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MA Sánchez DuránDiciembre 2015
Curs de genètica aplicada a Medicina Fetal
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Detección de defectos congénitos
Introducción
Desarrollo Genética
Alternativas reproductivasDiagnóstico Prenatal/DGP
Técnicas de laboratorio: Indicaciones, limitaciones, interpretación
2
77
25
21
55
Infecciones
Monogénicos
Cromosómicos
Poligénico multifactorial
Teratógenos
Otros
Desconocidos 50-60%
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Introducción
•La información genética está codificada en la molécula de ADN.
• Los cromosomas son paquetes de ADN y proteínas.
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Introducción
•El DNA está formada por un esqueleto de azúcares
•A cada azúcar se le une una base nitrogenada (A, G, C, T)
•Cada base se une con su complementaria (C-G) (A-T)
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Introducción
El genoma
3200 millones de pares de bases (3200 Mb)
20 000-25 000 genes (eucromatina y heterocromatina)
1,5% exones codificantes de proteínas
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Introducción
En el ribosoma se sintetizan las proteínas a partir de aacon la información contenida en el ARNm, leyendo los codones (cada grupo de tres bases)
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Mutaciones
Alteración secuencia normal ADN
Mutación
En una persona se producen 107 divisiones celulares. Cada vez se copian 6x109 nucleótidos.
Hay un error cada 1010 nucleótidos incorporados. La mayoría son polimorfismos, afectan a genes no usados por la célula implicada, o producen la muerte de la célula.
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Tipos de mutaciones
Según las células
- Germinales (se transmiten a la descendencia)- Somáticas (confinadas al individuo afecto)
Según el tamaño
- Génicas- Cromosómicas- Genómicas
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M Génica
Son aquellas que sólo afectan a nucleótidos aislados
Alteración del patrón de lectura
Proteína alterada
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M Cromosómica
Afectan a la integridad de los cromosomas (recombinación)
- Deleción- Duplicación- Inversión- Inserción- Translocación
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M GenómicaAquellas que afectan al número de cromosomas (Meiosis)
ANEUPLOIDÍAS(MONOSOMÍAS, TRISOMÍAS, POLIPLOIDÍAS)
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- Mendeliana
• Depende de un solo gen• AD, AR, LX
- No mendeliana
• Poligénica multifactorial• Mitocondrial• Herencia cromosómica• Mutaciones dinámicas• Impronta genética
Tipos de Herencia
Arbol familiar
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Autosómica dominante
- Las personas afectas son usualmente heterozigotas
- Un hijo de una persona afecta tiene un riesgo del 50% de heredar elgen anormal, sin importar el sexo.
- Distrofia miotónica, Acondroplasia, Esclerosis tuberosa, Corea de Hungtinton, Síndrome de Marfan.
- Neomutaciones- Expresividad variable- Penetrancia
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- Los afectados tienen las dos copias del gen mutadas. Ambos progenitores portadores sanos (consanguinidad fr).
- El riesgo de recurrencia para otra gestación es del 25% (sin importar el sexo).
- Los enfermos pueden tener mutaciones diferentes.
- Fibrosis quística de páncreas, errores congénitos del metabolismo, talasemias, atrofia muscular espinal,
Autosómico recesivo
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- La mitad de los varones de una portadora (sana) serán afectos y la mitadde las hembras serán portadoras .
- Todas las hijas de un varón afecto serán portadoras y todos los hijos serán sanos
- Hemofilia, Distrofia muscular de Duchenne, Enf BRUTON.
Enf recesiva ligada al sexo
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Herencia poligénica multifactorial
- DM- Epilepsia- Glaucoma - HTA- Cardiopatía isquémica - Esquizofrenia
Efecto de múltiples genes + factores ambientales
- Presión arterial- Talla- IQ
- Fisura labiopalatina- LCC- Cardiopatías congénitas- DTN- Estenosis pilorica
Características biológicascuantitativas
Enfermedades adultoMalformaciones congénitas
Umbral
GenesAmbi
ente
Predisposición
Favorable
Desfavorable
Protector
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• Varones y hembras portadoras manifiestan la enfermedad
• Un varón afecto nunca tiene hijos/as afectos.
• Una hembra afecta transmite la mutación al 100% de su descendencia (que pueden o no manifestar la enfermedaddependiendo de la distribución y número de mitocondrias mutadas. Heteroplasmia)
Herencia mitocondrialHerencia mitocondrial
Sd MELAS, Neuropatía óptica hereditaria de Leber
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• Unos pocos genes se heredan en un estado diferente (activado o desactivado) según procedan del padre o de la madre.
• Un individuo normal posee una copia activa y otra inactiva de estos genes. Cualquier otra combinación es patológica
Impronta genética (“imprinting”)
A A Disomia diparental (normal)
A A Disomia uniparental (patológico)
A A Unisomia uniparental (patológico)
A Deleción (patológico)
PW AG
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Enfermedades por repetición de tripletes en regiones no traducidas de un gen.
- Alelo normal/premutado/mutación completa- Fenómeno de anticipación
- Inicio más temprano y más severo
X Fragil, Distrofia miotónica, Ataxia Friedreich, Corea Huntington
Mutaciones dinámicas
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Estudio genético
Alteración cromosómica
Microdeleción o microduplicación Array-CGH
Enfermedad mendeliana Secuenciación o análisis directo de la mutación
CARIOTIPO
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Estudio genético
- Antecedente previo
- Alteración cromosómica- Enfermedad mendeliana- Defecto multifactorial
- No antecedente previo
- Cribado de cromosomopatía alto riesgo- Marcador ecográfico- Anomalía estructural ecográfica
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Antecedente previo
Alteración cromosómica
CARIOTIPO FETAL(citogenética)
Enfermedad mendeliana
Mutación conocida en caso índice
Estudio directo mutación familiar en feto /DGP
(Estudio molecular)
Defecto multifactorial
Técnicas de imagen
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No Antecedente previo
Cribado combinado alto riesgo
QF- PCR + CARIOTIPO FETALcfADN
TN aumentada (<p99)
QF-PCR + array-CGH
Anomalía estructural
Estudio dirigidoSecuenciación
Microdeleción/microduplicaciónArray-CGH
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Muchas gracias