CITOGENÉTICA CLÍNICA Y CROMOSOMOPATÍAS Dra. Gabriela E Mercado Celis

Citogenética • Es el estudio de los cromosomas, su estructura y su

herencia, aplicado a la práctica de la genética médica

• Prevalencia de trastornos citogenéticas: •  1% nacidos vivos •  2% gestaciones en mayores de 35 años •  50% abortos espontáneos en el primer trimestre

INDICACIONES PARA REALIZAR UN CARIOTIPO

INDICACIONES PARA REALIZAR UN CARIOTIPO

INDICACIONES PARA REALIZAR UN CARIOTIPO

Citogenética • Células de replicación rápida

•  Leucocitos en sangre periférica (T) (3 -4 días)

• Biopsia de piel (fibroblastos)

•  Transformación de linfocitos (células linfoblastoides)

• Medula Ósea (células en división)

• Células fetales de liquido amniótico o biopsia de vellosidades coriales

Citogenética

Estructura

• Centrómero divide al cromosoma en dos partes: • Brazo corto p (petit) • Brazo largo q

Técnicas citológicas especiales • Bandas C : región centromérica

• Bandas de alta resolución: •  Bandas G o R en profase o prometafase •  Anomalía estructural en cromosoma •  550 – 850 bandas vs 450

• Sitios frágiles •  Sitios que no se tiñen normalmente

Patrón de bandas •  Tinciones • Bandas G (Giemsa)

Patrón de bandas • Bandas Q

•  Mostaza de quinacrina •  Las bandas Q brillantes se corresponden con las bandas G

oscuras •  Identificar heteromorfismos (variaciones en regiones especificas

sin consecuencias) ¿infertilidad?

Patrón de bandas • Bandas R

•  Tratamiento previo (calor)

•  Bandas inversas

•  Regiones mal teñidas con G o Q

Patrón de bandas •  Técnicas especiales

•  Bandas C: región centromérica y heterocromatina constitutiva

•  Bandas de alta resolución

Patrón de bandas

• El patrón de bandas se enumera en cada brazo desde el centrómero hacia el telómero

Clasificación

• En el cariotipo humano los cromosomas se ordenan de mayor a menor

• Hay cromosomas grandes, medianos y pequeños.

• Al ordenar los cromosomas se constituyen 7 grupos atendiendo no sólo al tamaño sino también a la fo rma de las pa re jas cromosómicas,

Cariotipo

Cariotipo •  dentro del cariotipo humano podemos encontrar:

1.  cromosomas metacéntricos (tienen los dos brazos aproximadamente iguales en longitud)

2.  submetacéntricos (con un brazo más pequeño que otro) y 3.  acrocéntricos (con un brazo corto muy pequeño) 4.  Telocéntrico (centromero en un extremo, rearreglos

cromosómicos, otras especies)

•  Los cromosomas acrocéntricos (13,14,15, 21 y 22)

• Satélites unidos a brazos cortos

• Codifican RNA ribosómico, secuencias repetidas

Cromosomopatías •  Las alteraciones en

cromosomas pueden clasificarse en:

•  Numéricas

•  Estructurales

Incidencia de alteraciones cromosomicas Cariotipo Anómalo

Abortos primer trimestre

Fetos mujeres mayores de 35 a

Nacidos vivos

Incidencia total 1/2 1/50 1/160 Porcentaje Anomalías numéricas

96% 85% 60%

Anomalías estructurales Equilibradas 0% 10% 30% Desequilibradas 4% 5% 10%

• Aneuploide: cualquier otro numero

•  Heteroploide: numero cromosómico que NO es 46

•  Euploide: múltiplo exacto del numero haploide

Aneuploidía • Mas común, 5% gestaciones •  Trisomías:

•  Trisomía de un cromosoma es incompatible con la vida •  Trisomías 21, 18 y 13 (menor numero de genes)

• Monosomías: •  Es casi siempre letal, excepto X

•  La No disyunción es el mecanismo implicado con mayor frecuencia

Anomalías Estructurales • Rupturas cromosómicas seguidas de una unión anómala

•  1 en cada 375 nacidos vivos

•  Inducido espontáneamente o agentes externos como radiación, virus, y productos químicos

Anomalías Estructurales • Rearreglos cromosómicos: • Balanceados:

complemento cromosómico normal

• No balanceados: perdida o ganancia de material

Rearreglos desbalanceados •  Deleciones:

•  pérdida de un segmento •  Haploinsuficiencia: incapacidad

de la copia única del material genético para llevar a cabo sus funciones

•  1 en 7000 •  Deleción:

•  Terminal •  Intersticial

•  Duplicaciones:

•  Desequilibrio en un gameto (Trisomía parcial)

•  Algunas anomalías fenotípicas

Rearreglos desbalanceados

• Cromosomas en anillo • Ruptura , los extremos se

unen • Si contiene centrómero es

mitóticamente estable

Rearreglos desbalanceados

•  Isocromosomas • Perdida de un brazo y

duplicación • Monosomía y Trisomía

parcial • Brazo largo del cromosoma

X, 18 y 12

Rearreglos desbalanceados

• Cromosomas dicéntricos

• Dos segmentos cromosómicos cada uno con un centrómero se fusionan

Rearreglos balanceados • No tienen efecto fenotípico • Desequilibrio a nivel molecular • Riesgo para la descendencia (1-20%) • Ruptura = alteración en un gen

Inversiones

• Ruptura y unión del segmento invertido

• Dos tipos • Pericéntrica es mas fácil de

identificar • No hay fenotipo en

portadores • Riesgo en la descendencia

(5-10%) •  inv(9)(p11q12) 1%

Translocaciones •  Intercambio de segmentos entre dos cromosomas,

generalmente no homólogos

• Existen dos tipos principales: •  Reciprocas •  Robertsonianas

Translocaciones reciprocas •  Intercambio reciproco de segmentos • No cambia el numero de cromosomas •  1 de cada 600 nacidos vivos • Son inocuas • Mas comunes en personas con RM • Progenie anormal • Dos o mas abortos y varones infértiles

Translocaciones Robertsonianas

•  D o s c r o m o s o m a s acrocéntricos fusionados e n s u s r e g i o n e s centroméricas y pierden sus brazos cortos

• No es perjudicial (RNA ribosomal)

Mosaicismo • Dos o mas

complementos cromosómicos

• Numérico o estructural • No disyunción división

mitótica postcigótica • Efecto depende de:

•  Momento de la ND •  Anomalía •  Proporciones •  Tejidos

Directrices Generales •  Las monosomías son más perjudiciales que las trisomías

•  Las monosomías completas no sueles ser viables, excepto monosomía X

•  Las trisomías completas son viables respecto a los cromosomas 13, 18 21, X y Y

Directrices Generales • En las aneusomías parciales, el fenotipo depende de:

•  El tamaño del segmento desequilibrado •  El hecho de que el desequilibrio sea una monosomía o una

trisomía •  Las regiones afectadas del genoma, así como los genes

implicados

Directrices Generales •  Los cromosomas en anillo dan lugar a un fenotipo

específico de la región genómica afectada, pero habitualmente son mosaicos

Directrices Generales •  Inversiones:

•  Pericéntricas: el riesgo de malformaciones congénitas en la descendencia aumenta con el tamaño de la inversión

•  Paracéntricas: riesgo muy bajo de alteraciones en el fenotipo

Directrices Generales • En un cariotipo mosaico no es posible hacer predicciones