1

CURS DE FIZIOPATOLOGIE ANUL III MEDICIN GENERAL Semestrul II - 2014-2015

CURS 2

FIZIOPATOLOGIA AFECIUNILOR SERIEI LEUCOCITARE

Planul CURSULUI: I. Afeciunile NON-MALIGNE ale seriei leucocitare:

A. Etiopatogeneza modificrilor cantitative - alterarea numrului de celule 1. Leucocitoze (creterea numrului) 2. Leucopenii (scderea numrului)

B. Etiopatogeneza modificrilor calitative - alterarea funciei celulare II. Afeciunile MALIGNE ale seriei leucocitare:

A. Introducere i etiopatogenez general B. Clasificarea actual a OMS C. Leucemiile D. Limfoamele E. Neoplasmele limfo-plasmocitare

I. Afeciunile NON-MALIGNE ale seriei leucocitare A. Etiopatogeneza modificrilor CANTITATIVE 1. Leucocitozele Definiie: creterea nr. de leucocite (nr.L) > 10 000/mm3 Cauze: a) Neutrofilia (granulocitoza)

MFiziologic: Sarcin (trimestrul III) Expunere la temperaturi extreme Eliberarea crescut de catecolamine (ex., stress, efort fizic, post-intervenii chirurgicale)

NPatologic: Infecii bacteriene acute (cauzate n principal de germeni piogeni) Inflamaii acute/necroze tisulare: colagenoze active (poliartrita reumatoid), infarct miocardic

acut (IMA), arsuri 9 Mecanism: n eliberrii neutrofilelor din rezervele medulare

Infecii bacteriene cronice 9 Mecanism: hiperplazie medular pe seria granulocitar dependent de factorii de cretere

(citokinele de tipul IL-1, TNF-alfa stimuleaz producia factorilor hematopoietici cu creterea consecutiv a produciei de granulocite la nivel medular)

Afeciuni mieloproliferative: leucemia mieloid cronic (LMC), policitemia vera 9 Mecanism: proliferare medular excesiv independent de factorii de cretere

b) Limfocitoza MFiziologic: la copii ntre 4 luni i 4 ani

DEPARTAMENTUL III - TIINE FUNCIONALE Disciplina FIZIOPATOLOGIE Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14 300173 Timioara, Tel/Fax: +40 256 493085

2

NPatologic: Infecii virale acute: mononucleoza infecioas, hepatitele virale, tuse convulsiv, parotidit

epidemic Infecii bacteriene cronice: TBC, sifilis Afeciuni endocrine: tireotoxicoz, insuficien CSR Afeciuni maligne: leucemia limfatic cronic (LLC), limfoame cu descrcare periferic

c) Eozinofilia Afeciuni parazitare: trichinoza, giardioza (lambliaza), echinococoza Afeciuni alergice:

9 Rinit alergic, astm bronic extrinsec, urticarie 9 Reacii alergice medicamentoase (principala cauz la bolnavii spitalizai!)

Sindroamele hipereozinofilice: ex., sindromul Loeffler Afeciuni maligne: leucemie mieloid cronic (LMC), tumori metastazate/necrozate

d) Bazofilia Afeciuni alergice (n asociere cu eozinofilia): astm bronic extrinsec, urticarie, oc anafilactic Inflamaii cronice: intestinale (boala Crohn, colit ulcerativ), poliartrit reumatoid Afeciuni maligne: LMC, policitemia vera, mielofibroza

e) Monocitoza Infecii:

9 Virale: mononucleoza infecioas 9 Bacteriene: endocardita bacterian subacut, bruceloz, TBC

Inflamaii cronice granulomatoase: sarcoidoza, enterita regional Afeciuni maligne: afeciunile mieloproliferative (LMC!), boala Hodgkin

Mononucleoza infecioas Definiie: afeciune limfoproliferativ benign produs cel mai frecvent de infecia cu virusul Epstein-

Barr (E-B) sau cu virusul citomegalic (ambele din familia herpes-virusurilor), care are transmitere prin contact direct (pe cale oral prin saliva infectat) de unde i numele de boala srutului i care afecteaz adolescenii i adulii tineri

Patogeneza: 1. Virusul E-B ptrunde la nivelul esutului limfoid oro-faringian i determin: limfotropism pentru celulele B cu: 9 distrugerea limfocitelor B infectate o cu eliberararea virionilor & infectarea altor celule B 9 ncorporarea virusului la nivelul genomului celular o cu persistena infeciei = infecie latent 9 activarea, proliferarea i descrcarea n sngele periferic a limfocitelor B care vor secreta

anticorpi heterofili (specificitate pentru alte specii/ali antigeni fa de cei care au indus sinteza lor) o rol diagnostic (vezi LP)

activarea i proliferarea limfocitelor T citotoxice i a celor natural-killer (NK) la nivelul esuturilor limfoide i a splinei cu: 9 apariia n sngele periferic de limfocite atipice (limfocite reactive) o cnd nr. lor este peste

10% din totalul limfocitelor permite diagnosticul pozitiv 9 limfadenopatii i splenomegalie

2. Infecia latent este responsabil de: apariia recderilor (pe fond de imunosupresie !) Uspndirea infeciei (de ctre pacienii asimptomatici) creterea riscului apariiei unor afeciuni maligne: limfoamele cu celule B, limfomul Burkitt (cu

caracter endemic n Africa)

3

2. Leucopeniile Definiie: scderea nr.L < 4 000/mm3

Clasificare:

a) Neutropenia: scderea nr. de neutrofile < 1 500/mm3 Caracteristic: este ntotdeauna PATOLOGIC. Cea mai sever condiie este agranulocitoza (nr. de

neutrofile < 500/mm3) = risc crescut de deces prin infecii bacteriene i fungice severe!

Etiopatogenez: I. Scderea produciei medulare prin: MSupresia celulelor stem hematopoietice din afeciuni:

dobndite: anemia aplastic, afeciuni medulare infiltrative (tumori, afeciuni granulomatoase), radioterapie, expunerea la toxice (leucopenia se asociaz cu anemie i trombocitopenie)

ereditare (rare): neutropenia ciclic, neutropenia familial NSupresia precursorilor granulocitari indus prin toxicitate medicamentoas = este principala

cauz de agranulocitoz !: dependent de doz: chimioterapia anticanceroas = ageni alkilani i antimetabolii ce induc

supresie medular o neutropenia este asociat cu anemie i trombocitopenie independent de doz: reacie idiosincrazic la cloramfenicol, clorpromazin, fenilbutazon

OBoli asociate cu hematopoiez inefectiv: ex., anemiile megaloblastice, n care precursorii defectuoi ai tuturor seriilor sunt distrui la nivel medular

II. Creterea distruciei i/sau utilizrii periferice: MMediat imunologic prin: formare de autoanticorpi n bolile autoimune (ex., lupus eritematos) NAfeciuni asociate cu splenomegalie n care sechestrarea splenic crescut este asociat cu

distrucia neutrofilelor: sarcoidoz, sindrom Felty (triada: artrit reumatoid + splenomegalie + neutropenie)

OConsum exagerat n: infecii bacteriene (septicemii, febr tifoid, TBC miliar) sau fungice severe

b) Limfopenia: scderea nr. de limfocite < 1 000/mm3 MAcut: IMA, septicemii, stress NCronic prin: scderea produciei: imunodeficiene B, T i mixte post-radioterapie, medicamente (citostatice, corticosteroizi) boli maligne: aplazii medulare, limfoame

creterea distruciei: SIDA, boli autoimune (lupus eritematos) B. Etiopatogeneza modificrilor CALITATIVE I. Defecte ale funciei de CHEMOTAXIE

1. Defecte PRIMARE a) Sindromul Chediak-Higashi scderea rspunsului chemotactic al neutrofilelor fuziunea granulaiilor citoplasmatice alterarea digestiei intracelulare

b) Sindromul leucocitelor lenee deficit al proteinelor contractile implicate n micarea celular

2. Defecte SECUNDARE: boala Hodgkin, ciroz, uremie deficiene ale sistemului complementului inhibiia funciei chemotactice sub aciunea toxinelor

4

II. Defecte ale FAGOCITOZEI i funciei BACTERICIDE

1. Defecte PRIMARE a) Granulomatoza cronic alterarea fagocitozei dependente de O2 cu scderea generrii de radicali liberi de oxigen cu efect bactericid

b) Sindrom Chediak-Higashi deficit de formare a fagolizozomului 2. Defecte SECUNDARE

scderea opsoninelor serice (IgG, C3) deficitul enzimelor lizozomale

II. Afeciunile MALIGNE ale seriei leucocitare A. Introducere i etiopatogenez general Afeciunile maligne ale seriei leucocitare au fost clasificate iniial n funcie de prezena celulelor neoplazice, n snge sau ganglioni limfatici, n 2 mari categorii, leucemii i respectiv, limfoame. LEUCEMIILE sunt proliferri neoplazice ale seriei leucocitare la nivelul mduvei hematogene CU descrcarea masiv a celulelor maligne n sngele periferic (de unde i denumirea dat bolii n 1874 de Ftre Virchow, leuk-ema= snge alb, Gr). Acestea erau subclasificate n leucemii mieloide i limfoide, acute i cronice. LIMFOAMELE sunt tumori solide ale esutului limfo-reticular, )5 descrcare n sngele periferic a celulelor maligne la debutul bolii, dar care pot conduce n evoluie la prezena acestora n periferie. Acestea, la rndul lor, erau subclasificate n limfoame Hodgkini non-Hodgkin. Etiopatogeneza general a leucemiilor i limfoamelor este comuni va fi prezentat n continuare. Factorii responsabili de apariia afeciunilor maligne ale seriei leucocitare in att de predispoziia ereditar ct i de factorii de mediu:

M Factori genetici a cror implicare este demonstrat de incidena crescut a leucemiilor acute la: gemenii monozigoi i rudele de gradul I ale pacienilor cu leucemii pacienii cu boli genetice de tipul: defectelor cromozomiale ereditare:

9 sindromul Down (trisomia 21) 9 sindromul Patau (trisomia 13) 9 sindromul Klinefelter (XXY)

afeciunilor nsoite de fragilitate excesiv a cromatinei: 9 sindromul Bloom 9 anemia aplastic Fanconi

NAnomalii cromozomiale dobndite (cel mai frecvent translocaii) ce determin mutaii ale genelor

ce codific sinteza factorilor de transcripie i a kinazelor, responsabile de: blocarea maturrii/diferenierii celulare de ctre proteine anormale numite oncoproteine creterea proliferrii i a duratei de via a celulelor maligne n cazul mutaiilor responsabile de

activarea tirozin-kinazei (TK) creterea capacitii de rennoire a celulelor maligne

O Factori virali exist 3 virusuri cu limfotropism care conduc la neoplasme limfoide:

virusul leucemiei limfocitelor T umane (Human T Cell Leukemia Virus-1, HTLV-1) virusul Epstein-Barr (E-B) virusul sarcomului Kaposi (herpes virusul uman-8)

5

PFactori iatrogeni: radioterapia i chimioterapia (ex., agenti alchilani) indicate pentru terapia unor tumori solide

(cancer de sn, testicule, pulmonar) pot crete riscul neoplaziilor limfoide sau mieloide ulterioare gFactori toxici:

expunerea cronic la solveni organici n industria chimic (ex., benzen, toluen), ierbicide, pesticide

fumatul (prezena benzenului n fumul de igar) leucemia mieloid acut este de 2 ori mai frecvent la fumtori

expunerea la radiaii ionizante (dup bombardamentul atomic din Japonia, explozia de la Cernobl sau expunerea profesional neprotejat la medicii radiologi n trecut)

h Afeciuni ale sistemului imun asociate cu:

9 stimularea sa cronic n: infecii cr., ex. cu Helicobacter pylori se asociaz cu limfomul gastric cu celule B sau boli autoimune, ex.,enteropatia glutenic se asociaz cu limfoamele intestinale cu celule T

9 deficiena sa cronic n: SIDA asociat cu riscul limfoamelor cu celule B (disfuncia limfocitelor T conduce la hiperplazia limfocitelor B la nivelul centrilor germinativi)

B. Clasificarea actual a neoplaziilor seriei leucocitare (OMS) Clasificarea OMS a neoplaziilor seriei leucocitare, dup tipul celular care prolifereaz necontrolat, cuprinde:

I. Neoplaziile liniei limfoide cu 5 subgrupe: 1. Neoplasmele limfocitelor B precursoare (imature) 2. Neoplasmele limfocitelor B periferice (mature) 3. Neoplasmele limfocitelor T precursoare (imature) 4. Neoplasmele limfocitelor T i NK periferice (mature) 5. Limfomul Hodgkin (neoplasmele cu celule Sternberg-Reed)

Primele 4 entiti includ neoplaziile cunoscute anterior drept limfoame non-hodgkiniene. II. Neoplaziile liniei mieloide cu 3 subgrupe:

1. Leucemiile mieloide acute 2. Sindroamele mielodisplazice 3. Afeciunile mieloproliferative

C. LEUCEMIILE Definiie: proliferri maligne ale seriei leucocitare la nivelul mduvei hematogene asociate CU

descrcarea celulelor maligne n sngele periferic. Clasificare: I. Dup evoluie: 1. Leucemii ACUTE caracterizate prin:

blocarea diferenierii i proliferarea formelor celulare imature (blastice) evoluie rapid, prognostic infaust

2. Leucemii CRONICE caracterizate prin: proliferarea elementelor celulare mature evoluie mai lent, prognostic mai bun

II. Dup elementele celulare care prolifereaz: 1. Leucemii LIMFOIDE (limfocitare) acute i cronice 2. Leucemii MIELOIDE (granulocitare) acute i cronice

6

1. Leucemiile ACUTE Definiie: proliferarea necontrolat a formelor celulare imature (blastice) cu blocarea diferenierii

celulare Clasificare: A. Leucemia LIMFOID ACUT (LLA) Caracteristici:

predomin la copiii tineri n 85% din cazuri prolifereaz precursorii limfocitelor B n patogenez intervin anomaliile cromozomiale (prezente la 90% din cazuri) la care se poate

asocia activarea aberant a tirozin-kinazei (translocaia t(9;22) creaz o gen de fuziune BCR-ABL ce codific sinteza unei tirozin-kinaze active constituional) i care determin un prognostic rezervat Uspuns favorabil la chimioterapie la copii (vindecarea se obine la 75-85% din copii, ns doar la

35-40% din adulii tineri) clasificarea FAB cuprinde 3 subtipuri notate L1-L3 (vezi LP) corespunde subgrupei 1 din clasificarea OMS a neoplasmelor limfoide.

B. Leucemia MIELOID ACUT (LMA) Caracteristici:

inciden crescut la aduli n patogenez intervine activarea aberant a tirozin-kinazei Uspuns variabil la chimioterapie & prognostic rezervat dependent de anomaliile cromozomiale

prezente, cu supravieuirea la 5 ani ntre 15-30% din cazuri clasificarea French-American-British (FAB) nc folosit n practic distinge 8 subtipuri notate M0-

M7 (vezi LP) corespunde subgrupei 1 din clasificarea OMS a neoplasmelor mieloide.

Manifestrile CLINICE ale leucemiilor acute constau n: a) Triada clasic: ANEMIE + HEMORAGII + INFECII la baza producerii crora stau: Mecanisme generale:

sufocarea seriei eritrocitare i trombocitare prin infiltrarea esutului medular competiie pentru substratul metabolic efectul toxic al celulelor blastice leucemice asupra celulelor normale

1. Anemia este determinat de: sufocarea seriei eritrocitare eritropoiez inefectiv distrugerea eritrocitelor prin hipersplenism

2. Hemoragiile sunt determinate de: trombocitopenie prin: 9 scderea produciei de megakariocite (datorit infiltrrii mduvei) 9 sechestrarea trombocitelor n splin (pe fond de splenomegalie)

coagularea intravascular diseminat (CID) - frecvent n leucemia promielocitar

3. Infeciile recurente i febra apar datorit: scderii capacitii de aprare antimicrobian eliberrii de pirogeni endogeni

b) Alte manifestri: Anorexie, scdere ponderal, fatigabilitate Tulburri neurologice prin:

infiltrare leucemic hemoragie cerebral

7

Manifestri diverse: adenopatii, hepato-splenomegalie, infiltrare cutanat, nefropatie uric Leucostaza: creterea excesiv a blatilor leucemici n sngele periferic (o100.000/mm3) conduce la

apariia embolilor blastici cu ocluzia vaselor mici de la nivelul circulaiei pulmonare i cerebrale dispnee progresiv, confuzie, com (complicaie cu risc vital i cu indicaie de plasmaferez !)

2. Leucemiile CRONICE Definiie: proliferarea i acumularea la nceput a unor celule leucemice bine difereniate, de tip matur. Clasificare: A. Leucemia LIMFOID CRONIC (LLC) Caracteristici: cea mai frecvent form de leucemie la vrstnici (vrsta medie de diagnostic = 60 ani) este de 2 ori mai frecvent la brbai spre deosebire de restul neoplaziilor, translocaiile cromozomiale sunt rarei prognosticul este variabil,

cu supravieuire ntre 4 i 10 ani, dependent de imunofenotipul molecular (ex., pacienii ale cror limfocite exprim proteina ZAP-70 (Zeta Associated Protein) au evoluie accelerati prognostic prost).

celulele limfoide blastice reprezint sub 5% din totalul elementelor periferice n sngele periferic nr. limfocitelor este cuprins ntre 10 000200 000/mm3 n 90% din cazuri prolifereaz limfocitele B cu: 9 hipogamaglobulinemie i risc de infecii bacteriene 9 risc de anemie hemolitic/trombocitopenie autoimun secundar sintezei de autoAc de ctre

limfocitele B neafectate de procesul malign.

B. Leucemia MIELOID CRONIC (LMC) Caracteristici generale: apare cu predilecie ntre 50-60 ani LMC face parte grupul afeciunilor mieloproliferative ce cuprind:

9 policitemia vera 9 trombocitemia esenial (idiopatic) 9 mielofibroza primar

90% din pacieni prezint cromozomul Philadelphia (Ph, cromozomul 22 scurt) rezultat prin translocarea reciproc a materialului genetic (gena BCR la nivelul cr.22 i gena ABL la nivelul cr. 9) - t(9;22), modificare prezent n celula stem pluripotenti respectiv, la nivelul tuturor precursorilor medulari (granulocitari, eritrocitari i megacariocitari) Fig 1.

Elementul comun n patogenez este reprezentat de prezena genei de fuziune numit oncogena BCR-ABL ce codific sinteza unei tirozin-kinaze active constituional responsabil de transformarea malign i care constituie inta tratamentului cu inhibitorii de tirozin-kinaz (prima generaie: imatinib i a doua generaie: nilotinib, bosutinib, ponatinib) care reduc nr. de celule BCR-ABL pozitive i ncetinesc progresiunea bolii cu creterea net a supravieuirii pacienilor, fU a a avea ns intenie curativ (nu elimin celulelor stem afectate).

Figura 1. Formarea cromozomului Philadelphia (cr. 22 scurt) prin translocarea materialului genetic i generarea secundar a cr. 9 lung numit der9).

8

Fazele EVOLUTIVE: a) Faza CRONIC (mieloproliferativ): durat 2-5 ani MProliferare medular excesiv pe seria mieloid la nivel medular: mieloblatii sunt sub 10% din totalul elementelor medulare n sngele periferic:

9 leucocitoz > 15.000/mm3 cu apariia elementelor intermediare (mielocite i metamielocite) prezente normal numai n mduv

9 anemie astenie progresiv, dispnee de efort 9 trombocitopenie (sau trombocitoz la debut, fiind afeciune mieloproliferativ)

NModificri biochimice caracteristice: FAL sczut sau absent nivelul seric al vitaminei B12 i al transcobalaminei crescut

b) Faza ACCELERAT: durat 6-18 luni MSupraproducia i creterea distruciei celulelor mieloide determin: leucocitoz progresivi uneori bazofilie hiperuricemie cu risc de guti calculoz renal febr, dureri osoase, scdere ponderal splenomegalie simptomatic infiltrarea altor organe: intestinul, rinichii, plmnii

NAnemie i trombocitopenie progresiv prin infiltrare medular cu seria mieloid

c) Faza TERMINAL ACUT (criza blastic): durat 2-3 luni MAcutizarea leucemiei cronice NTransformarea blastic cu pierderea diferenierii elementelor leucemice la nivel medular: n 70% din cazuri prolifereaz mieloblatii (criza mieloblastic) dar n 30% din

cazuri prolifereaz precursorii limfocitelor T (criza limfoblastic) dovad a defectului celulei stem pluripotente n LMC n sngele periferic: agravarea leucocitozei: > 100.000/mm3 cu n nr. elementelor blastice

OApar i alte modificri cromozomiale (aneuploidia) PPrezint complicaiile LMA QEste refractar la tratament i duce la deces.

D. LIMFOAMELE Definiie: proliferri neoplazice ale celulelor rezidente la nivelul esuturile limfatice se prezint ca tumori solide ale esutului limfo-reticular, frecvent )5 descrcare n sngele

periferic a celulelor maligne (cnd aceasta are loc, discutm de faza leucemic a limfomului respectiv)

Clasificare: Limfoamele HODGKIN Limfoamele NON-HODGKINIENE

De reinut! Ambele boli infiltreaz organele limfatice DAR au caracteristici biologice, prezentare clinic i prognostic diferite. 1. Limfomul HODGKIN (LH) Caracteristici: debut cu afectarea unui singur grup ganglionar - adenopatie izolat:

9

9 latero-cervical, nedureroas 9 mediastinal asimptomatic, descoperit ntmpltor la Rx de rutin

afectarea extraganglionar este rar extensie prin contiguitate, pe cale limfatic, de la o regiune limfatic la cea nvecinat (diseminare

predictibil: afectare ganglionar o splenic o hepatic o medular & infiltrarea altor esuturi) elementul histologic de diagnostic = celula ReedSternberg (R-S, celul malign cu nucleu bilobat sau

multilobat, nucleoli proemineni i citoplasm abundent) care secret numeroase citokine responsabile de patogeneza i simptomatologia bolii

simptomatologie sistemic frecvent asociat: subfebriliti, transpiraii nocturne, scdere ponderal curabil cu radio- i chimioterapie n peste 75% din cazuri prognostic bun constituie al 5-lea subgrup din clasificarea OMS a neoplasmelor limfoide.

Patogenez:

elementul central n patogeneza LH const n activarea factorului de transcripie NF-kB (sub aciunea factorilor etiologici, n particular a infeciilor virale cu v.E-B) care determin mutaii ale limfocitelor B de la nivelul centrilor germinativi asociate cu transformarea lor n celulele R-S i proliferarea necontrolat.

celulele R-S secret numeroi mediatori chimici: citokine (IL-4, IL-5, IL-10 i IL-13), factori de cretere (TGFbeta, bFGF basic Fibroblast Growth Factor) i chemokine responsabile de (Fig. 2):

o deprimarea rspunsului imun celular (supresia Lf. Th1i T citotoxice) o anergie cutanat o activarea rspunsului imun mediat de Lf. Th2 o riscul apariiei de autoanticorpi o efect chemotactic pentru monocite/macrofage i eozinofile o proliferarea fibroblatilor o fibroz o formarea i persistena infiltratului inflamator cronic.

Figura 2. Rolul central al celulei Reed-Sternberg n patogeneza limfomului Hodgkin. (Adaptat dup Kumar et al, Robbins & Cotran: Pathologic Basis of Disease, Ed.a 9-a)

2. Limfoamele NON-HODGKINIENE Caracteristici: debut cu afectarea mai multor ganglioni periferici poliadenopatie: 9 cervical, axilar, inghinal, mezenteric

10

afectarea extraganglionar este frecvent: debut cu tumori localizate la nivelul nazofaringelui, tractului gastro-intestinal, testiculelor, esuturilor moi

extensie impredictibil (NU prin contiguitate) cu tendin la metastazare medular i localizare extralimfatic

absena celulelor ReedSternberg simptomatologia sistemic rareori prezent curabile n maximum 25% din cazuri prognostic rezervat cuprinde subgrupele 1-4 din clasificarea OMS a neoplasmelor limfoide.

Patogenez: anomaliile cromozomiale (translocaii, mutaii punctiforme) sunt responsabile de prevenirea procesului

de apoptoz precum i a mecanismelor de reparare a ADN-ului la nivelul limfocitelor B din centrii germinativi

E. Neoplasmele LIMFO-PLASMOCITARE Definiie: proliferri maligne ale unei clone de plasmocite cu infiltrarea mduvei hematogene, secreia

de Ig anormale i leziuni osoase multiple Fig.3. Clasificare:

1. Mielomul multiplu (plasmocitomul) IgG 2. Macroglobulinemia Waldenstrom IgM

Figura 3. Consecinele proliferrii clonei de plasmocite maligne n mielomul multiplu.

11

Mielomul multiplu Patogenez: la originea maladiei stau translocaii cromozomiale resposabile de transformarea malign a unor

limfocite B care se difereniaz n plasmocite, pUsesc centrii germinativi i migreaz la nivelul mduvei hematogene

expansiunea i proliferarea medular a celulelor mielomatoase este favorizat de secreia de ctre acestea de citokine, mai ales IL-6 al crei nivel seric crescut denot un prognostic prost

alte citokine determin activarea ostoclastelor i inhibiia osteoblastelor o activarea multifocal a resorbiei osoase cu apariia de zone de osteoliz

plasmocitele maligne elibereaz n exces proteine anormale n snge i urin (de unde i denumirea de paraproteinemii) alctuite din: 9 fie moleculele ntregi de Ig - cel mai frecvent IgG, ocazional IgA (rar IgM, IgD i IgE) sau 9 fie doar componente ale Ig = lanurile Xoare (k sau ) care fiind mici se filtreaz glomerular i se

elimin prin urin (paraproteinurie) dar sunt toxice pentru celulele epiteliale tubulare renale o determin risc de amiloidozi evoluie spre insuficien renal

aceste proteine sunt evideniate pe ELFO sub forma aa-numitei componente M (mielomatoase) plasat n regiunea gama-globulinelor (de unde i denumirea de gamapatii monoclonale).

Consecine: MInfiltrarea i distrucia oaselor (plasmocitele > 30% din celularitatea mduvei hematogene) determin: multiple zone de osteoliz evidente pe Rx (la nivelul calotei craniene, vertebral) cu:

o dureri osoase cronice & fracturi pe os patologic o hipercalcemie cu afectare renal secundar o agravarea evoluiei spre insuficien renal

N Hipersecreia proteinei M este responsabil de: paraproteinemie cu proteina M > 3 g/dL n sngele periferic paraproteinurie Bence-Jones (termolabil)

e Deficitul imunitii umorale ( p produciei normale de Ig) cu: infecii bacteriene recurente (pneumonii, pielonerite) = principala cauz de deces.