C O M I T A T O S C I E N T I F I C O P r o f . G a e t a n o B i g n a r d i • P r o f . U b a l d o C o n t e • P r o f . U m b e r t o M a r i a M a r i n a r i

L a r i v i s t a p e r l ’ a g g i o r n a m e n t o c o n t i n u o d e l f a r m a c i s t a

edizione di

ANNO 5 • NUMERO 2 • BIMESTRALE • MARZO/APRILE 2008

GRAZIE A UN CONTRIBUTO EDUCAZIONALE

con il patrocinio di

L a sindrome dell'intestino irritabile (SII), o sindromedel colon irritabile (SCI) è una comune disfunzio-ne, a carattere cronico e ricorrente, del tratto ga-

strointestinale, caratterizzata da una costellazione di sin-tomi che comprendono dolore e/o fastidio addominaleassociati ad alterazioni della funzione peristaltica (diar-rea, stipsi o associazione di entrambe)1,4. Per “disfunzio-

Corso 3

Sindrome dell'intestinoirritabile: aggiornamento

sulla terapia e sull'impiego dei probiotici

Corso 4

La farmacoterapiaper il calo ponderale

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Figura 1 – Immagine di apparato digestivo

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Figura 1 – Bendaggio gastrico regolabile laparoscopico

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segue a pag. 2

S econdo l'Organizzazione Mondiale della Sanità(OMS) l'obesità rappresenta uno dei principaliproblemi di salute pubblica nel mondo. Ci trovia-

mo infatti di fronte a una vera e propria epidemia, che sista diffondendo in molti Paesi e che può causare, in as-senza di interventi mirati, problemi sanitari molto gravi.A partire dagli anni Ottanta, la prevalenza dell'obesità è

segue a pag. 17

stomaco

nastro regolabile

pelle

muscolo retto addominale

parte sottocutanea (serbatoio)

esofago

stomacofegato

colon

retto

ano

intestino tenue

Revisione scientifica: Prof. Enzo Nisoli, Professore Associato di Farmacologia,

Dipartimento di Farmacologia, Chemioterapia e Tossicologia Medica, Facoltà di Medicina

e Chirurgia, Università degli Studi di Milano.Autore: Dr. Sarah Miller, PharmD docente presso la

University of Montana Skaggs School of PharmacyMissoula, Montana (USA).

Revisione scientifica:Prof. Albero Lanzini, Professore associato di Gastroenterologia

Università di Brescia. Direttore Unità dipartimentale di Gastroenterologia. Spedali Civili di Brescia.

Autore: Dr. Rosemary R. Berardi, PharmD, FCCP,FASHP, FaPhA Professore in Farmacia, University

of Michigan College of Pharmacy. Specialista di Farmacia Clinica, patologie

epatiche e gastrointestinali University of MichiganHealth System Ann Arbour (MI), USA

2Marzo/Aprile 2008

tentano spesso la strada del-l'autoterapia, oppure si rivol-gono al medico. Nonostantela vasta gamma di informa-zioni disponibili a medico epaziente, riguardo a questacategoria di disturbi, moltimedici continuano a non rico-noscere come tale la disfun-zione e tendono ad assumereun atteggiamento negativonei confronti del paziente; al-tri medici, viceversa, intra-prendono tutta una serie diinutili sforzi diagnostici neltentativo di identificare una“reale” patologia. I criteri dia-gnostici per la disfunzionegastrointestinale sono stati re-centemente rivisti e aggiorna-ti, parallelamente alle racco-mandazioni terapeutiche1.Ciò ha permesso alla diagno-si di SII di evolvere da dia-gnosi d'esclusione a diagnosi

positiva fondata su criteri standard di natura esclusiva-mente clinica. La presente monografia vuole essere unaggiornamento sulla gestione clinica della SII e sull'usodei probiotici, e non pretende in alcun modo di esaurirel'argomento; il lettore viene, al contrario, invitato a con-sultare ulteriori pubblicazioni che trattino in maniera piùapprofondita il tema della terapia farmacologica e deiprobiotici in rapporto alla SII3,5,8.

Epidemiologia, qualità della vita e impatto economico La SII è uno dei disturbi più noti al Medico di MedicinaGenerale e uno dei motivi più frequenti per cui il pazien-te decide di rivolgersi a un gastroenterologo4. I risultatidegli studi sulla prevalenza della SII vanno interpretaticon cautela poichè la maggior parte dei pazienti opta perl'autoterapia e per i farmaci da banco e non si rivolge almedico, per cui le statistiche di prevalenza basate sullediagnosi ambulatoriali rappresentano necessariamenteuna sottostima. Inoltre, la prevalenza della SII varia no-tevolmente a seconda dei criteri adottati per la diagnosi,con stime che vanno dal 3% al 25%; per i paesi occiden-tali e gli USA la percentuale riportata dalla maggior par-te degli studi si attesta intorno al 10%4,9. Il rapporto fem-mine-maschi è di circa 2:19, alcuni studi registrano unamaggior prevalenza nei soggetti al di sotto dei 45 anni,

OBIETTIVOFARMACISTA

ne gastrointestinale” si inten-de tutta una serie di disturbi acarico del tratto gastrointesti-nale, caratterizzati da fastidioaddominale cronico non ri-conducibile a una causa strut-turale o biochimica tale dagiustificare i sintomi e per iquali, dunque, non è facilestabilire una terapia effica-ce1,2. Le disfunzioni gastroin-testinali vengono identificatesolo in base alla sintomatolo-gia, che compromette la qua-lità di vita del paziente e allaquale possono concorrere fat-tori fisiologici e psicologici(vedi Figura 2). I soggetticon disfunzioni quali la SII

La sindrome dell'intestino irritabileè una disfunzione, a carattere cronico ericorrente, del trattogastrointestinale, caratterizzata da unacostellazione di sintomi che comprendono doloree/o fastidio addominale associatiad alterazioni dellafunzione peristaltica(diarrea, stipsi o associazione di entrambe).

Key Point

La sindrome dell'intestino irritabileè uno dei disturbi piùnoti al Medico di Medicina Generale euno dei motivi più frequenti per cui l'individuo decide di rivolgersi a un gastroenterologo.

Key Point

Sindrome dell'intestino irritabileepidemiologia, sindrome dell'intestino irritabileincidenza, sindrome dell'intestino irritabilee qualità di vita.

Keywords

OBIETTIVI: al termine di questa monografia diaggiornamento il farmacista dovrebbe essere ingrado di:• definire epidemiologia, eziologia, presentazio-

ne clinica e diagnosi della SII;• valutare le strategie di terapia sintomatica delle

principali manifestazioni della SII (dolore e fa-stidio addominale, diarrea e stipsi), ovvero leterapie a base di antispastici, antidepressivi, an-tidiarroici, fibre dietetiche, lassativi osmoticinonchè le potenzialità terapeutiche degli anta-gonisti dei recettori 5-HT3, degli agonisti dei re-cettori 5-HT4 e degli attivatori dei canali delcloro;

• discutere i benefici di probiotici e antibiotici neltrattamento dei pazienti con SII e specificarel'evidenza a favore del loro utilizzo;

• illustrare il ruolo del farmacista nell'ottimizza-re gli esiti terapeutici associati al trattamentodella SII, ivi comprese le strategie volte all'edu-cazione, all'orientamento e al monitoraggio delpaziente con SII, nonché nel consigliare sullanecessità di ottenere un parere medico.

SCOPO DELL’ATTIVITÀ: offrire una panora-mica in materia di epidemiologia, eziologia, pre-sentazione clinica e diagnosi della sindrome del-l'intestino irritabile (SII), fornendo ai partecipantidati aggiornati in merito alla gestione della pato-logia, ivi compresi i regimi farmaceutici e l'impie-go dei probiotici.

3Marzo/Aprile 2008

OBIETTIVOFARMACISTA

ma le differenze d'età appaiono tutto sommato minime9.Negli USA, l'incidenza complessiva della SII clinica-mente diagnosticata si calcola in 196 casi su 100.000 in-dividui-anno9. Sino al 45% dei soggetti con SII presentaanche sintomi congrui con quelli di altre disfunzioni ga-strointestinali a carattere non ulcerativo, quali dispepsiafunzionale e riflusso gastroesofageo non erosivo, e nel20% circa dei casi la diagnosi di SII non viene conferma-ta dal gastroenterologo10. Il sovrapporsi dei sintomi e unadiagnosi imprecisa possono risultare in inutili interventichirurgici sull'addome1,11. La SII compromette la qualitàdi vita del paziente e comporta costi sanitari elevati12,13.La maggior parte di coloro che soffrono di questo distur-bo lamenta, nonostante una terapia adeguata, la presen-za dei sintomi per oltre 5 anni e una conseguente com-promissione della qualità di vita (difficoltà a svolgere leattività quotidiane, gestire il disturbo, dormire), e si as-senta con maggior frequenza dal lavoro12,13. Non sor-prende, pertanto, che i costi complessivi per l'assistenzaai pazienti con SII (visite ambulatoriali, ricoveri, esamidi laboratorio, radiologia, prescrizione di farmaci) sianosuperiori del 51% a quelli dei soggetti senza SII, né chei suddetti costi aumentino in misura proporzionale al gra-do di dolore e fastidio addominali13.

Patogenesi, eziologia e fattori di rischio

La patogenesi della SII, al pa-ri di quella di altre disfunzio-ni gastrointestinali, è com-plessa e in continua evoluzio-ne, il che limita la compren-sione del meccanismo da cuii sintomi traggono origine.L'eziologia è di tipo multifat-toriale: predisposizione gene-tica e fattori ambientali (qua-li intolleranza a determinaticibi o infezioni gastrointesti-nali acute) concorrono con

fattori fisiologici e psicosociali (alterazioni della motilitàcolonica, ipersensibilità viscerale, infiammazione, infe-zione, alterazione della flora batterica) all'insorgere di di-sfunzioni a carico dell'asse cervello-intestino3,4,14 (vediFigura 2) una complessa serie di eventi correlati checoinvolgono lume intestinale, mucosa, sistema nervosoenterico (SNE) e sistema nervoso centrale (SNC), deter-minando alterazioni a carico della sensibilità, della mo-tilità e della funzione immunitaria. La serotonina, loca-

lizzata principalmente all'interno del tratto ga-strointestinale, è un importante neurotrasmetti-tore del SNE e dell'asse cervello-intestino, esvolge un ruolo di primo piano nella modula-zione della motilità gastointestinale3. L'eviden-za mostra che, nei soggetti con SII, un deficit diserotonina è associato alla stipsi, mentre un ec-cesso della stessa sostanza si accompagna adiarrea15. È ragionevole ipotizzare, quindi, chei soggetti in cui la SII provoca stipsi presentinoanomalie nel rilascio della serotonina mentre,in chi soffre di diarrea, l'origine del problemarisieda in un difetto a carico del reuptake dellaserotonina una volta che questa è stata rilascia-ta15. Gli agonisti dei recettori della 5-idrossi-triptamina 4 (5-HT4) accelerano il transito inte-stinale, mentre gli antagonisti dei recettori del-la 5-HT3 lo ritardano. L'alterazione della moti-lità gastrointestinale è riconosciuta già da tem-po come uno dei fattori responsabili dei sinto-mi della SII, ma la specificità delle anomalie ètuttora oscura. Anche il fenomeno dell'ipersen-sibilità viscerale (una percezione eccessiva o al-terata degli eventi viscerali) appare diffuso tra isoggetti con SII, tanto da aver dato origine alconcetto di disfunzione gastrointestinale daipervigilanza14. Diversamente dal passato, tut-

Sindrome dell'intestino irritabileeziologia, serotonina,asse cervello-intestino, ipersensibilità viscerale, flora batterica intestinale,disturbi psicosociali.

Keywords

Figura 2. Rapporto tra fattori fisiologici e psicosociali, sindrome dell'intestino irritabile ed esiti clinici3,4,14

stato psicologico fattori di stressdisadattamento

sostegno sociale

ipersensibilità visceraledismotilità

infiammazione infezioni

alterazioni della florabatterica

SINDROME DELL'INTESTINO IRRITABILEsintomi (dolore o fastidio addominale, diarrea,

stipsi o alternanza delle due) mutamento delle abitudini

visite medichefarmaci

difficoltà a svolgere le normali attività quotidiane, ridotta qualità di vita

fattori genetici fattori ambientali (SNC) asse cervello-intestino (SNE)

SNC = sistema nervoso centrale; SNE = sistema nervoso enterico

che i disturbi psicosociali quali ansia, depressione, attac-chi di panico, disadattamento, disturbi del sonno e stresssono associati alla SII14 ma, sebbene giochino un ruolonell'esacerbazione dei sintomi, resta ancora da chiarire lareale natura del legame tra questi e la sindrome dell'inte-stino irritabile. D'altro canto, considerata la diffusione dimolte di queste problematiche tra la popolazione genera-le, può anche darsi che sia stata attribuita loro un'impor-tanza eccessiva14. È dimostrato invece che alla SII sonospesso associati gli abusi subiti nell'infanzia14. Sebbene isoggetti con SII riportino spesso un aggravarsi dei sinto-mi in seguito all'assunzione di determinati cibi o bevan-de, solo in una piccola percentuale di pazienti si riscon-trano comprovate allergie alimentari14. La dieta d'esclu-sione non risulta efficace nel ridurre in misura sostanzia-le la sintomatologia14.

Presentazione clinica e diagnosiSegni e sintomiLa SII è caratterizzata da dolore o fastidio addominale, acarattere cronico o intermittente, associato ad alterazionidella consistenza delle feci e/o della frequenza di evacua-zione. Per anni quella della sindrome del colon irritabileè stata una “diagnosi d'esclusione”; solo sul finire deglianni '70 sono stati elaborati una serie di criteri su base

tavia, oggi si tende ad attribuire all'infiammazione e alleinfezioni del tratto gastrointestinale un potenziale ruolodi primo piano nell'eziologia della SII14. Prove concretedel legame tra SII e infiammazione non mancano e sonodi natura epidemiologica e morfologica, ma le anomalieimmunopatologiche non appaiono associate né all'insor-gere, né alla duratadel disturbo14. Il ri-schio di sviluppare laSII potrebbe esserecorrelato a sottili va-riazioni qualitative oquantitative della flo-ra batterica intestina-le di natura post-in-fettiva, dovute cioè aun'infezione gastroin-testinale pregressa,quale gastroenterite,contaminazione bat-terica intestinale o al-terazioni della rispo-sta immunitaria inte-stinale4,14,16,17. È statastabilita inoltre unadiretta correlazionetra attivazione immu-nitaria, bassi livellid'infiammazione del-la mucosa colonica eintensità del doloreaddominale4,14. An-

DOLORE ADDOMINALE

antispastico

antidepressivo (a basso dosaggio)

probiotico?*

OBIETTIVOFARMACISTA

4Marzo/Aprile 2008

Tabella 1 - Criteri diagnostici per la sindrome dell'intestino irritabile1

Criteri diagnostici Roma III • Almeno 3 giorni di dolore o fastidio (una sensazione

di disagio non dolorosa) addominale ricorrente per almeno 3 giorni al mese nel corso degli ultimi 3 mesi

• Comparsa dei sintomi precedenti di almeno 6 mesi • Associazione di almeno 2 dei seguenti fattori:

- alterazione nella frequenza di evacuazione delle feci e/o- alterazione nella forma (aspetto) delle feci e/o- attenuazione dei sintomi all'evacuazione delle feci

Sintomi aggiuntivi (non facenti parte dei criteri diagnosticiRoma III) • Sforzo durante l'evacuazione• Stimolo impellente• Sensazione di evacuazione incompleta • Presenza di muco nelle feci

Figura 3. Gestione della sindrome dell'intestino irritabile 3,5-8,18,19

• età ≥ 50 anni• febbre, brividi, involontario calo ponderale• storia familiare di malignità gastrointestinale • diarrea intensa e refrattaria a qualunque

terapia • dolore addominale intenso o continuo• sanguinamento del tratto gastrointestinale

inferiore• sintomi notturni• reperti fisici – massa addominale, anomalie

cutanee, linfadenopatia, artrite

Ulteriori esami diagnostici mirati a specifici fattori d'allarme

• esami del sangue standard • endoscopia• imaging addominale o colonico• analisi delle feci (tracce di sangue occulto,

presenza di parassiti o uova)• test del respiro all'idrogeno • test degli anticorpi antiendomisio

(sprue celiaca)

Sintomi associati alla SII

sintomo predominante

*I probiotici possono essere presi in considerazione per il trattamento del dolore addominale, della stipsi e della diarrea SII-correlati in qualunque momento del decorso sintomatico del disturbo.? Livello d’evidenza in rapporto alla SII incerto

assenza di fattori d'allarme presenza di fattori d'allarme

STIPSI

fibra

lassativo osmotico

Tegaserod (a finid'indagine)

Lubiprostone?

probiotico?*

DIARREA

antidiarroico

Alosetron(uso limitato)

probiotico?*

OBIETTIVOFARMACISTAOBIETTIVOFARMACISTA

5Marzo/Aprile 2008

d'allarme, una storia familiare di disfunzioni gastrointe-stinali e i fattori psicosociali18,19. In genere, una diagnosiattendibile può essere stilata attraverso un'accurata anam-nesi, l'esame fisico del paziente e un uso limitato delleanalisi di laboratorio e dell'endoscopia, a seconda del sin-golo caso. Nei soggetti oltre i 50 anni d'età che presenti-no esordio clinico, nei soggetti con sintomi d'allarme oche non rispondono ad un'adeguata terapia farmacologi-ca, o qualora si verifichi un peggioramento o un muta-mento delle caratteristiche cliniche, si raccomanda unavalutazione diagnostica più approfondita.

Obiettivi terapeutici Il trattamento della SII mira ad alleviare i sintomi predo-minanti della sindrome (dolore e fastidio addominale,diarrea e/o stipsi) e a modificare i fattori che li esacerba-no. Che il trattamento dei singoli sintomi abbia successoè un'ottima cosa, ma lo scopo finale dovrebbe esserequello di migliorare il complesso dei sintomi, vale a direle alterazioni nell'evacuazione e nella consistenza dellefeci, il gonfiore e il fastidio addominale. Poiché in alcu-ni pazienti i sintomi possono persistere per anni, l'obiet-tivo è di migliorare il benessere e la qualità di vita del pa-ziente. Tra le strategie terapeutiche figurano le misurenon farmacologiche, i trattamenti sintomo-mirati e gli in-terventi rivolti alla flora intestinale.

Misure non farmacologiche Per alcuni pazienti è utile evi-tare il consumo di determina-ti cibi che fungono da fattorescatenante per i sintomi. L'a-stensione dal lattosio sortiscebenefici solo nei soggetti concarenza di lattasi. Un minorconsumo di dolcificanti, frut-tosio e bibite gassate (o di al-tri cibi e bevande che stimo-lano la produzione di gas in-testinale) può contribuire a ri-

durre diarrea, gonfiore e flatulenza. Il counseling, la ras-sicurazione, l'educazione del paziente e un giudizioso ri-corso ai farmaci, uniti ad una costante attenzione al pa-ziente, concorrono di norma ad una attenuazione dellasintomatologia che tuttavia ha andamento ricorrente. Inalcuni pazienti selezionati afflitti da SII la terapia cogni-tivo-comportamentale, la psicoterapia e l'ipnoterapia pos-sono apportare benefici1,20,22. La psicoterapia, in particolare, può risultare efficace neisoggetti che non rispondono alla farmacoterapia sinto-mo-mirata. La risposta al biofeedback e alle terapie fina-

sintomatica, che hanno per-messo di definire con mag-gior precisione il disturbo e,di conseguenza, di identifi-carlo con maggior facilità46.Tale insieme di definizionicostituiscono oggi i cosiddet-ti Criteri Diagnostici Roma(ved. Tabella 1), messi apunto47 e rivisti48 da un comi-tato multinazionale di espertiche ha delineato quadri sinto-matici, caratteristiche clinichee criteri diagnostici di 24 di-verse disfunzioni gastrointe-stinali. Questi criteri diagno-

stici basati sui sintomi (Manning, Roma, Roma I, RomaII) allo scopo di standardizzare la diagnosi18,19, si sonoaggiunti recentemente i criteri Roma III, una serie am-pliata di criteri per la diagnosi delle disfunzioni gastroin-testinali, in cui è compresa anche la SII (Tabella 1)1. Nel-la Tabella 1 sono riportati anche i sintomi integrativi del-la SII non inclusi nei criteri Roma III. Il gonfiore addo-minale è un disturbo diffuso e fastidioso che provoca for-te disagio a molti soggetti con SII. Tra i pazienti con predominanza di pattern d'evacuazio-ne alterata si distinguono le sotto-tipologie SII con pre-dominanza di stipsi, SII con predominanza di diarrea eSII ad alvo alterno1. Segni fisici di differenziazione nonce ne sono, ma può essere presente dolorabilità addomi-nale localizzata. Se il paziente risponde ai criteri diagno-stici basati sui sintomi e in assenza di caratteristiche d'al-larme, la diagnosi di SII è altamente attendibile. In linea generale, tra le caratteristiche d'allarme figuranoun nuovo insorgere dei sintomi nei pazienti anziani, sin-tomi addominali progressivi o persistenti che non dimi-nuiscono d'intensità, calo ponderale, segni di sanguina-mento del tratto gastrointestinale inferiore, anemia, mas-sa addominale o una storia familiare di tumore al colon,di patologia infiammatoria intestinale o di celiachia (ve-di Figura 3).

DiagnosiL'identificazione della SII in quanto tale continua a rap-presentare un problema, perché da molti medici il distur-bo viene ancora diagnosticato solo per esclusione, anchese nel frattempo sono state emanate delle direttive alloscopo di consentire la diagnosi di SII senza bisogno di ri-correre ad esami complessi e onerosi. Gli elementi daprendere in considerazione sono l'età del paziente, la du-rata e la gravità dei sintomi, l'eventuale presenza di segni

Psicoterapia, ipnoterapia, biofeedback, terapia cognitivo-comportamentale,astensione da cibiscatenanti, counseling.

Keywords

Sindrome dell'intestino irritabilesegni e sintomi, criteridiagnostici Roma III,sindrome dell'intestino irritabilecon predominanza distipsi, sindrome dell'intestino irritabilecon predominanza di diarrea, sindrome dell'intestino irritabilead alvo alterno.

Keywords

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6Marzo/Aprile 2008

lizzate a ridurre lo stress e promuovere il rilassamento va-ria da soggetto a soggetto, ma spesso questo tipo di tera-pia fa registrare un non trascurabile miglioramento dellaqualità di vita.

Trattamenti sintomatici I trattamenti sintomatici hanno lo scopo di alleviare i sin-tomi più fastidiosi della SII (dolore addominale, diarrea,costipazione) e si dividono principalmente in due gruppi:1) le farmacoterapie classiche che puntano ad alleviareun sintomo specifico; 2) i farmaci che modificano i meccanismi fisiopatologi-ci sottostanti al disturbo. Le terapie sintomatiche tradizionali sono ampiamenteutilizzate e sono spesso efficaci nel gestire un sintomospecifico (per esempio, il dolore addominale), ma i far-maci di più recente introduzione, mirati essenzialmentealla serotonina, risultano in grado, attraverso la modificadella fisiopatologia sottostante, di alleviare la globalitàdei sintomi associati alla SII.Molti soggetti con SII non sono soddisfatti della farma-coterapia cui vengono sottoposti perché non allevia effi-cacemente i sintomi e comporta effetti indesiderati; unavolta sospeso il trattamento inoltre i sintomi tendono a ri-comparire23. I primi trial clinici erano funestati da designe blinding inadeguato, campioni di dimensioni insuffi-cienti ed endpoint vaghi o indefiniti, e hanno pertantoprodotto risultati inattendibili o contraddittori. La sezione che segue illustra efficacia e tollerabilità deifarmaci impiegati contro i sintomi della SII.

Dolore addominaleAntispastici: gli antispastici quali, ad esempio, mebeve-rina, propantelina, dicicloverina (disponibile in Italia so-lo in associazione) e scopolamina trovano largo impiegonel trattamento del dolore e del fastidio addominale as-

sociati alla SII5,7. Questi far-maci riducono l'attività dellamuscolatura liscia addomina-le e, di conseguenza, il dolo-re secondario a spasmi dellasuddetta muscolatura. Secon-do quanto rilevato da tre deiquattro trial a controllo place-bo (due sulla dicicloverina edue sulla scopolamina), gliantispastici non possiedonomaggior efficacia del placebonell'alleviare il dolore addo-minale o gli altri sintomi del-la SII7. Gli studi sono stati

classificati di qualità intermedia (vedi Tabella 2 di pag.6) perché erano di breve durata, includevano un numeroridotto di pazienti e non adottavano criteri diagnosticistandard5,7. Alcuni medici non prescrivono gli antispasti-ci contro il dolore e il fastidio addominale da SII perchél'evidenza a favore del loro impiego è insufficiente; se unpaziente assume un antispasmodico e lo ritiene efficace,tuttavia, il medico tende a non sospendere il farmaco. Gliantispastici quali dicicloverina e scopolamina possiedo-no proprietà anticolinergiche associate ad un aumentodose-correlato degli effetti collaterali quali xerostomia,stipsi, ritenzione urinaria e visione sfocata, e nei pazien-ti con SII a predominanza di stipsi andrebbero usati conparticolare prudenza, o non prescritti affatto. Antidepressivi: gli antidepressivi vengono utilizzati neisoggetti con SII in cui i sintomi primari sono dolore e fa-stidio addominale, oltre che nei pazienti con SII e sinto-mi psichiatrici, specie se esacerbati dallo stress5,7,24,25. Gliantidepressivi triciclici (quali amitriptilina, desipramina,imipramina e nortriptilina) sono stati ampiamente studia-ti in rapporto al trattamento delle sindromi dolorose vi-scerali multiple quale è la SII5,7,24,25. Se assunti in modocontinuativo e a basso dosaggio, per via degli effetti sulsistema nervoso centrale, essi risultano più efficaci delplacebo nel tenere sotto controllo il dolore e il fastidio ad-dominale, nonché l'insieme dei sintomi nei soggetti conSII a predominanza di diarrea5,7,25. Queste conclusionisono state tratte da svariati studi e tre meta-analisi di trialin doppio cieco controllolati con placebo mirati a valuta-re l'efficacia degli antidepressivi triciclici nel trattamentodel dolore e del fastidio addominale da SII7,25. Un vasto trial randomizzato controllato con placebo, bendisegnato, ha messo a confronto l'efficacia della desipra-mina e quella del placebo. Dai risultati, basati su un'ana-lisi per protocollo in cui erano inclusi solo i pazienti cheavevano completato la terapia, è emerso un vantaggio sta-

Tabella 2 - Strategie basate sui sintomi per il trattamento della sindrome dell'intestino irritabile

(raccomandazioni secondo grado)*5,29

*Raccomandazioni della Task Force dell'American College ofGastroenterology sulle disfunzioni gastrointestinali o sulla stipsi cronicaRaccomandazioni secondo grado: A = massimo livello di evidenza; B = evidenza di qualità intermedia; C = studi osservazionali; ? = livello d'evi-denza in rapporto alla SII incerto

Farmaci antispastici,dicicloverina, scopolamina, farmaciantidepressivi, antidepressivi triciclici, amitriptilina,desipramina, imipramina, nortriptilina, inibitoriselettivi del reuptakedella serotonina, paroxetina.

KeywordsDolore addominaleantispastici (B) antidepressivi triciclici (B)

Stipsifibre dietetiche (B)lassativi osmotici (A) agonisti recettoriali 5-HT4 (A) (es. tegaserod) attivatori dei canali del cloro (?) (es. lubiprostone)

Diarreaantidiarroici (B)antagonisti recettoriali 5-HT3 (A)(es. alosetron)

7

OBIETTIVOFARMACISTA

Marzo/Aprile 2008

tisticamente significativo a favore della desipramina20. Dalla successiva rianalisi intent-to-treat, (sistema di ana-lisi statistica che, nella valutazione di un farmaco, consi-dera tutti i pazienti trattati, comprendendo anche quelliche hanno interrotto un trattamento per, ad esempio, ef-fetti collaterali e non solo quelli che hanno concluso lostudio) tuttavia (che includeva anche i pazienti drop-out,ossia i pazienti che abbandonano la cura farmacologica),non è emersa alcuna differenza statistica tra desipraminae placebo. Con tutta probabilità questo risultato è dovutoal 28% di pazienti trattati con desipramina che non ave-vano completato il trial per via degli effetti collaterali an-ticolinergici del farmaco. I risultati più favorevoli si regi-strano, dunque, nei soggetti con SII-D e sintomi persi-stenti da moderati a gravi che riescono a tollerare gli ef-fetti collaterali associati al farmaco.Gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI)alterano la motilità del tratto gastrointestinale ma nonsembrano tenere sotto controllo l'ipersensibilità viscera-le24. Un trial randomizzato con placebo di controllo sul-la paroxetina (da 10 a 40 mg/die) condotto su 81 pazien-ti con SII ha registrato un aumento del senso di benesse-re generale, ma nessun miglioramento dei sintomi dolo-re e gonfiore addominale rispetto al placebo26. Gli SSRI sono utili come antidepressivi e generalmentemeglio tollerati degli antidepressivi triciclici, ma l'eviden-za a favore del loro utilizzo contro il dolore addominaleda SII è quanto mai limitata24,25.Nell'analizzare i risultati di tutti i trial su farmaci utilizza-ti nella SII va tenuto presente come la risposta al placebovari notevolmente (da 33% a 88%) nei pazienti con SII,e come questo fenomeno abbia delle conseguenze. Inparticolare rende difficile valutare il beneficio di certi far-maci poiché questo dipende dalla risposta al placebo che,a sua volta, dipende dalle aspettative del paziente e delmedico prescrittore. Questa osservazione rende contodelle difficoltà intrinseche a studi che valutino l'efficaciadei farmaci in questa patologia.

Diarrea Antidiarroici: gli antidiarroi-ci vengono utilizzati per ri-durre il transito intestinale neisoggetti con SII a predomi-nanza di diarrea. Da tre trialrandomizzati controllati conplacebo è risultato che la lo-

peramide, assunta in dosi di 2-12 mg/die per tre-cinquesettimane, migliora la consistenza delle feci e riduce lafrequenza dell'evacuazione, ma in nessuno dei tre studi èstato registrato un miglioramento del dolore e della di-

CASO CLINICO

Una trentenne lamenta dolore addominale, gonfiore addo-minale e occasionale diarrea diurna, che insorge quasi sem-pre in concomitanza con i pasti. I sintomi, che hannocominciato a manifestarsi un anno fa, sono intermittenti masembrano peggiorare, secondo la paziente, nei momenti di"stress", oltre che in seguito all'assunzione di determinaticibi e bevande. Il soggetto, che non nasconde una certaapprensione, fa uso di antiacidi e simeticone (dimeticone)per alleviare il dolore e il gonfiore addominale (ma con scar-so beneficio) e assume loperamide OTC successivamentead ogni attacco di diarrea. Dopo l'evacuazione delle feci isintomi tendono a recedere.

Valutazione: le domande da porre - Con quale frequenza, intensità e durata si manifestanodolore addominale, gonfiore addominale e diarrea? Cosa aggrava e allevia i sintomi? Quali potrebbero essere i fattori di rischio ad essi asso-ciati? Alla paziente è per qualche motivo sconsigliata l'au-toterapia? - Il soggetto soffre di altri disturbi? Ha una storia familiare di patologie tumorali gastrointestinali? Lamenta febbre, brividi, calo ponderale indesiderato, sinto-mi notturni, presenza di sangue nelle feci? - Quali farmaci da banco ha provato, e quali sono risultatiefficaci nel tenere sotto controllo i sintomi? Assume farmaci complementari o alternativi e, se sì, quali? Ha apportato modifiche alla propria alimentazione e al pro-prio stile di vita e, se sì, quali si sono rivelate efficaci?

Suggerimenti, raccomandazioni e iniziative:1) La paziente dovrebbe tenere un diario dei cibi e dellebevande assunti, in modo da identificare gli alimenti sospet-tati di aggravare i sintomi e astenersi dal loro consumo, pervedere se i sintomi migliorano; 2) la paziente dovrebbe tene-re sotto controllo i fattori di stress attraverso esercizio fisico,yoga o tecniche di rilassamento (per esempio, il massaggio),o con l'aiuto di uno psicoterapeuta; 3) la paziente dovrebbesospendere l'assunzione di antiacidi e simeticone, perchénon sono efficaci nell'alleviare dolore e gonfiore addominale;4) la paziente potrebbe provare la loperamide 30-60 minutiprima dei pasti per prevenire la diarrea postprandiale; 5) lapaziente potrebbe provare l'assunzione di probiotici come ilBifidobacterium, o il Lactobacillus, che può essere utile con-tro dolore addominale, gonfiore addominale e diarrea; 6) ilfarmacista dovrebbe fornire informazioni in merito ai motiviper cui consiglia l'uso di probiotici, nonché le opportuneistruzioni per l'uso e indicazioni su come e quando stabilirnel'efficacia; 7) il farmacista dovrebbe rassicurare la paziente,spiegandole che i suoi sintomi sono curabili; 8) il farmacistadovrebbe raccomandare alla paziente di rivolgersi al medicose la terapia non migliora o aggrava i sintomi, o se ne com-paiono di nuovi.

Farmaci antidiarroici,loperamide, alosetron,antagonisti dei recettori 5-HT3.

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8Marzo/Aprile 2008

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stensione addominale, né dei sintomi globali5,7. Va detto,tuttavia, che gli studi in oggetto sono stati condotti sucampioni piccoli, erano di breve durata (inferiore alle cin-que settimane) e non adottavano i criteri diagnostici stan-dard per la SII (vedi Tabella 2 di pag. 6)5,7. Gli antidiar-roici sono ritenuti sicuri e da nessuno dei tre trial sonoemersi effetti indesiderati per trattamenti a breve termi-ne: nessuna informazione è disponibile sul loro utilizzoper lunghi periodi.In previsione di diarrea postprandiale, l'antidiarroico an-drebbe assunto in maniera preventiva (circa mezz'ora pri-ma dei pasti); ai soggetti con SII ad alvo alterno si racco-manda prudenza nell'uso di questi farmaci per via dell'al-ternanza tra diarrea e stipsi. Alosetron: l'alosetron, un antagonista dei recettori 5-HT3,rallenta il transito intestinale e modula l'ipersensibilità vi-scerale3,6,7. In USA è stato approvato per il trattamentodei soggetti femminili con grave SII con predominanzadi diarrea refrattaria alla farmacoterapia convenzionale;tale limitazione in termini di indicazioni è dovuta alle ra-re ma gravi complicanze associate al medicinale, vale adire colite ischemica (0,66 per 1000 pazienti-anno) e sti-psi grave (1,1 per 1000 pazienti-anno)3,6,7. In origine (2000) l'alosetron era stato approvato con undosaggio di 2 mg due volte al giorno, ma alla fine dellostesso anno il farmaco venne ritirato dal mercato a causadel vistoso numero di interventi chirurgici e decessi attri-buiti alle sue complicanze3,6,7. Nel 2002 venne reintro-dotto negli Stati Uniti con un dosaggio inferiore (doseiniziale di 0,5 mg due volte al giorno e sino a un 1 mgdue volte al giorno) e con un programma di prescrizioneristretto mirato a garantirne un uso più sicuro3,6,7. Tale programma prevede che la ricetta medica rechi unadesivo con la dicitura ‘Programma di Prescrizione’; ilfarmaco deve essere fornito unitamente ad una guidainformativa obbligatoria; al farmacista si raccomanda, in-fine, d'informare il paziente in merito al programma digestione dei rischi e di richiamare la sua attenzione sul-l'importanza di cessare immediatamente l'assunzione delfarmaco ai primi segni di stipsi o colite ischemica. Attual-mente il farmaco non è in commercio in Italia.Alcuni trial multipli sull'alosetron, randomizzati e con-trollati con placebo, ben disegnati e condotti in partico-lare su donne con SII a predominanza di diarrea, hannoevidenziato miglioramenti statisticamente significativi intermini di consistenza delle feci, frequenza dell'evacua-zione, dolore addominale e sintomi globali5,7; i risultatisono stati confermati anche da due meta-analisi27,28. Pur-troppo sono spesso necessari cicli ripetuti e continui ditrattamento, perché i sintomi tornano rapidamente a ma-nifestarsi non appena il soggetto smette di assumere il

farmaco. L'effetto indesiderato più frequente è la stipsi,che si registra nel 25-39% dei pazienti in cura con alose-tron nella dose di 2 mg due volte al giorno7. Il fatto cheil farmaco sia raccomandato per i soggetti di sesso fem-minile non è dovuto tanto a una sua mancanza d'effica-cia negli uomini, quanto ad un numero insufficiente distudi sui soggetti di sesso maschile (come nel caso del te-gaserod).

StipsiFibra: le fibre solubili (comecrusca di grano e psyllium,Plantago psyllium) e insolu-bili (quali metilcellulosa epolicarbofil) servono ad au-mentare il volume delle feci evengono spesso prescritte aisoggetti con SII con predo-minanza di stipsi per aumen-tare la frequenza d'evacuazio-ne e facilitare il passaggiodelle feci. Tredici trial rando-mizzati e controllati con pla-cebo e tre meta-analisi hanno

valutato l'efficacia degli integratori di fibra nella SII conpredominanza di stipsi, anche se la maggior parte dei trialaveva design inadeguato6,7,29. Dalla gran parte di questistudi risulta che l'integrazione di fibre apporta scarsi be-nefici nel migliorare la consistenza delle feci e la fre-quenza dell'evacuazione, e non contribuisce in alcun mo-do ad alleviare il fastidio addominale6. Nessuna delle tremeta-analisi ha fornito evidenza riguardo ad un miglio-ramento dei sintomi globali7. Tra gli effetti indesiderati più comunemente associati al-l'assunzione di fibre figurano gonfiore addominale e fla-tulenza, dovuti al gas intestinale prodotto dalla fermen-tazione delle fibre ad opera degli enterobatteri6,7. Per iltrattamento della SII con predominanza di stipsi si pre-diligono, di norma, le fibre insolubili, che sono soggettea minor degradazione e fermentazione e, pertanto, pro-vocano minor fastidio e gonfiore addominale. Sebbenerari, infine, si registrano talvolta, conseguentemente al-l'assunzione di fibre, choc anafilattico, occlusione esofa-gea e occlusione intestinale30. Lassativi osmotici: i lassativi osmotici (lattulosio, idros-sido di magnesio, macrogol) inducono un accumulo diacqua ed elettroliti nel colon che, a sua volta, stimola iltransito intestinale. Questi agenti sono spesso utilizzatiper il trattamento della SII con predominanza di stipsi,anche se la loro efficacia non è mai stata provata da nes-sun trial randomizzato e controllato6,7. Lattulosio e altri

Fibre dietetiche, crusca di grano, psyllium, metilcellulosa, policarbofil, lassativi osmotici, lattulosio, idrossido di magnesio, macrogol, tegaserod,agonisti dei recettori5-HT4, lubiprostone,attivatori dei canalidel cloro.

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lassativi osmotici sono stati, però, esaminati nell'ambitodi trial clinici ben disegnati, e sono risultati efficaci per iltrattamento della stipsi cronica7,29, anche se il lattulosioandrebbe evitato nei soggetti con SII con predominanzadi stipsi perché provoca flatulenza e gonfiore addomina-le. Dato che i lassativi osmotici non sono stati studiatinell'ambito di trial randomizzati controllati con placebosu soggetti con SII a predominanza di stipsi, non è pos-sibile trarre alcuna conclusione basata sull'evidenza inmerito ad efficacia e tollerabilità di tali prodotti da partedi questa categoria di pazienti. Tegaserod: il tegaserod, un agonista parziale dei recetto-ri 5-HT4, accelera il transito intestinale e modula l'iper-sensibilità viscerale3,6,7. Da alcuni studi randomizzati econtrollati con placebo, rigorosi e ben disegnati, sul te-gaserod assunto in dose da 6 mg due volte al giorno, èemerso come il farmaco migliori la consistenza delle fe-ci e la frequenza dell'evacuazione, oltre a ridurre doloreaddominale e sintomi globali nei soggetti femminili conSII con predominanza di stipsi5,7. Gli effetti indesideratisono risultati analoghi a quelli riportati per il placebo, adeccezione della diarrea (9% rispetto al 4% del placebo),che ha indotto alla sospensione del farmaco meno del 2%dei pazienti6. La sospensione della terapia con tegaserodè associata ad una rapida ricomparsa dei sintomi, ma lamaggior parte dei soggetti risponde bene ad un successi-vo ciclo di trattamento. Nel marzo 2007, dietro richiesta della FDA, la vendita ditegaserod è stata sospesa in USA dalla società produttri-ce, in quanto il farmaco risultava associato ad eventi car-diovascolari di natura ischemica (infarto miocardico, ic-tus cerebrale, angina instabile)31. Nell'ambito di un'ana-lisi retrospettiva sul pool dei dati clinici di 29 studi ran-domizzati, di durata compresa tra 1 e 3 mesi, condotti suun totale di 18.645 pazienti (11.614 trattati con tegaserode 7031 con placebo), si è registrato un aumento lieve mastatisticamente significativo degli eventi cardiovascolaridi natura ischemica tra coloro che assumevano tegaserod(0,11%) rispetto al gruppo placebo (0,01%)31. Tutti i sog-getti interessati dal fenomeno soffrivano di cardiopatia opresentavano fattori di rischio cardiovascolare.Nel luglio 2007 la FDA ha ammesso nuovamente il te-gaserod ma con accesso limitato, nell'ambito di un nuo-vo protocollo terapeutico d'indagine mirato ad accertar-ne il rapporto efficacia-rischi32. È un tipo di autorizzazio-ne cui si fa ricorso in assenza di farmaci analoghi o co-munque soddisfacenti per quella particolare indicazione. Il futuro del tegaserod negli USA rimane, per il momen-to, incerto, mentre non si trova attualmente nè è stato inpassato in commercio in Italia.

Lubiprostone (non in commercio in Italia): il lubipro-stone è un prostone che, in maniera selettiva e dosaggio-dipendente, attiva i canali del cloro di tipo 2 nel tratto ga-strointestinale, aumentando la secrezione di liquido inte-stinale e accelerando il transito intestinale33. Sebbene siaun derivato chimico delle prostaglandine, il lubiprostoneha un meccanismo d'azione completamente diverso3. Il farmaco è stato approvato dalla FDA nel gennaio 2006per il trattamento della stipsi idiopatica cronica nell'adul-to, con un dosaggio di 24 µg due volte al giorno. L'effet-to indesiderato che emerge con maggior frequenza daitrial sulla stipsi cronica è la nausea, che riguarda sino al31% dei pazienti33, seguita da diarrea e cefalea (13%)33.La percentuale di pazienti che hanno sospeso l'assunzio-ne del farmaco è dell'8,7% tra chi lamentava nausea e del2,2% nel gruppo della diarrea33. L'assunzione del lubi-prostone insieme al cibo riduce il sintomo nausea. L'esi-to di due trial multicentrici di fase III a 12 settimane, ran-domizzati in doppio cieco e controllati con placebo, con-dotti su un totale di 1.171 pazienti con SII con predomi-nanza di stipsi ha indotto la società produttrice ad inol-trare una nuova richiesta d'approvazione per il lubipro-stone a dosaggio inferiore (8 µg due volte al giorno)34. Da entrambi gli studi è emerso un vantaggio statistica-mente significativo a favore del lubiprostone, sulla basedi un endpoint che rifletteva il miglioramento globale suuna scala di 7 punti. Un'estensione open label del trial alungo termine (52 settimane) su 552 pazienti con SII apredominanza di stipsi ha comprovato l'efficacia conti-nua del lubiprostone nel dosaggio di 8 µg due volte algiorno34. Gli effetti indesiderati più comunemente ripor-tati sono stati nausea (8% e 4%, rispettivamente, per lu-biprostone e placebo) e diarrea (6% e 4%, rispettivamen-te)34. Se approvato il lubiprostone potrebbe, dunque, rap-presentare una nuova alternativa terapeutica per chi sof-fre di SII con predominanza di stipsi.

Ulteriori farmaci contro la SII Diversi farmaci potenzialmente efficaci contro la SII sitrovano in fase d'indagine preclinica o clinica; tra questifigurano vari agonisti 5-HT4 e antagonisti 5-HT3, agoni-sti e antagonisti degli oppioidi, antagonisti dei recettoridella neurochinina e della colecistochinina, analoghi del-la somatostatina e motilidi3,24,25.

Strategie terapeutiche mirate allaflora batterica intestinaleNell'uomo il tratto intestinale ospita centinaia di speciediverse di batteri che, in assenza di patologie, mantengo-no una quantità costante. I microbioti dei soggetti con di-sturbi gastrointestinali, viceversa (diarrea del viaggiato-

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re, diarrea da antibiotico, SII), risultano meno stabili35.Sebbene non sia stato possibile identificare alcuna singo-la devianza specifica, è provato che la flora batterica neisoggetti con SII è diversa da quella degli individui sani;la sua composizione varia, inoltre, a seconda del sintomopredominante (diarrea, stipsi, dolore addominale)36. Nonè chiaro se tali alterazioni siano causali, consequenzialio affatto correlate con la SII. È stata avanzata l'ipotesi chealtri disturbi associati alla SII siano dovuti ad uno squili-brio o ad un'alterazione della flora batterica intestinale (aloro volta riconducibili a enterite, infezione o attivazioneimmunitaria), ma mancano ancora prove a supporto. Di-verse pubblicazioni riportano, tuttavia, dati che compro-vano i benefici effetti di probiotici e antibiotici nei sog-getti con SII, e dai disturbi a carico dell'asse cervello-in-testino l'attenzione si è spostata sui microbioti del trattogastrointestinale7.

ProbioticiI probiotici sono microrgani-smi viventi che, assunti inquantità adeguata, esercitanoeffetti benefici sulla saluteche vanno oltre quelli stretta-mente nutrizionali35. La mag-gior parte dei probiotici sonoceppi di Bifidobacterium oLactobacillus, batteri cheproducono acido lattico, pre-levati dai microbioti di sog-getti sani, oppure ceppi diprovenienza non umana uti-lizzati nella fermentazionedei latticini35. I probioticipossono essere integrati neilatticini e nei prodotti caseari

sotto forma di concentrato di coltura, ma sono disponibi-li anche come integratori alimentari in varie formulazio-ni (compresse, capsule, polvere). Il razionale per l'uso dei probiotici nei pazienti con SIIconsiste nella correzione di una disfunzione (squilibrio)della flora batterica intestinale (con gli effetti che ne con-seguono a carico di motilità, sensibilità e produzione digas intestinali), e nella soppressione di un'infiammazio-ne mucosale di basso grado o di un'attivazione immuni-taria, tali da alterare le citochine pro-infiammatorie8,13,37.I meccanismi specifici inerenti alla modulazione dellaflora batterica intestinale e del suo metabolismo, non an-cora identificati, sono oggetto di studio. Numerosi studipreliminari hanno analizzato l'azione dei probiotici neisoggetti con SII, ma i risultati sono difficili da valutare

perché, per la maggior parte, si tratta di studi di portatamodesta8; le disparità nel disegno dello studio, nei ceppidi probiotico utilizzati e nei dosaggi, inoltre, rendono an-cora più difficoltoso il raffronto dei dati ottenuti8. Riguar-do al dosaggio dei probiotici, per esempio, si va da unminimo di 105 unità formanti colonia (UFC) a un massi-mo di 1013 e le miscele di ceppi utilizzate rendono im-possibile stabilire quali fossero le frazioni attive8. Nono-stante i limiti, tuttavia, questi primi studi hanno avuto unesito positivo in rapporto all'efficacia dei probiotici nel-l'attenuare i sintomi della SII, e hanno il merito di averstimolato ulteriori indagini. I probiotici sono attualmente classificati come integrato-ri alimentari, non come farmaci o biologici, in quantonon è previsto l'obbligo di dimostrarne l'efficacia37. I pro-dotti con probiotici normalmente in commercio conten-gono, in genere, ≥106 UFC di organismi vivi, ma la dosedi probiotici per uno specifico disturbo clinico non è sta-ta ancora fissata con certezza37. I probiotici vengono am-piamente utilizzati e presentano ottimi livelli di sicurez-za, ma alle specie Lactobacillus sono stati attribuiti alcu-ni casi di sepsi37 (il temine sepsi indica una malattia si-stemica dovuta all'attivazione del sistema immunitario inseguito alla presenza di batteri o loro tossine nel sangue)diversamente dal Bifidobacterium, che non è mai statoassociato alla sepsi, probabilmente per la sua ridotta pa-togenicità37. I probiotici sono disponibili sia come ceppo singolo, siacome associazione di più specie appartenenti a ceppi di-versi. Un numero limitato di trial controllati con placebohanno cercato di quantificare l'efficacia dei probiotici nel-l'alleviare i sintomi della SII38. Gli studi più promettentisono stati condotti sul Bifidobacterium infantis 35624;anche un recente trial sul Bifidobacterium animalis DN-173 010 ha confermato i benefici dei probiotici. Due trialrandomizzati controllati con placebo su soggetti con SIIhanno dimostrato che il B. infantis 35624 allevia i sinto-mi della sindrome dell'intestino irritabile39,40. Il primotrial, eseguito su 77 pazienti con SII (64% donne, età me-dia 44 anni) metteva a confronto B. infantis, Lactobacil-lus salivarius e placebo per otto settimane39. Ai parteci-panti, che rispondevano ai criteri diagnostici Roma II, èstato chiesto di bere ogni mattina una bevanda a base dilatte con o senza 1x1010 UFC di batteri vivi per ciascunprobiotico. I risultati sono stati valutati in base ad un punteggio sog-gettivo dei sintomi dolore addominale, gonfiore addomi-nale e difficoltà della peristalsi, e ad un esame del sanguevolto a misurare le citochine interleuchina (IL)-10 e IL-12 (il rapporto tra IL-10 e IL-12 riflette l'equilibrio tra ci-tochine anti- e pro-infiammatorie). Dai risultati è emer-

Probiotici, Bifidobacterium, Lactobacillus, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium animalis, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium breve, Propionibacteriumfreudenreichii, neomicina, rifaximina.

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so un miglioramento statisticamente significativo di tut-ti i sintomi della SII (frequenza e consistenza delle feciescluse) nel gruppo del B. infantis, nonché una normaliz-zazione del rapporto tra IL-10 e IL-12, che non risultava,invece, influenzato né dal Lactobacillus salivarius, né dalplacebo. Il dato è interessante e sembra suggerire una ca-pacità di modulazione del sistema immunitario a livellointestinale da parte del B. infantis 35624. Il secondo trial, multicentrico e ben disegnato, è statocondotto su 362 donne con SII di qualunque sottotipo,che hanno assunto per 4 settimane una capsula di B. in-fantis o placebo in uno dei tre dosaggi adottati (1x 106,1x108, 1x1010 UFC)40. La misura primaria dell'outcomeera rappresentata dal miglioramento del dolore e del fa-stidio addominale, ma le misure secondarie comprende-vano una valutazione del dolore e del fastidio addomina-le, gonfiore e distensione, e il grado di soddisfazione ri-spetto alla peristalsi e alla qualità di vita. Dallo studio è risultato che il massimo sollievo del dolo-re e del fastidio addominale veniva dal B. infantis 35624in dose da 1x108 UFC, mentre gli altri due dosaggi dava-no risultati simili a quelli del placebo. Il dosaggio inter-medio è apparso, inoltre, il più efficace anche nell'alle-viare effetti secondari e sintomi globali. Un'ulteriore ana-lisi dei sottotipi di SII ha evidenziato un miglioramentostatisticamente significativo in termini di soddisfazionenel gruppo più numeroso della SII con predominanza didiarrea rispetto a quello più piccolo della SII con predo-minanza di stipsi. Non sono stati registrati effetti indesi-derati di rilievo. Gli autori del trial hanno riportato pro-blemi di formulazione con il dosaggio più elevato, il cheprobabilmente spiega la mancanza di risposta - il fatto,cioè, che con la dose maggiore non sia stato ottenuto unmaggior sollievo dei sintomi. Sebbene i dati forniti da questi due trial con B. infantissiano positivi e lascino ben sperare, vi sono alcuni puntida tenere presenti. Primo: sebbene i risultati dei due stu-di siano statisticamente significativi, gli effetti clinicicomplessivi sono stati modesti. Secondo: il miglioramen-to dei sintomi nel primo studio è stato osservato nella pri-ma settimana ed è scomparso nel giro di una settimanadalla sospensione della terapia, mentre nel secondo trialgli effetti del probiotico sono risultati superiori a quellidel placebo al termine delle 4 settimane di trattamento,ma si sono mantenuti per altre due settimane39,40. Rima-ne da chiarire la durata ideale del periodo di assunzionedei probiotici, visto che i sintomi tendono a ripresentar-si nel momento in cui l'assunzione cessa. Un grosso trial multicentrico in doppio cieco e control-lato con placebo su 274 adulti (di entrambi i sessi) conSII con predominanza di stipsi (secondo i criteri Roma

II) ha esaminato il latte fermentato arricchito con B. ani-malis DN-173 010 e ne ha rilevato i benefici sulla qua-lità di vita correlata alla salute (HRQoL, Health RelatedQuality of Life) e sui sintomi della SII rispetto allo yogurttermotrattato usato come controllo41. I partecipanti allostudio sono stati randomizzati a ricevere il prodotto inesame, contenente B. animalis DN-173 010 (1,25x 1010

UFC a vasetto), due volte al giorno, a colazione e a cena,unitamente a colture starter per yogurt (Streptococcusthermophilus e Lactobacillus bulgaricus) o, in alternati-va, il controllo per un periodo di 6 settimane. Il punteg-gio HRQoL relativo al senso di disagio è migliorato inentrambi i gruppi a 3 e 6 settimane, ma è risultato stati-sticamente più significativo nel gruppo di prova (65,2%)rispetto a quello di controllo (47,7%)41. È stato registra-to, inoltre, un beneficio sul gonfiore addominale e sullafrequenza di evacuazione delle feci nei pazienti con me-no di tre evacuazioni a settimana. Ulteriori studi sono,tuttavia. necessari per confermare questi risultati che, tral'altro, sono ben illustrativi della problematica legata al-l'elevato tasso di risposta nei soggetti di controllo tratta-ti con placebo. I probiotici multispecie contengono ceppi di specie di-verse appartenenti a uno o più generi. È stata avanzata l'i-potesi che l'effetto delle combinazioni di probiotici mul-tispecie sui sintomi della SII sia maggiormente diversifi-cato rispetto a quello del ceppo singolo, ma manca suffi-ciente evidenza al riguardo. Nell'ambito di uno studio a8 settimane randomizzato, 25 soggetti con SII con pre-dominanza di diarrea hanno ricevuto due volte al giornoVSL#3 (otto microrganismi), una polvere contenente450 miliardi di batteri liofilizzati, oppure un placebo42.Ad eccezione del gonfiore addominale, VSL#3 non haavuto effetto sui sintomi e non ha modificato i ritmi ditransito intestinale. Risultati favorevoli in rapporto alla sintomatologia dellaSII sono stati registrati anche in uno studio randomizza-to a doppio cieco e controllato con placebo della duratadi 6 mesi, che utilizzava una diversa combinazione diprobiotici (Lactobacillus rhamnosus GG, L. rhamnosusLC705, Bifidobacterium breve Bb99 e Propionibacte-rium freudenreichii ssp shermanii JS)43. Lo studio arruo-lava 103 pazienti con tutti i tipi di SII, a ciascuno dei qua-li è stata somministrata una capsula di probiotico o unadi placebo una volta al giorno. I risultati sono stati valutati sulla base dei diari in cui erastato chiesto ai pazienti di annotare i sintomi e attività ga-strointestinali, oltre che in base alle risposte fornite daipazienti stessi a un questionario sull'alimentazione e sul-la qualità di vita in rapporto alla salute. Il mix probioticoè risultato efficace nel ridurre il complesso dei sintomi

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addominali della SII, ma non nell'alleviare la maggiorparte dei sintomi addominali presi singolarmente (dolo-re addominale, distensione, flatulenza), né nel migliora-re la peristalsi o la qualità della vita. Attraverso un sottogruppo di 55 pazienti si è tentato dideterminare il meccanismo d'azione del medesimo pro-biotico multispecie; la conclusione dei ricercatori è statache la riduzione dei sintomi della SII è da attribuirsi nontanto ai gruppi microbici quanto ad altri fattori, rimastituttavia ignoti44. Nel frattempo, cresce sempre più l'evidenza secondo cuil'infiammazione della mucosa dell'intestino tenue o delcolon contribuirebbe ad esacerbare i sintomi della SII,contro i quali potrebbero essere utili gli antibiotici (co-me, ad esempio, neomicina e rifaximina)7. Un piccolonumero di trial clinici sembra indicare, inoltre, un ruolodella riduzione della contaminazione batterica intestina-le nell'alleviare i sintomi della SII7. La rifaximina è l'antibiotico più studiato, da questo pun-to di vista, per via del suo ampio spettro, dell'assorbimen-to trascurabile e degli effetti collaterali minimi7,45. Nel-l'ambito di uno studio randomizzato e controllato conplacebo su 87 soggetti con SII (secondo i criteri Roma I),randomizzati tra 400 mg di rifaximina e placebo 3 volteal giorno per 10 giorni, la rifaximina ha determinato unmiglioramento statisticamente maggiore dei sintomi glo-bali della SII rispetto al placebo, miglioramento che si èmantenuto costante per tutto l'arco delle 10 settimane difollow-up successive alla sospensione della terapia45. Prima di prendere in considerazione la rifaximina per laterapia della SII restano ancora da chiarire, tuttavia, alcu-ni punti. I risultati ottenuti sino ad ora indicano un mi-glioramento dei sintomi nel loro complesso, ma è neces-sario uno studio più ampio che valuti gli effetti del trat-tamento su sintomi specifici, quali la stipsi. Il periodo po-st-terapia, inoltre, era troppo breve per ricavarne dati at-tendibili sui tassi di ricorrenza. Poiché la rifaximina è approvata solo per il trattamentodella diarrea del viaggiatore nella dose da 200 mg, da as-sumersi due volte al giorno per un massimo di tre gior-ni7,45, dose e durata del trattamento per la SII sono anco-ra tutti da stabilire. Ne deriva che gli antibiotici come larifaximina non dovrebbero essere adottati come terapiad'elezione nei pazienti con SII.

Il ruolo del farmacista Molti soggetti con sintomi attribuibili alla SII chiedonoconsiglio al farmacista. Sebbene non sia sempre possibi-le determinare la causa della diarrea o della stipsi nel con-testo clinico, la presenza di dolore e fastidio addominaleche trovano sollievo con l'evacuazione delle feci e che si

accompagnano ad un'alterazione nella consistenza dellefeci o nella frequenza della loro evacuazione dovrebbeindurre a ipotizzare l'eventualità della SII. Un'adeguatavalutazione del paziente aiuterà a stabilire se il soggettosia idoneo all'autoterapia, o se sia più opportuno che si ri-volga a un medico. In caso di dubbio, e sempre nel casodi sintomi all'esordio clinico, conviene indirizzare il pa-ziente al medico. Nel caso il farmacista ritenga che l'au-toterapia è la strada giusta, comincerà col consigliare unfarmaco da banco o un probiotico (di provata efficacia)per il trattamento di un sintomo specifico (per esempio,diarrea o stipsi). Il paziente che opta per l'autoterapia andrebbe sempreistruito in merito alle modalità di assunzione dei farmacida banco o dei probiotici e informato sul come e quandorivolgersi al medico. Al soggetto con SII, in generale, va fatta presente l'im-portanza di aderire al regime terapeutico prescelto, sia es-so farmacologico o a base di probiotici. Counseling e ras-sicurazione riguardo alla SII e alle possibilità per tenerlasotto controllo possono contribuire, infine, a migliorarela qualità di vita del paziente.

ConclusioniLa SII è un diffuso disturbo gastrointestinale caratteriz-zato da dolore e fastidio addominale cui si accompagna-no un'alterazione nella consistenza delle feci e/o nella fre-quenza di evacuazione. La farmacoterapia tradizionalemira ad alleviare il singolo sintomo e manca spesso d'ef-ficacia. I nuovi agenti quali alosetron e tegaserod punta-no, invece, al meccanismo scatenante sottostante e alle-viano i sintomi globali, ma solo durante il periodo d'as-sunzione. Il lubiprostone a dosaggio inferiore potrebberappresentare, nel frattempo, un'alternativa terapeuticaper i soggetti con SII con predominanza di stipsi. Sfortu-natamente nessuna di queste nuove opzioni terapeutichesi trova attualmente in commercio in Italia e sono dispo-nibili in USA con restrizioni. Cresce l'evidenza, intanto, a favore dell'efficacia di deter-minati probiotici, purché assunti in quantità adeguata, nelmigliorare o mantenere lo stato di salute. I dati (per oralimitati) ricavati da diversi studi clinici sul B. infantis35624 e sul B. animalis DN-173 010 suggeriscono chetali microrganismi siano efficaci nell'alleviare i sintomidella SII e possano svolgere un importante ruolo coadiu-vante nel trattamento del paziente con SII. Prima che spe-cifici probiotici e antibiotici diventino parte integrantedella terapia anti-SII, tuttavia, è necessario che la loro ef-ficacia trovi conferma in ulteriori trial clinici, adeguata-mente controllati e ben disegnati.

Schede di informazione al paziente

SINDROME DELL'INTESTINO IRRITABILE (SII)

Sindrome Intestino Irritabile - Ultimo aggiornamento 22/04/2008NOTA. Le informazioni fornite hanno lo scopo di informare ed educare ma non possono in alcuna maniera sostituire la valutazione medica, il consiglio, la diagnosi o il tratta-mento prescritti da medico o farmacista. I contenuti presentati vengono revisionati periodicamente e quando nuove informazioni mediche sono disponibili. Sul foglietto illustrativopresente nella confezione del farmaco che sta assumendo troverà tutte le informazioni complete al riguardo.

Che cos'è?La sindrome del colon irritabile (SCI), o sindrome dell'inte-stino irritabile (SII), è una comune disfunzione di tipo cro-nico e ricorrente del tratto gastrointestinale, caratterizzatada una serie di sintomi che comprendono dolore e fasti-dio addominale associati a diarrea e/o stipsi o entrambii disturbi alternati.

Quanti ne soffrono?La SCI in Italia colpisce circa il 15-20% della popolazio-ne adulta ed è più frequente nelle donne. L'età di primapresentazione dei pazienti dal medico oscilla tra i 30 edi 50 anni con una riduzione graduale con il progrediredell'età.

Cosa causa la sindrome dell'intestino irritabile?Ad oggi non sono ancora del tutto chiare le cause chepossono provocare la sindrome dell'intestino irritabile,che comunque sono molteplici: predisposizione genetica,esiti di infezioni intestinali, fattori emozionali, alimentazio-ne, farmaci e fattori psicologici (ad es. ansia, depressio-ne e attacchi di panico).

Quali sono i sintomi?La sindrome dell'intestino irritabile si manifesta con doloreo fastidio e tensione all'addome, accompagnato dameteorismo ed eruttazione frequenti, alterazioni nellaforma e nella consistenza delle feci, emissione di mucodurante l'evacuazione, la cui frequenza può variare datre volte al giorno a tre volte alla settimana. Altri disturbisecondari possono essere mal di testa e senso di fiac-chezza generale.La SII è un disturbo cronico che alterna periodi di aggra-vamento a fasi di remissione, ma che può essere tenutosotto controllo attraverso dieta adeguata, farmaci e psico-terapia d'appoggio. A seconda dei disturbi più ricorrentila malattia viene suddivisa in sindrome del colon irritabilediarrea-predominante (ove prevale la diarrea) o stipsi-predominante (ove prevale la stitichezza).

Cure disponibili: consigli praticiDurante la visita, per affrontare con successo il problema,è importante riferire al proprio medico più informazioni

possibili circa il disturbo (durata dei sintomi o loro altera-zione nel tempo). Per contribuire a ridurre diarrea, gonfio-re e flatulenza per alcuni pazienti è utile:

• evitare bibite gassate (o altri cibi e bevande che sti-molano la produzione di gas intestinale)

• mangiare lentamente• astenersi il più possibile dal consumo di caffeina,

alcool e dolcificanti artificiali • evitare cibi flatulogenici, quali cibi grassi, latte e lat-

ticini, verdure (es. cipolle, fagioli, sedano, carote,cavolini di Bruxelles) e frutta (es. uva passa, bana-ne, noci)

• assumere fibre, per chi soffre di colon irritabile stipsi-predominante, può evitare eccessivo gonfiore o trat-tenere l'acqua nell'intestino e prevenire la stipsi; illoro consumo andrebbe gradualmente aumentatosino a modellarsi sulle necessità individuali delpaziente

• praticare una regolare attività fisica aiuta a ridurrelo stress e facilita la funzione intestinale, particolar-mente nei pazienti affetti da stipsi

I farmaci utilizzatiLa natura dei sintomi determina la scelta dei farmaci piùadeguati; ci sono trattamenti mirati ad alleviare i sintomidella sindrome, quali antispastici per il dolore addomina-le, antidiarroici per la diarrea e fibre per la costipazio-ne. I probiotici vengono prescritti nelle terapie mirate alriequilibrio della flora batterica intestinale nel trattamentodella SCI diarrea-predominante. Gli antidepressivi tricicli-ci e gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina(SSRI) vengono riservati, di norma, ai soggetti con sinto-matologia grave o refrattaria, e in chi soffre di depressio-ne o attacchi di panico associati.

Per informazioni aggiuntive e aiuto:I centri AIGO (Associazione Italiana Gastroenterologi edEndoscopisti Ospedalieri) presenti sul territorio nazionalesono a disposizione per un consulto informativo e perrispondere a domande sull'intestino irritabile. L'elenco deicentri AIGO regionali è disponibile sul sito Internetwww.intestinoirritabile.it/centri.jsp.

TIMBRO FARMACIA

OBIETTIVOFARMACISTA

14Marzo/Aprile 2008

Siti Internet

Per agevolare il farmacista nella ricerca di approfon-dimenti e informazioni aggiuntive presentiamo unavalutazione qualitativa (da 1 a 4) dei siti Internet se-gnalati. Oltre alla pertinenza dei contenuti presenti ri-spetto all'argomento oggetto del corso, i criteri utiliz-zati sono: quantità e qualità delle informazioni e deiservizi proposti, chiarezza e precisione espositiva, ag-giornamento e referenze dei dati proposti, facilità dinavigazione. Se disponibili, viene fornita una valuta-zione prioritaria ai siti in lingua italiana.

www.sindromecolonirritabile.org��Sito che ha lo scopo di essere un punto d'incontro pertutti coloro che sono affetti da questa patologia. Sul si-to si trovano informazioni dettagliate concernenti lamalattia, gli esami consigliati ai pazienti, le diagnosie i centri a cui rivolgersi divisi per regione.

www.aigo. org���Sito dell'Associazione Italiana Gastroenterologi edEndoscopisti Digestivi Ospedalieri (AIGO). Tra leinformazioni disponibili sul sito, il testo completo del-le linee guida sviluppate dalla associazione, l'elenco

degli eventi nazionali e internazionali del settore, l'e-lenco delle unità operative di gastroenterologia pre-senti in Italia. Sezioni divulgative sulla evoluzione dialcune malattie sono rivolte ai pazienti. Alcune areesono ad eslusivo accesso dei soci.

http://www.gastronet.it��Uno dei migliori siti italiani dedicati alla gastroente-rologia, include una sezione divulgativa rivolta ai pa-zienti e una scientifica rivolta agli specialisti gastroen-terologi e ai medici di medicina generale. Di partico-lare interesse, la sezione dedicata alle novità, il servi-zio di aggiornamento su particolari tematiche della ga-stroenterologia, l'elenco delle associazioni nazionali einternazionali di gastroenterologia e l'elenco dei con-gressi del settore.

http://www.sigeitalia.org��Sito della Società Italiana di Gastroenterologia (SI-GE); si possono reperire i documenti e le linee guidaprodotte dalla società, il notiziario della SIGE e nume-rose informazioni sulle associazioni di malati.

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OBIETTIVOFARMACISTA

Marzo/Aprile 2008

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OBIETTIVOFARMACISTA

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❏ d. la loro efficacia non è supportata da sufficiente evidenza

7. Qual il momento ideale in cui un soggettocon diarrea postprandiale da SII dovrebbeassumere la loperamide?

❏ a. dopo ogni attacco di diarrea❏ b. prima dei pasti❏ c. alla mattina appena alzato e la sera prima

di andare a letto ❏ d. prima di andare a letto

8. I più fastidiosi tra gli effetti indesideratiassociati alle fibre dietetiche assunte peraumentare la frequenza dell'evacuazionenei soggetti con SII sono:

❏ a. dolore addominale e scarsa consistenza delle feci

❏ b. nausea e flatulenza❏ c. gonfiore addominale e flatulenza❏ d. cefalea e scarsa consistenza delle feci

9. Quale delle seguenti affermazionidefinisce con precisione i probiotici?

❏ a. sono alimenti che stimolano il transito intestinale

❏ b. sono sostanze aggiunte al cibo per rafforzare il sistema immunitario

❏ c. sono microrganismi viventi salutari per l'organismo

❏ d. sono latticini che stimolano la rigenerazione delle cellule intestinali

10. Quale delle seguenti affermazioniriguardo all'uso dei probiotici nei soggetticon SII risponde a verità?

❏ a. i probiotici apportano benefici perché corregono gli squilibri delle flora batterica intestinale

❏ b. i benefici dei probiotici sono visibili, solitamente, nel giro di pochi giorni

❏ c. i benefici dei probiotici perdurano per mesi anche dopo la cessazione dell'assunzione

❏ d. le combinazioni di probiotici multispecie sono utili nel ridurre tutti i sintomi associati alla SII

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30Marzo/Aprile 2008

Questionario ECM di valutazione apprendimento - Corso 3Sindrome dell'intestino irritabile: aggiornamento sulla terapia e sull'impiego dei probiotici

1. Si stima che la prevalenza della SII neipaesi del mondo occidentale, secondo lamaggior parte degli studi, sia pari al:

❏ a. 1%❏ b. 3%❏ c. 10%❏ d. 25%

2. L'eziologia della SII è multifattoriale ecomprende tutti i fattori sotto elencati,tranne uno. Quale?

❏ a. infezioni acute del tratto gastrointestinale❏ b. farmaci che provocano stipsi o a diarrea❏ c. alterazione della flora batterica intestinale ❏ d. ipersensibilità viscerale

3. Quale dei seguenti neurotrasmettitori èprincipalmente localizzato nel trattogastrointestinale e svolge un ruolo diprimo piano nella modulazione dellamotilità gastrointestinale nei soggetti conSII?

❏ a. dopamina❏ b. adrenalina❏ c. noradrenalina❏ d. serotonina

4. Quelli sotto elencati sono tutti segni osintomi della SII, tranne uno. Quale?

❏ a. sanguinamento del tratto gastrointestinale inferiore

❏ b. dolore e fastidio addominale ❏ c. alterazione della frequenza d'evacuazione

delle feci ❏ d. alterazione della consistenza delle feci

5. Quelle sotto elencate sono tutte misurenon farmacologiche da cui il soggetto conSII può trarre beneficio, tranne una.Quale?

❏ a. rilassamento e riduzione dello stress ❏ b. counseling, rassicurazione e educazione

del paziente❏ c. ipnosi ❏ d. astensione dal consumo di alimenti

contenenti vitamina D

6. Quale delle seguenti affermazioniriguardo agli antispastici, qualidicicloverina o scopolamina, usati per iltrattamento dei sintomi della SII NONrisponde a verità?

❏ a. si usano contro diarrea e dolore addominale

❏ b. si usano contro fastidio e dolore addominale

❏ c. presentano effetti collaterali anticolinergici dose-dipendenti

Scegliere una sola risposta esatta per ogni domanda.