CTLA-4 BLOKADA PO ALOGENINĖS KKLTSkirmantė Bušeckaitė

Intro• Seniai žinoma, kad žmogaus imuninė sistema turi vidinį

antinavikinį veikimo mechanizmą, o pagrindinis navikųprogresijos mechanizmas yra galimybė išvengti imuninėssistemos natūralaus atsako.

• Sustiprėjęs signalizavimas PD-1/CTL4 imuninėjesinapsėje atrastas neseniai kaip vienas pagrindiniųmechanizmų, kurio dėka navikai gali išvengti imuninėssistemos natūralaus antinavikinio atsako.

• Atradus šį mechanizmą pradėti kurti nauji vaistai, galintys“išjungti” PD-1/CTL4 imuninės sinapsės kelius.

T limfocitai ir imuninisatsakas

• Normali T limfocitų proliferacija yralabai kompleksiška:

Aktyvacija ir proliferacija dėl Ag stimuliacijos;Migracija į pažeidimo sritis;Efektorinių funkcijų vykdymas (per citokinus ar membranos ligandus), ląstelinis citotoksiškumas ar imuninioatsako slopinimas.• Normaliam imuniniam atsakui yra

labai svarbu, kad šie procesai būtųvaldomi subalansuotai veikiant ko-stimuliaciniams ir inhibiciniamssignalams per membranosreceptorius, kurie tiesiogiai jungiasisu ląstelės paviršiumi ar tirpiaisligandais (citokinais).

• Imuninės sinapsės baltymų ekspresija gali būti iškreiptanavikų – tai yra svarbus imuninio rezistentiškumomechanizmas.

• Navikuose ko-stimuliaciniai ir inhibitoriniai receptoriai beiligandai reguliuojantys T ląstelių aktyvinimą, nebūtinai yraper daug ekspresuojami, skirtingai negu inhibiciniaireceptoriai bei ligandai, kurie reguliuoja T ląsteliųefektorinę funkciją.

• Antikūnų, blokuojančių imunines sinapses navikinėsląstelės nėra tiesioginiai taikiniai, jų taikiniai yra T limfocitųreceptoriai ar jų ligandai, tam, kad būtų galima suaktyvintiendogeninį antinavikinį aktyvumą.

Imuninės sinapsės reguliacinės molekulės

CTLA4

PD1

Imuninės sinapsės inhibitoriai

CTLA4 inhibitoriai po aloKKLTTikslai: įvertinti maksimalią toleruojamą ipilimumabo dozę, toksiškumą,efektyvumą ir farmakodinaminius ypatumus.

Metodika• Multicentrė studija į kurią įtraukti pacientai, kuriems įvyko

hematologinės ligos recidyvas 3 mėn. ar > po aloKKLT, kuriems mažiausiai 4 sav. nebuvo taikomasimunosupresinis gydymas ir kuriems nebuvo nustatyta III ar IV laipsnio ūmi TPŠL.

• Kiti įtraukimo kriterijai: donorinis chimerizmas CD3+ T limfocitų >= 20 proc, anamnezėje nebuvę autoimuniniųligų, aktyvių infekcijų nebuvimas.

Studijos dizainas• 5 pacientams skirta 3 mg/kg dozė.• Nepasireiškus daugiau nei vienam dozę limituojančiam

toksiniam efektui, 5 pacientams skirta 10 mg/kg dozė.• Jei pacientai dėl ankstyvos ligos progresijos nepabaigia

stebėjimo dėl toksiškumo periodo, jie pakeičiami naujaispacientais.

• 15 pacientų skirta maksimali toleruojama dozė (10 mg/kg).• Ipilimumabo 4 dozės skirtos kas 3 sav., vėliau skiriant kas 12

sav., tęsiant iki 60 sav. (jei stebėtas klinikinis atsakas ir nesantdidelio laipsnio toksiškumui).

• Dozę limituojantis toksiškumas: III ar IV laipsnio TPŠL, IV laipsnio hematologinis toksiškumas (nesusijęs su pagrindineliga), III laipsnio nehematologinis toksiškumas, kuris nesumažėja iki I laipsnio, dozę atidėjus 3 sav.

Rezultatai

Toksiškumas

Klinikinis ir histopatologinis atsakas

Imunologinis efektyvumas

PD-1 inhibitoriai (pembrolizumabas) po AloKKLT. Nauda?

14 pacientų, amžiaus mediana 33 m.Skirtas Nivolumabas 3 mg/kg kas 2 sav.13 pacientų pasiektas klinikinis atsakas ORR 92,8 PROC.3 pacientams pasireiškė ūmi TPŠL.

Targeting the PD-1 pathway in patients with relapsed classic Hodgkin lymphoma following allogeneic stem cell transplant is safe and effective.Villasboas JC1, Ansell SM1, Witzig TE1.