cover

PENGARUH KAFEIN TERHADAP TOKSISITAS PARASETAMOL DITINJAU DARI PARAMETER

FARMAKOKINETIKA, KADAR AST, ALT, DAN GAMBARAN HISTOPATOLOGIS JARINGAN

HATI, GINJAL, DAN JANTUNG TIKUS PUTIH

TESIS

RINA ANDAYANI DALIMUNTHE

077014001

PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA M E D A N

2 0 0 9

Universitas Sumatera Utara

PENGARUH KAFEIN TERHADAP TOKSISITAS PARASETAMOL DITINJAU DARI PARAMETER

FARMAKOKINETIKA, KADAR AST, ALT, DAN GAMBARAN HISTOPATOLOGIS JARINGAN

HATI, GINJAL, DAN JANTUNG TIKUS PUTIH

TESIS

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Magister dalam Ilmu Farmasi


RINA ANDAYANI DALIMUNTHE

077014001

PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA M E D A N

2 0 0 9


LEMBAR PERSETUJUAN TESIS

Nama Mahasiswa : Rina Andayani Dalimunthe No. Induk Mahasiswa : 077014001 Program Studi : Magister Farmasi Judul Tesis : Pengaruh Kafein terhadap Toksisitas Parasetamol

ditinjau dari Parameter Farmakokinetika, Kadar AST, ALT, dan Gambaran Histopatologis Jaringan Hati, Ginjal, dan Jantung Tikus Putih

Medan, September 2009

Menyetujui: Komisi Pembimbing

Ketua,

Prof. Dr. Urip Harahap, Apt. NIP 195301011983031004

Anggota, Anggota,

Dr. Edy Suwarso, S.U., Apt. dr. Soekimin, Sp.P.A. NIP 130935857 NIP 194808011980031002 Ketua Program Studi, Dekan, Prof. Dr. Urip Harahap, Apt. Prof. Dr. Sumadio Hadisahputra, Apt. NIP 195301011983031004 NIP 195311281983031002


LEMBAR PENGESAHAN TESIS

Nama Mahasiswa : Rina Andayani Dalimunthe No. Induk Mahasiswa : 077014001 Program Studi : Magister Farmasi Judul Tesis : Pengaruh Kafein terhadap Toksisitas Parasetamol

ditinjau dari Parameter Farmakokinetika, Kadar AST, ALT, dan Gambaran Histopatologis Jaringan Hati, Ginjal, dan Jantung Tikus Putih

Telah diuji dan dinyatakan LULUS di depan Tim Penguji pada hari Senin tanggal dua puluh delapan September tahun dua ribu sembilan

Tim Penguji Tesis

Ketua, Anggota, Prof. Dr. Urip Harahap, Apt. Dr. Edy Suwarso, S.U., Apt. NIP 195301011983031004 NIP 130935857 dr. Soekimin, Sp.P.A. NIP. 194808011980031002 Prof. Dr. Sumadio Hadisahputra, Apt. NIP 195311281983031002 Prof. Dr. Karsono, Apt. NIP 195409091982011001


KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan

karuniaNya sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis dengan judul Pengaruh

Kafein terhadap Toksisitas Parasetamol ditinjau dari Parameter Farmakokinetika,

Kadar AST, ALT, dan Gambaran Histopatologis Jaringan Hati, Ginjal, dan Jantung

Tikus Putih.

Selama penyelesaian tesis ini penulis telah banyak mendapatkan bantuan

dan dorongan dari berbagai pihak, baik moril maupun materiil. Untuk itu penulis

ingin menghaturkan penghargaan dan terima kasih yang tiada terhingga kepada:

1. Bapak Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. Chairuddin P. Lubis,

DTM&H, SpA(K)., atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada

penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan program Magister

di Universitas Sumatera Utara.

2. Bapak Dekan Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara, Prof. Dr.

Sumadio Hadisahputra, Apt., yang telah memberikan kesempatan dan

fasilitas kepada penulis menjadi mahasiswa Program Studi Magister

Farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara.

3. Bapak Ketua dan Sekretaris Program Magister Farmasi dan Doktor Ilmu

Farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara, Prof. Dr. Urip

Harahap, Apt. dan Prof. Dr. Karsono, Apt., atas kesempatan dan fasilitas

kepada penulis menjadi mahasiswa Program Magister Farmasi pada

Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara.


4. Bapak Prof. Dr. Urip Harahap, Apt., Bapak Dr. Edy Suwarso, S.U., Apt.,

dan Bapak dr. Soekimin, Sp.P.A. selaku ketua dan anggota komisi

pembimbing, yang telah banyak memberikan dorongan, bimbingan,

semangat, bantuan, dan saran-saran yang sangat bermanfaat, mulai dari

persiapan penelitian hingga penulisan tesis ini.

5. Ayahanda H. Baharuddin Dalimunthe dan Ibunda Hj. Prima Donni

Nasution, kakanda Dina Yusdiana Dalimunthe dan Yul Khaidir Dalimunthe

beserta seluruh keluarga yang dengan penuh rasa kasih sayang senantiasa

memberikan dukungan selama penulis menjalani pendidikan di Fakultas

Farmasi Universitas Sumatera Utara.

6. Suami tercinta Hamdan Saputra Siregar, penulis menaruh rasa hormat,

bangga, dan terima kasih yang tak terhingga atas segala pengertian dan

pengorbanannya dalam mendukung cita-cita penulis, serta ananda Atsal

Aufa Siregar dan Alika Azzahra Siregar, yang telah sabar menantikan

perhatian dari penulis.

7. Bapak Drs. Saiful Bahri, M.S., Apt. selaku Kepala Laboratorium

Farmakologi beserta staf yang telah memberikan kesempatan, fasilitas, dan

sarana kepada penulis dalam melakukan penelitian.

8. Bapak dan Ibu staf pengajar Fakultas Farmasi atas bimbingannya selama

penulis menjalani pendidikan.

9. Rekan-rekan mahasiswa Program Magister Farmasi khususnya Yuandani,

S.Farm, Apt., Pak Bisma, S.Si., Apt., dan Imam Bagus Sumantri, S.Farm.,

Apt. atas kerjasama dan bantuannya selama penulis menjalani pendidikan

dan melakukan penelitian.


10. Teman-teman yang telah banyak membantu penulis selama melakukan

penelitian Sri Romaito, Dadang Irfan Husori, Ryan, Intan, dan Tata.

11. Seluruh pegawai Fakultas Farmasi yang telah membantu penulis selama

menjalani pendidikan.

12. Semua pihak yang telah banyak membantu penyelesaian tesis ini yang tidak

dapat disebutkan satu persatu.

Penulis menyadari bahwa tesis ini masih jauh dari kesempurnaan, karena itu

penulis mengharapkan kritik dan saran dari pembaca agar tesis ini menjadi lebih

baik.

Medan, September 2009

Penulis, Rina Andayani Dalimunthe


ABSTRAK

Kafein adalah senyawa alkaloid trimetilxantin yang terdapat dalam berbagai minuman dan makanan yang sering dikonsumsi oleh masyarakat seperti kopi, teh, minuman cola, suplemen, dan obat-obatan. Kebiasaan mengkonsumsi sediaan yang mengandung kafein ternyata menimbulkan interaksi obat jika digunakan bersama parasetamol sehingga menyebabkan risiko kerusakan hati. Sementara itu juga telah dilaporkan pemberian overdosis parasetamol menyebabkan kerusakan ginjal dan jantung. Sehubungan dengan hal tersebut telah dilakukan penelitian pengaruh penggunaan kafein bersama parasetamol yang dimaksudkan untuk membuktikan terjadinya hepatotoksik, nefrotoksik, dan kardiotoksik dengan menentukan parameter farmakokinetika seperti konsentrasi maksimum (Cmax), waktu untuk mencapai konsentrasi maksimum (tmax), luas daerah di bawah kurva (Area Under the Curve=AUC), dan Clearance (Cl), serta kadar AST (Aspartat aminotransferase) dan ALT (Alanin aminotransferase). Selain itu juga diamati gambaran histopatologis hati, ginjal, dan jantung. Penelitian dilakukan dengan metode eksperimental menggunakan hewan percobaan yaitu tikus putih jantan sehat, galur wistar dengan berat badan 200-250 g. Kafein sebanyak 27 mg/kg BB diberikan selama tujuh hari, diikuti parasetamol dengan tiga variasi dosis yaitu 90, 270, dan 900 mg/kg BB; dan pemberian parasetamol tunggal tanpa kafein dengan variasi dosis yang sama; kemudian darah diambil pada menit 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, dan 330 untuk penentuan parameter farmakokinetika serta kadar AST dan ALT sebelum dan sesudah perlakuan. Setelah darah diambil, hewan dibunuh lalu dibedah dan diambil hati, ginjal, dan jantung untuk pemeriksaan histopatologi. Berdasarkan hasil penentuan parameter farmakokinetika diperoleh bahwa kafein menurunkan nilai Cmax, tidak mengubah tmax, menurunkan nilai AUC, dan meningkatkan Cl parasetamol. Kafein juga ditemukan meningkatkan kadar AST, ALT dan lebih tinggi jika dibandingkan dengan perlakuan tanpa kafein. Meski pun secara statistik hasil penentuan parameter farmakokinetika dan peningkatan kadar AST dan ALT tidak menunjukkan perbedaan signifikan antara PCT dengan C+PCT pada beberapa dosis, namun hal tersebut mengisyaratkan telah terjadi kerusakan hati, ginjal, dan jantung yang selaras dengan pengamatan pada preparat histologi berupa kerusakan sitoplasma, dilatasi sinusoid, dan degenerasi sel hati; dilatasi tubulus, kerusakan glomerulus, dan degenerasi sel tubular ginjal; serta perenggangan jaringan dan degenerasi sitoplasma pada jantung. Kata kunci: Parasetamol, Kafein, Hepatotoksik, Nefrotoksik, Kardiotoksik


ABSTRACT

Caffeine is a trimethylxantine alkaloid that present in many foods and beverages that we often consume like coffee, tea, colas, supplement, and drug formulations. The habits consuming beverages or foods containing caffeine may cause drug interaction if we take together with paracetamol, it is hepatic injury risk. While many cases also had been reported that paracetamol overdoses ingestion caused kidney and heart damage. Relate to statement above, influence of caffeine consumption with paracetamol has been studied to prove hepatotoxicity, nephrotoxicity, and cardiotoxicity by measuring pharmacokinetic parameters such as maximum concentration (Cmax), time to reach maximum concentration (tmax), Area Under the Curve (AUC), and Clearance (Cl), and measuring AST and ALT levels. Beside that, observing the structure of histology of liver, kidney, and heart also has been done in this study. The study was experimental method by using healthy male rats, wistar strain, and weight 200-250 g. Caffeine 27 mg/kg BW were given for seven days, followed with paracetamol in three variation doses were 90, 270, and 900 mg/kg BW; and paracetamol alone without caffeine ingestion in the same variation doses; then the rats bloods were collected on 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, and 330 minutes after paracetamol ingestion for determination pharmacokinetic parameters and the AST and ALT levels at pre and post treatment. After bloods were collected, the rats were killed then cut opened, and the liver, kidney, and heart were taken for histopatologic examination. The pharmacokinetic parameters results showed that caffeine decreased Cmax, caused tmax shorter, decreased AUC, and increased Cl of paracetamol. Caffeine also increased the AST and ALT levels and higher than paracetamol alone treatment. Although it didnt show significant difference statistically between PCT and C+PCT at any doses, but it could indicate there were damage on liver, kidney, and heart that match to observation of histologic structure such as citoplasm damage, sinusoid dilatation, and hepatic cell degeneration; tubulus dilatation, glomerulus damage and renal tubular degeneration; and estranged of tissues and citoplasm degeneration on the heart. Keywords: Paracetamol, Caffeine, Hepatotoxic, Nephrotoxic, Cardiotoxic


DAFTAR ISI

Halaman KATA PENGANTAR ........................................................................ v

ABSTRAK .......................................................................................... viii

ABSTRACT ....................................................................................... ix

DAFTAR ISI ..................................................................................... . x

DAFTAR SINGKATAN .................................................................... xiv

DAFTAR TABEL ............................................................................. . xvi

DAFTAR GAMBAR .......................................................................... xvii

DAFTAR LAMPIRAN ..................................................................... . xviii

BAB I PENDAHULUAN .............................................................. 1

1.1 Latar Belakang ................................................................. 1

1.2 Kerangka Pikir Penelitian ................................................ 5

1.3 Perumusan Masalah ......................................................... 6

1.4 Hipotesis Penelitian ......................................................... 6

1.5 Tujuan Penelitian ............................................................. 6

1.5.1 Tujuan Umum ........................................................ 6

1.5.2 Tujuan Khusus ....................................................... 7

1.6 Manfaat Penelitian ........................................................... 7

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ...................................................... 8

2.1 Parasetamol ...................................................................... 8

2.1.1 Uraian Kimia ........................................................ . 8

2.1.2 Farmakokinetika .................................................... 9

2.1.3 Farmakodinamika .................................................. 10


2.1.4 Toksisitas ............................................................... 11

2.2 Kafein ............................................................................. . 12

2.2.1 Uraian Kimia ........................................................ . 12

2.2.2 Farmakokinetika .................................................... 13

2.2.3 Farmakodinamika .................................................. 13

2.3 Interaksi Obat ................................................................... 14

2.3.1 Interaksi Farmasetika ............................................. 15

2.3.2 Interaksi Farmakokinetika ..................................... 16

2.3.3 Interaksi Farmakodinamika ................................... 17

2.4 Anatomi Hati ............................................................. . 18

2.5 Anatomi Ginjal ........................................................... 19

2.6 Anatomi Jantung ......................................................... 22

2.7 Gangguan Fungsi Hati Akibat Toksikan ....... ............. 24

2.8 Gangguan Fungsi Ginjal Akibat Toksikan ................. 26

2.9 Gangguan Fungsi Jantung Akibat Toksikan ............... 27

2.10 Pemeriksaan Biokimia Hati ........................................ 29

2.11 Pemeriksaan Biokimia Ginjal ..................................... 31

2.12 Pemeriksaan Biokimia Jantung ................................... 32

BAB III METODE PENELITIAN ..................................................... 33

3.1 Desain Penelitian .............................................................. 33

3.2 Tempat dan Waktu Penelitian .......................................... 34

3.3 Populasi Penelitian ........................................................... 34

3.4 Etika Penggunaan Hewan Penelitian ................................ 34

3.5 Alat-alat ............................................................................ 35


3.6 Bahan-bahan ..................................................................... 35

3.7 Pelaksanaan Penelitian ...................................................... 35

3.7.1 Persiapan Hewan Percobaan ................................... 35

3.7.2 Pembuatan Bahan-bahan yang digunakan untuk Percobaan . .............................................................. 36

3.7.3 Pembuatan Kurva Absorpsi Parasetamol .............. 37

3.7.4 Penentuan Waktu Absorbsi Tetap Parasetamol ...... 37

3.7.5 Pembuatan Kurva Kalibrasi Parasetamol ............... 38

3.7.6 Pelaksanaan Percobaan ........................................... 38

3.8 Penyajian dan Analisis Data ............................................. 41

3.8.1 Penyajian Data ........................................................ 41

3.8.2 Analisis Data ................................................... 41

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ............................ 42

4.1 Kurva Absorbsi Parasetamol ...................................... 42 4.2 Waktu Absorbsi Tetap Parasetamol ........................... 42 4.3 Kurva Kalibrasi Parasetamol ...................................... 42 4.4 Pengaruh Kafein terhadap Parameter Farmakokinetika

setelah Perlakuan ................................................... 42 4.4.1 Pengukuran Kadar Parasetamol dalam Darah .......... 42

4.4.2 Pengaruh Kafein terhadap Cmax ........................... 44

4.4.3 Pengaruh Kafein terhadap tmax ................................ 47

4.4.4 Pengaruh Kafein terhadap AUC .......................... 49

4.4.5 Pengaruh Kafein terhadap Cl ........................... 51 4.5 Pengaruh Kafein terhadap Kadar AST dan ALT ............... 53

4.5.1 Pengaruh Kafein terhadap Kadar AST .................... 53


4.5.2 Pengaruh Kafein terhadap Kadar ALT .................... 55 4.6 Hasil Pemeriksaan Mikroskopis Jaringan Hati, Ginjal,

dan Jantung ........................................................................ 57

BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ............................................ 64

5.1 Kesimpulan ........................................................................ 64 5.2 Saran .................................................................................. 65

DAFTAR PUSTAKA ........................................................................... 66

LAMPIRAN ......................................................................................... 69


DAFTAR SINGKATAN

ALT : Alanin aminotransferase

APAP : N-acetyl-p-aminophenol

AST : Aspartat aminotransferase

AUC : Area Under the Curve

BUN : Blood Urea Nitrogen

Cmax : Konsentrasi maksimum

C+PCT : Kafein + Parasetamol

CKMB : Creatinkinase Label M dan B

Cl : Clearance

CMC : Carboxy Methyl Cellulose

CPK : Creatin Phospho Kinase

CYP : Sitokrom P450

DNA : Deoxyribo Nucleic Acid

GSH : Glutation

GGT : -Glutamil Transferase

HBDH : Alfa Hydroxybutiric Dehidrogenase

HCl : Asam klorida

LDH : Lactat Dehidrogenase

LFG : Laju Filtrasi Glomerulus

NaOH : Natrium hidroksida

NaNO2 : Natrium nitrit

NAPQI : N-acetyl-p-benzoquinonimine


NSAID : Non Steroidal Antiinflammatory Drugs

PCT : Parasetamol

RNA : Ribo Nucleic Acid

SEM : Standard Error Mean

tmax : Waktu untuk mencapai konsentrasi maksimum

TCA : Tri Chloro Acetat


DAFTAR TABEL

Tabel Halaman

3.1 Rancangan Acak Lengkap ...................................................... 34

4.1 Data konsentrasi rerata parasetamol dalam darah setelah perlakuan ................................................................................ 43

4.2 Data Cmax setelah perlakuan ................................................... 44

4.3 Data tmax setelah perlakuan ..................................................... 47

4.4 Data AUC setelah perlakuan .................................................. 49

4.5 Data Cl setelah perlakuan ....................................................... 51

4.6 Data kadar AST sebelum dan setelah perlakuan ................... 54

4.7 Data kadar ALT sebelum dan setelah perlakuan ................... 55


DAFTAR GAMBAR

Gambar Halaman

1.1 Skema yang menggambarkan Kerangka Pikir Penelitian ............ 5

2.1 Struktur Parasetamol . ................................................................... 8

2.2 Skema yang menggambarkan Jalur Metabolisme Parasetamol .... 10

2.3 Struktur Kafein ...................... ....................................................... 12

2.4 Anatomi Hati . ............................................................................... 19

2.5 Anatomi Ginjal ............................................................................. 20

2.6 Anatomi Jantung ........................................................................... 23

3.1 Prosedur Pelaksanaan Penelitian .................................................. 39

4.1 Kurva yang menggambarkan konsentrasi rerata Parasetamol dalam darah setelah perlakuan ...................................................... 43

4.2 Kurva yang menggambarkan Cmax setelah perlakuan ............... 45

4.3 Kurva yang menggambarkan tmax setelah perlakuan . ........... 48

4.4 Kurva yang menggambarkan AUC setelah perlakuan .................. 50

4.5 Kurva yang menggambarkan Cl setelah perlakuan .................. 52

4.6 Kurva yang menggambarkan kadar AST sebelum dan setelah pelakuan ............................................................................ 54

4.7 Kurva yang menggambarkan kadar ALT sebelum dan setelah perlakuan ........................................................................... 56

4.8 Irisan jaringan hati tikus setelah perlakuan ................................... 57

4.9 Irisan jaringan ginjal tikus setelah perlakuan ................................ 59

4.10 Irisan jaringan jantung tikus setelah perlakuan ............................. 61


DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran Halaman

1 Kurva Absorpsi Parasetamol ........................................... 70

2 Waktu Absorbsi Tetap Parasetamol ............................. 71

3 Kurva Kalibrasi Parasetamol ... 72

4 Data Konsentrasi Parasetamol dalam darah setelah Perlakuan .................................................................. 73

5 Data Parameter Farmakokinetika setelah perlakuan 74

6 Data Kadar AST dan ALT sebelum dan setelah Perlakuan ............................................................. 75

7 Hasil Uji Statistik Parameter Farmakokinetika ............... 76

8 Hasil Uji Statistik Kadar AST dan ALT .......................... 94

9 Sertifikat Analisis Parasetamol ........................................ 116

10 Sertifikat Analisis Kafein ................................................ 117

11 Persetujuan Komisi Etik Penelitian Kesehatan ................ 118


cover

Documents