn 2002
pPROM-PATOGENESIpPROM-PATOGENESI
Romero Am J Ob Gyn 2002
Le concentrazioni nel plasma fetaleplasma fetale della MMP-9MMP-9 sono aumentate nella pPROMpPROM e non nel travaglio pretermine.
pPROM-PATOGENESIpPROM-PATOGENESI
Romero Am J Ob Gyn 2002
Ipotesi: ruolo fetale nella genesi della pPROM
pPROM-PATOGENESIpPROM-PATOGENESI
• InfiammatoriaInfiammatoria
•EnzimaticaEnzimatica
•EmocoagulativaEmocoagulativa
Lesioni vascolari della placenta
Lesioni vascolari della placenta
.02*12/30 (40.0%)Lesione vascolare aggregata
NS8/31 (16.1%)Infarto placentare
NS10/31 (32.3%)Vasculopatia trombotica fetale
NS1/30 (3.3%)Trombosi dei vasi deciduali
NS1/30 (3.3%)Necrosi fibrinoide dei vasi deciduali
---0/30 (0%)Aterosi
<.001*9/30 (30.0%)Trofoblasto endovascolare
P valuepPROM
P = confronto tra pPROM e donne normali a termine. NS, Non Significativo. *P< .05
Kim YM et al., Am J Obstet Gynecol 2002
Trombofilie Trombofilie Meccanismo patogeneticoMeccanismo patogenetico
Trombofilie Trombofilie Meccanismo patogeneticoMeccanismo patogenetico
Lesioni istologiche caratteristiche a Lesioni istologiche caratteristiche a livello dei vasi placentari con livello dei vasi placentari con microtrombosi, infarti e villi microtrombosi, infarti e villi avascolari.avascolari.
Alterata risposta emostaticaAlterata risposta emostatica nella nella gravidanza iniziale può avere un effetto gravidanza iniziale può avere un effetto deleterio nella deleterio nella qualitàqualità e nella e nella profonditàprofondità dell’invasione trofoblastica dell’invasione trofoblastica
Regan, 2002
Out , 1991, Rai, 1996
Trombofilie e gravidanza Trombofilie e gravidanza Trombofilie e gravidanza Trombofilie e gravidanza Gravidanza = Stato di Ipercoagulabilità Gravidanza = Stato di Ipercoagulabilità acquisita il cui successo dipende dalla acquisita il cui successo dipende dalla circolazione placentarecircolazione placentare
IUFDIUFD
IUGIUGRR
Preeclampsia?Preeclampsia?PROM?PROM?Abruptio Abruptio
placentaplacenta
Trombofilia=trombosi di vasi materni/fetaliTrombofilia=trombosi di vasi materni/fetali
Romero 98, Sarig, 2002, Fachinetti 2003
pPROM- sistema immune e coagulazione
pPROM- sistema immune e coagulazione
Interazioni
MO NK cell
INF
TNFTNF + INF+IL1
Cellula ENDOTELIALE
FGL2
Protrombina Trombina
IL8
PMNs
kill
Abruptio Placenta
PROMPatogeno
Clark 2000
pPROMpPROMpPROMpPROM
EMORRAGIA DECIDUALEEMORRAGIA DECIDUALE
FVIIIa/TF/XaFVIIIa/TF/XaStravaso di fattoriStravaso di fattori
coagulazionecoagulazione
TrombinaTrombina
CoaguloCoagulo
uPA+tPAuPA+tPAMMPs MMPs AttiveAttive
PLASMINPLASMINAA
Degrad. Fibrinogeno e Degrad. Fibrinogeno e matrice extracellularematrice extracellulare
Rottura delle Rottura delle membranemembrane
Lockwood 2002
pPROMpPROM
PREDITTIVITA’
PREVENZIONE TERAPIA
MANAGEMENT
pPROMpPROM
PREDITTIVITA’
PREVENZIONE TERAPIA
MANAGEMENT
pPROM - ManagementpPROM - Management
Tasso di sopravvivenza neonatale in Tasso di sopravvivenza neonatale in gravidanze complicate da pPROMgravidanze complicate da pPROM
Età gestazionale (sett.) Tasso sopravv. (%)24 3625 5526 6527 7628 8529 90
p.s. Surfattante usato in epoca postnatale (Jonathan 1992)
Espletamento del parto se c’è evidenza di Espletamento del parto se c’è evidenza di abruptio placenta, infezione o abruptio placenta, infezione o
compromissione fetalecompromissione fetale > 32 sett.gestazione Parto
< 32 sett. Management d’attesa = terapia
pPROM - ManagementpPROM - Management
Naylor CS et al. Am J Perinatology, 2001
pPROMpPROM
PREDITTIVITA’
PREVENZIONE TERAPIA
MANAGEMENT
pPROM - TERAPIApPROM - TERAPIA
Antibiotico Prolungare il periodo di latenza Riduzione delle infezioni materne Riduzione delle infezioni neonatali
Tipo di antibiotico?EritromicinaAmpicillina-sulbactamAmoxicillina-acido clavulanico
• Enterocolite necrotizzante neonatale!!!Enterocolite necrotizzante neonatale!!!specifico
Durata della terapia?ev 7 giorniev 3 giorni (3g ogni 6 ore)
Lewis DF et al., Am J Obstet Gynecol, 2003
pPROM - TERAPIA STEROIDEApPROM - TERAPIA STEROIDEA
Somministrazione è estremamente controversa
‘Stress’ della pPROM accellera la maturità polmonare fetale
Riduzione del RDS
Riduzione di IVH
Aumenta le complicanze infettive fetali e materne
National Institues of Health (NIH) raccomanda l’uso di
steroidi nella pPROM solo < 32 sett. (monosomministrazione)
Necessità di valutare i rischi di RDS e potenziale beneficio
degli steroidi
pPROMpPROM
PREDITTIVITA’
PREVENZIONE TERAPIA
MANAGEMENT
Fattori clinici in gravidanza
• Insufficienza cervicale • Conizzazione
• Infezioni vaginali • Infezioni delle vie urinarie
• Preeclampsia • Diabete mellito
• Poliamnios • Anemia
• Emorragie nel 1° tr. • Infezioni fetali
• Gemellarità • Placenta previa
Fattori Fattori predisponentipredisponenti
Analisi dei fattori di rischio associate al parto pretermine da pPROM
Analisi dei fattori di rischio associate al parto pretermine da pPROM
pPROM < 35 sett.Risk factor (n (%)) P
Razza nera 19 (46) 0.26Disoccupato 17 (43) 0.96Fumatrice 9 (22) 0.12Cerchiaggio in gravidanza 20 (50) 0.0001Vaginosi batterica 10 (25) 0.011Conizzazione 1 (3) 0.02Anomalia Mulleriana 3 (8) 0.62Esposizione a DES 2 (5) 0.83Precedente MI (14-24 sett.) 14 (35) 0.96Parto pretermine (25-30 sett.) 12 (30) 0.008Parto pretermine (31-34 sett.) 4 (10) 0.77Lunghezza cervice <25 mm 29 (73) 0.0001Funneling >25% 11 (28) 0.0001
Odibo A.O. et al., Ultrasound Obstet Gynecol, 2002
Fibronectina fetale (>60 ng/ml) a livello cervicale o vaginale tra 24 e 36 settimane ha alta sensibilità e specificità nella diagnosi del parto pretermine.
Nageotte, AJOG 1994
Lockwood, AJOG 1993
Diagnostica Diagnostica BiochimicaBiochimica
Interleuchina-6 un test rapido e sensibile per l’identificazione
della invasione microbica della cavità amniotica
di donne con rischio di parto pretermine e
di neonati ad alto rischio per morbilità e mortalità.
Diagnostica Diagnostica BiochimicaBiochimica
Coultrip, AJOG 1994
Romero, AJOG 1993
Diagnostica Diagnostica EcograficaEcografica
La valutazione della lunghezza cervice uterina tramite ecografia endovaginale è in grado stabilire il rischio di parto pretermine in donne con membrane integre.
Gomez, AJOG 1994
Iams, Obstet Gynecol 1994
Berghella Am J Ob Gyn 1997
Hartmann, Obstet Gynecol 1999
Guzman Am J Ob Gyn 1999
Gomez Am J Ob Gyn 2001
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pPROM-Lunghezza cervice pPROM-Lunghezza cervice (CL)(CL)
CL <25 mm significativamente predittiva per pPROM dalla 14-24 sett.
Odibo et al., 2002
CL <25 mm nessuna predittività per pPROM prima 14 sett.
Berghella et al., 2003
pPROMpPROM
PREDITTIVITA’
PREVENZIONE TERAPIA
MANAGEMENT
pPROM - PREVENZIONEpPROM - PREVENZIONE
Cerchiaggio
Incidence of preterm birth in the Incidence of preterm birth in the United States, 1981-1999United States, 1981-1999
Source of data: National Center for Health Statistics. Goldenberg. Management of Preterm Labor. Obstet Gynecol 2002
81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99
YEAR
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Programmi di Programmi di prevenzione prevenzione
Non dimostrano alcun effetto nel Non dimostrano alcun effetto nel ridurre l'incidenza della prematurita'ridurre l'incidenza della prematurita'
Possono tradursi in un incremento Possono tradursi in un incremento della diagnosi precoce del travagliodella diagnosi precoce del travagliopreterminepretermine
Metanalisi su 31 studi, Obst & Gynec 1995
pPROM - CONCLUSIONIpPROM - CONCLUSIONI
L’etiologia della pPROM è multifattoriale
E’ chiaro che le infezioni vaginali sono i più
frequenti agenti etiologici delle corionamniotiti
nella pPROM
pPROM causa mortalità e morbilità perinatale.
Inoltre è la causa di complicanze legate alla
prematurità, infezioni, ipoplasia polmonare, danno
cerebrale e malattia cronica polmonare.
DIAGNOSIDIAGNOSI
L’epoca gestazionale in cui si verifica la rottura delle membrane dipende dall’etiologia e ha implicazioni significative sulle conseguenze
< 24 settimane 24 - 32 settimane 32 - 36 settimane
Una valutazione accurata ed una conoscenza dei rischi materni, fetali e neonatali sono decisivi al fine di prendere una decisione ostetrica e nel management di tali pazienti
pPROMpPROM
Parto pretermineParto pretermine
Parto Pretermine (PPT)
PPT indotto PPT Spontaneo PPT da pPROM
Parto Pretermine (PPT)
PPT indotto PPT Spontaneo PPT da pPROM
Differenti vie che portano Differenti vie che portano alla pPROM e PPT !?alla pPROM e PPT !?
TNF- TNF-
TNF R2TNF R1Trans membrane region Fetal membrane cells
TRADDFADD
Caspaseactivation
Apoptosis
Rottura prematura delle membrane
RIP1 TRAF2
Nf-B/I -B
Nf-BI -B
MMP9 induction TIMP
TRAF2/TRAF1
Nf-B/I -B
Nf-BI -B
Cytokines/ProstaglandinsInflammationAnti apoptosis
Travaglio pretermine
pPROM-Tumor Necrosis Factor
pPROM-Tumor Necrosis Factor
Fortunato Am J Ob Gyn 2002
Omeostasi emocoagulativa e Omeostasi emocoagulativa e pPROM?pPROM?
pPROM-PATOGENESIpPROM-PATOGENESI
Circolazione periferica polmonare fetale
Circolazione periferica polmonare fetale
pPROM
I polmoni ipoplasici hanno uno sviluppo vascolare polmonare più carente
IPOPLASIA POLMONARE
Ipotesi dello studio: identificazione dell’ipoplasia polmonare mediante la valutazione della circolazione
periferica polmonare
PREDITTIVITA’ DELL’IPOPLASIA POLMONARE
PREDITTIVITA’ DELL’IPOPLASIA POLMONARE
Arterie polmonari periferiche
Visualizzazione con Power Doppler Imaging
Campionamenti con Doppler Pulsato
Angolo d’incidenza < 25°
PROM e ipoplasia polmonarePROM e ipoplasia polmonare
Pulmonary hypoplasia
Normal lung
PI
7
6
21 26 31 Gestational age (weeks)
5
4
3
2
1
0
pPROM e ipoplasia polmonarepPROM e ipoplasia polmonare
present absent present absent present absent
PP
A P
I (d
elta
val
ue)
PP
A P
I (d
elta
val
ue)
PP
A P
I (d
elta
val
ue)
O OO
Circolazione periferica polmonare fetale:
predittività dell’ipoplasia polmonare
Circolazione periferica polmonare fetale:
predittività dell’ipoplasia polmonare
PPA PI > 95th centile 2 sett. dopo PROM:
Sensibilità 62.5%Specificità 94.6%PPV 83.3%NPV 78.5%RR 3.88%
PPA PI > 95th centile ultima valutazione prima del parto dopo PROM:
Sensibilità 71.4%
Specificità 92.3%
PPV 83.3%
NPV 85.7%
RR 5.83%
Mortalita’ neonataleMortalita’ neonatale
Dopo correzione per età gestazionale, preclampsia, Dopo correzione per età gestazionale, preclampsia, presentazione e presenza di travagliopresentazione e presenza di travaglio
751 - 1500 g : 751 - 1500 g : Non variazioni significative Non variazioni significative correlate al tipo di partocorrelate al tipo di parto
501 - 750 g: 501 - 750 g: 53.1% per il taglio cesareo53.1% per il taglio cesareo64.3% per il parto vaginale64.3% per il parto vaginale
Malloy - NICHD 1992Malloy - NICHD 1992
studio osservazionale su 1804 VLBW
< 750g 61% < 23^sett. 82-85% 751-1000 51% 24^ 46%1001-1250 10% 25^ 41% 1251-1500 7% 26^ 29%
Mortalità dei VLBW Mortalità dei VLBW
Hack M. , Am.J.Obst.Gynec. 95
IVH 40%
Pervietà del dotto arterioso 22%
Enterocolite necrotizzante 8%
inversamente proporzionale al peso alla nascita
uguale andamento per durata e percentuale di somministrazione di ossigeno
Morbilità dei VLBWMorbilità dei VLBW
Hack M. , Am.J.Obst.Gynec. 95
Correlazione tra PC e peso alla nascitaCorrelazione tra PC e peso alla nascita
In alcuni paesi “ad alta assistenza In alcuni paesi “ad alta assistenza neonatale” si è riscontrato un neonatale” si è riscontrato un aumento delle paralisi cerebraliaumento delle paralisi cerebrali
(maggior numero di neonati prematuri che (maggior numero di neonati prematuri che sopravvivono ?)sopravvivono ?)
WHO Family and WHO Family and Reproductive Health 1996Reproductive Health 1996
Correlazione fra PC e peso alla nascita in Correlazione fra PC e peso alla nascita in nati con Apgar da 0-3 a tempi variabili nati con Apgar da 0-3 a tempi variabili
Peso < 2500 gPeso < 2500 g Peso > 2500 gPeso > 2500 g
TempoTempo MortalitàMortalità CPCP MortalitàMortalità CPCP
(minuti)(minuti) 1° anno (%)1° anno (%) (%)(%) 1° anno (%)1° anno (%) (%)(%)
0101 26 26 2 2 3 3 0,70,7
0505 55 55 7 7 8 8 0,70,7
1010 67 67 7 7 18 18 5 5
1515 84 84 0 0 48 48 9 9
2020 96 96 0 0 59 59 5757
Nelson & Ellenberg Nelson & Ellenberg 19811981
Reperti autoptici in caso di PCReperti autoptici in caso di PC
MalformazioniMalformazioni Emorragie intraventricolariEmorragie intraventricolari Emorragie cerebellariEmorragie cerebellari Danni corticaliDanni corticali Danneggiamento della sostanza biancaDanneggiamento della sostanza bianca Alterazione neuronale ipoglicemicaAlterazione neuronale ipoglicemica TromboembolieTromboembolie KernitteroKernittero
Danno cerebrale nel prematuro (2)Danno cerebrale nel prematuro (2)
The vulnerability of the premature brain to injury was recognized even before the advent of modern neonatal intensive care.
Edwards WH, Little GA. AJOG 1998
Prognostic studies of low-birth-weight infants have shown an increased risk for adverse neonatal outcome reflecting both chronic and acute deprivation of nutrients and oxygen leading to brain damage.
Amato M et al. Eur Neurol 1993.
Distribuzione degli indici di Apgar1’ e 5’ Distribuzione degli indici di Apgar1’ e 5’ in neonati con CP e senza CPin neonati con CP e senza CP
7-107-1081%81%
4-64-614%14%
0-30-35%5%
7-107-1056%56%
0-30-325%25%
4-64-619%19%
Senza CPSenza CP CPCP
Apgar 1Apgar 1
Apgar 5Apgar 57-107-1096%96%
4-64-63%3%
0-30-31%1% 4-64-6
12%12%0-30-315%15%
7-107-1073%73%
Stato neurologico di neonati con e Stato neurologico di neonati con e senza CPsenza CP
Normali 88%Normali 88%
Sospetti 11%Sospetti 11%Anormali 1%Anormali 1%
Senza CPSenza CP CPCP
Sospetti 34%Sospetti 34%
AnormaliAnormali43%43%
Normali 43%Normali 43%
Screening del parto pretermineScreening del parto pretermine
Scopo Corretta diagnosi Profilassi nelle pazienti a rischio Tempestiva terapia, volta a:
Ritardare il parto pretermine (tocolitici) Favorire la maturità fetale (cortisonici)
ProblemaProblema
Minaccia di parto pretermine
Presenza diinfezione intrauterina
Assenza diinfezione intrauterina
Il parto è un vantaggioper il feto
Il parto è uno svantaggioper il feto
ConclusioniConclusioni
La nascita prematura, causa della paralisi cerebrale, ha un’ eziologia multifattoriale.
La diagnostica deve evidenziare il fattore responsabile.
La terapia deve tenere conto della eziologia.
La tocolisi non La tocolisi non rappresenta la terapia di rappresenta la terapia di
elezione.elezione.
ConclusioniConclusioni
Preterm Premature Rupture of MembranesPreterm Premature Rupture of Membranes
Regardless of management, birth within one week is the most likely outcome
The earlier the PROM, the greater the potential for pregnancy prolongation
2.8-13% of patients have spontaneous cessation of fluid leakage
Clinical infection occurs in 13-60% of patients
The chorioamniotic membranes confine amniotic fluid to the uterine cavity protecting the umbilical cord and fetus.
Membranes allow for growth and development of the neuromuscular system, pulmonary tree, urinary and gastrointestinal tracts, and also function as a barrier against infection.
The earlier in gestation at which rupture of the membranes occurs, the greater the likelihood that this normal development will be adversely affected
FETAL MEMBRANEFETAL MEMBRANE
Danno cerebrale nel prematuro (1)Danno cerebrale nel prematuro (1)
Germinal matrix-intraventricular hemorrhage is the most common variety of neonatal intracranial hemorrhage and is characteristic of the premature infant.
Volpe JJ. Fetal and Neonatal Physiology, Polin and Fox eds, Sanders WB, Philadelphia, 1992
...declining gestational age is the strongest predictor of cerebral palsy. The risk of cerebral palsy is in general 8 times higher in preterm infants and nearly 30 times higher in infants below 32 weeks than in term infants.
Topp M et al, Acta Obstet Gynecol Scand 1997