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Cours
Immunomodulation et vaccination thérapeutiques II
Fanny Monneaux
UPR 9021 CNRS [email protected]
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Le dilemme d’une réponse immunitaire efficace
Distinguer le « soi » du « non soi »Distinguer le « soi » du « non soi »
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Tolérance au soi
Précurseur des cellules T
SELECTION POSITIVE Thymocyte 4Thymocyte 3
(autoréactif)Thymocyte 2(autoréactif)
Thymocyte 1
SELECTION NEGATIVE
Ignorance immunologique
Anergie
Délétion
L h t TCellules T régulatrices
Lymphocyte T autoréactif
Lymphocyte T effecteur CD4+ ou CD8+
Lymphocyte autoréactifLymphocyte autoréactiftolérant
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De la physiologie à la pathologie
Lymphocyte autoréactifSystème neuro-endocrinientolérant
EnvironnementI f ti ll ti édi t
Gènes
Infections, pollutions, médicaments
Lymphocyte autoréactifpathogène
Glandes endocrinesDiabète insulino-dépendant
Peaupemphigus
Organe hématopoïétique
MAI
Organe hématopoïétiqueanémie hémolytique
Reinssyndrome de Good Pasture
Œil et SNClé lMAI sclérose en plaques
Tube digestif et foiecrohn
Articulations, peau, reinspolyarthrite rhumatoïdelupusconnectivites
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Les maladies autoimmunes
Diabète autoimmun de type I:destruction des cellules β du pancréas (insuline)
Polyarthrite rhumatoïde600 000 pers. en F., 2M en Europe
β p ( )200 000 patients en France
Sclérose en plaques: destruction de la myéline du SNC, 50 000 patients en France
Lupus érythémateux disséminé50 000 patients en France, 5M (monde)
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Le lupus érythémateux disséminé (LED)causes et conséquencescauses et conséquences
Origine multigénique
E è t ReinsEvènements environnementaux LED -autoanticorps
-réponse T autoimmuneAtteintes
multisystémiques
ReinsSNCPeauarticulations
Dysfonctionnement immunologique
Quelques chiffres: 30 000 patients en France (1/2000), 1.4 M Américains Q q 30 000 patients en France (1/2000), 1.4 M Américains 9/10 sont des femmes (1/700)Taux de mortalité à 10 ans: 15%
Pl d 100 t A l lé l i lé li éPlus de 100 autoAg : complexes supramoléculaires: nucléosome, splicéosome
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Quelques exemples de manifestations cliniques
Mains de Jaccoud : déviation cubitale des doigts ; pouce en ZMains de Jaccoud : déviation cubitale des doigts ; pouce en Z.
Lupus aigu cutané visage et décolleté.p g g
Glomérulonéphrite lupique (immunofluorescence directe) : dépôts diffus d'IgG et de C1q dans le glomérule, les vaisseaux et les tubeset les tubes.
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Anormalités typiques du système immunitaire dans le lupus
-T lymphocytes (Th, CTL, NK cells, Treg)
-B cell hyperactivation
-Antigen-presenting cells (B cells, DCs, macrophages, endothelial g p g ( , , p g ,
cells…)
T ffi ki (B ll T ll )-Trafficking (B cells, T cells)
-Lymphokines (e.g. IL-2, IFN-γ, IL-6, IL-10, TNF)
-Costimulation molecules (e.g. B7-CD28, CD40-CD40L)
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Spécificités antigéniques et prévalences des principaux autoAc associés au LEDprincipaux autoAc associés au LED
• AutoAc dirigés contre le nucléosome, ses constituants et les protéines associées: ADNdb (40-90%), ADNsb (50-87%), histones H1, H2A, H2B, H3, H4 (30-80%), nucléosomes (72%), PARP (35%), Ku, protéines de 70kD et 80kD (5-10%), PCNA/cycline, activateur de l’ADN δ polymérase (< 5%)
• Autoanticorps dirigés contre le splicéosome:Protéines hnRNP A1, A2/B1, B2 (20-40%), protéines SmB/B’, D, E, F, G (5-30 %),
Nucléosome:Structure cristallograpique
à 2.8 Å(Luger et al, 1997)protéines SmB/B , D, E, F, G (5 30 %),
protéines 70K, A et C de U1 snRNP (20-35%), U1RNA (10-20%)
(Luger et al, 1997)
70KRNA U1
• Autoanticorps dirigés contre la particule Ro : Protéines Ro60 & Ro52 (30-50 %), La/SSB (18-26%),
ARN hY (ND)
A
B/B'ARN hY (ND)
A t ti di i é t l ib
C
B/B
D
• Autoanticorps dirigés contre le ribosome:Protéines ribosomales P0, P1, P2 (10-20%) E,F,G
Splicéosome:Modèle de la particule U1snRNP
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Spontaneous disease models of lupusSome strains of mice spontaneously develop lupus-like disorders Like patients with SLE, these mice present a diversity of disease patterns
• (NZBxNZW)F1 mice (H-2d/z)The disease in NZB mice (½ life 18 mo, both sexes) is characterized mostly by a type of haemolytic anaemia that is Coombs positive y p(anti-red cell Abs), and this can be associated with variable production of ANAs, GN and lymphomasy p
Cross female NZB (H-2d) x male NZW (H-2z)( ) ( )
½ life 7-8 mo (females), anti-DNA Abs, ANA, severe renal disease, generalized lymphocyte d f idysfunction
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• MRL-lpr/lpr mice (H-2k)
lpr mutation (Fas gene mutation non functional receptor) ½ lif 4 5 (f l & l )
p p ( )
½ life 4-5 mo (females & males)lymphoproliferative syndrome, progressive accumulation of CD4-/CD8- T cells, IC mediated nephritis rheumatoid arthritis vasculitisIC-mediated nephritis, rheumatoid arthritis, vasculitis ANA, RF
• (SWR xNZB) F1 or SNF1 (H-2q/b)
½ life 4-8mo (females)Severe GN, anti-DNA, anti-nucleosome Abs
• (SWR xNZB) F1 or SNF1 (H 2 )
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Intérêt de ces modèles
Etude des effets
- de certaines sous-populations cellulaires (B/T qualitatif quantitatif)- de certaines sous-populations cellulaires (B/T, qualitatif, quantitatif)
-de certains gènes de susceptibilité (MHC ou non-MHC)
de certaines fonctions liées à l’apoptose o à l’élimination des débris cell laires-de certaines fonctions liées à l’apoptose ou à l’élimination des débris cellulaires
-du rôle de l’autoantigène
d f i f d d édi i i-de facteurs environnementaux sur un fond de prédisposition
-de divers traitements
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Le LED: quels traitements?
Souvent administrés à fortes doses dans les ImmunosupresseursImmunomodulation
Souvent administrés à fortes doses dans les phases d’exacerbation de la maladie
Traitements agressifsAffectent l’ensemble des cellules du
système immunitairesystème immunitaire
Effets secondaires néfastesInfection
Adaptées au type et à la gravité de la maladie:
aspirine (2 3 g/j) et anti inflammatoires non stéroïdiens (AINS) non pyrazolés:-aspirine (2-3 g/j) et anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) non pyrazolés:
-antimalariques (ex Plaquénil®): inhibe activation TLR, down regulation IFN-α et présentation antigénique.
-méthotrexate (antifolique) surtout dans les néphropathies prolifératives: inhibition de la synthèse ADN et ARN
-corticothérapie: prednisone (ex Cortancyl®/oral, Solumedrol®/iv): inhibe réponses B et T, inhibe activité NFkB
-immunosuppresseurs: cyclophosphamide (Endoxan®) et azathioprine (Imurel®)*
→ contrôle des effets secondaires individuels !
*Prédisposerait à certains cancers et au décès des patients lupiques (Isenberg, 2004)
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Traitements du LED: nouvelles pistes
IL-6IL-15
IL-18IL-1
TNF
IL-10BLyS
IFN-α
CD40CD40L CD40L
CD20CD22 CD40
DCTB7CD28CTLA4
BCD20
BAFFR
B7
BLyS/BAFF
IFN
MΦFcR
TNFTNF
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IL-6IL-15
IL-18IL-1
TNF
IL-10BLyS
IFN-α
CD40CD40L CD40L
CD20CD22 CD40
DCTB7CD28CTLA4
BCD20
BAFFR
B7
BLyS/BAFF
IFN
MΦFcR
TNFTNF
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Cibler les lymphocytes B
-CD20: rituximab (Roche), not successful in generalized lupus or nephritis specificdesigned studies.CD22 t b (Pfi ) h II d i d f t t d h d-CD22: epratuzumab (Pfizer): a phase II dose ranging and safety study showed
significant improvements in Bilag score. Phase III in late 2010.-BLyS, APRIL and their receptor
*Atacicept (soluble receptor that binds BlyS and APRIL), Merck-Serono, Phase III.*Belimumab (neutralizing anti-BlyS mAb), Human genone science: phase II and IIImet end-points (improvement SLEDAI) over 3000 patients: FDA approval- Benlysta
Cibl t i l h t B LJP394/Ed tid
p ( p ) p pp y
Cibler certains lymphocytes B: LJP394/Edratide
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LJP394: Stratégies d’immunorégulation des cellules B autoréactives dans le LED par une construction mimant l’Agautoréactives dans le LED par une construction mimant l Ag
LJP 394 ou RiquentTM (La Jolla pharmaceuticals): plate-forme nonLJP 394 ou RiquentTM (La Jolla pharmaceuticals): plate-forme nonimmunogène de triéthylène glycol sur lequel 4 oligonucléotides (20-mer) dbsont liés de manière covalente (Mr 54 kDa). Cible les Ig de surface des LB-anti-ADN.
immunogène de triéthylène glycol sur lequel 4 oligonucléotides (20-mer) dbsont liés de manière covalente (Mr 54 kDa). Cible les Ig de surface des LB-anti-ADN.
Anti-ADN natifAnti-ADN natif
LBautoréactif
LBautoréactif activité LBactivité LBautoréactifautoréactif
Oligonucléotides(ADN)
Oligonucléotides(ADN)
Fixation sur les Ac membranaires, bras prévus pour ponter ces Ac membranaires, induction d’anergie ou d’apoptose des LB autoréactifs
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E d i i i lEtudes initiales:
-chute rapide des taux d’Ac anti-DNAéd ti d 58% d t d’A ti ADN è 8 i d t it t ( 58 ti t-réduction de 58% des taux d’Ac anti ADN après 8 semaines de traitement (n=58 patients
anti-DNA positifs, vs placebo)-bonne tolérance
Ensuite:
i d h fi i d i l / / h dEssai de phase III fini depuis le 17/12/02; autres phases III décevantesMolécule étudiée depuis le début des années ‘90 dans au moins 15 essais cliniques sur > 800 patients lupiques sur au moins 10 ans.
Aucun effet adverse, prise 100 mg/semaine/i.v. pendant 46 sem, ↓ anti-ADNdb, plus faible incidence des épisodes rénaux de 20-25% (réduction du risque de rechute de la néphropathie) mais pas d’efficacité Arrêt de ces études en 2009néphropathie) mais pas d efficacité. Arrêt de ces études en 2009.
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Stratégies d’immunorégulation dans le LED en ciblant les CDR des Ac
FR : « framework » ou séquence de base, résidus invariants
CDR : région hypervariable déterminant la complémentarité avec l’antigène
q ,
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Ed id id hé i (19 ) d CDR1 à d A i ADN “ h è ”-Edratide: peptide synthétique (19 aa) du CDR1 commun à des Ac anti-ADN “pathogènes”
* i bl d d i l i d i d β*serait capable de réduire la réponse T en induisant du TGF-β(induction de Tregs)*prolonge la survie des souris lupiques en améliorantl’atteinte rénale
-2 phases I: très bonne tolérance-Phase II (Teva, essai PRELUDE), double aveugle vsplacebo, 340 patients ayant reçu le peptide en s.c. toutes lessemaines (26): résultats décevants
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IL-6IL-15
IL-18IL-1
TNF
IL-10BLyS
IFN-α
CD40CD40L CD40L
CD20CD22 CD40
DCTB7CD28CTLA4
BCD20
BAFFR
B7
BLyS/BAFF
IFN
MΦFcR
TNFTNF
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Cibler les lymphocytes T/ costimulation
-CD40-CD40L: taux sériques élevés de CD40L corrélés aux taux d’ac anti-ADN
d i ( / ) d i i ddeux Ac anti-CD40L (BG9588 et IDEC131/ Antova), arrêt des essais suite à des
complications thromboemboliques. Expression de CD40L à la surface des
plaquettes activées
-CTLA-4: Abatacept (protéine de fusion formée du CTLA-4 et du fragment Fc
d’une IgG1/Bristol-Myers-Squibb). Inhibe l’intéraction activatrice B7-CD28.
Essai de phase II/III chez des patients avec un lupus rénal en cours.
-ICOS: Augmentation de l’expression ICOS sur T de patients. ICOS: molécule
costimulatrice, aussi impliquée dans la formation de B mémoire et dep q
plasmocytes. AMG557 (Ac anti-B7RP1 humanisé, Amgen), actuellement en
phase I.phase I.Cibler les lymphocytes T autoréactifs
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Sur quelles cibles intervenir??
MHC class IIMHC class II Specific AutoAbs Specific AutoAbs productionproduction
TCRTCR
productionproductionAutoantigenAutoantigen
Plasmocyte
APC
Plasmocyte
Proliferation Proliferation
CD4CD4 Activation Activation
B
Epitope BCD40LCD40L CD40CD40 BCRBCR
Epitope BEpitope T
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Stratégies pour le développement de traitements spécifiquesEx: le lupus
Pre-autoimmune mice
p
Dose?
B
300
400
500mAU 9.45
5
Dose?Route?Frequency?
orTh
5 10 15 Min
0
100
200
Mice with an established lupusAPC
Recognized by CD4+ T cells
Peptides from the VH domain of anti-
Eluted from MHC class II molecules
Peptide synthesis (high purity) Administration to animals
CD4 T cells DNA Abs
Identification of sequences able to modulate the autoimmune response
class II molecules
(high purity)p
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Le splicéosomeautoantigène majeur du LEDautoantigène majeur du LED
U1 RNP ti lU1-snRNP particle
U1-70K protein
448159 73p30
104 183RNP 80
241 303Arg/Ser
348 389Arg/Ser
RS RS RS RS RS RS
144
151151
Synthèse de 20 peptides chevauchants
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Cas du peptide phosphorylé P140
- Groups of 9 pre-lupus MRL/lpr mice - injection iv/ peptide in saline- injection iv/ peptide in saline- 4 administrations at wks 4, 6, 8, 12- 100µg/injection- Phosphorylated peptide 131-151 U1-70KPhosphorylated peptide 131 151 U1 70K
Viability
60
80
100
20
40 p=0.006
P t i i 25% 75%
0
0 20 40 60 80
weeksProteinuria: 25% vs 75%Anti-dsDNA: 29% vs 75% (24wks)
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In patients, P140 induces IL-10 secretion by Th cells but no proliferation
hout
pep
tide
14
1645 SLE patients, n=16 Control, n=14
e / [
IL-1
0] w
ith
10
12
14
P140
50% (8/16) p=0.009 7% (1/14)
0] w
ith p
eptid
e
4
6
8ScP
Rat
io [I
L-10
0
2
BO
G SIE
MA
H
BEC TU
A
BO
U
BO
N
BA
L
BA
Y HIP
LOR
WA
C
HER
PEU BR
I
HA
R
RIC
MIM
AD
O
TES
POR
SAL
MIL
SPÏ
AR
D
CH
A
SAD
CLA
BO
T
LEF
B M B B B B B L W H P H M A P A C S B
- IFN-γ & IL-4 negative - blocked by anti-class II DP/DR/DQ
! Peptide non phosphorylé, au contraire,- n’a aucun effet protecteur chez la souris- n’empêche pas la prolifération des cellules T humaines
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Phase IIa clinical trial
30
- 3 s.c. administrations (days 1, 15, 29)200 or 1000µg / injection
Anti-dsDNA Ab
10
20
30
200 µg1000 µg
- 200 or 1000µg / injection - 10 SLE patients / group
-10
0
10
dsD
NA
ge
aver
age
(%)
Group 2 (1000µg)
-30
-20An
ti-d
rela
tive
ch
ang
-24%
Group 1 (200µg)
-50
-40
Day 1 Day 8 Day 15 Day 29 Day 43 Day 57 Days: 1 8 15 29 43 57
SLEDAI
Group 1: 7.8 7.2 5.6 6.4 4.8 4.8 (- 40%)Group 2: 9.0 9.0 8.2 7.6 7.4 7.0 (- 19%)
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Phase IIb clinical trial
S. America & E. Europe
Phase IIb clinical trial
- s c administrations125 lupus patients
s.c. administrations- two doses + placebo (3 arms)- 12-week treatment period
(total study duration 24 weeks)-double-blind randomized-double-blind, randomized
Interim results:The primary efficacy measure was a 'SLEDAI response' defined as a decrease of at least 4 points in the SLEDAI scoredefined as a decrease of at least 4 points in the SLEDAI score.The 200µg dose of Lupuzor™ administered every four weeks was statistically significantly superior to placebo (p = 0.015).
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APC D l tiMécanisme d’action?
Antagonism:
APC Th Deletion
Competition No T cell expansion.
Anergy
APC Th
Antagonism:
APC Th Anergy
Anergy
T cell expansion butPartial agonism (APL): T reg
-
+
APC Thp
modulation of signaling events. APC Th
► Interagit-il avec un autre récepteur qui influence une cascade d'activation intracellulaire?intracellulaire? ►Agit-il sur certaines sous-populations régulatrices/cytotoxiques(Treg, Tr1, NKT, NK, ….) ?
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Le peptide P140 inhibe la réponse T CD4 vis-à-vis d’autres peptides du splicéosome
p=0.002p=0.002
8
10p=0.006
p=0.02
4
6p=0.0004 p=0.0005
MRL/lpr 12 weeksP140 183-202
2
35-54 47-59 35-55 45-57 97-119PBS-treated
P140-treated
70K 70K U1A U1A A2 A297 119SmD1
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….mais ce n’est pas un immunosuppresseur !
P140i.v.
P140i.v.
P140i.v.
P140i.v. Virus sang Sang
6 8 10 12 14 16 18 20 224
Age (semaines)Age (semaines)
95
Poids18000
Ac anti-virus Prolifération / épitope T CD4
80
85
90
Titre 10000
14000
30
40PBSP140
60
65
70
75 T
2000
6000
10
20
0 5 10 15 20 25 30
Jours post-infectionNon
traitéestraitées
0 5 10
Peptide HA (µg/puits)
Les souris MRL/lpr traitées résistent normalement à une infection par le virus de la grippe !
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IL-6IL-15
IL-18IL-1
TNF
IL-10BLyS
IFN-α
CD40CD40L CD40L
CD20CD22 CD40
DCTB7CD28CTLA4
BCD20
BAFFR
B7
BLyS/BAFF
IFN
MΦFcR
TNFTNF
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Un grand nombre de cytokines sont dérégulées chez les patients
TNF-α:
Les taux de TNF-α sont augmentés chez les patients. Augmentation associée à l’activité de la maladie
Utilisation de l’infliximab: amélioration de la synovite
augmentation des taux d’Ac anti-DNA
IFN-α:IFN-α:Taux sériques corrélés à l’activité de la maladie + lupus induits par IFN-α
Phase I: Acm humain (MEDI-545): n=45, administration i.v., étude de doses (0.3 à 30 mg/kg)
Data suggèrent une amélioration de la maladie. Phase II en recrutement.
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IL1:Les taux d’IL1 sont augmentés chez les patients. Augmentation associée à l’activité de la maladie
2 études phase I (4 et 3 patients) utilisant l’Anakinra (anti-IL1Rα): résultats mitigés
IL10:Taux d’IL10 sont augmentés chez les patients . Augmentation associée à l’activité de la maladie
Evaluation d’un Ac murin dans une étude ouverte chez 6 patients (lupus actif corticodépendant)
éd ti d lé i t é t d if t ti ti l iréductions des lésions cutanées et des manifestations articulaires
amélioration du SLEDAI
réduction de la corticothérapiep
cytokine anti-inflammatoire, trop d’effets opposés: pas de développement futur
résultats prometteurs ciblant l’IL12, IL-17, IL-18, IL-21 et IL-23
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IL6:Taux élevés, au cours du lupus actif, notamment neuropsychiatrique
Evaluation d’un Acm anti-IL6R (tocilizumab), phase I: n=16, iv, 12 semaines, 3 doses (2, 4 ou 8mg/kg)
Bien toléré
diminution activité de la maladie (7/15)
diminution fréquence plasmocytes
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Cibler les composants intracellulaires
Syk: Tyrosine kinase impliquée dans la transduction du signal. Sur-exprimée dans
les cellules T de patients lupiques.
-inhibition (R788-Fostamatinib/Rigel pharmaceuticals Inc) inhibe la
progression de la néphrite chez les souris BW, empêche le développement
de la dermatite chez la souris MRL/lpr.
-résultat phase II chez des patients PR (n=189) très encourageants.
mTOR: régulateur de la croissance cellulaire et de la prolifération.
-inhibition par Rapamycin (aussi appelée sirolimus, rapamune).
-prévient le développement du lupus chez les souris BW et MRL/lpr
-résultats préliminaires sur 9 patients lupiques réfractaires aux
traitements conventionnels: bonne tolérance et efficacité
-Phase II conduite par Wyeth Pharmaceuticals en cours
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Objectifs: prise en charge mieux adaptée du lupus Objec s: p se e c ge eu d p ée du upus
plusieurs essais cliniques, des succès et des échecs, plusieurs nouvelles approches originales
Meilleure compréhension du lupus nécessaire pour ledéveloppement de nouvelles drogues:
-stimili initiateurs de la réponse autoimmunestimili initiateurs de la réponse autoimmune-cascade d’événements impliqués dans les poussées
Maximiser les effets thérapeutiques-diviser les patients en fonction des
ibili é é é i d é isusceptibilités génétiques, des mécanismespathogènes, des phases de la maladie