curs farma clinica si farmacovigilenta
TRANSCRIPT
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 1/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
1
I.ASPECTE GENERALE ALE FARMACOLOGIEI CLINICE
I.1.DEZVOLTAREA Ş I OBIECTUL FARMACOLOGIEI CLINICE
Farmacologia clinică cuprinde toate aspectele ştiinţifice ale studiului medicamentelor laom, vizând cercetarea, elaborarea şi aplicarea în practica medicală a medicamentelor noi, precum
şi optimizarea tratamentului medicamentos la om, prin determinarea valorii clinice a
medicamentelor şi celor mai bune modalităţi de utilizare a lor. Farmacologia clinică oferă baza
ştiinţifică pentru aspectele generale a unei terapii medicamentoase raţionale, sigure şi eficiente.
Individualizarea farmacologiei clinice s-a produs acum 40 de ani în urma activităţii
cercetătorilor anglosaxoni Laurence în Anglia şi Lasagna, Gold şi Model în S.U.A. Cercetări
clinico-farmacologice au existat şi anterior, precursorii fiind: Withering (a introdus digitalicele în
farmacoterapie), Kraepelin (a evidenţiat efectele psihice ale medicamentelor existente la sfârşitul
secolului al XIX – lea) şi Martini (a studiat în cursul anilor '30 metode obiective de evaluare a
rezultatelor clinice terapeutice). Începând cu 1960 s-au înfiinţat departamente de farmacologie
clinică la multe universităţi, dar şi în cadrul companiilor farmaceutice.
Factorii care au dus la apariţia farmacologiei clinice au acţionat la mijlocul secolului XX:
• avalanşa noilor medicamente obţinute prin metode de sinteză cu creşterea vertiginoasă a
arsenalului terapeutic.
• cercetarea efectuată pe animale de laborator a arătat şi deosebiri importante între om şi
animale, în ceea ce priveşte reactivitatea farmacodinamică şi comportarea
farmacocinetică. Astfel, de exemplu, timpul de înjumătăţire al fenilbutazonei este specific
omului, deoarece la animalele de experienţă este mai scurt. Patologia umană are
particularităţi neîntâlnite la animale, motiv pentru care efectul medicamentelor asupra
unor simptome precum anxietatea, depresia, greaţa, pruritul nu pot fi evaluate decât pe
pacienţi. Deşi există unele modele elaborate pentru astfel de boli (de ex., pentru depresie
sau durere) aceste modele nu au putut preciza valoarea terapeutică reală a acestormedicamente. De aici şi necesitatea cercetării efectului prin administrare la oameni.
• dezvoltarea metodelor de cercetare paraclinice neinvazive, ce au permis urmărirea
detaliată a funcţiilor organismului sub acţiunea medicamentelor, urmărirea concentraţiei
medicamentelor în diferite lichide ale organismului, dozarea metaboliţilor.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 2/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
2
• rezolvarea problemelor etice şi legale în legătură cu efectuarea cercetărilor pe oameni.
Principiile cercetării în farmacologia clinică au fost codificate (Declaraţia de la Helsinki,
Tokyo sau Veneţia).
Farmacologia clinică este rezultatul "exploziei" informaţionale şi a medicamentelor din
ultimele şase decenii. Această disciplină este în prezent recunoscută ca o specialitate medicală,
dar şi academică. În prezent, nici o facultate de medicină nu poate fi considerată completă f ără un
departament sau subdepartament de farmacologie clinică. V. Stroescu consideră farmacologia
clinică (umană) o specialitate medicală situată la mijlocul drumului între ştiinţele fundamentale şi
clinică, având drept preocupare principală medicamentul. Scopul principal este de a fundamenta
raţional terapeutica, să creeze o gândire terapeutică ştiinţifică, ceea ce va avea ca rezultat
prescrierea judicioasă a medicamentelor. Obiectul farmacologiei clinice este studiul
medicamentului pe oameni (voluntari sănătoşi sau bolnavi), cuprinzând toate aspectele studiuluiştiinţific al medicamentelor administrate la oameni. H. Gold (1899-1972) de la Universitatea
Cornell (SUA), un pionier al farmacologiei clinice, considera că un farmacolog clinician trebuie
să fie un investigator special, deoarece trebuie să fie familiar atât cu principiile şi tehnicile
farmacologiei experimentale, cât şi cu cunoştinţe clinice. Activitatea de farmacologie clinică se
întrepătrunde cu activitatea terapeutică a clinicianului, cu acordarea asistenţei medicale. Există
deosebiri între farmacologie clinică şi terapie. Astfel, spre deosebire de terapeut, care alege
anumite medicamente pentru tratamentul bolnavului aflat în îngrijirea lui, farmacologul clinician
studiază medicamentele şi alege dintre bolnavi subiecţii pe care efectuează studiile. Finalitatea
cercetării de farmacologie clinică constă în a oferi o eficacitate superioară farmacoterapiei
existente în acel moment.
Obiectivele farmacologiei clinice:
a) studiul multilateral al medicamentelor: cercetarea farmacocineticii şi
bioechivalenţei medicamentelor; studiul modificărilor ce apar în organism la
utilizarea medicamentelor; studierea mecanismelor de acţiune, studiul
interacţiunilor dintre medicamente;b) cercetarea şi elaborarea medicamentelor noi şi aplicarea lor în practica medicală;
c) supravegherea şi farmacovigilenţa medicamentelor;
d) cercetarea farmacoeconomică în utilizarea raţională a medicamentelor;
e) cercetarea farmacoepidemiologică în utilizarea raţională a medicamentelor.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 3/208
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 4/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
4
dezvoltaţi după propranolol sau introducerea relativ recentă în terapie a triptanilor pentru
tratamentul migrenei)
• o substanţă activă care e obţinută pe o altă cale decât cea folosită iniţial
• un derivat nou al unei substanţe deja folosite
• asocierea unor substanţe active existente într-o nouă formă (ex. preparatul comercial
Distonocalm®)
• o formă farmaceutică nouă a unei substanţe active (de exemplu metronidazol sub formă
de perfuzie intravenoasă)
• substanţe medicamentoase deja consacrate, studiate pentru reconsiderarea sau
aprofundarea mecanismului de acţiune
• lărgirea domeniului de utilizare a unor substanţe
În procesul complex de dezvoltare a unui nou medicament, după alegerea unei moleculecandidate pe baza proprietăţilor farmacologice ale acesteia, urmează o fază de dezvoltare
preclinică a medicamentului.
I.2.A. EVALUAREA PRECLINIC Ă A MEDICAMENTELOR
Evaluarea preclinică a medicamentelor la animale de laborator se realizează prin metode
calitative, pentru studierea acţiunilor farmacologice de interes şi metode cantitative, în vederea
determinării potenţei şi toxicităţii. Majoritatea compuşilor candidaţi pentru a fi introduşi în
terapie ca medicamente noi sunt identificaţi astfel (după Benkowitz şi Katzung, 1998):• modificarea structurii chimice a unui medicament existent (de exemplu dezvoltarea
diureticelor tiazidice din inhibitorii anhidrazei carbonice)
• screening-ul la întâmplare a activităţii biologice a unui număr mare produse naturale,
peptide sau alte molecule organice
• design-ul medicamentos raţional (rational drug design) (de ex. dezvoltarea inhibitorilor
enzimei de conversie a angiotensinei pentru tratamentul hipertensiunii arteriale sau a
inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei pentru tratamentul depresiei)• metode de biotehnologie prin folosirea genelor pentru a produce peptide mari sau proteine
(de exemplu rt-PA – recombinant tissue plasminogen activator, folosit în tromboliză)
Testările preclinice cuprind determinarea efectului farmacodinamic, investigaţii
toxicologice preliminare ce evaluează toxicitatea (toxicitatea acută, subacută sau cronică,
genotoxicitatea, mutagenitatea, oncogenitatea, teratogenitatea) şi parametrii farmacocinetici
(studii privind absorbţia, distribuţia, metabolismul şi eliminarea), evaluarea posibilităţii de
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 5/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
5
sinteză chimică pe scară largă şi purificare, stabilitatea compusului în diferite condiţii şi
dezvoltarea unei forme farmaceutice. Studiile de toxicologie se realizează de obicei pe două
specii de animale (pe câine şi o specie de rozătoare). Se recomandă folosirea mai multor căi de
administrare, dintre care obligatoriu pe cea folosită în studiile clinice.
Studiile preclinice se realizează cu respectarea unui set de reguli cunoscut ca " Bună
Practică de Laborator ". Deşi experienţele pe animale sunt esenţiale pentru dezvoltarea unor noi
medicamente, eficacitatea şi siguranţa unui anumit medicament nou poate fi demonstrată doar
prin studii la care participă subiecţi umani. Datele obţinute din studiile preclinice permit
orientarea cercetării la om, dând indicaţii în privinţa dozajului, eficacităţii sau a reacţiilor adverse
posibile. Dacă din studiile pe animale rezultă că o nouă moleculă ar putea fi un medicament util,
substanţa respectivă urmează să fie testată în studii de farmacologie clinică, după ce compania
farmaceutică pregăteşte un dosar detaliat, ce va fi înaintat unor foruri oficiale: Food & Drug Administration (F.D.A) în SUA, European Medicines Agency (E.M.E.A) în Uniunea Europeană,
Agen ţ ia Na ţ ională a Medicamentului (A.N.M.) în România, etc. Aprobarea acestor foruri oficiale
este necesară pentru începerea studiilor clinice. Studiile preclinice pot continua şi în paralel cu
studiile clinice, studiindu-se în principal toxicitatea pe termen lung la animale.
La mijlocul anului 1980 s-au introdus aproape universal „ Regulile de Bună Practică
Clinică” (Good Clinical Practice -GCP), cu respectarea cărora trebuie să se realizeze toate
studiile clinice. Acestea reprezintă un standard de calitate internaţional etic şi ştiinţific pentru
design-ul, desf ăşurarea şi raportarea studiilor ce implică participarea subiecţilor umani.
Principiile de bază ale GCP sunt protejarea pacientului/voluntarului, conform principiilor ce î şi
au originea în Declaraţia de la Helsinki, şi în al doilea rând obţinerea asigurării în ceea ce priveşte
corectitudinea şi reproductibilitatea datelor obţinute în studiu. Este un cod elaborat care
precizează detalii privind grupurile de pacienţi, metodele de colectare a datelor, analiza statistică,
etc. Ghidul European pentru Bună Practică Clinică în Studii pentru Produse Medicamentoase a
fost introdus în 1991.
I.2.B.EVALUAREA CLINIC Ă A MEDICAMENTELOR ÎNAINTE DE INTRODUCEREA ÎN TERAPIE
Datele obţinute la animalele de laborator permit orientarea cercetării la om, furnizând
informaţii cu privire la posologie, eficacitatea clinică, reacţiile adverse şi indicele terapeutic.
Există deosebiri importante în reactivitatea farmacodinamică şi comportarea farmacocinetică a
omului faţă de animale. Patologia umană are particularităţi neîntâlnite la animale. Dimensiunea
omului şi capacitatea lui de a coopera fac din acesta un subiect deosebit pentru cercetare, dar
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 6/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
6
aspectele morale, legale şi sociale, ca şi caracteristicile psihicului uman impun limite
experimentării. Observaţiile clinice ocazionale ale medicamentelor pot furniza rezultate variabile.
Evaluarea ştiinţifică se face prin studii clinice menite să stabilească diferenţele între rezultatele
obţinute la grupe de bolnavi care primesc tratamente diferite, fie asociaţia dintre o variabilă
independentă (de ex. medicamentul) şi una dependentă (un anumit fenomen clinic care poate fiatribuit medicamentului). Studiile pot fi prospective (de ex. evaluarea eficacităţii şi securităţii
unui medicament nou conform unui protocol dinainte stabilit) sau retrospective (când se
stabileşte legătura dintre medicament şi o reacţie adversă, folosind fapte trecute, consemnate în
foi de observaţie).
Reglementările din ţara noastră privind evaluarea clinică se referă la proprietăţile
farmacocinetice, efectele terapeutice, mecanismul de acţiune şi reacţiile adverse. Studiul
farmacocinetic se face la un mic număr de persoane sănătoase. Cercetarea se efectuază îninstituţii specializate de către persoane calificate. Este specificată obligaţia respectării condiţiilor
etice ale experimentării clinice.
FAZELE EVALU ĂRII CLINICE A MEDICAMENTELOR NOI – FAZELE I,II, Ş I III
Apariţia unui nou medicament este un proces complicat şi de durată. Evaluarea clinică a
unui nou medicament se face în 4 faze, fiecare fază având un scop diferit. Aceasta este o divizare
de convenienţă a unui proces continuu, în expansiune, care însă poate fi abandonat în oricare
stadiu din diferite motive, ca de exemplu o eficacitate insuficientă a compusului testat. Alcătuirea
programului de cercetare pentru o anumită fază se face în funcţie de rezultatele obţinute în fazele
anterioare. Evaluarea clinică a substanţelor noi cu perspective de a deveni medicamente are
caracter prospectiv şi presupune o planificare prealabilă riguroasă. Planul cercetării porneşte
dela indicaţiile furnizate de studiile f ăcute pe animale de laborator. Cercetarea la om se
desf ăşoară în mai multe etape, deosebite metodologic. De regulă, evaluarea clinică în vederea
autorizării medicamentelor se efectuează în 3 faze.
Faza I de farmacologie clinică sau farmacologie umană este o cercetare clinico-
farmacologică confirmatoare, care se poate efectua dacă cercetările preclinice au adus dovezi
suficiente în vederea tolerabilităţii şi eficacităţii unui nou produs. Ea furnizează informa ţ ii de
ordin farmacodinamic, toxicologic şi farmacocinetic, ca şi date ini ţ iale asupra eficacit ăţ ii şi
siguran ţ ei medicamentului. Obiectivele acestei faze sunt:
• determinarea dozei la care apar pentru prima dată semne de toxicitate
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 7/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
7
• determinarea siguranţei produsului (de exemplu dacă compusul testat poate să inducă
afectarea funcţiei hepatice, renale, cardiace, respiratorii, etc.) şi a tolerabilităţii (de exemplu dacă
produce efecte adverse neplăcute)
• stabilirea principalilor parametri farmacocinetici (absorbţie, distribuţie, metabolism,
excreţie)• confirmarea efectelor farmacodinamice (de exemplu efect analgezic, antispastic,
hipotensiv)
Experimentarea se face obligatoriu de un farmacolog clinician în condiţii de
supraveghere strictă. Ea cuprinde un număr mic de persoane (20-80), internate în 1-2 clinici, de
obicei fiind vorba de voluntari sănătoşi (bărbaţi cu vârste cuprinse între 18 şi 45 de ani). Uneori
pot participa la studiu anumite categorii de bolnavi, dar aceştia nu trebuie să prezinte suferinţe
ale principalelor organe de epurare (ficat, rinichi). Dacă se suspicionează că substanţa testată areo toxicitate semnificativă (de ex. medicaţia citostatică), substanţa se administrează unor pacienţi
voluntari ce suferă a afecţiunea respectivă. Studiile iniţiale constau în administrarea unei singure
doze din substanţa de cercetat şi observarea atentă a subiectului într-un spital sau unitate de
farmacologie clinică dotată cu posibilităţi de reanimare. Ulterior, doza este crescută progresiv,
până se atinge un anumit nivel seric sau apar semne de toxicitate. Fiecare subiect este tratat
separat, trecerea la alt subiect f ăcându-se numai dacă rezultatele obţinute o justifică. În această
fază studiile sunt deschise, astfel că atât investigatorul, cât şi voluntarul cunosc substanţa
administrată. În această fază nu se vorbeşte de efect terapeutic. Dacă prima fază are rezultate
pozitive, urmează faza a doua.
Faza a II-a sau primele încercări terapeutice este denumită faza terapeutică
exploratorie. În această fază medicamentul este pentru prima dată studiat pe pacienţi ce suferă de
afecţiunea căreia i se adresează compusul testat. Scopul principal este evidenţierea eficacit ăţ ii
terapeutice pentru indicaţia dată, a dozei şi a regimului terapeutic şi de a evalua în continuare
siguranţa compusului testat. O componentă a acestei faze sunt studiile privind relaţia dintre doză
şi răspuns. Cercetarea se face pe 50 până la câteva sute de bolnavi internaţi, suferind deafecţiunea potrivită cu efectul terapeutic al substanţei cercetate. În această fază se foloseşte de
obicei metoda simplu orb, folosindu-se placebo şi un medicament de referinţă (control pozitiv).
El se efectuează de către farmacologul clinician şi medicii de specialitate, de obicei în spitale
universitare. Doar după terminarea studiilor din această fază se poate stabili cu precizie dacă
ipoteza iniţială de la care s-a pornit în dezvoltarea compusului respectiv a fost corectă. Dacă o
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 8/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
8
acţiune benefică este evidentă, dacă s-a stabilit un interval optim de dozare, şi dacă incidenţa şi
tolerabilitatea efectelor adverse este acceptabilă, se intră în faza 3, ce implică un număr mai mare
de pacienţi.
Faza a III-a de evaluare terapeutică extensivă sau confirmare terapeutică are ca scop
primar confirmarea eficacităţii semnalate în faza anterioară. În faza a III-a se evaluează extensiveficacitatea terapeutică şi siguran ţ a noului medicament în scopul autorizării acestuia. Se studiază
în continuare eficacitatea terapeutică în comparaţie cu o medicaţie folosită curent sau placebo,
siguranţa şi se pot aduce completări la tolerabilitate, efecte adverse, posologie, farmacocinetică,
stabilirea raportului beneficiu-risc. Pot fi extinse cercetările privind relaţia doză efect, poate fi
încercată eficacitatea în diferite stadii ale bolii asupra unor populaţii variate pe termen scurt sau
lung. Cercetarea se efectuează pe 300 până la câteva mii de bolnavi internaţi, eventual ambulator.
Se fac studii randomizate controlate dublu orb, care de obicei sunt multicentrice. Se realizează colaborări între mai multe centre, sub coordonarea unui for adecvat. Cercetările se efectuează de
către clinicieni specialişti în domeniul respectiv. Sunt studii extrem de scumpe, dificil de
organizat, şi care pot dura ani de zile, mai ales dacă compusul testat are scopul de a întârzia
progresia unei afecţiuni cronice. Se încheie primul prospect al medicamentului. La sfârşitul
acestei faze, dacă compania farmaceutică reuşeşte să demonstreze prin date preclinice şi clinice
că medicamentul este eficient şi sigur şi că forma farmaceutică de prezentare corespunde
standardelor de calitate, forurile în drept (Food & Drug Administration în S.U.A sau Agenţia
Naţională a Medicamentului în Romania) eliberează autorizaţia de comercializare. De obicei,
în urma evaluării care durează în medie un an, două treimi dintre cererile de autorizare pentru
introducerea unui nou medicament în terapie sunt aprobate.
Durata evaluării totale a substanţelor noi în vederea autorizării pentru fabricaţie este de 6-
8 ani. În ultimul timp au fost adoptate proceduri de urgenţă, care să permită folosirea terapeutică
încă din etapele investigaţionale în cazul unor boli cu risc letal (SIDA, cancere metastatice).
Cererea pentru aprobarea unui anumit medicament înaintată forurilor oficiale trebuie să
includă un dosar masiv (deseori sute de volume), cu o compilaţie detaliată a tuturor datelorclinice şi preclinice obţinute. De asemenea, compania farmaceutică trebuie să includă un sumar al
caracteristicilor produsului pentru medici (cuprinzând forma farmaceutică, indicaţiile, dozajul
pentru copii, adulţi şi vârstnici, contraindicaţiile, efecte adverse, supradozajul şi modul de
tratament al supradozajului) şi un material informativ adresat pacientului.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 9/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
9
E posibil ca suplimentele alimentare să nu necesite autorizarea unui organism oficial
pentru folosire de către pacienţi. De exemplu, începând din 1994, în SUA nu este necesară
aprobarea FDA pentru introducerea unui supliment alimentar, dacă producătorul nu pretinde că
produsul respectiv tratează, previne sau vindecă a anumită afecţiune. Responsabilitatea privind
siguranţa produsului revine producătorului.
Fig. 1. Fazele de dezvoltare a unui nou medicament
Tabel 2.Fazele clinice ale evaluării medicamentelor noi la om (după V.Stroescu, 1999)
Faza Lotul Ce se evaluează Responsabilulcercetării
Duratacercetării
Faza I –farmacologieuman ă
20-80 voluntarinormali, eventualbolnavi internaţi
-toleranţa, proprietăţileelementarefarmacodinamice şi
farmacocinetice
Farmacologulclinician 1 an
Faza II – primeleîncerc ăriterapeutice
50 - câteva sutede bolnaviinternaţi
-eficacitatea reală şisiguranţa medicamentului(studii controlate), dozele şiregimul terapeutic
Farmacologulclinician şiclinicianulspecialist
2-3 ani
Faza III –evaluareterapeutic ă extensiv ă
300 - câteva miide bolnaviinternaţi, eventualambulator
-confirmarea eficacităţiiterapeutice, indicaţiilespecifice, doza optimă,reacţiile adverse, populaţiilede risc (studii controlate)
Clinicianulspecialist 3-4 ani
studii reclinice studii clinice
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 10/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
10
I.2.C.METODOLOGIA STUDIULUI CLINIC CONTROLAT („CONTROLLED TRIAL”)
Studiile clinice reprezintă în prezent baza deciziilor terapeutice luate de către toţi medicii,
care trebuie să fie capabili să evalueze critic rezultatele şi concluziile acestor studii. Prin studiu
clinic se înţelege orice investigaţie ce implică subiecţi umani cu scopul de a descoperi sau
verifica efectele clinice, farmacologice şi/sau alte efecte farmacodinamice a unui produs şi/sau
pentru a identifica orice reacţie adversă şi/sau de a studia absorbţia, distribuţia, metabolismul şi
excreţia unui produs cu scopul de a evalua siguranţa şi/sau eficacitatea produsului respectiv.
Studiul clinic (terapeutic) controlat este un studiu prospectiv randomizat , în care se compară un
grup experimental şi un grup martor, referitor la diferenţa între două tratamente sau la asociaţia
între 2 variabile, folosind indici cuantificabili, pe cât posibil obiectivi. Această modalitate
ştiinţifică de studiu a medicamentelor permite stabilirea ponderii reale a factorilor farmacologici
urmăriţi şi a unor factori neesenţiali, întâmplători, care pot influenţa sau interfera rezultatul.
Numeroase studii efectuate în prezent, mai ales pentru confirmarea valorii terapeutice în
faza 3, sunt studii multicentrice, realizate după acelaşi protocol, în mai mult de un centru, cu
participarea mai multor investigatori. Aceste studii au avantajul de a putea recruta un număr
suficient de mare de subiecţi într-o perioadă rezonabilă de timp pentru a îndeplini obiectivele
studiului şi a de asigura o bază mai bună pentru generalizarea rezultatelor.
Elementele esenţiale ale unui studiu clinic sunt: existenţa unei ipoteze testabile clar
definită, un protocol, selectarea unui grup omogen de pacienţi, găsirea unui grup de controlcorespunzător, alegerea pentru observaţie a unor indici ai eficacităţii medicamentului şi
convertirea observaţiilor în date şi apoi în concluzii valide. Abordarea cercetării clinice controlate
presupune formarea unui colectiv, care să cuprindă farmacologul, clinicianul de specialitatea
corespunzătoare şi un statistician. Aceştia stabilesc un plan foarte precis al cercetării, care
marchează încă dinainte de începerea investigării calitatea acesteia. Se urmăreşte stabilirea
diferenţei între rezultatele obţinute la lotul tratat cu substanţa de cercetat şi lotul martor care
primeşte medicament de referinţă sau placebo şi a semnificaţiei statistice a acestei diferenţe. Mai
rar ipoteza de lucru presupune asociaţia dintre o variabilă independentă (medicamentul) şi una
dependentă (ex. o reacţie adversă), urmărind stabilirea mărimii, semnificaţiei şi probabilităţii
asociaţiei. La astfel de studii participă voluntari care suferă de afecţiunea căreia i se adresează
noul medicament.
Protocolul este un document care cuprinde obiectivul/obiectivele, design-ul, metodologia,
metodele statistice şi organizarea unui studiu. Responsabilitatea pentru iniţierea şi/sau finanţarea
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 11/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
11
studiului aparţine sponsorului, care poate fi o persoană, o companie, o instituţie sau o organizaţie.
Studiul este realizat efectiv de către investigatori şi subinvestigatori. Sponsorul poate transfera
unele sau toate îndatoririle legate de studiu unei organizaţii profilată pe cercetare (Contract
Research Organization - CRO). Sponsorul numeşte monitori, cu rolul de a verifica dacă sunt
respectate regulile de Good Clinical Practice, drepturile pacienţilor şi dacă datele sunt corecte şicomplete.
Investigatorul trebuie să stabilească de la început ce doză va fi folosită şi cât de des să fie
administrat medicamentul testat. Studiul va demonstra doar dacă medicamentul administrat în
regimul de dozare ales este mai eficace sau mai puţin eficace comparativ cu tratamentul de
control, f ără să precizeze dacă modificarea dozei ar fi îmbunătăţit răspunsul (pentru a răspunde la
acestă întrebare trebuie realizat un nou studiu). Pentru a evita erorile, studiile clinice trebuie să
folosească un grup de control (să compare tratamentul A cu tratamentul B, nu să studieze doartratamentul A) şi să fie randomizat (repartizarea subiecţilor pentru a primi tratamentul A sau B se
realizează la întâmplare), de unde denumirea de studiu randomizat controlat (randomised
controlled trial), care este considerat în prezent ca fiind "standardul de aur" în evaluarea
eficacităţii unui nou medicament. Pentru corectitudinea comparaţiei trebuie ca bolnavii cuprinşi
în studiu să fie pe cât posibil similari, deci comparabili, de aceea populaţia specifică şi persoanele
selecţionate din această populaţie trebuie stabilite cu rigurozitate. Planul cercetării cuprinde
criteriile de admitere şi excludere din studiu. Trebuie acordată o mare atenţie contraindicaţiilor
tratamentului. O condiţie foarte importantă este aceea ca bolnavii să colaboreze cu medicul
(complian ţ a). Selecţionarea nejudicioasă viciază rezultatele, le face nereproductibile.
a.Termenii de comparaţie: în planificarea studiului controlat trebuie stabiliţi termenii
comparaţiei. Bolnavii martor vor primi un placebo sau un medicament de referinţă. Compararea
cu placebo se face când substanţa cercetată are o activitate moderată sau slabă sau lipsesc criterii
obiective de apreciere a eficacităţii. De exemplu, placebo se foloseşte în cazul studiului
substanţelor antireumatice, antiulceroase, analgezice, faţă de care există o populaţie placebo
reactivă semnificativă (30-40%). Când medicamentul investigat este foarte activ şi există criteriiobiective de apreciere a eficacităţii sau în cazul bolilor grave (ex. meningită) nu se foloseşte
placebo. Atunci când studiul controlat urmăreşte răspunsul la întrebarea dacă substanţa cercetată
este mai eficace sau nu decât alte modalităţi terapeutice existente şi când nu se recomandă
utilizarea placebo-ului, comparaţia se face cu un medicament de referinţă, ales dintre
medicamentele cunoscute ca eficace pentru situaţia clinică respectivă.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 12/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
12
b. Modul de comparaţie - comparaţia între substanţa de cercetat pe de o parte şi placebo
sau medicamentul de referinţă pe de altă parte se poate face deschis (open trial), simplu orb
(single blind ) sau dublu orb (double blind ). În studiul deschis şi medicul şi pacientul cunosc
tratamentele administrate. Metodele oarbe se folosesc atunci când probabilitatea interferenţelor
de ordin psihologic este mare. În studiul simplu orb medicul cunoaşte identitatea tratamentelor,dar bolnavii nu. Studiul dublu orb prevede ca nici medicul curant, nici bolnavii să nu cunoasă
identitatea tratamentelor, care sunt repartizate de o a treia persoană, de obicei farmacologul.
Metoda dublu orb anulează factorul de eroare derivat din componenta de efect placebo,
eventualele influenţe de ordin psihic fiind distribuite egal între loturile de cercetare. Sunt situaţii
în care această metodă nu poate fi folosită (de ex. evaluarea unei proceduri chirurgicale, sau când
efectele adverse a substanţei active dezvăluie căror pacienţii li s-a administrat substanţa activă).
c. Recrutarea subiecţilor - stabilirea criteriilor de includere sau excludere în cercetare.Primul element care trebuie precizat este boala tratată, definind exact entitatea nosologică,
stabilind condiţiile de etiologie, durată a afecţiunii, tipul anatomo-patologic, imagine radiologică,
prezenţa unui germene, etc. Trebuie avute în vedere toate variabilele cunoscute: vârstă, sex, care
pot influenţa rezultatele, dacă sunt repartizate inegal. E necesar ca numărul de cazuri să fie cât
mai mare. O altă cerinţă este omogenitatea - cazurile să fie asemănătoare: diagnosticul etiologic,
gravitatea bolii, sex, vârsta. Criteriile de excludere din lot trebuie să fie riguroase, deşi nu excesiv
de severe. Noţiunea de randomizare - distribuirea uniformă poate fi asigurată prin stabilirea
întâmplătoare, încă înaintea începerii experimentului, a repartizării fiecărui bolnav într-un lot sau
altul. Randomizarea se face prin tragere la sorţi sau prin folosirea de tabele cu numere
întâmplătoare. Fiecare dintre persoanele cuprinse în studiu este numerotată şi repartizată dinainte
unui anumit tip de tratament, primind medicaţia corespunzătoare numărului respectiv. Codul
randomizării trebuie să rămână secret până la prelucrarea finală a rezultatelor. În cazul în care
grupurile sunt mici ca număr, e posibil ca cele două grupuri să nu fie bine potrivite în ceea ce
priveşte vârsta, sexul sau severitatea afecţiunii, situaţie în care se poate realiza o randomizare
stratificat ă, prin care numărul total al subiecţilor se împarte în grupe în funcţie de vârstă, sex şiseveritatea bolii, randomizarea realizându-se în aceste grupe.
d. Organizarea cazurilor comparate în grupe:
• formarea de loturi separate (parallel group design): lotul A e tratat cu substanţa de
cercetat, lotul B primeşte tratament de referinţă sau placebo (martor). Este metoda cea
mai des folosită în studiile de fază 3. Substanţa de cercetat şi tratamentul de referinţă
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 13/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
13
(martor) se administrează paralel şi se compară rezultatele; această metodă este utilă în
special pentru afecţiuni care au evoluţie fluctuantă pe termen scurt (de exemplu
sindromul de colon iritabil, migrene).
• metoda de autocontrol sau încruci şarea (crossover design) - un anumit bolnav
primeşte o perioadă medicamentul de cercetat, apoi la acelaşi bolnav se trece la
administrarea substanţei de referinţă, respectiv placebo (sau invers), fiecare bolnav fiind
propiul său martor; se foloseşte această metodă mai ales în afecţiunile cronice, cu
perioade staţionare (reumatism, ulcer) sau în cazul afecţiunilor cronice stabile (de
exemplu, hipertensiunea arterială, cardiopatia ischemică); pentru a evita posibilele
influenţe reziduale ale unui tratament asupra tratamentelor următoare, tratamentele se
separă printr-o perioadă de wash-out .
• folosirea de perechi potrivite - acestea se obţin prin cuplarea a câte 2 bolnavi, astfel încât fiecare pereche să cuprindă bolnavi cât mai asemănători ca sex, vârstă, formă de
boală.
• metoda secven ţ ială - nu se fixează dinainte numărul subiecţilor, ci cercetarea se
urmăreşte până la obţinerea unui rezultat statistic semnificativ, referitor la deosebirile sau
asemănările dintre cele 2 tratamente.
e.Criteriile de apreciere a rezultatelor - se elaborează un protocol experimental, în care
se stabilesc criteriile subiective ce vor fi urmărite (durerea), sau obiective (aciditatea sucului
gastric, glicemia, TA). Modalităţile de măsurare riguros standardizate trebuie să fie fidele, stabile
în timp, sensibile şi valide. Indicii folosiţi trebuie să fie cuantificabili, permiţând exprimarea
cifrică şi evaluarea statistică. Când rezultatele nu se pot cuantifica se acordă scoruri: ex. durere
insuportabilă, foarte puternică, puternică, slabă, absentă. Măsurarea trebuie f ăcută mereu de către
aceeaşi persoană pentru a evita variaţiile interpersonale. Când bolnavii trebuie să răspundă la o
întrebare, trebuie formulată într-un mod standard, pentru a evita influenţele subiective. În
domeniul psihofarmaconilor se recomandă completarea unor chestionare.
f. Consemnarea rezultatelor se face pe fi şe-tip prevăzute în protocoalele experimentale.Data, perioada de înregistrare (zilnic, săptămânal, etc) sunt dinainte stabilite. Acelaşi cercetător
trebuie să facă înregistrarea la diferite date de urmărire a rezultatelor. La urmărirea stării psihice
răspunsul poate fi modificat de persoana care interoghează bolnavul.
g.Evaluarea statistică a rezultatelor - datele se prelucrează statistic, stabilindu-se
semnificaţia diferenţelor între grupele experimentale şi martor sau a asociaţiei dintre varabilele
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 14/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
14
studiate. Testele statistice se aleg în funcţie de modul de măsurare a indicilor urmăriţi – date
nominale, ordinale sau continui - ca şi de modul de repartizare a subiecţilor în grupe. Se folosesc
teste de semnificaţie statistică şi se calculează intervalele de confidenţă (confidence intervals). În
cazul în care rezultatele se obţin prin numărare se foloseşte testul χ 2 (Chi pătrat) – de ex. număr
de vindecări/număr ameliorări/număr neinfluenţaţi. Se raportează la numărul total de cazuri ce se încadrează în cele 3 categorii, sau 2 categorii. În multe cazuri se folose şte testul t Student, când
rezultatele se obţin prin măsurare. Principiul: se compară valoarea deviaţiei cu deosebirea dintre
medii. Raţionamentul: se urmăreşte dacă modificarea constatată diferă sau nu semnificativ faţă de
ipoteza nulă (null hypothesis), adică presupunerea că nu există diferenţă semnificativă între
valoarea obţinută după tratament şi placebo. Se calculează probabilitatea ( p - probabilitatea
bazată doar pe şansă) a ipotezei nule. Dacă probabilitatea e sub 5%, adică p e mai mic decât
0,05, se vorbeşte de deosebire statistic semnificativă. Dacă p e mai mic de 0,01 semnificaţia esteşi mai mare. Dacă probabilitatea depăşeşte 5%, deosebirea nu e semnificativă. Semnificaţia
statistică semnifică faptul că rezultatul este improbabil să fi apărut dacă nu există o diferenţă
adevărată între cele două tratamente, adică probabil există o diferenţă. Deoarece valoarea p nu
oferă nici un fel de informaţie privind dimensiunea diferenţei observate (e posibil ca o diferenţă
observată, chiar dacă e semnificativă statistic, să nu aibă nici un fel se semnificaţie clinică), se
calculează şi intervalul de confidenţă (confidence intervals), adică un interval de valori mai larg
(indică nesiguranţă) sau mai îngust (indică siguranţă), care conţine valoarea reală cu o siguranţă
de 95 % - 95% CI. O ultimă operaţie constă în extrapolarea rezultatelor la o populaţie mai largă
decât cea care a f ăcut obiectul studiului.
Avantajele studiilor randomizate controlate sunt: reducerea la minim a posibilităţii de
subiectivism, selecţionarea atentă a subiecţilor şi interpretarea uşoară a rezultatelor. Aceste studii
au însă un caracter rigid şi artificial, lotul de pacienţi nu reflectă pacienţii obişnuiţi întâlniţi în
practică iar durata acestor studii este limitată. În astfel de studii pacienţii sunt selectaţi astfel încât
să nu prezinte afecţiuni şi alte tratamente concomitente. Aceste studii evaluează eficacitatea doar
a unui medicament sau a două medicamente, se realizează pe un număr relativ mic de pacienţi şipe perioade care pot fi mai scurte decât cele necesare în practică. De asemenea, complianţa
pacienţilor la tratament este mai uşor de controlat. În general, se apreciază că studiul clinic
controlat este indispensabil, dar nu trebuie să fie singura modalitate de evaluare clinică a
medicamentului.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 15/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
15
O metodă foarte des folosită este metaanaliza, care constă într-o trecere comprehensibilă
în revistă (systematic review) a tuturor studiilor randomizate controlate (publicate sau
nepublicate), care au avut accelaşi obiectiv şi analizarea rezultatelor acumulate cu metode
statistice corespunzătoare
O altă modalitate de evaluare, care reflectă practica clinică obişnuită o reprezintă studiile
observa ţ ionale, care reprezintă o evaluare prospectivă a pacienţilor în timp ce sunt trataţi în
practica clinică reală. Studiul observaţional este o cercetare nonintervenţională, care se desf ăşoară
în medii de asistenţă medicală uzuală şi se pot realiza pe termen lung. În aceste studii medicul
curant ia deciziile în privinţa tratamentului. Dezavantajul acestor studii este faptul că
polipragmazia şi comorbidităţile pot să influenţeze interpretarea rezultatelor.
Studiile controlate multicentrice se fac în centre de cercetare multiple (în aceeaşi ţară sau
în ţări diferite) după un protocol unic. Pot fi necesare când diferenţele între tratamente sunt micisau când variabila principală este un efect rar. Au avantajul unei asigurări statistice mari, al
cuprinderii unui număr mare de bolnavi, al diversităţii populaţiei şi al timpului relativ scurt al
cercetării.
Tabel 3. Elemente de protocol ale studiului clinic controlat – evaluarea comparativă aeficacităţii şi securităţii unui medicament (după V. Stroescu – 1999)
1. Ipoteza şi obiectivele evaluării -dacă medicamentul este eficace comparativ cu altemedicamente cunoscute, incidenţa reacţiilor adverse
2. Tipul de studiu -prospectiv, randomizat, comparaţie cu placebo sau
medicament de referinţă, deschis sau orb(simplu- saudublu-orb)3. Selecţionarea bolnavilor decercetat
-crietrii de includere/excludere, număr necesar
4. Repartizarea bolnavilor -loturi comparative, perechi potrivite, încrucişarea, studiusecvenţial, randomizare
5. Indicii folosiţi -protocoale stabilite ce urmăresc indici subiectivi, obiectivi,măsurare, cuantificare, înregistrare în timp
6. Modul de înregistrare arezultatelor
-fişe-tip de raportare
7. Modul de prelucare statistică -testul t Student, Chi pătrat
8. Extrapolarea rezultatelor la
populaţii mai largi
I.3.ASPECTELE ETICE ALE CERCET ĂRILOR CLINICO-FARMACOLOGICE
Din punct de vedere etic investigarea clinică a medicamentelor se face în beneficiul
bolnavilor cuprinşi în cercetare şi/sau în beneficiul ulterior al multor bolnavi, care pot avea în
viitor un mijloc mai eficace de tratament. Beneficiul principal al evaluării ştiinţifice şi anume
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 16/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
16
promovarea tratamentelor eficace şi sigure depăşeşte riscul. Prima cerinţă de ordin etic a
evaluării clinice a medicamentelor este obţinerea consim ţământului informat , de regulă scris, al
participanţilor la experiment. Acestora trebuie să li se dea explicaţii asupra scopului cercetării,
evevntualelor beneficii şi riscuri, alternativelor şi drepturilor de a se retrage oricând din lotul din
cercetare. Fiind o formă particulară de experimentare pe oameni, studiile clinice trebuie să primească autorizarea comitetelor de etică independente ( Independent Ethics Committee- IEC),
care au responsabilitatea de a asigura protecţia şi siguranţa subiecţilor umani implicaţi în studiu.
În România există un comitet de etică al Academiei de Ştiinţe Medicale şi comitete de etică
instituţionale. În componenţa comitetelor de etică intră cel puţin 5 persoane, cu diferite
perspective asupra problemelor ridicate de un anumit studiu clinic, care sunt familiari cu diferite
aspecte privind sănătatea. Astfel, aceste comitete pot include profesionişti medicali (medici,
asistenţi medicali, cercetători) dar şi non-medicali (avocaţi, preoţi, reprezentanţi ai comunităţiisau ai pacienţilor). În cazul comitetului de etică instituţional cel puţin un membru trebuie să fie
independent de instituţia respectivă
O problemă importantă de etică o reprezintă folosirea unui placebo în studii placebo
controlate. În cercetarea de farmacologie clinică efectul placebo poate modifica rezultatele creând
o imagine falsă despre eficacitatea unui anumit medicament. Placebo este util în cazul studierii
unui nou medicament pentru afecţiuni caracterizate prin rate crescute de pacienţi placeboreactivi:
afecţiuni dureroase, reumatice, afecţiuni psihice. În alte cazuri (de ex. epilepsie, meningită,
tuberculoză) e inacceptabil din punct de vedere etic şi inutil din punct de vedere ştiinţific
folosirea unui placebo. În aceste cazuri se foloseşte pentru comparaţie doar medicaţia de
referinţă. În anumite situaţii medicamentul testat şi placebo sunt adăugate unui regim de
tratament de referinţă, astfel că pacienţii care primesc placebo au acces la o terapie eficientă
Codul de la Nürenberg, statuat după cel de-al doilea război mondial, prevede 2 condiţii
principale de experimentare: consimţământul bolnavului şi lipsa de nocivitate a tratamentului.
Cele mai importante documente internaţionale care reglementează aspectele etice ale cercetărilor
clinico-farmacologice sunt: Declaraţia de la Helsinki a Asociaţiei Medicale Mondiale(WORLD MEDICAL ASSOCIATION - WMA) din 1964, care cuprinde principiile etice pentru
cercetările medicale implicând subiecţi umani, urmată de alte declaraţii în diverşi ani, ultima fiind
din Edinburgh, în 2000, completată la Washington în 2000 şi Tokyo în 2002, Codul
Internaţional al Eticii Medicale, la care se adaugă legislaţia din fiecare ţară.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 17/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
17
Datoria medicului este de a promova securitatea st ării de sănătate a populaţiei.
Cunoştinţele şi conştiinţa medicului sunt dedicate pentru a împlini acest deziderat. În cercetarea
medicală pe subiecţi umani, binele pacientului prevalează faţă de interesul ştiinţei şi societăţii.
Principalul scop al cercetării medicale pe subiecţi umani este de a îmbunătăţi procedurile
profilactice, diagnostice şi terapeutice şi o mai bună înţelegere a etiologiei şi patogenezei bolilor.I. Principii de bază
1. Este datoria medicului în cercetarea medicală de a proteja viaţa, sănătatea, intimitatea şi
demnitatea subiectului uman. Cercetarea biomedicală efectuată asupra fiinţelor umane
trebuie să fie conformă principiilor ştiin ţ ifice general recunoscute şi trebuie să se bazeze
pe o experimentare realizată în laborator şi pe animale de experienţă, executate în mod
adecvat, precum şi pe o cunoaştere corespunzătoare a literaturii de specialitate.
2. Proiectul şi execuţia fiecărei faze efectuate asupra oamenilor trebuie să fie clar definite într-un protocol experimental. Acesta trebuie aprobat de un comitet de evaluare etic, care
trebuie să fie independent faţă de evaluator, sponsor sau de orice altă influenţă. Acest
comitet are dreptul de a monitoriza studiul care se desf ăşoară. Cercetătorul are obligaţia
de a asigura informaţii privind monitorizarea reacţiilor adverse serioase apărute.
3. Experienţa asupra oamenilor trebuie efectuată de către persoane calificate din punct de
vedere ştiinţific şi sub supravegherea unui clinician competent . Responsabilitatea faţă de
subiectul experimentării revine întotdeauna unei persoane calificate din punct de vedere
medical şi nu subiectului însuşi, chiar dacă şi-a dat consimţământul.
4. Experienţa poate fi efectuată numai dacă importan ţ a scopului urmărit depăşeşte riscul
suportat de către subiect.
5. Înainte de a întreprinde o experienţă este necesară evaluarea riscurilor şi avantajelor
previzibile pentru subiect şi pentru alţii.
6. Dreptul subiectului de a-şi ocroti integritatea şi via ţ a particular ă trebuie întotdeauna
respectat.
7. Un medic nu trebuie să întreprindă un proiect de cercetare decât dacă apreciază că este înmăsură să prevină riscurile potenţiale. Medicul trebuie să oprească experienţa dacă
riscurile ajung să depăşească beneficiile scontate.
8. În legătură cu publicarea rezultatelor cercetării medicul trebuie să vegheze ca exactitatea
rezultatelor să nu fie afectată.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 18/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
18
9. În cazul oricărei cercetări asupra omului, subiectul trebuie informat în mod potrivit asupra
obiectivelor, metodelor, beneficiilor scontate, surselor de finanţare, orice posibil conflict
de interese, afilierea instituţională a cercetătorului, beneficiile aşteptate cât şi asupra
riscurilor potenţiale ale studiului şi neplăcerilor care ar putea rezulta pentru el.
Consim ţământul liber şi informat al subiectului trebuie obţinut, de preferinţă în scris.Subiectul trebuie să fie informat despre dreptul lui de a se abţine de la participarea în
studiu sau de a-şi retrage consimţământul în orice moment, f ără a suferi consecinţe.
10. Atunci când medicul solicită consimţământul subiectului, medicul trebuie să ia precauţii
în cazul în care subiectul se găseşte faţă de el într-o situaţie de dependenţă, sau dacă î şi dă
consimţământul fiind contrâns. E preferabil ca obţinerea consimţământului să se realizeze
de către un medic neangajat în studiu şi să fie complet străin relaţiei medic-subiect.
11. În caz de incapacitate legală sau în cazul minorilor , consimţământul trebuie solicitatreprezentantului legal. În caz de incapacitate fizică sau mentală, autorizaţia rudelor
apropiate o înlocuieşte pe cea subiectului.
12. Protocolul cercetării trebuie să cuprindă întotdeauna o declara ţ ie privind consideraţiile
etice implicate în cercetare şi va trebuie să indice că principiile enunţate în declaraţie sunt
respectate.
II. Cercetarea medicală asociată cu îngrijirile medicale (cercetarea clinică)
1. Atunci când tratează un bolnav, medicul trebuie să fie liber să recurgă la o metodă nouă
de diagnostic sau terapeutică, dacă consideră că aceasta oferă o speranţă de salvare a
vieţii, restabilirea sănătăţii sau uşurarea suferinţelor bolnavului.
2. Medicul va trebuie să cântărească avantajele potenţiale ale unei metode noi în raport cu
metodele curente de diagnostic şi de terapeutică cele mai bune.
3. În cazul oricărui studiu clinic bolnavul va trebui să beneficieze de cel mai bune metode
diagnostice şi terapeutice disponibile.
4. Refuzul bolnavului de a participa la studiu nu va trebui să afecteze relaţiile existente între
medic şi bolnav.5. Medicul nu poate asocia cercetarea bio-medicală cu îngrijirile medicale în vederea
obţinerii de cunoştinţe medicale noi, decât în măsura în care această cercetare bio-
medicală este justificată printr-o utilitate diagnostică sau terapeutică potenţială faţă de
bolnav.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 19/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
19
Tabel 4. Principiile etice în cercetarea pe subiecţi umani
CERCETĂTORUL SUBIECTUL BENEFICIILE RISCUL
-efectuarea cercetărilortrebuie să fie ştiinţific
fundamentată cu dovezipreclinice (experienţe peanimale) din care să reiasă oportunitatea şiriscul relativ redus alutilizării procedeului sausubstanţei respective-trebuie să existepersonal cu calificarespecială pentruevaluareamedicamentelor noi-responsabilitatea revinepersoanei care conducecercetarea-cercetătorul trebuie să aibă un plan aprobat deun for independent.
-trebuie să fie informat decercetarea ce se
efectuează asupra lui:asupra obiectivelor, risculuişi importanţei cercetărilor,fiind nevoie şi de obţinereaconsimţământului informat,preferabil în scris-dacă bolnavul einconştient, minor, alienatmintal aparţinătorul saureprezentantul său legaltrebuie să semnezeconsimţământul- subiectul are dreptul de ase retrage oricând dincercetare-această retragere nutrebuie să afecteze relaţiamedic-bolnav
-trebuie să fieştiinţifice, pentru
societate şi individ.-totdeaunaprevalează interesulsubiectului.
-trebuie să fie în raportcu beneficiul. Dacă
beneficiul este foartemare şi riscul poate fimare.-se urmăreşte evitarea,reducerea sauremedierea riscurilorsau tulburăriloradverse.
Aspecte financiare
Spre deosebire de pacienţi, care nu sunt plătiţi pentru participarea într-un studiu clinic,
voluntarii sănătoşi sunt plătiţi, motivul fiind faptul că aceştia nu vor beneficia de pe urma
studiului, trebuind să primească o compensaţie pentru disconfortul suportat. Costurile dezvoltării
a unei noi molecule pentru folosirea acesteia ca medicament de la sinteza acesteia până laintroducerea în terapie este estimată la aproximativ 500 milioane $, fiind un proces ce durează
până la 15 ani, incluzând până la 10 ani de studii clinice. În aceste costuri sunt incluse costurile
căutării unor noi molecule potenţiale de a fi folosite ca medicament. De obicei, se studiază între
5000 şi 10000 de molecule pentru fiecare nou medicament introdus în terpaie. Marea majoritate a
costurilor sunt datorate însă organizării unor studii clinice pe scară largă ce implică sute sau mii
de pacienţi în mai multe centre. În prezent marea majoritate a medicamentelor introduse în
terapie sunt dezvoltate de către companii farmaceutice în principal datorită aspectelor economice,
dar şi a riscurilor pe care un astfel de proces le implică. Costurile sunt cu mult mai reduse în
cazul introducerii unui nou membru al unei clase de medicamente consacrate. Valoarea
terapeutică a unui nou medicament nu poate fi determinată decât pe baza folosirii pe termen lung,
putându-se astfel evalua cu acurateţe raportul dintre risc şi beneficiu.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 20/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
20
I.4.MEDICAMENTELE DUP Ă INTRODUCEREA ÎN TERAPIE
FAZA IV (FAZA DE MONITORIZARE, DE SUPRAVEGHERE POSTMARKETING)
Informaţiile asupra medicamentelor după introducerea în terapeutică pot rezulta din
observa ţ ii simple, care uneori permit extragerea unor informaţii cu valoare ştiinţifică. Dar în mod
organizat studiul medicamentelor după introducerea în terapeutică se desf ăşoară în cadrul fazei a
IV-a, care urmează primelor trei de evaluare (precedente înregistrării) şi se prelungeşte pe toată
durata utilizării medicamentului. În contrast cu fazele II şi III, în faza IV pot fi depistate efecte
adverse rare sau efecte adverse datorate utilizării pe termen lung. Deoarece înainte de a fi
introdus în practică un medicament este testat doar pe un număr limitat de pacienţi selectaţi,
unele efecte adverse care apar rar e posibil să nu fie detectate decât după folosirea pe scară largă.
Unele efecte nu se observă decât după câţiva ani de la introducerea în practică. De aici rezultă responsabilitatea tuturor medicilor de a monitoriza efectele adverse ale medicamentelor după
introducerea în terapie.
În faza a IV-a se desf ăşoară studiile post marketing, al căror scop este obţinerea unor
informaţii referitoare la indicaţia aprobată, informaţii adiţionale privind riscurile, beneficiile şi
folosirea optimă a medicamentelor. Obiectivele constau în înţelegerea relaţiei beneficiu-risc în
general, pentru anumite populaţii sau pentru anumite condiţii de mediu; identificarea unor reacţii
adverse mai rare, ameliorarea schemei de tratament. În situaţii de excepţie poate apărea
necesitatea evaluării unor indicaţii terapeutice modificate sau noi, a unor doze sau căi de
administrare diferite de cele aprobate iniţial. În această fază se evidenţiază efecte adverse
nedorite ce nu au putut fi detectate în celelalte 3 faze: capacitatea alegizantă, complicaţiile
tardive, efecte nedorite datorită interacţiunilor şi diferitelor condiţii patologice. De asemenea, în
această fază se aduc completări privind mecanismul de acţiune şi se pot realiza studii de
marketing şi de farmacoeconomie. Un exemplu privind importanţa acestei faze este vigabatrinul.
După mai mulţi ani de folosire a acestui anticonvulsivant s-a demonstrat că determină o
îngustare ireversibilă instalată insidios a câmpului vizual la până la 40 % dintre pacienţi, motivpentru care în prezent se recomandă efectuarea regulată a câmpului vizual la intervale de 6 luni.
FARMACOEPIDEMIOLOGIA
Studiază efectele şi folosirea medicamentelor asupra unor populaţii numeroase în condiţii
cât mai aproape de realitate. Cercetarea de tip epidemiologic are caracter descriptiv-explicativ,
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 21/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
21
obiectivul final fiind sănătatea publică. Asemenea tip de cercetare este complementară studiului
clinic, care are caracter experimental şi prospectiv. Studiile farmaco-epidemiologice efectuate
după autorizarea medicamentelor urmăresc descrierea populaţiei utilizatoare, modul cum este
folosit medicamentul şi interesul său terapeutic în condiţii reale, naturale. Ele mai pot decela
reacţii adverse rare sau neaşteptate ca şi efecte terapeutice necunoscute. Cele 2 modalităţimetodologice ale farmaco-epidemiologiei sunt studiile de cohortă şi studiile „caz-control”.
Studiile de cohortă au caracter prospectiv, monitorizând o populaţie expusă la medicament
pentru decelarea unor evenimente şi a stabilirii probabilităţii de producere a acestora, pe cât
posibil comparativ cu un grup martor, numărul de persoane incluse este mare, iar timpul de
observare lung. Studiile de tip „caz-control” au caracter retrospectiv. Un grup de persoane
afectate de o anumită boală este comparat retrospectiv cu un anumit grup de persoane neafectate,
relativ la expunerea la un anumit medicament considerat factor de risc. Studiile de tip „caz-control” au avantajul că necesită un număr relativ mic de subiecţi şi al posibilităţii de a răspunde
repede la problematica cercetată. În studiile farmaco-epidemiologice sunt implicaţi medici
practicieni reprezentativi, iar un protocol stabileşte modalităţile de raportare. Mai este necesar un
comitet de coordonare care elaborează protocolul, monitorizează studiul, analizează datele
obţinute şi validează ipotezele de lucru.
Studiile axate pe riscul prezentat de medicamente aparţin domeniului
farmacoepidemiologiei. Aceste studii pot fi efectuate a priori în vederea precizării profilului
toleranţei. În preajma momentului autorizării se pot face studii de cohortă cu caracter prospectiv
asupra unei populaţii numeroase, inclusiv un grup martor pentru evaluarea profilului reacţiilor
adverse ale noului medicament. De asemenea, se mai poate face evaluarea unui anumit risc
identificat în prealabil. Numărul mare de subiecţi, timpul îndelungat necesar şi scăderea
progresivă a complianţei faţă de protocol a medicilor care înregistrează faptele clinice sunt
dificultăţi inerente, care limitează posibilităţile unor asemenea studii de cohortă. În faţa situaţiilor
de alarmă generate de semnalarea unor reacţii adverse deosebite, se recurge frecvent la studii
retrospective cu caracter descriptiv şi/sau explicativ folosind metodologia „caz-control” sau esteanalizată baza de date deja existentă.
EVIDEN Ţ IEREA Ş I SUPRAVEGHEREA REAC Ţ IILOR ADVERSE, FARMACOVIGILEN Ţ A
Evaluarea clinică înaintea autorizării medicamentelor noi nu poate rezolva problema
reacţiilor adverse la om. De aici necesitatea monitorizării reacţiilor adverse pe tot parcusrul
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 22/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
22
folosirii medicamentelor. Farmacovigilenţa sau monitorizarea medicamentelor este o acţiune cu
caracter internaţional iniţiată de OMS, la care ţara noastră a aderat şi are drept scop obţinerea de
informaţii sistematice asupra relaţiilor de cauzalitate probabile între medicamente şi reacţiile
adverse într-o populaţie. Reglementarile privind activitatea în farmacovigilenţă se bazează pe
prevederile Directivei Consiliului Europei 75/319 EEC din 20 mai 1975 şi O.M.S. OrdinulMinisterului Sănătăţii Nr. 949/1991 prevede reglementări referitoare la supravegherea
medicamentelor pe tot parcursul folosirii lor terapeutice. Prin farmacovigilenţă se înţelege
totalitatea activităţilor de detectare, evaluare, validare si prevenire a reacţiilor adverse la
produsele medicamentoase. Principalele obiective sunt: decelarea precoce a reacţiilor adverse
grave şi neaşteptate datorate medicamentelor noi, stabilirea frecvenţei şi gravităţii reacţiilor
adverse, respectiv a riscului terapeutic, studierea mecanismelor şi consecinţelor reacţiilor adverse,
estimarea aspectelor cantitative privind factorii de risc; analiza şi difuzarea informaţiilor necesareprescrierii corecte si reglementarii circulaţiei produselor medicamentoase; utilizarea raţională şi
în siguranţă a produselor medicamentoase; evaluarea şi comunicarea raportului risc/beneficiu
pentru toate produsele medicamentoase existente pe piaţă. O primă modalitate de cunoaştere a
reacţiilor adverse constă în comunicarea spontană – farmacovigilen ţă neorganizat ă, care are rol
de semnal. Farmacovigilen ţ a structurală urmăreşte ştiinţific, într-un cadru organizat, reacţiile
adverse la medicamentele în uz. Sunt luate în considerare efectele adverse apărute la dozele
obişnuite care necesită tratament, impun micşorarea dozelor, oprirea medicaţiei sau presupun un
risc la reluarea acesteia. Farmacovigilenţa structurală poate avea caracter extensiv sau intensiv.
Cea extensivă înregistrează toate reacţiile adverse notificate în mod voluntar de către medici pe
măsura apariţiei lor în cursul folosirii medicamentelor. Farmacovigilenţa intensivă foloseşte
tehnici de epidemiologie analitică, urmărind în mod sistematic reacţiile adverse de un anumit tip
într-o anumită populaţie sau pentru un anumit medicament. Studiile pot fi prospective, când
urmăresc apariţia eventuală a reacţiei adverse la bolnavii sub tratament sau retrospective, când se
investighează dacă bolnavii cu starea patologică suspectată ca reacţie adversă au primit un anumit
medicament.Agentia Naţională a Medicamentului a organizat un sistem na ţ ional de farmacovigilen ţă,
având un sediu central numit Centrul National de Farmacovigilenţă, în structura ANM. Acest
sistem este utilizat pentru a colecta informaţii utile privind supravegherea produselor
medicamentoase, cu referire în special la reacţiile adverse la om. Centrul National de
Farmacovigilenţă evaluează din punct de vedere ştiinţific aceste informaţii. Ele trebuie corelate
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 23/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
23
cu datele privind consumul produselor medicamentoase în teritoriu. Acest sistem trebuie să
colecteze şi să evalueze informaţii despre întrebuinţarea greşită şi abuzul grav de produse
medicamentoase.
Structura reţelei naţionale de farmacovigilenţă este următoarea:
A) În cadrul unităţilor sanitare funcţionează nucleele de farmacovigilenţă. Acesteaorganizează supravegherea tratamentului cu medicamente în unităţile sanitare pentru detectarea
reacţiilor adverse pe care apoi le consemnează în fi şa de reac ţ ii adverse, pe care apoi o înaintează
forului ierarhic următor. De asemenea, semnalează telefonic colectivului de referinţă reacţiile
adverse severe cauzate de medicamente şi înaintează ANM probe din medicamentele ce au
provocat reacţii adverse severe.
B) Colectivele de referinţă funcţionează în cadrul universităţilor de medicină şi farmacie.
Urmăresc primirea de la unităţile sanitare a fişelor de semnalare a reacţiilor adverse pe care leanalizează, le validează şi le transmit ANM cu observaţiile respective. De asemenea, efectuează
studii pe grupe populaţionale şi pe grupe de medicamente pentru a preciza mecanismul patogenic
al reacţiilor adverse. Recomandă unităţilor sanitare măsuri ce trebuie luate în prezenţa unor
reacţii adverse şi propune ANM măsuri pentru reducerea nocivităţii medicamentelor.
C) Centrul Naţional de Farmacovigilenţă analizează fişele de reacţii adverse şi propune
fie includerea acestor reacţii adverse în prospectele de medicamente, fie retragerea din circulaţie
a unui medicament. Acesta editează şi o revistă numită “Farmacovigilen ţ a”, prin care personalul
medico-sanitar este informat despre riscul utilizării unor preparate medicamentoase, atât din ţară
cât şi din străinătate, deoarece se află în legătură cu structuri similare din cadrul OMS de la
Geneva.
Redăm, pentru exemplificare o copie a unei fişe de reacţii adverse.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 24/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
24
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 25/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
25
I.5.EVALUAREA COSTULUI TRATAMENTULUI MEDICAMENTOS, FARMACOECONOMIA
Cheltuielile pentru sănătate au înregistrat o creştere marcată de-a lungul anilor datorită progresului
ştiinţei şi tehnologiei, precum şi datorită creşterii pretenţiilor populaţiei pe măsura sporirii gradului de
civilizaţie. Latura economică a asistenţei medico-sanitare obligă la evaluarea costurilor tratamentelormedicamentoase. Pentru aceasta se pot face studii având drept scop analiza raportului dintre eficacitate sau
beneficiu şi cost. Analiza cost/eficacitate constă în studiul comparativ a 2 sau mai multe medicamente (sau
scheme terapeutice) din punct de vedere al raportului dintre costul tratamentului şi eficacitate, exprimată
în termeni nemonetari - complicaţii evitate, ani de viaţă salvată. Analiza beneficiu/cost este mai dificilă
mai dificilă deoarece presupune exprimarea în termeni monetari privind costul direct al tratamentului,
costul spitalizării, salariile personalului medico-sanitar, costul analizelor, costuri indirecte, ca valoarea
zilelor de incapacitate de muncă evitate sau a anilor de supravieţuire, costuri intangibile referitoare la
calitatea vieţii (durerea, suferinţa evitate). Beneficiile se pot referi la indivizi, colectivitate, industria demedicamente. Aspectele metodologice ale studiilor de farmacoeconomie prezintă unele particularităţi: în
majoritatea cazurilor sunt folosite date secundare – metaanalize, opinii ale exper ţilor. Actualmente se
preferă obţinerea de date primare în condiţii cât mai apropiate de realitate. Populaţia studiată trebuie să fie
echilibrată din punct de vedere al omogenităţii şi reprezentativităţii. Ca şi în studiile clinice controlate
repartiţia se face prin randomizare. Comparaţia este obligatorie, iar produsul comparat trebuie să fie
pertinent (în cadrul patologiei sau indicaţiei respective) şi reprezentativ, atât pe linie medicală (în cadrul
uzanţelor de prescripţie) cât şi în plan economic, este recomandabil ca dozele şi durata tratamentului să
corespundă condiţiilor naturale. Costurile se măsoară prin analiză microeconomică. Se includ costulconsumului farmaceutic, costul unei zile de tratament sau/ şi al perioadei de spitalizare, eventual costul
standard al unei intervenţii, al îngrijirii unei boli. Este firesc ca medicii să cunoască problemele de buget
ale meseriei lor pentru a putea alege în cunoştinţă de cauză cea mai puţin costisitoare dintre schemele de
tratament cu beneficiu clinic asemănător.
I.6.ASPECTE FARMACOCINETICE ALE FARMACOLOGIEI CLINICE
Stabilirea parametrilor farmacocinetici ai unui medicament are un rol foarte important.
Urmărirea concentraţiei plasmatice în funcţie de timp este esenţială, deoarece concentraţia
plasmatică reflectă rezultatul tuturor celor 4 procese farmacocinetice fundamentale: absorbţie,
distribuţie, metabolizare şi eliminare.
PRINCIPALII PARAMETRI AI FARMACOCINETICII
1. Biodisponibilitatea (Bd), caracterizează absorbţia şi reprezintă proporţia ajunsă în
mediul intern al organismului din cantitatea administrată. Noţiunea de biodisponibilitate se referă
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 26/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
26
la medicamentele administrate oral (dar şi intramuscular sau subcutanat), care ajung în proporţii
diferite la locul de acţiune. După administrarea orală a unui medicament numai o anumită
proporţie este absorbită din lumenul digestiv şi ajunge în circulaţia portală. La primul pasaj
hepatic o parte din cantitatea absorbită este metabolizată, aşa numitul „efect al primului pasaj
hepatic” sau metabolizare presistemică. Cu cât substanţa este mai liposolubuilă cu atât proporţiabiotransformată la primul pasaj este mai mare. Pentru unele medicamente această proporţie poate
depăşi 90%. Cunoaşterea modificărilor produse la nivelul primului pasaj hepatic au importanţă
deosebită. Astfel se vor alege judicios căile de administrare ale medicamentelor: de ex.
nitroglicerina are un clearance al primului pasaj hepatic de 99%, deci biodisponibilitatea de 1%,
motiv pentru care se adminsitrează sublingual sau transdermic. În insuficienţa hepatică scade
clearance-ul hepatic, deci va creşte biodisponibilitatea, ceea ce determină o supradozare şi
apariţia de efecte adverse. Biodisponibilitatea se determină cu ajutorul curbei concentraţie-timppe baza măsurătorilor sistemice sau din urină. Este un parametru specific fiecărui medicament.
Formulele după care se calculează biodisponibilitatea:
100..
..×=
vCi
oCp Bd , unde Cp.o. este concentraţia plasmatică după administrare orală, Ci.v.
este concentraţia plasmatică după administrare intravenoasă a aceleiaşi doze.
..
..
v ASCi
o ASCp Bd = , unde ASC este aria sub curbă sau suprafaţa inclusă între curba
concentraţiei plasmatice şi axa X; ASC p.o. este aria sub curbă după administrare per os, iar ASCi.v. este aria sub curbă după administrare intravenoasă. Dacă absorbţia e 100% raportul va fi
egal cu 1, dar de obicei valorile sunt subunitare.
2. Volumul aparent de distribuţie (Vd) - reprezintă volumul total de lichid în care s-a
dizolvat medicamnetul. Distribuţia se poate face în 3 compartimente sau spaţii hidrice:
intravascular, extracelular şi intracelular. Volumul de distribuţie se exprimă prin raportul dintre
cantitatea totală de medicament în organism şi concetraţia plasmatică la un moment dat.
Co
DVd = , unde D este doza administrată intravenos (mg), iar Co este concentraţia plasmatică
iniţială (mg/ml). Se exprimă în l sau l/kg.
Pentru medicamentele care se concentrează în ţesuturi, concentraţia plasmatică e mică în
raport cu cea tisulară, deci valoarea volumului de distribuţie va fi mare (ex. la digoxin).
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 27/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
27
3. Timpul de înjumătăţire (t1/2) - este timpul necesar scăderii la jumătate a concentraţiei
medicamentului în plasmă sau timpul în care cantitatea de medicament din organism scade la
jumătate. Depinde de volumul de distribuţie al medicamentului şi de epurarea acestuia.
2 / 1t =
ke
693,0
La administrarea repetată a unui medicament cunoaşterea timpului de înjumătăţire
permite aflarea timpului necesar pentru atingerea concentraţii de echilibru pentru stabilirea
corectă a intervalului dintre doze, în scopul obţinerii unei concentraţii sangvine şi tisulare active
cu evitarea fluctuaţiilor prea mari. După 4xt1/2 se consideră că 93,75% din substanţă a fost
eliminată.
4. Clearance-ul (Cl) redă procesul de epurare a medicamentelor, exprimând viteza de
epurare raportată la concentraţia medicamentului în lichidele biologice. Se mai poate exprima ca
volumul de lichid epurat de o anumită substanţă în unitatea de timp (ml/min sau ml/oră).
Cl p = ke x Vd, unde ke este constanta de eliminare şi Vd volumul aparent de distribuţie.
sau Cl p = ASC
D , unde D este doza administrată (în mg) şi ASC aria sub curba concetraţiei
plasmatice (mg/ml) în funcţie de timp.
Clearance-ul plasmatic este de regulă constant la concentraţii uzuale pentru că la
majoritatea medicamentelor eliminarea se face după o cinetică de ordinul I. Deci cunoscând
clearance-ul şi concentraţia plasmatică de echilibru se poate calcula doza de întreţinere (dozanecesară menţinerii unei concentraţii constante).
Eliminarea medicamentelor depinde, în special, de capacitatea de epurare a ficatului
(bioinactivare prin metabolizare) şi a rinichiului (excreţia urinară). Clearance-ul sistemic total
(Clt ) va fi suma clearance-ului renal, hepatic şi a altor organe. Clearance-urile parţiale depind de
irigaţia organului respectiv şi de capacitatea de epurare a organului respectiv (clearance
intrinsec).
Clt = Clren+ Cl hep+ Cl x.....
TIPURI DE CINETICĂ. MODELE COMPARTIMENTALE
Procesele de absorbţie, metabolizare şi eliminare se desf ăşoară după o cinetică ce variază
în funcţie de substratul medicamentos, cantitatea acestuia, forma farmaceutică şi calea de
administrare. Majoritatea acestor procese pot fi aproximate conform unei cinetici de ordinul 0 sau
I.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 28/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
28
Cinetica de ordinul 0 (zero) sau cinetica neliniar ă se desf ăşoară cu o viteză constantă în
unitatea de timp, fiind independentă de cantitatea de medicament. În unitatea de timp suferă
translocare o cantitate fixă de medicament. În cazul absorbţiei cinetica de ordin zero asigură un
ritm constant de pătrundere a medicamentului în organism, de ex. perfuzia intravenoasă continuă
cu debit constant. Absorbţia cu cinetică de ordinul 0 se poate realiza şi prin folosirea de preparateretard administrate oral sau injectate i.m. sau s.c.
Cinetica de ordinul I (unu) sau cinetica liniar ă se caracterizează printr-o viteză a
procesului dependentă liniar de concentraţia molară a substratului medicamentos. În unitatea de
timp se translocă o proporţie fixă din cantitatea de substanţă existentă în organism. Cantitatea
care suferă transferul e proporţională cu concentraţia medicamentului în organism; pe măsură ce
concentraţia scade în unitatea de timp se modifică şi cantitatea transferată, deci este o relaţie de
tip exponenţial. Ea caracterizează procesele de absorbţie, metabolizare şi eliminare. Absorbţiadecurge după o cinetică de ordinul I după administrarea medicamentelor pe cale orală sau
parenteral subcutanat, respectiv intramuscular. Curba absorbţiei este caracterizată printr-o
constantă a ritmului de absorbţie şi prin t1/2. Epurarea se face după o cinetică exponenţială de
ordinul I, adică printr-o proporţie fixă din cantitatea totală de medicament pe unitatea de timp.
Epurarea este aproape terminată după o perioadă de cca 4 ori mai mare decât timpul de
înjumătăţire. Un număr relativ mic de medicamente, la doze terapeutice mari realizează
concentraţii care depăşesc capacitatea de epurare. În funcţie de doză, cinetica lor trece de la
ordinul I la ordinul 0 (cinetica intermediară Michaelis Menten, deoarece timpul de înjumătăţire
este mai lung pentru dozele mai mari, care depăşesc capacitatea de epurare (de ex. salicilaţii,
fenitoina). Astfel, mici creşteri de doză determină într-o anumită zonă critică creşteri mari ale
concentraţiei plasmatice, respectiv ale efectelor biologice.
Este foarte important modelul farmacocinetic – un model matematic care poate fi
predictiv pentru comportarea farmacocinetică. Prin compartiment se înţelege un spaţiu lichidian
în care medicamentul se distribuie într-un anumit timp.
Modele monocompartimentale În mod convenţional modelul monocompartimental consideră că tot organismul este un
compartiment, în care distribuţia se face foarte repede.
Compartimentul, ca sector virtual este caracterizat de 2 parametri: volumul
compartimentului, care corespunde volumului de distribuţie, şi concentraţia medicamentului care
s-a distribuit omogen în interiorul compartimentului. Organismul fiind considerat compartiment
unic, epurarea este singurul proces care determină scăderea concentraţiei.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 29/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
29
Fig.2. Tipuri de modele farmacocinetice (D-distribuţie, E-eliminare, C-compartiment central, P-
compartiment periferic)
a) Administrarea intravasculară rapidă (în bolus) în model farmacocinetic
monocompartimental
Ecuaţia descreşterii (scăderii) concentraţiei după o administrare intravenoasă rapidă este:
t keeCoCt ×−×= , care dacă se logaritmează, devine: t keCoCt ×−= lnln , rezultând o ecuaţie
liniară. Deci procesul va fi exprimat printr-o dreaptă, iar la intersecţia ei cu axa y obţinem Co. În
ecuaţia t keCoCt ×−=− lnln ne referim la t1/2 care este timpul în care concentraţia plasmatică
scade la jumătate. Deci ecuaţia va deveni: 2 / 12ln1ln t ke×−=− , deci 2 / 1t =ke
2ln =
ke
693,0, de
unde2 / 1
693,0
t ke =
Cantitatea de medicament din plasmă va scădea exponenţial şi se caracterizează printr-o
constantă de epurare proprie medicamentului. Reprezentarea grafică în model semilogaritmic
(logaritmul concentraţiei substanţei medicamentoase în funcţie de timp) ne arată o scădere liniară a concentraţiei dependentă de epurare, înjumătăţirea concentraţiei intracompartimentale fiind
invers proporţională cu constanta de eliminare (ke).
b) administrarea extravasculară în model farmacocinetic monocompartimental
La administrare extravasculară (oral, subcutanat, intramuscular) concentraţia
medicamentului în compartimentul reprezentat de organism creşte iniţial datorită procesului de
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 30/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
30
absorbţie, caracterizat printr-o constantă de absorbţie (ka), ajungând la o valoare maximă, după
care descreşte exponenţial după o cinetică de ordinul I, datorită procesului de epurare,
caracterizat printr-o constattă de epurare (ke). Calculul concentraţiei teoretice C0 la momentul t0
se obţine prin extrapolare, fiind valoarea obţinută prin intersecţia ordonatei cu prelungirea dreptei
care caracterizează procesul de eliminare.
Fig. 3 Cinetica administrării intravasculare a unui medicament în model monocompartimental
Fig.4.Cinetica administrării extravasculare a medicamentului în model monocompartimental
• Modele bicompartimentale
Modelul bicompartimental este mult mai aproape de realitate, deoarece distribuţia în
sânge nu este instantanee. După administrare intravenoasă sau orală se observă un comportament
bifazic, curbele concentraţiilor în funcţie de timp se desf ăşoară cu o fază de descreştere rapidă –
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 31/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
31
faza de distribuţie sau faza alfa, succedată de o fază mai lentă – faza de eliminare sau faza
beta. Modelul bicompartimental include un compartiment central (plasma şi unele ţesuturi) în
care distribuţia se face repede, dar are loc şi eliminarea, şi un compartiment periferic (restul
ţesuturilor) în care substanţa difuzează venind din compartimentul central. Relaţia care exprimă
concentraţia plasmatică a medicamentului în funcţie de timp în cazul modelului bicompartimental
este următoarea: 1C C = xt e α −
+ 2C xt e β −
, unde C este concentraţia plasmatică, C 1, C 2
constante proprii medicamentului, α şi β sunt constante de clearance. Constanta alfa reprezintă
constanta de epurare corespunzătoare procesului de distribuţie, iar constanta beta corespunde
procesului de epurare. În condiţiile modelului bicompartimental concentraţia plasmatică scade
biexponenţial, ceea ce presupune existenţa a 2 timpi de înjumătăţire: al fazei alfa, determinat de
viteza difuzării tisulare (timp de înjumătăţire primar) şi al fazei beta, determinat de epurare (timp
de înjumătăţire secundar) care este de fapt timpul de înjumătăţire plasmatic - t1/2 - care arată
procesul de epurare. În cazul administrării intravasculare în modelul bicompartimental scăderea
concentraţiei în compartimentul central se face datorită a 2 procese concomitente: difuziunea
substanţei din compartimentul central în cel periferic (proces rapid) şi eliminarea substanţei din
compartimentul central (proces mai lent).
Fig.5. Cinetica administrării intravasculare a medicamentului în model bicompartimental
• Modelele multicompartimentale - pentru anumite substanţe cu indice terapeutic mic
(citotoxice), care necesită scheme de tratament deosebite, se folosesc modele
multicompartimentale, pentru a evidenţia cinetica în anumite ţesuturi. În situaţii speciale, se
utilizează de ex. modelul tricompartimentat pentru excreţia medicamnetlor în laptele matern.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 32/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
32
FARMACOCINETICA DOZELOR MULTIPLE
În cazul administrării dozelor repetate contează intervalul de timp între doze, deoarece
dacă intervalul între două administrări este mare, iar substanţa este epurată rapid ea dispare din
sânge înaintea administării dozei următoare. Dacă intervalul dintre doze este mai mic decât cel
corespunzător epurării totale, substanţa se acumulează. În momentul în care cantitateaadministrată devine egală cu cea eliminată, se realizează un nivel de echilibru. În condiţiile
acumulării concentraţia plasmatică creşte exponenţial, până se realizează un platou. Parametrii
platoului sunt :
- timpul necesar realizării platolului
- valoarea concentra ţ iei plasmatice în platou
- fluctua ţ iile ce urmează după fiecare doză
Conform principiului platolului deplasarea către starea de echilibru depinde aproape
exclusiv de ritmul de epurare. Constanta vitezei de realizare a echilibrului este egală cu constanta
de epurare (ke), iar jumătatea timpului necesar instalării timpului de echilibru este egală cu
timpul de înjumătăţire a concentraţiei plasmatice. Platoul este atins după o perioadă de
aproximativ 4 ori mai mare decât timpul de înjumătăţire - perioada ce corespunde epurării totale.
t Cl
F DCss
×
×=τ
, înlocuind Clt cu ke× Vd , iar ke cu 0,693/t 1/2 obţinem:
Vd
t F DCss
×
×××=
τ
2 / 144,1, unde Css – concentraţia în stare staţionară, F – fracţia, Vd – volumul
aparent de distribuţie, t 1/2 timpul de înjumătăţire, τ – intervalul dintre administrări
Fluctuaţiile concentraţiei plasmatice în jurul valorii medii depind de mărimea dozelor şi
de intervalul dintre acestea. Astfel sunt proporţionale cu raportul dintre intervalul dintre doze şi
timpul de înjumătăţire. Cu cât intervalul (τ) între două doze succesive este mai mare, cu atât
fluctuaţiile în jurul valorii medii ale concentraţiei plasmatice sunt mai mari. În aceste condiţii
datorită fluctuaţiilor poate fi atinsă concentraţia toxică minimă. De exemplu, dacă τ = 1/7 din t1/2 ,
fluctuaţiile sunt de 10% în jurul concentraţiei medii, iar dacă τ = t1/2 concentraţia maximă e dublă
faţă de cea minimă. Pentru a evita fluctuaţiile extreme care să atingă niveluri toxice sau să
coboare la niveluri ineficace se calculează concentraţia plasmatică maximă şi minimă
corespunzătoare dozelor folosite în vederea menţinerii cocnetraţiei utile în platou.
În cazul substanţelor cu timp de înjumătăţire lung trebuie administrate 2 tipuri de doze:
- o doză iniţială mai mare, de atac, pentru a realiza o concentraţie eficientă în timp
scurt: Vd Css Da ×=
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 33/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
33
- apoi o doză de întreţinere, care corespunde cantităţii de medicament epurate şi eliminate din
organism:F
Clt Css Dî ×= unde F este fracţia de medicament absorbită.
Fig.6. Evoluţia concentraţiei plasmatice a unui medicament în cazul administrării de doze repetate
I.7.ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERAL Ă
MECANISMUL DE AC Ţ IUNE AL MEDICAMENTELOR
Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiază efectul medicamentului, în
urma interacţiunii cu structura vie. Ea determină relaţiile de cauzalitate dintre medicament şiefectul farmacologic prin stabilirea mecanismului de acţiune. Medicamentele pot acţiona la
nivelul diferitelor aparate şi sisteme, la nivel celular şi la nivel molecular.
1. Acţiunea medicamentelor la nivelul aparatelor şi sistemelor organismului -
medicamentele pot acţiona asupra diferitelor aparate şi sisteme efectoare, precum şi asupra
organismului întreg ca sistem biologic. Astfel, ele pot acţiona asupra sistemului nervos vegetativ,
sistemului nervos central, la nivelul autacoizilor, etc.
2. Acţiunea medicamentelor la nivel celular - majoritatea medicamentelor acţionează la nivelcelular asupra unor structuri biologice ţintă. La nivelul membranei celulare medicamentele pot
modifica transportul unor ioni, cu fenomene de depolarizare şi excitaţie sau hiperpolarizare cu
inhibiţie; funcţia unor mecanisme transportoare specifice (de ex. tonicardiacele inhibă ATP-aza
Na+ /K+-dependentă; omeprazolul inhibă pompa protonică H+ /K+-ATP-aza). La nivelul
organitelor pot acţiona unele antibiotice (cloramfenicol, macrolide) care interferă cu sinteza
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 34/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
34
proteică la nivel ribozomial; corticosteroizii stabilizează membrana lizozomală, etc. La nivelul
nucleului acţionează medicamentele anticanceroase, hormonii steroizi.
3. Acţiunea medicamentelor la nivel molecular - la acest nivel medicamentele pot acţiona
specific şi nespecific. Mecanismele nespecifice sunt fenomene de tip fizic sau fizico-chimic. De
exemplu, anestezicele generale produc o modificare a stării coloid-osmotice a membranelorneuronale, cu stabilizare membranară şi inhibiţie. Mecanismele specifice se realizează atunci
când substanţa medicamentoasă produce modificări la nivelul unor structuri biologice sau
intervine în procese fiziologice. Medicamentele pot influenţa anumite procese biochimice:
blocarea unor canale ionice (blocanţii canalelor de calciu); inhibarea sau stimularea activităţii
enzimatice (de ex. inhibarea activităţii enzimei de conversie a angiotensinei). Tot specifică este şi
acţiunea asupra unor structuri biologice specializate numite receptori farmacologici sau
farmacoreceptori. Aceştia sunt macromolecule proteice care au capacitatea de a recunoaşte şilega specific molecule mici (mediatori, medicamente), formând complexe, care comandă acţiuni
biologice. Substanţele medicamentoase care stimulează receptorii se numesc agonişti, iar cele
care blochează receptorii se numesc antagonişti. Acţiunea medicamentului asupra structurii
receptoare determină apariţia unui efect în urma a 3 etape farmacodinamice distincte:
- legarea medicamentului (mesagerul prim) de structura biologică ţintă;
-amplificarea răspunsului produs de medicament prin reacţii enzimatice în cascadă prin
intermediul unor mesageri secunzi;
- răspunsul biologic propriu-zis, care poate fi contractil, secretor, metabolic, etc.
TIPURI DE RECEPTORI
Din punct de vedere al localizării receptorii sunt situaţi la nivelul membranei plasmatice
sau sunt receptori nucleari.
a) receptori membranari – sunt glicoproteine ale membranei plasmatice
1. Receptori membranari cuplaţi cu proteine G – sunt receptori monomerici transmembranari
care traversează membrana plasmatică de 7 ori, cunoscuţi şi sub numele de receptori în
serpentină. Ei sunt cuplaţi cu proteine GTP dependente (proteine G), care au o structură trimerică,formate din trei subunităţi: alfa, beta şi gamma. În formă inactivă proteinele G sunt legate de
GDP, iar în stare activă sunt legate de GTP. Proteinele G heterotrimerice sunt activate de
receptorii membranari în serpentină, activaţi în urma legării agonistului. Trecerea proteinelor G
din stare inactivă în stare activă se face prin transferul către subunitatea alfa a GTP. Subunitatea
alfa prezintă o mare variabilitate conformaţională şi are activitate GTP-azică, determinând
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 35/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
35
totodată şi sistemele mesagere secunde implicate în programarea semnalului indus de stimularea
receptorilor. În funcţie de tipul subunităţii alfa, deosebim mai multe tipuri de proteine G:
- Gs (s dela stimulator) reprezintă familia de proteine G care asigură cuplarea receptorului
stimulat cu adenilat-ciclaza (AC), iar mesagerul secund este AMPc
- Gt sau transducine reprezintă familia de proteine G specializate în fototransducţie- Gi (i de la inhibitor) reprezintă familia de proteine G care asigură prin subunitatea alfa i
cuplarea negativă a receptorului membranar cu adenilatciclaza, astfel încât stimularea
receptorului de către agonist determină reducerea activităţii adenilatciclazei şi scăderea cantităţii
de AMPc.
- Gq este o altă familie de proteine G; subunitatea alfa q în formă activă, legată de GTP
determină stimularea enzimei fosfolipaza C (PL C), care catalizează hidroliza fosfatidil-inozitol
difosfatului în doi mesageri secunzi: DAG (diacil glicerol) şi IP3 (inozitoltrifosfat).-Go (o de la other) este o clasă de proteine G, care se găsesc în sistemul nervos central.
Stimularea receptorului membranar determină prin schimbul GDP/GTP, activarea proteinei Go,
care prin subunitatea alfa o determină închiderea canalelor de Ca 2+ voltaj-dependente.
Exemple de receptori cuplaţi cu proteine G: receptorii alfa 1 adrenergici, receptorii M1 şi
M3 colinergici, receptorii histaminici H1 sunt cuplaţi pozitiv prin proteina Gq cu fosfolipaza C,
având ca mesager secund sistemul fosfatidil-inozitidic cuplat cu ionii de Ca2+. O altă categorie
sunt receptorii adrenergici alfa-2 presinaptici, receptorii M2 colinergici, receptorii opioizi care
sunt cuplaţi negativ printr-o proteină Gi cu adenilatciclaza, iar activarea lor determină scăderea
cantităţii de AMPc. O a treia categorie sunt receptorii beta-adrenergici (subtipurile beta-1 şi 2),
receptorii H2 histaminergici cuplaţi pozitiv printr-o proteină Gs cu adenilatciclaza, activarea lor
ducând la creşterea cantităţii de AMPc.
2. Receptori enzime (receptori cu activitate proteinkinazică) – sunt receptori monomerici care
au un singur helix transmembranar. Aceşti receptori polipeptidici prezintă un domeniu extrcelular
de legare a liganzilor, de ex. hormoni, şi un domeniu intracitoplasmatic enzimatic cu activitate
catalitică (tirozinkinază). Receptorul are atât funcţie receptoare (domeniul extracelular), cât şiefectoare (domeniul intracelular). Ex. receptorul pentru insulină.
3. Receptori cuplaţi cu canale ionice – sunt macromolecule proteice cu mai multe subunităţi
structurale, care în porţiunea extracelulară prezintă situsuri pentru legarea unui mediator sau
agonist. Stimularea acestui receptor determină modificcarea stării funcţionale a unui canal ionic
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 36/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
36
asociat, prin modificacrea stării acestuia, favorizând închiderea sau deschiderea canalului. Ex.
receptorii N colinergici, serotoninergici 5-HT3, receptorii GABA A.
b) receptori nemembranari
Receptorii pentru steroizi - sunt receptori citosolici, de care se leagă hormonii steroizi
care sunt lipofili şi pot difuza uşor prin membrană. Complexul hormon steroid-receptorcitoplasmatic traversează membrana nucleară şi pătrunde în nucleul celulei, legându-se de ADN,
astfel este stimulată transcripţia unor gene în nucleu, prin legarea de secvenţe de ADN din
apropierea genelor a căror expresie o controlează. Secvenţele de ADN influenţate suferă
modificări conformaţionale, activează transcripţia unor gene specifice alăturate locului de legare
a agonistului. Este iniţiată transcripţia, se sintetizează ARNm, iar apoi la nivel ribozomal este
activată sinteza proteică şi formarea unor proteine specifice. Proteinele specifice poartă numele în
cazul corticosteroizilor de lipocortine – macrocortine, produse de macrofage şi lipomoduline,produse de neutrofile. Rolul lor este de a inhiba fosfolipaza A2, o enzimă calciu-dependentă.
Efectul steroizilor necesită un timp de latenţă de cel puţin 30 minute necesar sintezei de noi
proteine, iar durata acestuia este lungă (ore, zile), deoarece proteinele şi enzimele sintetizate
rămân active mai mult timp.
MESAGERI SECUNZI. SISTEME EFECTOARE LA NIVEL CELULAR
Substanţele endogene care sunt mediatori fiziologici, precum şi medicamnetele de tip
agonist care stimulează receptorii farmacologici se comportă ca mesageri primi în transmiterea
mesajului biologic către celule. Efectul farmacologic poate fi declanşat şi prin intervenţia unor
sisteme intermediare între stimulul receptorului şi celula efectoare, aceste sisteme purtând
denumirea de mesageri secunzi. Principalii mesageri secunzi sunt: ionii de calciu, AMPc, GMPc
şi sistemul fosfatidil –inozitidic.
• Ionul de Ca2+
Ionul de Ca2+ este implicat în numeroase procese biologice, comportându-se ca un
mesager secund. Creşterea concentraţiei calciului intraceluzlar se poate realiza prin 2 modalităţi:
deschiderea canalelor membranare voltaj-dependente (canale lente), ca urmare a depolarizării,proces care determină creşterea influxului intracelular şi prin eliberarea din depozite
intracelulare. Creşterea concetraţiie calciului intracelular poate avea loc ca urmare a depolarizării
(pentru mecanismele efectoare cu răspuns prompt) sau ca urmare a stimulării unor receptori
specifici (pentru reacţiile celulare de lungă durată - în acest caz, între stimularea receptorilor şi
mecanismele efectoare calcice, se intrepune un alt sistem transductor cu rol de mesager secund –
sistemul fosfatidilinozitidic). Reacţiile celulare imediate în care intervine creşterea concentraţiei
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 37/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
37
intracelulare de calciu ca urmare a depolarizării membranei celulare sunt următoarele: procesul
de eliberare a unor mediatori chimici din terminaţiile nervoase, contracţia muşchilor striaţi şi a
miocardului.
• AMPc şi calea efectoare a adenilat-ciclazei
AMPc (adenozin-3’, 5’-monofosfat ciclic) este un mesager secund care rezultă din ATP în
prezenţa ionilor de magneziu, sub acţiunea unei enzime membranare-adenilat-ciclaza. Degradarea
AMPc se realizează prin intervenţia unor enzime specifice- fosfodiesteraze, care prin hidroliză
duc la formarea de 5’-AMP, inactiv. Stimularea adenilat-ciclazei, cu creşterea consecutivă a
AMPc determină activarea unor proteinkinaze AMPc dependente, care au efecte celulare şi
metabolice complexe. AMPc prin intermediul căii efectoare a adenilat-ciclazei intervine în
procese biologice ca: forţa de contracţie şi frecvenţa cardiacă, relaxarea muşchilor netezi
vasculari, bronşici şi ai miometrului, mobilizarea rezervelor energetice, homeostazia hidrică şi acalciului. Există şi procese biologice în care stimularea receptorilor specifici de către ligand sau
agonist determină prin intermediul unei proteine Gi inhibarea activităţii enzimatice a adenilat-
ciclazei şi scăderea cantităţii de AMPc (ex. stimularea receptorilor M2 colinergici şi alfa-2
adrenergici presinaptici). Creşterea cantităţii de AMPc se poate realiza şi prin inhibarea
fosfodiesterazei. Medicamentele inhibitoare ale fosfodiesterazei produc stimularea activităţii
cardiace şi vasodilataţie prin acumulare de AMPc. Ex. metilxantinele, amrinona, milrinona.
• Sistemul fosfatidil-inozitidic cuplat cu ionii de Ca2+ şi calea efectoare a fosfolipazei C
(PL C)
Sistemul fosfatidil-inozitidic este un sistem mesager secund care se interpune între
semnalul biologic (stimularea receptorilor specifici) şi mecanismele calcice implicate în
răspunsul efector celular. Acest sistem de semnalizare se caracterizează prin reacţii celulate de
lungă durată: contracţia musculaturii netede vasculare (prin stimularea receptoirlor alfa 1
adrenergici); contracţia musculaturii netede bronşice, a tubului digestiv şi a vezicii urinare (prin
stimularea receptorilor M1 şi M3 colinergici); stimularea muşchilor netezi vasculari şi inducerea
agregării plachetare (prin stimularea receptorilor 5-HT 2 serotoninergici), etc. Inozitoltrifosfatul(IP3) şi diacilglicerolul(DAG) sunt mesageri secunzi care rezultă în urma hidrolizei fosfatidil-
inozitol difosfatului (PIP2) sub acţiunea enzimei membranare fosfolipaza C. Inozitol-trifosfatul
are rolul de a mobiliza calciul sechestrat în depozitele intracelulare (reticulul sarcoplasmic),
crescând astfel concetraţia ionului de Ca2+ intracelule. Inozitol-trifosfatul produce extruzia
calciului sechestrat acţionând la nivelul unor receptori specifici de tip canal ionic situaţi la nivelul
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 38/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
38
membranei reticulului sarcoplasmic. Diacilglicerolul are rolul de a activa protein-kinaza C, care
prin fosforilări proteice succesive determină menţinerea răspunsului contractil în timp.
• GMPc şi calea efectoare a guanilat-ciclazei
GMPc (guanozin-3’,5’-monofosfat ciclic) este un alt mesager secund obţinut sub acţiunea
enzimei membranare guanilat-ciclaza, folosind ca substrat GTP, în prezenţa ionilor de Mg2+.
Degradarea GMPc se produce sub acţiunea unor fosfodiesteraze, care prin hidroliză determină
formarea de 5’-GMP inactiv. GMPc este un mesager secund important pentru multe procese
biologice celulare. Guanilatciclaza este activată de eicosanoidele rezultate în urma cascadei
metabolice a acidului arahidonic, deci între cele 2 sisteme de semnalizare biologică există o
interrelaţie specifică, cascada acidului metabolic fiind cuplată cu sistemul mesager secund al
GMPc. Nitraţii, sub acţiunea nitratreductazei, pun în libertate NO, care difuzează în citoplasma
miocitelor vasculare şi prin receptori specifici activează guanilat-ciclaza, cu formare de GMPc,care determină fosforilarea lanţului uşor al miozinei şi activează pompa calcică, ceea ce explică
acţiunea vasodilatatoare a acestor compuşi.
ASPECTE CANTITATIVE ALE INTERACŢIUNII MEDICAMENT-RECEPTOR
Conform teoriei ocupaţionale a lui Clark efectul biologic este proporţional cu numărul
receptorilor ocupaţi, fiind determinat de numărul de complexe medicament-receptor formate.
Interacţiunea medicament-receptor se supune legii acţiunii maselor:
k1 [ ] [ ] R M + [ ] RM k2
k1 [ ] R [ ] M = k2 [ ] RM , unde: [ ] R - numărul de receptori; [ ] M - numărul de molecule de
medicament; [ ] RM - numărul complexelor medicament-receptor; k1 – constanta vitezei reacţiie
directe; k2 – constanta vitezei recţii inverse.
La echilibru constanta de discociere KD va fi reciproca constantei de asociere Ka :
K D =
[ ] [ ]
[ ] RM
M R
K a
⋅
=
1
Numărul de receptori liberi se poate considera ca fiind diferenţa dintre numărul total de receptori
Rt şi numărul de receptori ocupaţi, care reprezintă de fapt numărul complexelor [RM]:
[ R] = Rt – [ RM ]
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 39/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
39
Ţinând cont de relaţiile de mai sus putem determina numărul de complexe medicament –
receptor: [ ] [ ]
[ ] M K
M R RM
D
t
+= - ecuaţia obţinută fiind asemănătoare ecuaţiei cineticii enzimatice a
lui Michaelis-Menten (vezi fig.6). În cazul particular în care constanta de disociere KD este egală
cu concentraţia ligandului [M], ecuaţia devine: [ ] [ ][ ] [ ]
[ ][ ] t
t t R M M R
M M M R RM
21
2 =
⋅=
+= . Deci, în
momentul în care constanta de disociere este egală cu concentraţia ligandului, se ocupă jumătate
din numărul total de receptori.
Fig.6. Fracţiunea din numărul total de receptori care formează complexe de tip medicament-receptor
Dacă răspunsurile sunt de tip cuantal („tot sau nimic”), parametrul farmacodinamic cel
mai important este DE50, reprezentând doza de medicament care produce efectul farmacodinamic
respectiv la 50% din indivizii trataţi. Dacă răspunsul la medicament este de tip gradat,
intensitatea efectului se măreşte dependent de doza administrată (in vivo) sau de concetraţie (in
vitro). În acest caz parametrii DE50, respectiv CE50 reprezintă doza, respectiv concentraţia
necesară atingerii valorii de 50% din răspunsul biologic maxim.
Relaţia de tipul cineticii Michaelis-Menten se poate transforma în relaţie liniară,
modificând valorile Rt şi K D. O astfel de relaţie este cea propusă de Scatchard în care : [RM] = B
(Bound- concentraţia ligandului legat de receptori); [M] = F (Free – concentraţia ligandului
nelegat de receptori); Rt = Bmax (Binding – număr maxim de situsuri de legare, deci de receptori).
Ţinând cont că numărul de receptori liberi este diferenţa dintre numărul total de receptori Rt şi
numărul de complexe [RM] şi plecând de la relaţia: K D [ ] [ ] R RM = [ ] M din care rezultă:
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 40/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
40
[ ][ ]
[ ] [ ]
D
t
D D K
R
K
RM
K
R
M
RM +−== , prin înlocuire vom obţine:
D D K
B B
K F
B max1+−= . Reprezentarea
grafică a acestei ecuaţii poartă numele de grafic Scatchard . KD reprezintă concentraţia de ligand
necesară pentru a obţine ocuparea a 50% din numărul total de receptori.
Fig. 7. Grafic Scatchard
Un concept farmacodinamic introdus pentru a diferenţia efectele agoniştilor asupra
aceluiaşi tip de receptori, când efectul maxim se obţine pentru valori diferite ale ocupării
numărului de receptrori, nefiind necesară ocuparea totalităţii acestora, este conceptul de
„receptori de rezervă” – sau receptor reserve, spare receptors. Receptorii de rezervă constituie
fracţiunea din totalul receptorilor care nu este necesar să fie ocupată de un agonist dat pentru a se
obţine răspunsul biologic maxim. În practică răspunsul maxim al unui agonist cu înaltă eficacitate
intrinsecă necesită ocuparea aproape în totalitatea numărului de receptori, dar pentru răspunsul
semimaximal este necesară ocuparea unei fracţiuni de 10-20% din numărul total de receptori.
I.8. INTERAC Ţ IUNILE MEDICAMENTOASE
Interacţiunile medicamentoase apar la asocierea a două sau mai multe medicamente
administrate concomitent. Medicamentele pot acţiona independent f ără a se influenţa reciproc,
sau mai frecvent, pot determina interacţiuni care modifică efectul terapeutic în sensul
intensificării sau al diminuării lui. O serie de preparate farmaceutice conţin mai multe
medicamente în proporţie fixă. Uneori, asocierea poate creşte riscul reacţiilor adverse sau nu
conduce la beneficii terapeutice reale.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 41/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
41
A) INTERAC Ţ IUNILE MEDICAMENTOASE DE ORDIN FARMACOCINETIC
Acest tip de interacţiuni au loc în diferite etape ale farmacocineticii (absorbţie, distribuţie,
metabolizare şi eliminare), putând avea consecinţe importante asupra efectelor farmacologice şi
a eficacităţii terapeutice.
1.Interacţiuni în cursul procesului de absorbţiea) Modificarea de pH a sucurilor gastric şi intestinal modifică ionizarea substanţelor şi
poate influenţa absorbţia medicamentelor. Astfel, un pH acid reduce absorbţia medicamentelor
alcaline, iar un pH alcalin scade absorbţia medicamentelor acide.
b) Combinarea în tubul digestiv poate diminua absorbţia unor substanţe. De exemplu, prin
formarea de chelaţi sau complexe greu absorbabile cum esta cazul tetraciclinei în combinaţie cu
metale bivalente sau trivalente. Colestiramina, o răşină chelatoare poate lega digitoxina, hormonii
tiroidieni, anticoagulantele orale, scăzându-le absorbţie. Sucralfatul, un pansament gastric scade
absorbţia tetraciclinei şi ciprofloxacinei.
c) Sindroamele de malabsorb ţ ie apărute ca urmare a administrării unor medicamente pot
influenţa negativ absorbţia altor substanţe. De exemplu, neomicina prin acest mecanism inhibă
absorbţia fierului, vitaminei B12 şi a acidului folic.
d) Întârzierea golirii stomacului poate scădea absorbţia. Astfel, parasimpatoliticele şi
opioidele pot întârzia absorbţia paracetamolului. Antiacidele întârzie absorbţia fenobarbitalului şi
a izoniazidei.
e) Gr ăbirea golirii stomacului poate accelera absorbţia. Metoclopramidul favorizează absorbţia mai rapidă a aspirinei şi paracetamolului.
f) Scăderea motilit ăţ ii intestinale prin parasimpatolitice, antihistaminice H1, antidepresive
triciclice şi neuroleptice fenotiazinice favorizează absorbţia substanţelor mai puţin solubile cum
sunt anticoagulantele orale.
g) Cre şterea motilit ăţ ii intestinale prin laxative, metoclopramid şi neostigmină scade
absorbţia medicamentelor mai puţin solubile.
h) În cazul administrării medicamentelor pe cale injectabilă pot apare interacţiuni lanivelul absorbţiei. Iată câteva exemple: vasodilatatoarele favorizează absorbţia medicamentelor
injectate subcutanat sau intramuscular, iar vasoconstrictoarele o întârzie (ex. adrenalina
încetineşte absorbţia anestezicelor locale); hialuronidaza favorizează difuziunea substanţelor
injectate subcutanat şi le grăbeşte absorbţia; asocierea benzilpenicilinei cu procaina determină
formarea unui ester greu solubil care se absoarbe lent de la locul injectării.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 42/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
42
2. Interacţiuni la nivelul procesului de distribuţie
a) Modificarea fluxului sangvin hepatic poate avea consecinţe asupra biodisponibilităţii
medicamentelor metabolizate puternic de către ficat. De exemplu, propranololul scade fluxul
hepatic cu reducerea metabolizării lidocainei, procainamidei şi astfel creşterea concentraţiei lor
plasmatice. Izoprenalina creşte circulaţia hepatică şi scade concentraţia lidocainei în sânge.b) Deplasarea de pe proteinele plasmatice se datorează concurenţei medicamentelor care
se leagă intens de acest sediu. Ca urmare a acestei interacţiuni, poate creşte eficacitatea
medicamentului deplasat sau chiar apariţia unor efecte toxice ale acestuia. De exemplu, aspirina
în doze mari deplasează sulfamidele antidiabetice cu apariţia hipoglicemiei, iar sulfamidele
antibacteriene deplasează anticoagulantele orale cu apariţia hemoragiilor.
c) Deplasarea de pe locurile de legare de la nivelul ţ esuturilor poate determina creşterea
concentraţiei plasmatice a unor medicamente. De exemplu, verapamilul şi chinidina pot deplasa
digoxina.
3. Interacţiuni la nivelul procesului de metabolizare
a) Inhibi ţ ia enzimatică este realizată de unele medicamente care inhibă mai ales enzimele
microzomiale oxidative hepatice datorită competiţiei pentru locurile de legare ale substratului
pentru enzimă. Ca urmare cresc efectele farmacologice şi riscurile toxice, ceea ce impune
ajustarea dozei. De exemplu, cimetidina, fenilbutazona, unele sulfamide, cloramfenicolul,
ketoconazolul, disulfiramul micşorează metabolizarea fenitoinei, anticoagulantelor orale,
teofilinei, diazepamului şi medazepamului.
b) Induc ţ ia enzimatică se realizează prin intervenţia unor medicamente cu proprietăţi
inductoare asupra enzimelor microzomiale care metabolizează xenobioticele, cu accelerarea
metabolizării substanţelor cu care se administrează concomitent şi astfel scăderea concentraţiei
lor plasmatice şi reducerea efectelor terapeutice. Următoarele substanţe au efect inductor
enzimatic: fenobarbitalul, glutetimida, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, griseofulvina.
Fenobarbitalul induce citocromul P450 3A4 şi 2B1, glucocorticoizii şi macrolidele 3A, iar
alcoolul administrat cronic 2E1. Astfel, fenobarbitalul creşte metabolizarea anticoagulantelororale, antidepresivelor triciclice, propranololului, blocanţilor canalelor calciului,
glucocorticoizilor. Rifampicina creşte metabolizarea anticoagulantelor orale, chinidinei,
estrogenilor, tolbutamidei, teofilinei, beta-blocanţilor.
4. Interacţiuni la nivelul procesului de eliminare
a) Diureticele cresc eliminarea medicamentelor prin modificarea reabsorbţiei tubulare, iar
forţarea diurezei este o metodă de tratament în cursul intoxicaţiilor acute medicamentoase.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 43/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
43
b) Modificarea pH-ului urinar influenţează reabsorbţia tubulară a medicamentelor. Astfel,
alcalinizarea urinii creşte eliminarea substanţelor acide iar acidifierea urinii creşte eliminarea
substanţelor alcaline.
c)Competi ţ ia pentru transportorii activi (carrier) poate reduce eliminarea unor
medicamente. De exemplu, asocierea dintre probenecid şi penicilina G este utilă în practicaterapeutică, deoarece acesta inhibă procesul de eliminare la nivelul secreţiei tubulare a
antibioticului şi-i prelungeşte prezenţa în organism.
B) INTERAC Ţ IUNILE MEDICAMENTOASE DE ORDIN FARMACODINAMIC
În cazul în care în urma asocierii a două sau mai multe medicamente au loc interacţiuni la
nivelul biofazei este vorba de interacţiuni de ordin farmacodinamic. Efectul asocierii poate fi de
creştere a eficacităţii terapeutice, când se vorbeşte de un sinergism sau dimpotrivă se poate
ajunge la o diminuare, anulare sau chiar inversare a efectului, când este vorba de antagonism.
1.Sinergismul constă în intensificarea unor efecte farmacodinamice ca urmare a asocierii
a două sau mai multe medicamente. În funcţie de gradul de influenţare deosebim 2 tipuri de
sinergism:
a) Sinergism aditiv (de sumare) atunci când efectul asocierii este egal cu suma aritmetică
a efectelor parţiale. Apare în urma asocierii medicamentelor cu efecte similare, cu mecanisme de
acţiune asemănătoare. De exemplu, apare între medicamentele analgezice antipiretice care intră
în compoziţia unor preparate de tip antinevralgic (Fasconal, Codamin, etc.). Avantajul acestuifenomen este că permite reducerea dozei din fiecare ingredient şi astfel reducerea efectelor
adverse.
b) Sinergism supraaditiv (poten ţ ializator) atunci când efectul global al combinaţiei
depăşeşte cu mult suma efectelor parţiale sau asocierea determină intensificarea unor efecte care
se observă numai la unul din medicamentele asociate. De exemplu, la asocierea dintre
clorpromazină şi anestezice generale se observă intensificarea marcată a efectului narcotic, cu
prelungirea duratei şi profunzimii narcozei. Aceasta permite folosirea unor doze mai mici de
anestezic general cu mai puţine riscuri toxice.
Importanţa fenomenului de sinergism rezidă în posibilitatea utilizării de doze mai mici
de medicamente cu mai puţine riscuri de efecte adverse. Dar sinergismul poate apare şi între
efectele secundare, nedorite. De aceea nu se asociază niciodată medicamente care au efecte
adverse similare (de ex. aminoglicozide cu polimixine, metotrexat cu cloramfenicol).
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 44/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
44
2.Antagonismul se produce când o substanţă scade, anulează sau chiar inversează efectul
unei alte substanţe cu care se asociază. Există mai multe mecanisme de producere a
antagonismului:
a) fizico-chimic - care se realizează prin reacţii fizice sau chimice. De exemplu,
neutralizarea unui acid cu o bază; folosirea substanţelor chelatoare (EDTA, dimercaptopropanol)care leagă metale grele; împiedicarea absorbţiei toxicelor prin folosirea de substanţe adsorbanate
(cărbunele medicinal).
b) fiziologic - se produce între două medicamente care acţionează pe aceleaşi structuri
biologice, dar cu mecanisme de acţiune contrare. De ex. admnistrarea concomitentă de
parasimpatomimetice cu simpatomimetice sau de central-excitante cu central-deprimante.
c) farmacologic - se produce la nivelul receptorilor farmacologici. După mecanism este de
2 feluri:c1) competitiv - apare când cele 2 substanţe administrate concomitent concurează pentru
ocuparea aceluiaşi sediu de legare de la nivelul receptorului farmacologic.
Antagonismul competitiv este reciproc complet deoarece cele 2 substanţe î şi pot anula
reciproc efectele, reversibil şi specific. De ex. antagonismul dintre acetilcolină (un
parasimpatomimetic) şi atropină (un parasimpatolitic) sau dintre morfină şi antagonistul
de opioide naloxon.
c2) necompetitiv - apare când medicamentele acţionează pe diferite puncte de legare ale
aceluiaşi receptor, f ără a intra în competiţie sau acţionează într-o altă verigă, într-un alt
moment al mecanismului de acţiune sau acţionează pe receptori diferiţi. Antagonismul
necompetitiv este ireversibil. De ex. antagonizarea efectului acetilcolinei cu papaverină,
un antagonist funcţional al acesteia.
Antagonismul este important în tratamentul intoxicaţiilor acute medicamentoase prin
folosirea de antidoturi, dar şi pentru reducerea sau anularea efectelor adverse ale unor substan ţe
medicamentoase.
INCOMPATIBILIT ĂŢ ILE MEDICAMENTOASE
Incompatibilităţile medicamentoase reprezintă acele asocieri medicamentoase care sunt
nedorite, nefolositoare chiar periculoase deoarece pot duce la anularea efectului terapeutic sau la
apariţia unor efecte adverse grave. Pot avea loc înaintea procesului de absorb ţie (in vitro) fiind
numite incompatibilit ăţ i farmaceutice sau după absorbţia în organism (in vivo), care se numesc
incompatibilit ăţ i farmacodinamice.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 45/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
45
a)Incompatibilităţile farmaceutice – au loc înaintea pătrunderii medicamentelor în
organism. Pentru soluţiile injectabile sau perfuzii pot surveni complexări, precipitări, oxidări sau
reacţii fizico-chimice cu apariţia inactivării.
Exemple:
1. Aminofilina nu se amestecă cu nici un alt medicament în seringă, iar în perfuzie nu seamestecă cu clorura de calciu, penicilina G, noradrenalină, izoprenalină.
2. Ampicilina nu se amestecă cu alte medicamente.
3. Atropina sulfat nu se amestecă cu bicarbonat de sodiu, noradrenalină.
4. Bicarbonatul de sodiu nu se amestecă cu săruri de calciu, atropină, adrenalină.
5. Calciul gluconat nu se amestecă cu bicarbonat şi tetracicline.
6. Cloramfenicolul nu se amestecă cu tetraciclinele.
7. Dopamina nu se amestecă cu alte medicamente.8. Diazepamul nu se amestecă cu alte medicamente în seringă, nu se diluează.
9. Digoxinul nu se amestecă cu alte medicamente.
10. Fierul injectabil nu se amestecă cu vitamina C.
11. Fitomenadiona (vitamina K1) nu se amestecă cu alte medicamente.
12. Furosemidul nu se amestecă cu alte medicamente.
13. Gentamicina nu se amestecă cu alte medicamente.
14. Heparina nu se amestecă cu gentamicină, barbiturice, opioide.
15. Hidrocortizonul hemisuccinat nu se amestecă cu insulină, opioide.
16. Insulina nu se amestecă cu aminofilină, heparină.
17. Izoprenalina nu se amestecă cu aminofilină, barbiturice, calciu, ser fiziologic.
18. Kanamicina nu se amestecă cu alte antibiotice, barbiturice.
19. Lidocaina nu se amestecă cu bicarbonat de sodiu.
20. Lincomicina nu se amestecă cu alte antibiotice.
21. MgSO4 nu se amestecă cu aminofilina, bicarbonatul de sodiu.
22. Metotrexatul nu se amestecă cu alte medicamente.23. Noradrenalina nu se amestecă cu aminofilină, bicarbonat de sodiu, ser fiziologic, Ringer
lactat.
24. Nitroprusiatul de sodiu nu se amestecă cu alte medicamente.
25. Oxacilina nu se amestecă cu alte antibiotice, aminofilină, bicarbonat de sodiu.
26. Oxitocina nu se amestecă cu aminofilină, bicarbonat de sodiu şi vitamina C.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 46/208
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 47/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
47
- se pot efectua spălături gastrice, justificate până la cel mult 7 ore de la ingestia toxicului. Se
contraindică în intoxicaţia cu caustice şi central-excitante. Se poate folosi şi cărbunele
medicinal sau cărbunele activat, care are proprietăţi adsorbante, fiind considerat un aşa numit
„antidot universal”. Are o suprafaţă foarte mare, de cca 1000 m2 /g, putând împiedica
absorbţia digestivă a unui mare număr de substanţe cu excepţia fierului, litiului, cianurilor,acizilor tari, bazelor puternice, solvenţilor organici şi agenţilor corozivi.
- se pot administra purgative saline (sulfat de magneziu sau sulfat de sodiu).
- pentru creşterea eliminării urinare a toxicului se administrează manitol sau se administrează
o perfuzie cu furosemid.
- pentru substanţele acide (aspirină, fenobarbital) eliminarea urinară poate creşte prin
alcalinizarea urinii cu bicarbonat de sodiu, iar pentru substanţele bazice (amfetamină) se
acidifiază urina cu acid ascorbic (vitamina C).- în intoxicaţii masive se face dializă, iar uneori exsanghinotransfuzie.
- dacă pielea a fost expusă la toxic se fac spălături cu apă şi se îndepărtează îmbrăcămintea
contaminată, iar în cazul afectării ochiului se face imediat irigaţie cu apă timp de 5 minute.
2. Sus ţ inerea func ţ iilor vitale (circulaţia şi respiraţia) se face în servicii de terapie intensivă prin
ventilaţie mecanică, masaj cardiac extern, administrare de vasoactive simpatomimetice,
oxigenoterapie, cu monitorizarea unor parametri ai funcţiei circulatorii, respiratorii şi a unor
reflexe.
B) Măsurile specifice - constau în administrarea de antidoturi - substanţe capabile să combată
specific fenomenele toxice induse de unele medicamente. Ele pot acţiona prin antagonism
chimic, funcţional sau farmacologic. De exemplu:
1. Nalorfina sau naloxona în intoxicaţii cu morfină şi alte opioide care deprimă centrul respirator.
2. Atropina şi obidoxima (Toxogonin) în intoxicaţii cu inhibitori de acetilcolinesterază (compuşi
organofosforici).
3. Fitomenadiona (Vitamina K 1) în intoxicaţii cu anticoagulante orale.
4. EDTA în intoxicaţii cu plumb.
5. Bemegrid ă (Ahypnon) sau Karion în intoxicaţii cu barbiturice sau anestezice generale.
6. Fenobarbital intramuscular sau diazepam intravenos în intoxicaţii cu substanţe convulsivante.
7. Trihexifenidil (Romparkin) în intoxicaţii cu neuroleptice care determină parkinsonism
medicamentos.
8. Acetilcisteină în intoxicaţii cu paracetamol.
9. Pilocarpină în intoxicaţii cu atropină sau parasimpatolitice.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 48/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
48
10. Propranolol în intoxicaţii cu beta-stimulatoare.
11. Glucoză 10% sau Glucagon în intoxicaţii cu insulină saun hipoglicemiante.
12. Protamină în intoxicaţii cu heparină.
13. Albastru de metilen în intoxicaţii cu substanţe methemoglobinizante.
14. Vitamina B6 (Piridoxina) în intoxicaţii cu izoniazidă.15. Leucovorin în intoxicaţii cu metotrexat.
16. Kelocyanor (Cobalt edetat) în intoxicaţii cu cianuri.
17. Dimercaprol în intoxicaţii cu mercur şi arsenic.
18. Deferoxamină (Desferal) în intoxicaţii cu fier.
REAC Ţ IILE ADVERSE LA MEDICAMENTE
Reacţiile adverse provocate de medicamente sunt fenomene neplăcute, dăunătoare, chiar
periculoase, care apar la dozele uzuale de medicamente. Frecvenţa lor în condiţii de spitalizareeste de cca 15%. Bătrânii, copiii şi femeile însărcinate prezintă un risc mai mare. Principalele
simptome se situează în ordinea descrescândă a frecvenţei la nivelul pielii, tubului digestiv,
sistemului nervos central, sângelui, aparatului circulator.
I.REACŢIILE ADVERSE DE TIP TOXIC - sunt dependente de doză şi de proprietăţile
farmacodinamice ale medicamentului. Se manifestă prin tulburări funcţionale sau leziuni la
nivelul diferitelor aparate şi sisteme. Factorii care determină dozele uzuale de medicament să
provoace fenomene toxice depind de individ şi de medicament.
a) factorii lega ţ i de individ :
- reactivitatea biologică individuală (prezintă risc mai ales indivizii hipersensibili,
situaţi în partea stângă a curbei lui Gauss);
- insuficienţa organelor de epurare (ficat, rinichi);
- anumite stări patologice de organ sau metabolice (de ex. miocardul bolnav sau
hipopotasemia favorizează aritmiile);
b) factori lega ţ i de medicament
- indicele terapeutic mic (ex. citostaticele, aminoglicozidele, digoxinul);- folosirea nejustificată a unor căi de administrare cu risc toxic mare (ex. injectarea
intravenoasă a adrenalinei, aminofilinei);
- scheme de administrare inadecvate;
-anumite interacţiuni farmacologice (de ex. asocierea adrenalină-halotan
determină un risc crescut de aritmii severe; asocierea anticoagulante orale-aspirină poate duce la
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 49/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
49
hemoragii; asocierea antiinflamatoare nesteroidiene-glucocorticoizi prezintă un risc marcat de a
genera ulcer gastric, iar asocierea tranchilizante minore-alcool duce la o sedare excesivă).
Exemple de reacţii adverse de tip toxic: hepatotoxicitatea determinată de izoniazidă,
nefrotoxicitatea după gentamicină, ototoxicitatea după streptomicină sau furosemid.
II.REACŢIILE ADVERSE DE TIP TERATOGEN, MUTAGEN ŞI CANCERIGEN a) Reacţiile de tip teratogen sau dismorfogen – se referă la capacitatea unor medicamente
de a determina malformaţii congenitale sau monstruozităţi (theratos = monstru) la
produsul de concepţie, în urma administrării lor în cursul perioadei de graviditate. În
funcţie de perioada sarcinii în care apar tulburările, deosebim:
- zigopatii – când medicamentul acţionează în primele 2 săptămâni de sarcină. Se
finalizează de obicei cu avort spontan.
- embriopatii – când medicamentul este administrat între săptămânile 2 şi 12 de
sarcină. Sunt cele mai grave: gură de lup, buză de iepure, malformaţii cardiace, focomelie.
- fetopatii - când medicamentul se administrează după 12 săptămâni de sarcină. Se
aseamănă cu reacţiile de tip toxic de la adult. De exemplu, administrarea streptomicinei după
12 săptămâni de sarcină determină surditate la f ăt.
Datorită acestor considerente, administrarea medicamentelor la gravide se face cu multă
precauţie, evitându-se administrarea medicamentelor mai ales în primele 12 săptămâni de sarcină.
Dacă totuşi se impune administrarea medicamentelor pe perioada gravidităţii, se aleg numai acele
medicamente demult introduse în terapie, care au trecut „ proba timpului”. Există însă unele
medicamente strict contraindicate la gravide, şi anume:
1. Citostaticele – opresc înmulţirea celulară;
2. Substan ţ ele hormonale şi antihormonale – de ex. steroizii anabolizanţi produc
masculinizarea f ătului de sex feminin, iar estrogenii feminizarea f ătului de sex masculin;
antitiroidienele produc guşă la f ăt;
3. Anticoagulantele orale - prodc malformaţii cranio-faciale, ale sistemului nervos central.
Se înlocuiesc cu heparină, care nu traversează bariera placentară;4. Antidiabeticele orale - se înlocuiesc cu insulină;
5. Unele antibiotice: tetracicline, cloramfenicol, streptomicină, rifampicină.
Prezintă risc incert amfetaminele care produc malformaţii diverse şi cresc mortalitatea
fetală; antidepresivele triciclice care produc malformaţii ale membrelor; glucocorticoizii care
produc malformaţii cranio-faciale; vitaminele A şi D în doze mari, care pot produce malformaţii
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 50/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
50
diverse. Medicaţia antiepileptică trebuie folosită în timpul sarcinii, dar în dozele active cele mai
mici, deoarece şi aceste substanţe pot produce malformaţii.
Perinatal ocitocicele, beta-blocantele, purgativele antrachinonice pot fi cauză de avort sau
naştere prematură. Administrarea în preajma naşterii de beta 2-stimulatoare sau sulfat de
magneziu injectabil determină întârzierea naşterii sau oprirea travaliului. Morfina şi opioidele potdeprima centrul respirator al f ătului şi nou-născutului.
b) Reacţiile de tip mutagen – reprezintă apariţia de mutaţii genetice în celulele germinative
(ovule, spermatozoizi) şi transmiterea lor la descendenţi. Pot duce la modificări
permanente ale genotipului, care după multe generaţii determină alterarea fenotipului.
Substanţele care determină efecte mutagene sunt citostaticele, fenotiazinele,
metronidazolul, pesticidele organofosforice.
c) Reacţiile de tip cancerigen – apar în urma mutaţiilor produse la nivelul celulelorsomatice cu producerea de cancere. Substanţele incriminate sunt citostaticele, uretanul,
insecticidele de tipul DDT-ului, gudroanele, nitrozaminele.
III. REACŢIILE ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC – sunt provocate de deficienţe enzimatice
congenitale, care determină o capacitate redusă de a metaboliza medicamentele. Astfel, apar
reacţii anormale, neobişnuite şi grave după administrarea unor medicamente. Ele sunt
independente de doză şi caracterizează un grup de populaţie la care este prezent defectul
enzimatic. Exemple: la bolnavii cu deficit de pseudocolinesterază administrarea de suxametoniu
duce la apnee prelungită; la cei cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază (G-6-PDH) apare
hemoliza după administrarea de chinină , primachină , fenacetină sau acid nalidixic. Un alt
exemplu este o toxicitate crescută şi efecte adverse mai frecvente după izoniazid ă datorită
prezenţei unei acetiltransfersaze atipice. În cazul intoleran ţ ei nu se cunoaşte mecanismul de
producere (ex. intoleranţa la aspirină).
IV. REACŢIILE ADVERSE DE TIP ALERGIC
Reacţiile alergice la medicamente sunt efecte nocive datorate intervenţiei unor mecanisme
imune. Apar la doze mici, farmacodinamic inactive de medicamente. Frecvenţa lor este de cca10% din totalul reacţiilor adverse. Alergia presupune o sensibilizare prealabilă, deci o perioadă de
timp până la instalarea stării de hipersensibilitate. Sensibilizarea se dezvoltă după 5-14 zile de la
prima administrare. Contactul iniţial uneori este greu de stabilit, iar riscul cel mai marcat de
sensibilizare apare după aplicare locală. Alergia este specifică pentru o anumită substanţă
chimică, dar poate cuprinde şi compuşi înrudiţi structural (alergie încruci şat ă). Pe lângă
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 51/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
51
medicamentele propriu-zise, pot fi incriminate ca alergene şi diferite impurităţi sau substanţe
auxiliare conţinute în formele farmaceutice.
Există 4 tipuri de reacţii alergice în funcţie de mecanismul de producere:
1.Reacţiile alergice de tip I sau anafilactic – aparţin reacţiilor imediate. Sunt provocate
de cuplarea antigenului, care este medicamentul cu imunoglobulinele Ig E care acoperă suprafaţamastocitelor, producându-se degranularea mastocitar ă, cu eliberare de mediatori ai inflamaţiei şi
alergiei: histamină, leucotriene, prostaglandine, bradikinină, care pot acţiona sistemic sau la
nivelul unor organe. Aceste substanţe active produc creşterea permeabilităţii capilare cu
extravazarea de plasmă, edeme; vasodilataţie cu scăderea tensiunii arteriale; roşeaţa
tegumentelor, prurit, erupţii urticariforme, bronhospasm. Manifestarea acută cu caracter sistemic
a reacţiei de tip I este şocul anafilactic.Acest sindrom survine rareori, dar este de o gravitate
extremă. Este declanşat mai ales când medicamentul este introdus în organism pe cale injectabilă,deşi teoretic se poate declanşa pe orice cale. Simptomele se dezvoltă în câteva minute şi constau
în dispnee acută prin bronhospasm şi edem laringian, hipotensiune arterială până la colaps,
urticarie. Evoluţia poate fi rapid letală dacă nu se intervine în timp util cu tratament adecvat.
Medicamentele care produc reacţii alergice de tip anafilactic sunt: penicilinele, anestezicele
locale (procaina, xilina).
Alte medicamente produc reac ţ ii anafilactoide cu eliberare directă de histamină şi alte
autacoide, f ără o sensibilizare prealabilă şi intervenţia mecanismelor imune: morfina intravenos,
tubocurarina, dextranii. Un tip particular de reacţie anafilactoidă este cea provocată de
antiinflamatoarele nesteroidiene: asfixie prin spasm bronşiolar, edem laringian şi/sau colaps.
Reacţia este încrucişată pentru medicamentele aparţinând acestei grupe.
Tratamentul de urgenţă al şocului anafilactic constă în oprirea imediată a administrării
medicamentului incriminat; adrenalină 0,5 mg s.c.; hidrocortizon hemisuccinat 100-250 mg i.v.;
calciu gluconic sau clorură i.v. foarte lent; antihistaminic H1 blocant ( Romergan). Dacă există
risc de asfixie se practică traheostomia.
Prevenirea reacţiei alergice de tip anafilactic presupune evitarea polipragmaziei, evitareaconsumului de alimente mucegăite, interzicerea aplicării nejustificate pe tegumente sau mucoase
a penicilinelor, anamneza riguroasă şi testarea cutanată (cel mai frecvent se practică
intradermoreacţia cu doze foarte mici din medicamentul de injectat).
2.Reacţiile de tip II sau citotoxic - se datorează formării de anticorpi de tip Ig G şi Ig M,
direcţionaţi împotriva unor constituenţi tisulari, deveniţi antigenici în urma contactului cu
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 52/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
52
substanţa medicamentoasă. Astfel, apare liza sau distrugerea ţesutului respectiv. De exemplu,
anemie şi trombocitopenie după antimalarice sau sulfamide sau granulocitopenia determinată de
antitiroidiene sau aminofenazonă.
3. Reacţiile de tip III sau mediate prin complexe imune – se datorează formării de
combinaţii complexe între antigen şi anticorp, care se fixează de membranele bazale şi vase mici,unde determină fenomene inflamatorii: erupţii cutanate, febră, tumefieri articulare şi artralgii,
nefrită. Exemple: penicilinele, sulfamidele.
4. Reacţiile de tip IV sau mediate celular (întârziate) – se produc prin intervenţia
limfocitelor sensibilizate, care determină fenomene inflamatorii în jurul vaselor, mai ales cutanat.
Ex. dermatita de contact după neomicină şi fotosensibilizarea produsă de tetraciclină.
V. TOLERANŢA, TAHIFILAXIA, REZISTENŢA – sunt reacţii adverse caracterizate printr-o reducere
a eficacităţii medicamentelor.a) Toleranţa reprezintă scăderea eficacităţii medicamentului în urma administrării repetate.
Necesită creşterea dozei pentru a determina acelaşi efect terapeutic ca la începutul administrării.
Mecanismul de producere poate fi cel mai frecvent farmacocinetic (ex. prin inducţie enzimatică,
cum este cazul la fenobarbital) sau farmacodinamic, prin scăderea sensibilităţii neuronilor sau
prin intervenţia unor mecanisme de tip contrar celui exercitat de medicament.
b) Tahifilaxia este o scădere a eficacităţii în urma administrării de medicamente în doze mai
mari la intervale scurte de timp. Se datorează epuizării stocurilor de mediatori. Se recomandă
reluarea tratamentului cu doze mai mici la intervale mai mare. Ex. la efedrină şi cafeină.
c) Rezistenţa este o scădere a sensibilităţii microorganismelor la antibiotice şi chimioterapice,
medicamentul nemaiproducând efect antiinfecţios.
VI. DEPENDENŢA - apare în urma consumului excesiv de medicament f ără justificare terapeutică.
Este o stare de intoxicaţie cronică a organismului, caracterizată prin necesitatea constrângătoare
de a folosi un anumit medicament. Are următoarele caracteristici:
a) Dependen ţ a psihică – este dorinţa invincibilă de ordin psihologic de a administra
medicamentul, datorită euforiei pe care acesta o produce.b) Dependen ţ a fizică – este necesitatea de a continua folosirea medicamentului pentru a evita
tulburările grave ce apar la întreruperea administrării lui. Persoana va lua medicamentul de data
aceasta nu datorită dependenţei psihice, ci pentru a evita apariţia sindromului de abstinen ţă.
Acesta este caracteristic pentru fiecare substanţă. La câteva ore după oprirea administrării
medicamentului apar fenomene clinice zgomotoase, care reprezintă de fapt o imagine „în
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 53/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
53
oglindă” a efectelor medicamentului respectiv: anxietate, disforie, căscat, hipersecreţie
lacrimală, salivară, agitaţie, insomnie, dureri musculare, polipnee, tahicardie, hipertensiune
arterială, crampe abdominale, vomă, diaree, frisoane cu piloerecţie, sudoraţie excesivă,
deshidratare, colaps.
c) Toleran ţ a – este diminuarea progresivă a efectului la repetarea administrării, respectivnecesitatea creşterii dozei pentru a obţine efectul scontat. Aceasta apare mai ales pentru
fenomenele de ordin subiectiv şi mai puţin pentru cele periferice. Mecanismele toleranţei pot fi
de tip farmacocinetic (prin inducţie enzimatică) sau farmacodinamic (scăderea reactivităţii
neuronilor şi intervenţia unor mecanisme adaptative de sens contrar).
d) Intoxica ţ ia cronică – duce la o degradare fizică, psihică, scăderea rezistenţei la infecţii,
infecţii intercurente cu virusul hepatitei B, HIV.
e) Pericolul social (psihotoxicitatea) - persoana prezintă tulburări de comportament, uneori cucaracter psihotic, recurge la acte antisociale (tâlhărie, crimă) pentru a-şi procura medicamentul
respectiv.
Clasificarea dependenţei:
- major ă – eufomanie, narcomanie, addicţie, toxicomanie. Apare după stupefiante.
- minor ă – obişnuinţă, habituaţie, acutumanţă. Apare după laxative.
Substanţele care determină dependenţa majoră sunt: opioidele (morfină, petidină,
fentanyl, heroină); cocaina; amfetaminele (amfetamina, ecstasy); halucinogenele (LSD25,
marijuana, haşişul); barbituricele + alcool; benzodiazepinele + alcool; solvenţii organici
(aurolac, prenadez); nicotina.
Alcoolul este situat la graniţa dintre dependenţa majoră şi minoră.
Factorii care favorizează instalarea dependenţei majore ţin de caracteristicile
medicamentului, de terenul psihic şi de factorii sociali favorizanţi.
Tratamentul dependenţei majore include măsuri profilactice şi curative. Profilactic se
impune folosirea unor mijloace educative, indicarea şi folosirea judicioasă a medicamentelor cu
potenţial de dependenţă, existenţa unor reglementări care să prevină abuzul de medicamente.Curativ se realizează numai în condiţii de spitalizare în clinici de psihiatrie, sub supraveghere
medicală atentă, asociind medicaţia adecvată cu psihoterapie. Se folosesc anxiolitice, sedative,
antidepresive, substituenţi mai puţin toxici, medicamente care împiedică efectele plăcute sau care
fac neplăcută folosirea medicamentului („terapie de aversiune”).
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 54/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
54
II.MEDICAŢ IA APARATULUI CARDIOVASCULAR
II.A.MEDICAŢ IA INSUFICIEN Ţ EI CARDIACE
Insuficien ţ a cardiacă este prezentă când inima nu poate asigura tuturor organelor un aport
de sânge conform necesarului, ceea ce duce la apariţia unei varietăţi de simptome, ca de exemplu
fatigabilitate, dispnee sau edeme. Este unul dintre sindroamele întâlnite cel mai des în practică.
Insuficienţa cardiacă apare când la fiecare bătaie este expulzat din ventricolul stâng mai puţin de
40 % din sângele existent (fracţia de ejecţie mai mică de 40, normal fiind 55-65 %).
Sunt descrise mai multe forme de insuficienţă cardiacă: sistolică (forţă de contracţie
inadecvată) sau diastolică (relaxare inadecvată pentru a permite umplerea normală a
ventriculilor), cu debit scăzut sau crescut (în hipertiroidie, anemie, şunturi arteriovenoase), acută
(edemul pulmonar acut şi şocul cardiogen) sau cronică, dreaptă sau stângă, anterogradă sau
retrogradă. Această clasificare este utilă în clinică mai ales în stadiile incipiente, pentru că pe
măsură ce afecţiunea avansează, aceste diferenţieri î şi pierd importanţa. Terminologia
recomandată în prezent este de insuficien ţă cardiacă cronică.
Conform Societăţii Europene de Cardiologie, insuficien ţ a cardiacă este definită prin
existenţa simptomelor de insuficienţă cardiacă la repaus sau la efort şi prezenţa disfuncţiei
ventriculului stâng la repaus documentată prin metode obiective (de exemplu ecocardiografie,
cardiomegalie). Simptomul cardinal al insuficienţei cardiace este dispneea cu formele ei (deefort, ortopneea, paroxistică nocturnă sau în repaus). Alte simptome sunt: fatigabilitatea, durerea
în hipocondrul drept şi epigastru, nicturia, simptome cerebrale (confuzie, tulburări de memorie,
insomnie, cefalee, anxietate, delirium, etc, mai ales la pacienţi vârstnici cu ateroscleroză
cerebrală). La examenul fizic se observă raluri pulmonare bazale, edeme cardiace (simetrice,
declive), cardiomegalie, galopul protodiastolic (zgomotul 3), hepatomegalie de stază, distensia
venelor jugulare (expresie a hipertensiunii venoase sistemice), caşexie cardiacă (în cazuri severe
cu evoluţie de lungă durată).
Clasificarea NYHA, propusă de New York Heart Association, cuprinde patru clase şi este
des folosită în practică şi în studiile clinice:
• clasa I: f ără limitarea activităţii. Activitatea fizică uzuală nu determină apariţia
fatigabilităţii, a dispneei sau a palpitaţiilor.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 55/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
55
• clasa II: limitarea uşoară a activităţii fizice. Aceşti pacienţi nu prezintă simptome în repaus.
Activitatea fizică uzuală determină apariţia fatigabilităţii, a dispneei, a palpitaţiilor sau a
anginei.
• clasa III: limitare marcată a activităţii fizice. Deşi pacientul este asimptomatic în repaus, o
activitate fizică sub cea uzuală determină apariţia fatigabilităţii, a dispneei, a palpitaţiilor
sau a anginei.
• clasa IV: simptomatic în repaus.
Această clasificare se poate realiza la patul bolnavului, ţinând cont de efortul pe care
pacientul îl poate efectua f ără să devină dispneic.
Tabel 5. Clasificarea funcţională (NYHA) a insuficienţei cardiace
Insuficienţa cardiacă congestivă este un sindrom cu cauze multiple ce afectează ventriculul stâng,
drept sau ambele. Insuficienţa cardiacă poate fi rezultatul final aproape al oricărei afecţiuni cardiace. Cele
mai frecvente cauze sunt afec ţ iunile coronariene (infarc miocardic acut, complicaţii ale infarctului,
ischemia cronică), afec ţ iunile valvulare, hipertensiunea arterială, cardiomiopatiile. Alte cauze mai rare
sunt afecţiuni cardiace congenitale, tumori cardiace, afecţiuni ale pericardului, infecţii sau hipertensiunea
pulmonară.
În insuficienţa cardiacă apar mecanisme compensatorii pentru creşterea debitului cardiac:
• mecanismul Frank-Starling - creşterea presarcinii ajută la susţinerea funcţiei miocardice
• activarea sistemului simpatic - eliberarea de noradrenalină ce creşte contractilitatea
miocardului, creşte frecvenţa cardiacă şi menţine tensiunea arterială prin creşterea rezistenţei
vasculare
• activarea sistemului renină - angiotensină - aldosteron - scăderea debitului cardiac determină
scăderea fluxului sanguin renal cu eliberare consecutivă de renină şi sinteză crescută de
angiotensină II (cu creşterea rezistenţei vasculare periferice) şi aldosteron (retenţie de sodiu
Clasificarea func ţ ional ă a IC– clasele NYHA
Noua clasificare ce cuprindeo subclasificare a clasei III:
Clasa I : asimptomatică Clasa I : asimptomatică
Clasa II: simptomatică (dispneede efort la activităţi fiziceobişnuite)
Clasa II/IIIa: simptomatică - fără congestie- cu congestie şi edem
Clasa III: simptomatică (dispneela activităţi uşoare ca spălat, îmbrăcat
Clasa IIIb: simptomatică, cuistoric recent de dispnee înrepaus
Clasa IV: simptomatică, cudispnee de repaus
Clasa IV: simptomatică, cudispnee de repaus
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 56/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
56
şi apă); prin retenţia de sodiu şi apă creşte volumul sanguin, crescând presarcina şi
probabilitatea formării edemelor
• hipertrofie miocardică (cu sau f ără dilatarea cavităţilor) - creşte masa ţesutului contractil;
remodelarea miocardică este un termen relativ nou ce indică modificările structurale ce apar
la nivelul miocardului (proliferarea ţesutului conjunctiv sau celule miocardice anormale)Obiectivele pe termen scurt al tratamentului insuficienţei cardiace sunt corectarea
tulburărilor hemodinamice, ameliorarea simptomatologiei şi îmbunătăţirea calităţii vieţii
bolnavului. Pe termen lung obiectivele sunt: întârzierea apariţiei şi progresiei disfuncţiei
ventriculare şi prelungirea vieţii bolnavului.
Tratamentul insuficienţei cardiace cuprinde:
• tratamentul bolii de bază
• prevenirea şi tratamentul factorilor precipitanţi (infecţii, anemie, tireotoxicoza, aritmiile,
etc)
• controlul stării de insuficienţă cardiacă congestivă, care, indiferent de etiologia insuficienţei
cardiace (de exemplu infarct, valvulopatie, etc) se poate realiza prin:
tratament nefarmacologic: măsuri generale (educarea pacienţilor şi a familiei,
întreruperea fumatului, dieta hiposodată, scăderea ponderală la pacienţii
supraponderali) sau transplantul cardiac
tratament farmacologic
Tratamentul farmacologic al insuficienţei cardiace are 2 obiective:
• ameliorarea simptomatologiei prin :
scăderea presarcinii cu scăderea consecutivă a presiunii hidrostatice în capilarele
pulmonare;
scăderea rezisten ţ ei vasculare periferice (scăderea postsarcinii) cu creşterea
consecutivă a debitului cardiac şi a perfuziei renale şi favorizarea diurezei;
• încetinirea sau prevenirea progresiei remodelării miocardice prin inhibarea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron, precum şi a factorilor neuroumorali vasoconstrictoriproduşi de sistemul simpatic; prin aceast mijloc nu se obţine numai o ameliorare a
simptomatologiei, ci şi o scădere semnificativă a morbidităţii şi a mortalităţii
În tratamentul farmacologic modern al insuficienţei cardiace se folosesc următorii compuşi:
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 57/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
57
• Compuşi care scad presarcina: nitraţii organici, diureticele (scad volemia, reduc
presarcina, scad excitabilitatea vasculară şi cardiacă);
• Vasodilatatoare: inhibitorii enzimei de conversie şi blocanţii receptorilor AT-1 ai
angiotensinei (reduc postsarcina, presarcina, tonusul simpatic, reduc remodelarea
ventriculară); dihidralazina
• Medicamente inotrop pozitive (digitalice şi nedigitalice): stimulează forţa de contracţie şi
ameliorează deficitul de pompă cardiacă
• Beta-blocanţii adrenergici: reduc frecvenţa cardiacă, remodelarea şi reacţiile adverse date
de cantităţile mari de catecolamine
II.A.1.COMPU Ş I CARE SCAD PRESARCINA
A)NITRAŢII ORGANICI
Nitraţii organici produc în principal venodilataţie şi reduc presarcina, ameliorând
condiţiile hemodinamice de lucru ale cordului, iar la doze mai mari scad şi rezistenţa vasculară
periferică. Produc şi coronarodilataţie mai ales la nivelul coronarelor subepicardice. Acţionează
prin eliberarea de NO şi activarea guanilatciclazei. Nitroglicerina este cel mai eficient
medicament, cu acţiunea cea mai rapidă pentru scăderea presarcinii. Nitroglicerina administrată
sublingual scade presarcina în 5 minute şi este indicată nu numai în angina pectorală, ci şi în
atacurile de astm cardiac. Se administrează i.v. în ritm lent în caz de insuficienţă cardiacă după
infarct miocardic acut sau insuficienţă cardiacă stângă acută, precum şi în insuficienţa cardiacă severă decompensată. În tratamentul insuficienţei cardiace se foloseşte şi izosorbid dinitratul,
care creşte toleranţa la efort şi reduce simptomatologia. Pentru a evita dezvoltarea toleranţei se
fac pauze pe parcursul unei zile. Se poate asocia cu dihidralazina, ce poate reduce toleranţa la
nitraţi prin efect antioxidant, care creşte biodisponibilitatea NO. Nitroprusiatul de sodiu reduce
pre- şi post sarcina. Poate determina hipotensiune, methemoglobinemie şi intoxicaţie cu cianuri.
B) DIURETICELE
În insuficienţa cardiacă este alterată excreţia renală a apei şi sodiului din cauza scăderii
fluxului plasmatic renal şi a disfuncţiei neurohormonale pe care le produce insuficienţa cardiacă.
Retenţia hidrosalină determină creşterea presarcinii, cu creşterea presiunii de umplere
ventriculară ce duce la creşterea stresului hemodinamic al peretelui vetricular. De asemenea, sunt
activate sisteme neurohormonale care determină progresia bolii şi creşterea mortalităţii în
insuficienţa cardiacă - remodelare ventriculară, insuficienţă mitrală, depolarizarea miocitelor din
ţesutul excitoconductor şi favorizarea automatismului ectopic. Diureticele îmbunătăţesc
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 58/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
58
performanţa cardiacă în insuficienţa cardiacă prin ameliorarea condiţiilor hemodinamice de lucru
ale inimii. Cresc diureza cu scăderea volumului plasmatic şi reducerea presarcinii. Dar nu se
produce o reducere a debitului cardiac. După tratament cronic scad rezistenţa vasculară periferică
şi postsarcina. Clinic ameliorează simptomatologia insuficienţa cardiacă: dispnea, edemele şi
cresc toleranţa la efort. Rezistenţa la tratamentul cu diuretice apare la lipsa de complianţă apacientului, aport crescut de sodiu, hipertrofie celulelor din tubul contort distal, scăderea
perfuziei glomerulare prin scăderea debitului cardiac, asocierea la tratament a AINS; stenoză de
arteră renală, uropatii obstructive, nefrită interstiţială. Diureticele se utilizează la toţi pacienţii cu
insuficienţă cardiacă clasa NYHA II-IV, la toţi pacienţii care prezintă simptome de congestie
sistemică sau pulmonară. Se indică diureticele cu cel mai mic potenţial toxic, cum sunt tiazidele
(hidroclorotiazida, clortalidona, indapamida) în doza cea mai mică necesară pentru a induce
diureza, iar pe măsură ce congestia se agravează, sunt indicate diureticele de ansă (furosemid,acidul etacrinic). În cazuri refractare sunt indicate combinaţii între diuretice cu mecanisme de
acţiune diferite. Aproape întotdeauna se asociază cu inhibitori ai enzimei de conversie sau beta-
blocanţi. Spironolactona este singurul diuretic pentru care s-a demonstrat, într-un studiu dublu
orb multicentric prospectiv, că prelungeşte supravieţuirea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Numeroase studii au demonstrat utilitatea spironolactonei (blocant competitiv al receptorilor
aldosteronului) similară cu diureticele de ansă în tratamentul insuficienţei cardiace.
Spironolactona se poate folosi alături de inhibitori ai enzimei de conversie, beta-blocante sau
diuretice în tratamentul IC clasa III sau IV în absenţa hiperpotasemiei şi a insuficienţei renale.
Efectul benefic se observă la doze relativ mici (25 mg/zi) şi se datorează verosimil conservării
potasiului şi magneziului (ambele au efect antiaritmic) şi inhibarea fibrozei miocardice induse de
aldosteron. Efectele adverse specifice medicaţiei diuretice sunt: ototoxicitatea pentru furosemid,
ginecomastie şi galactoree pentru spironolactonă, hiperpotasemia determinată de diureticele
antialdosteronice ce economisesc potasiul (spironolactonă, triamteren, amilorid). Monitorizarea
tratamentului diuretic implică măsurarea zilnică a diurezei, greutăţii, aportului de sodiu şi
restricţie de lichide. Se va face ionograma şi se va determina creatinina serică.
II.A.2.VASODILATATOARELE
A)INHIBITORII ENZIMEI DE CONVERSIE ŞI BLOCANŢII RECEPTORILOR AT-1 AI ANGIOTENSINEI
Sistemul renină-angiotensină-aldosteron joacă un rol central în fiziopatologia insuficienţei
cardiace.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 59/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
59
1.Inhitorii enzimei de conversie a angiotensinei
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei au rolul de a reduce postsarcina, presarcina,
tonusul simpatic, remodelarea ventriculară. Sunt compuşii vasodilatatori cei mai utili în
tratamentul insuficienţei cardiace, alte vasodilatatoare fiind indicate doar dacă IECA nu sunt
toleraţi. Această clasă de medicamente este considerată în prezent ca tratamentul de primă intenţie al insuficienţei cardiace, fiind indicaţi pentru tratamentul insuficienţei cardiace de orice
severitate, inclusiv disfuncţia asimptomatică a ventriculului stâng. Această recomandare este
rezultatul recunoaşterii faptului că se poate obţine o creştere a supravieţuirii, nu printr-o acţiune
directă asupra inimii slăbite, ci prin antagonizarea vasoconstricţiei periferice excesive datorată
activării neuroumorale. IECA blochează competitiv transformarea angiotensinei I în angiotensină
II, scăzând concentraţia plasmatică şi tisulară a angiotensinei II. Mai inhibă şi degradarea
bradikininei a cărei concentraţie creşte, având rol vasodilatator. Potenţează efectul diureticelor labolnavii cu insuficienţă cardiacă. Produc vasodilataţie predominant arteriolară cu reducerea
postsarcinii. Dintre substanţele vasodilatatoare, IECA au acţiunea cea mai balansată, determinând
o reducere similară atât a presarcinii, cât şi a postsarcinii. IECA sunt singurele medicamente care
reduc rezistenţa periferică (postsarcina), f ără să determine o activare simpatică reflexă. Au efect
antiremodelare patologică, deoarece împiedică efectele angiotensinei II asupra proliferării
fibroblastelor cardiace. De asemenea, au efect antiproliferativ la nivelul celulelor musculare
netede vasculare, care persistă şi după încetarea acţiunii lor vasodilatatoare. Mai ameliorează şi
disfuncţia endotelială existentă la pacineţii cu insuficienţă cardiacă. Astfel, efectul antiproliferativ
asupra vaselor, ameliorarea disfuncţiei endoteliale şi creşterea stabilităţii plăcilor ateromatoase
constituie efectul de protecţie vasculară al inhibitorilor enzimei de conversie cu scăderea
mortalităţii bolnavilor trataţi cu aceste medicamente, pe lângă efectele lor hemodinamice şi
antiremodelare.
Eficacitatea IECA a fost confirmată la pacienţi cu grade diferite de severitate de la pacienţi
asimptomatici cu disfuncţie sistolică a ventriculului stâng, până la pacienţi cu insuficienţă
cardiacă clasa NYHA IV. Pe lângă faptul că prelungesc supravieţuirea, IECA ameliorează dispneea, cresc toleranţa la activitate fizică şi scad frecvenţa spitalizărilor la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă uşoară sau moderată. De asemenea, administrarea acestora pare să prevină
dezvoltarea insuficienţei cardiace simptomatice la pacienţi cu disfuncţie sistolică asimptomatică a
ventriculului stâng.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 60/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
60
To ţ i pacien ţ ii, chiar şi cei cu insuficien ţă u şoar ă ar trebui să primeasă un IECA ca tratament
de primă linie.
Se indică la toţi pacienţii cu disfuncţie ventriculară sistolică indiferent de prezenţa sau
absenţa simptomelor IC pentru creşterea supravieţuirii, ameliorarea simptomatologiei. Se
folosesc la cei cu insuficienţă cardiacă f ără retenţie hidrosalină, iar la cei cu edeme se asociază cudiuretice. Se pot administra preventiv la pacienţii f ără IC, dar cu risc crescut de dezvoltare a
acesteia datorită prezenţei afecţiunilor cardiace sau a factorilor de risc (HTA, cardiopatie
ischemică, dislipidemie, diabet zaharat). Tratamentul se începe cu doze mici, care se cresc în
decurs de câteva zile. Monitorizarea tratamentului presupune măsurarea TA, determinarea
electroliţilor serici şi a creatininei plasmatice. Se contraindică la bolnavii cu IC şi stenoză
bilaterală de arteră renală. Recţiile adverse sunt hipotensiunea arterială cu caracter ortostatic, mai
ales în caz de abuz de diuretice; hiperkaliemie prin inhibarea secreţiei de aldosteron, agravată maiales dacă se dau diuretice antialdosteronice, beta-blocante sau AINS; insuficienţă renală moderată
şi reversibilă (mai ales dacă se dau concomitent AINS care inhibă formarea de prostaglandine la
nivel renal). Alte efecte adverse: tuse seacă, cefalee, rash, greaţă, diaree, tulburări de gust mai
ales la captopril, angioedem, neutropenie. Reprezentanţi: captopril, enalapril, lisinopril,
quinapril, ramipril, trandolapril, fosinopril, perindopril, benazepril, zofenopril, cilazapril.
2.Antagoniştii receptorilor AT-1 ai angiotensinei II - angiotensina II are efecte nefaste
pe aparatul cardiovascular pe termen scurt (edeme, vasocontricţie), dar şi pe termen lung
(remodelare vasculară şi miocardică, efect proinflamator). Efectele negative ale angiotensinei II
sunt produse prin receptorii de tip 1 (AT1). Blocarea lor determină antagonizarea unor efecte
negative produse de angiotensina II. Totodată nu se produce revenirea concentraţiei angiotensinei
II la valorile anterioare tratamentului cum se întâmplă în cazul inhibitorilor enzimei de conversie
a angiotensinei. Asigură o blocare mai eficientă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Nu
influenţează nivelul plasmatic al noradrenalinei şi nu determină activare reflexă simpatică.
Antagoniştii receptorilor angiotensinei II, sartanii, sunt antagonişti ai receptorilor AT1 ai
angiotensinei II. Aceşti compuşi pot fi o alternativă la IECA la pacienţi cu insuficienţă cardiacă care nu tolerează IECA din cauza efectelor adverse, mai ales tusea (sartanii nu inhibă degradarea
kininelor, motiv pentru care tusea nu este un efect advers frecvent observat) sau angioedemul.
Au beneficii similare celor observate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă trataţi cu IECA, dar f ără
unele dintre efectele adverse ale acestora din urmă. Se poate face şi un tratament combinat cu
antagonişti AT1 şi inhibitori ai enzimei de conversie. Reacţii adverse: hipotensiune, ameţeli,
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 61/208
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 62/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
62
A.GLICOZIDELE TONICARDIACE
Digitalicele (glicozidele cardiace, tonicardiacele) au caracteristica unică de a creşte
contractilitatea în timp ce scad frecvenţa cardiacă. Principalele digitalice sunt digoxina (obţinută
din frunzele de Digitalis lanata) şi digitoxina (obţinută din frunzele de Digitalis purpurea), care
au efecte farmacodinamice identice însă diferă în ceea ce priveşte farmacocinetica. Ouabaina,folosită în trecut pentru digitalizarea de urgenţă, este folosită rar în prezent.
Efectele farmacodinamice ale digitalicelor:
• efectul inotrop pozitiv (stimularea contracţiei miocardice)
- se datorează blocării reversibile a ATP-azei Na/K dependente a membranei celulei
cardiace (deseori denumită "pompa de sodiu"); se leagă de un sediu pe porţiunea
extracelulară a subunităţii α, cu inhibarea activităţii de pompă şi creşterea
concentraţiei de sodiu din celulă, care favorizează transportul de calciu în celulă,
determinând o cuplare mai eficientă a excitaţiei cu contracţia;
- rezultatul este creşterea vitezei şi a forţei procesului contractil şi ameliorarea
funcţiei de pompă a inimii, creşterea fracţiei de ejecţie şi a debitului cardiac şi
scăderea volumului telediastolic şi a presiunii de umplere a cavităţilor
- acest efect este proporţional cu doza şi este condiţionat de existenţa unei rezerve
contractile
• efectul cronotrop negativ se datorează influenţei asupra sistemului nervos vegetativ
cu scăderea tonusului simpatic prin ameliorarea hemodinamicii şi creşterea tonusului
vagal pe care reflexă şi direct pe cale central; datorită structurii de steroid liposolubil,
digitalicele trec bariera hematoencefalică şi cresc tonusul vagal
• efectul dromotrop negativ se datorează creşterii tonusului vagal, încetinind
conducerea la nivelul nodului atrio ventricular şi a fasciculului Hiss şi datorită
acţiunii directe a cardiotonicelor asupra acestor elemente prin alungirea perioadei
refractare efective a fibrelor din nodul atrio ventricular şi a fascicului Hiss; astfel se
explică utilizarea în fibrila ţ ia atrială cu alură ventriculară rapidă şi flutterul atrial;• efectul batmotrop pozitiv (favorizarea automatismului ectopic), ce determină apariţia
de aritmii ectopice, apare în caz de supradozaj şi se datorează modificării
homeostazei sodiului şi potasiului datorată blocării unui număr prea mare de ATP-
aze;
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 63/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
63
Efectele farmacologice care recomandă folosirea medicaţiei digitalice în tratamentul
insuficienţei cardiace sunt efectele inotrop pozitiv şi cronotrop negativ, modularea factorilor
neurohormonali prin creşterea sensibilităţii baroreceptorilor, scăderea tonusului simpatic şi a
concentraţiei noradrenalinei.
Digoxina a reprezentat tratamentul de bază al insuficienţei cardiace timp de multedecenii, fiind cardiotonicul folosit cel mai des şi în prezent în practică la pacienţi care rămân
simptomatici în ciuda folosirii optime a diureticelor şi a IECA. Rareori se folosesc alte
cardiotonice. În prezent folosirea digoxinei la pacienţii cu fibrila ţ ie atrială şi insuficien ţă
cardiacă este unanim acceptată, deşi nu este clar dacă efectul benefic în această situaţie se
datorează mai mult controlării frecvenţei cardiace sau altor efecte ca cel inotrop pozitiv sau
modificarea activităţii baroreceptorilor. Numeroase studii au confirmat faptul că digoxina nu
prelungeşte supravieţuirea la pacienţii cu insuficien ţă cardiacă produsă de disfunc ţ ie sistolică înritm sinusal, dar ameliorează simptomele şi reduce internările pentru simptome de tipul dispneeei
sau al fatigabilităţii şi creşte calitatea vieţii. Pe lângă tratamentul insuficienţei cardiace,
tonicardiacele sunt indicate şi în tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare. Digoxina nu este
indicată la pacienţii cu insuficienţă diastolică sau a inimii drepte.
Contraindicaţiile administrării sunt:
• saturarea organismului cu un anumit cardiotonic
• cardiomiopatia hipertrofică obstructivă, stenoză aortică strânsă
• bradicardie absolută sau relativă
• sindromul Wolff-Parkinson-White şi blocuri A-V mai mari de gradul I
• pericardita constrictivă
Criterii clinice pentru urmărirea eficacităţii tratamentului cu digitalice - amendarea unor
simptome al insuficienţei cardiace:
1. Combaterea dispneei - se poate face şi simptomatic prin folosirea de dionină sau
morfină. Pentru punerea în evidenţă a gradului insuficienţei cardiace urmărirea funcţiei
respiratorii este foarte utilă, putând evidenţia chiar o insuficienţă cardiacă latentă, când nu s-a
dezvoltat întregul cortegiu simptomatic.
2. Urmărirea diurezei şi a greutăţii corporale - în condiţiile decompensării cardiace
se produce oligurie, nicturie, edeme. Medicaţia tonicardiacă realizează o creştere a diurezei în
cursul zilei şi scăderea greutăţii corporale prin eliminarea lichidului de edem din organism.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 64/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
64
3. Pulsul - tonicardiacele scad frecvenţa cardiacă crescută ce însoţeşte de obicei
insuficienţa cardiacă congestivă. Poate fi uşor de urmărit şi în cazul utilizării tonicardiacelor în
fibrilaţia atrială.
4. Semne de ameliorare a circulaţiei periferice – scade presiunea venoasă centrală deci
jugularele nu vor mai fi turgescente, iar prin creşterea vitezei de circulaţie se amendează cianoza.Criterii paraclinice:
- măsurarea presiunii venoase centrale - scade
- determinarea timpului de circulaţie - scade
- diferenţa arterio-venoasă - scade
- rezistenţa periferică totală - scade paralel cu creşterea debitului cardiac
-semnele ECG - rărirea R-R, scade conducerea atrioventriculară, se scurtează sistola
electrică - efectul inotrop pozitiv - creşterea fracţiei de ejecţie, scurtarea sistolei, retrocedarea
dilatării cordului, perioada de preejecţie creşte mai mult decât perioada de ejecţie – se vede pe
radiografia toracică.
Preparate:
Digoxina are o biodisponibilitate de 60-80% după administrare orală.Se leagă cca 20 %
de proteinele plasmatice. Efectul apare repede – după injectare intravenoasă în 15-20’. Rata
epurării zilnice este de 20-25%, t 1/2 este de 36 ore, persistenţa efectului este de 5-6 zile. Se
elimină sub formă nemetabolizată, astfel în insuficienţa renală cronică poate duce la intoxicaţii.
Posologia: D.atac: 0,5-1 mg/zi; D.satur.: 2 mg parenteral /2,5 mg oral; D.întreţ.: 0,25-0,5 mg/zi.
În insuficienţa cardiacă cronică digoxina se administrează per oral, folosindu-se de la început
doza de întreţinere, de regulă 0,25 mg (un comprimat zilnic). În situaţii de urgenţă (edem
pulmonar acut), când este necesară încărcarea rapidă, se administrează intravenos lent. Este o
moleculă polară, eliminarea realizându-se pe cale renală. Digoxina este indicată la pacienţii cu
funcţie renală normală, la pacienţi cu alterări ale funcţiei renale fiind indicată digitoxina, care are
inactivare hepatică. Determinarea concentraţiei plasmatice poate fi utilă când se suspicionează olipsă a eficacităţii sau apariţia toxicităţii. Pentru a fi eficace şi a se evita toxicitatea concentraţia
plasmatică a digoxinului trebuie să fie în intervalul 1-2,6 nmol/l.
Lanatozidul C se foloseşte mai ales oral, având o biodisponibilitate mai redusă decât
digoxinul (40-50% din doza ingerată). T1/2, legarea de proteinle plasmatice, durata acţiunii sunt
asemănătoare cu ale digoxinei. Posologia: D. atac: 0,5-2 mg/zi; D. satur.: 5 mg; D. între ţ.: 0,5
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 65/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
65
mg/zi. Deslanozidul se găseşte numai sub formă de fiole 0,4 mg pentru injectare intravenoasă,
excepţional intramuscular. Posologia: D.atac: 0,6-0,8 mg/zi; D.satur.: 2 mg; D.întreţ.: 0,4 mg pe
zi din 2 în 2 zile
Digitoxina ( Digitalin sol 1‰ (1 mg = 50 picături) - este o glicozidă foarte lipofilă, se
absoarbe aproape complet din tubul digestiv (peste 95%), se leagă în proporţie mare de albuminaplasmatică (peste 90%), difuzează lent în ţesuturi, astfel latenţa după injectarea intravenoasă este
de 2 ore şi de 6 ore după administrarea orală. Efectul este persistent. Glicozidele sunt preluate de
ţesuturi în măsură proporţională cu irigaţia acestora. Astfel 15% ajung în circulaţia coronariană,
legându-se de proteinele din miocard, restul fixându-se în muşchi, ficat, rinichi. La început suferă
hidroxilare hepatică, se elimină biliar şi renal. Se poate reabsorbi parţial din intestin prin circuitul
enterohepatic. Ritmul eliminării zilnice este de 7% din cantitatea existentă în organism. T 1/2 este
de 6-7 zile, persistenţa efectului după încetarea tratamentului este de 2-3 săptămâni. Are o maretendinţă la acumulare. Preparatul produce o bradicardie marcată. Posologia: Doza de atac: 0,3-0,4
mg/zi, 3-5 zile; Doza de saturaţie: 1,5 mg; Doza de întreţinere: 0,1 –0,15 mg/zi. Digitoxina este
recomandată pacienţilor cu afectarea funcţiei renale şi la pacienţi care urmează tratament
concomitent cu amiodaronă, verapamil sau chinidină, care cresc riscul toxicităţii digoxinei). Se
găseşte şi în preparatul Digitalis (pulberea de foi de Digitalis purpurea, 1 g de pulbere titrată
corespunzând ca activitate la 1 mg de digitoxină) administrat câte un comprimat de 100 mg zilnic
ca doză de întreţinere.
Acetildigitoxina (Nidacil) prezintă o absorbţie bună, rata epurării zilnice este de 10%,
efectul persistă 2 săptămâni după încetarea tratamentului. Posologia: D. atac: 0,4 –0,8 mg/zi ;
D.satur: 2 mg; D. întreţ.: 0,2 mg/zi.
Interacţiunile farmacologice ale digitalicelor
Medicamentele care interacţionează cu digoxina, fie prin afectarea metabolizării, fie a
absorbţiei, sunt numeroase şi includ amiodarona, propafenona, chinidina, verapamilul, nifedipina,
diltiazemul, levotiroxina, ciclosporina, flecainida, disopiramida, omeprazolul, tetraciclina şi
eritromicina. La pacienţii care urmează tratament cu aceste medicamente este necesară adaptareadozei. Alte interacţiuni medicamentoase sunt de ordin farmacodinamic: astfel asocierea cu beta-
stimulatoarele favorizează aritmiile severe; blocantele de calciu potenţează bradicardia şi
instalarea blocului A-V; parasimpatomimeticele potenţează bradicardia; sărurile de calciu
prezintă un sinergism al efectelor toxice cu aritmii ectopice grave (este contraindicată
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 66/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
66
Fig. 8 Reprezentare schematică comparativ cu normalul (N) a aspectului ECG de efect digitalic(ED) (după Dudea C: Atlas de electrocardiografie clinică, Editura Medicală, 1988).
administrarea sărurilor de calciu pe cale intravenoasă la bolnavii digitalizaţi); combinarea cu
diuretice saluretice determină hipopotasemie cu potenţarea acţiunii şi toxicităţii digitalicelor.
Digitalicele produc modificări ritmologice (de exemplu bradicardie sinusală, tulburări de
conducere atrioventriculare creşterea intervalului P-Q sau P-R, aritmii heterotope, extrasistole
bigeminate, trigeminate) şi morfologice ale ECG (efectul digitalic) (vezi fig.8). Cele maiimportante modificări morfologice sunt modificările complexului STU (după Dudea, 1988):
• subdenivelarea segmentului ST concavă în jos, în formă de "profil de linguriţă"
• aplatizarea undei T, care uneori poate deveni şi negativă
• creşterea amplitudinii undei U
• scurtarea intervalului Q-T
• de asemenea, intervalul P-Q se alungeşte moderat.
Toxicitatea digitalică este datorată inhibării excesive a ATP-azei Na/K dependente şi este
una dintre cele mai frecvente reacţii adverse. Perioada refractară efectivă a fibrelor miocardului
contractil se scurtează, ceea ce favorizează aritmiile. Alt factor favorizant este bradicardia. Pe
electrocardiograma unei fibre miocardice se poate vedea scăderea duratei potenţialului de acţiune
şi scăderea perioadei refractare efective. Depolarizarea devine mai rapidă, ia naştere
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 67/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
67
depolarizarea diastolică lentă şi postpotenţiale oscilante. Efectele toxice sunt frecvente şi pot fi
severe, observându-se frecvent la aproximativ 10-20% din cazurile tratate. Această incidenţă
crescută se datorează zonei de siguranţă îngustă a cardiotonicelor (indice terapeutic redus).
Reactivitatea individuală prezintă variaţii mari, astfel că doza care la un anumit individ e
terapeutică, la altul poate fi supradoză. Doza terapeutică medie valabilă la majoritatea populaţiei,este prea mare la 10% din pacienţi. În următoarele situaţii este favorizată apariţia efectelor toxice,
în special riscul apariţiei aritmiilor:
• la pacienţi vârstnici sau la nou-născuţi (capacitatea de epurare e scăzută)
• o eventuală insuficienţă renală scade filtrarea glomerulară, favorizând supradozarea
acelor cardiotonice care se elimină active
• simpaticotonia, acidoza sau hipoxia
• tulburări electrolitice (hipopotasemii, hipomagneziemii, hipercalcemii)• în caz de hipotiroidie eliminarea este mai redusă şi dozele trebuie scăzute.
Tratamentul intoxica ţ iei diferă în funcţie de severitatea intoxicaţiei. Astfel, dacă
toxicitatea digitalică se manifestă prin tulburări vizuale sau intestinale poate fi suficientă
reducerea dozei. În cazuri grave se administrează atropină pentru combaterea vagotoniei. Dacă
apare bigeminismul, poate fi suficientă întreruperea medicaţiei şi administrarea orală de potasiu,
iar administrarea parenterală de potasiu (soluţie repolarizantă) şi un antiaritmic (fenitoină, xilină)
sunt necesare în caz de aritmii mai severe; se mai pot administra chelatoare de calciu (edetamina,
acid edetic) pentru scăderea calcemiei. În intoxicaţia digitalică gravă, care de obicei apare în
scop de suicid, se inserează temporar un pacemaker şi se administrează intravenos anticorpi
specifici (fragmente Fab purificate ale anticorpului) pentru digoxină care se comportă ca un
antidot, leagând şi inactivând digoxinul, complexul fiind ulterior excretat rapid renal.
Fig. 9. Examen ECG al unui pacient ce prezintă bigeminism în contextul unei intoxicaţiidigitalice. Se observă unda T inversată şi segmentul ST subdenivelat. (după Katzung B (editor):Basic and clinical pharmacology, Seventh edition, Appleton & Lange, 1998
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 68/208
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 69/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
69
• în doze moderate (3-10 micrograme/kg/min) determină creşterea contractilităţii cardiace
şi tahicardie prin stimularea receptorilor β1 miocardici
• în doze mari (10-20 microgrameg/kg/min) determină creşterea postsarcinii
(vasoconstricţie datorată stimulării receptorilor α), cu creşterea tensiunii arteriale şi f ără o
îmbunătăţire în plus a debitului cardiac
• se administrează în perfuzie, deoarece, ca şi alte catecolamine, timpul se înjumătăţire
este scurt (2 min), începând cu 0,5-1 micrograme/kg/min cu creşterea debitului până se
obţine un flux urinar şi o tensiune arterială acceptabilă, dozele uzuale fiind cuprinse între
3-5 micrograme/kg/min
• deoarece dopamina administrată în doze moderate sau mai mari are efect aritmogenic şi
creşte consumul de oxigen al miocardului, nu se foloseşte decât la pacienţi cu insuficienţă
cardiacă severă care nu tolerează dobutamina datorită hipotensiunii severeDobutamina, un derivat de sinteză al dopaminei, este un amestec racemic de d şi l
dobutamină, acţionează în principal ca agonist β 1. După administrare intravenoasă determină un
efect inotrop pozitiv semnificativ cu un uşor efect cronotrop pozitiv şi o uşoară vasodilataţie
periferică (scade postsarcina). Nu afectează receptorii dopaminergici la nici o doză. Efectul
inotrop pozitiv, combinat cu scăderea postsarcinii determină creşterea debitului cardiac. Datorită
efectului vasodilatator, nu se administrează la pacienţi cu hipotensiune arterială moderată sau
severă. Creşte debitul cardiac cu 100% în insuficienţa cardiacă, produce tahicardie moderată,
creşte fluxul sangvin coronarian, creşte diureza. Se dă în perfuzie continuă diluată în soluţie de
glucoză 5% sau ser fiziologic extemporaneu. Se indică în insuficienţa cardiacă acută după infarct
miocardic acut şi decompensări ale insuficienţei cardiace congestive.
b) Inhibitorii fosfodiesterazei
Inhibă fosfodiesteraza, enzima care metabolizează AMPc şi astfel creşte concentraţia
citoplasmatică a AMPc. Se clasifică în inhibitori neselectivi de tip teofilină (teofilina,
aminofilina) şi inhibitori selectiv ai fosfodiesterazei III de tip miocardic (amrinona, milrinona).
Se indică în insuficienţa cardiacă congestivă acută, refractară la alte tratamente.
Teofilina şi aminofilina sunt metilxantine, care inhibă neselectiv fosfodiesteraza. De
asemenea, mai acţionează şi prin antagonizarea adenozinei datorită blocării receptorilor
purinergici. Au efect inotrop pozitiv slab, produc tahicardie, venodilataţie, bronhodilataţie. Se
indică limitat în insuficienţă cardiacă acută cu rezistenţă pulmonară crescută. Produc stimulare
psihomotorie, efect proulcerigen, aritmii.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 70/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
70
Inhibitorii fosfodiesterazei III (amrinona, milrinona) sunt derivaţi de dipiridină care
cresc concentraţia intracelulară a AMPc, ceea ce determină creşterea calciului intracelular şi,
deci, a contractilităţii cardiace, vasodilataţie periferică şi scăderea rezistenţei vasculare
pulmonare. Au efect predominant la nivel miocardic: inotrop pozitiv, acţiune proaritmogenă. Se
indică în insuficienţa cardiacă congestivă severă, cazuri refractare la digitalice asociate cudiuretice şi vasodilatatoare, dar şi în insuficienţă cardiacă acută consecutivă chirurgiei cardiace.
În prezent aceşti compuşi au o utilitate limitată. Nu se administrează pe termen lung pe cale orală
deoarece pot creşte mortalitatea (posibil datorită inducerii de aritmii). Se administrează
intravenos strict, într-un tratament de scurtă durată (cca 48 ore), exclusiv în spital în secţii de
terapie intensivă şi sub monitorizare. Amrinona se dă în doză de atac de 0,75 mg/kgc în 2-3
minute iar după 30’ în doză de 0,005-0,01 mg/kg/min, maximum 10 mg/kg/24 ore. Dacă soluţia
ajunge paravenos este foarte iritantă. Milrinona are un efect inotrop pozitiv mai mare (de cca 10-20 ori), doza de atac este de 0,05 mg/kg în 10 minute, maxim 1,13 mg/kgc/24 ore. Însă are eferct
proaritmogen mai frecvent pentru aritmiile ventriculare (nu este dependent de doză).
II.A.4. BETA-BLOCAN Ţ II ADRENERGICI
Reduc frecvenţa cardiacă, remodelarea şi reacţiile adverse date de cantităţile mari de
catecolamine. Cu mult timp în urmă folosirea beta-blocanţilor adrenergici în insuficienţa cardiacă
era considerată o greşeală. Astăzi ele sunt indicate în anumite forme de insuficienţă cardiacă.
Utilizarea beta-blocanţilor a pornit de la observaţia empirică a creşterii toleranţei la efort şi
ameliorării simptomatologiei bolnavilor cu cardiomiopatie dilatativă după administrarea de
metoprolol. Conform unor trialuri clinice la bolnavii cu insuficienţă cardiacă în formă medie
(NYHA II şi III) metoprololul ameliorează simptomatologia, reduce numărul şi durata
spitalizărilor, creşte toleranţa la efort, ameliorează calitatea vieţii, creşte supravieţuirea
bolnavilor. Mecanismul prin care beta-blocanţii au efecte benefice în insuficienţa cardiacă nu este
complet elucidat. Se pare că scăderea mortalităţii se datorează reducerii incidenţei morţii subite
prin aritmii ventriculare maligne, efectului antiremodelare ventriculară, ameliorareametabolismului energetic miocardic. Se indică la toţi pacienţii stabili cu IC sistolică uşoară
moderată sau severă (clasa II-IV NYHA), de etiologie ischemică sau neischemică aflaţi sub
tratament cu inhibitori ai enzimei de conversie şi diuretice. Bolnavii trebuie să aibă o retenţie
hidrosalină minimă sau absentă şi să nu fi prezentat decompensări acute care să necesite
tratament inotrop pozitiv intravenos. Până în prezent există trialuri clinice care dovedesc utilitatea
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 71/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
71
numai a unor reprezentanţi: metoprolol, carvedilol, bisoprolol, nevibolol. Carvedilolul este
beta-blocant neselectiv care are şi acţiune alfa-1 blocantă, are un rol benefic mai ales în
insuficienţa cardiacă datorită proprietăţilor antioxidante. Tratamentul se începe cu doze foarte
mici (1/10 din doza de întreţinere), creşterea dozei se face progresiv în câteva săptămâni sub
supraveghere medicală atentă. Nu se întrerupe brusc administrarea beta-blocanţilor, se recomandă prudenţă la cei cu stadiul IIIb sau IV. Contraindicaţii: astm bronşic, angină vasospatică
Prinzmetal, bloc atroventricular, frecvenţa cardiacă sub 55/min, insuficienţă cardiacă
necontrolată, boli vasculospastice, depresie. Prudenţă la cei cu diabet, bronhopneumopatie
obstructivă cronică, la asocierea cu simpatomimetice directe sau adrenalină. Reacţii adverse:
retenţie hidrosalină, hipotensiune, bradicardie.
Fig. 10. Mecanismul de acţiune al medicamentelor folosite în tratamentul insuficienţei cardiacecronice. Ac – adenilat ciclaza. (adaptat după Neal MJ: Medical pharmacology at a glance, Thirdedition, Blackwell Science, 1997)
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 72/208
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 73/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
73
II.B. MEDICAŢ IA CARDIOPATIEI ISCHEMICE
Cardiopatia ischemică este o afecţiune miocardică datorată unui dezechilibru între aportul
de sânge la nivel coronarian şi necesarul de oxigen miocardic. Cauzele cardiopatiei ischemice pot
fi organice (îngustarea aterosclerotică a coronarelor), funcţionale sau mixte. Angina pectorală
este principala manifestare a cardiopatiei ischemice, simptomele fiind durerea sau constricţia
toracică retrosternală sau precordială cu iradiere în umărul şi membrul superior stâng- faţa ulnară,
mandibulă sau epigastru. Angina pectorală poate să apară la efort (angina cronică stabilă) sau în
repaus (angina instabilă şi angina vasospastică Prinzmetal).
Obiectivele tratamentului în angina pectorală stabilă sunt:
- suprimarea durerii şi reducerea semnelor obiective de ischemie miocardică
- prevenirea agravării bolii şi instalării infarctului miocardic acut- creşterea speranţei de viaţă
Mijloacele de tratament folosite: tratamentul medicamentos, angioplastia coronariană
percutană şi stenturile coronariene, by-pass-ul coronarian.
Tratamentul medicamentos urmăreşte corectarea dezechilibrului dintre aportul şi
consumul de oxigen, prin creşterea aportului de oxigen şi scăderea consumului de oxigen.
Creşterea aportului de oxigen se poate realiza prin coronarodilataţie. Scăderea consumului de
oxigen se poate realiza prin scăderea presarcinii, a postsarcinii
şi deprimarea contractilit
ăţii
miocardice.
Medicamentele folosite în cardiopatia ischemică sunt:
1. Nitrovasodilatatoarele
2. Beta-blocanţii adrenergici
3. Blocanţii canalelor de calciu
4. Antiagregante plachetare
5. Statinele cu rol de stabilizare a plăcii ateromatoase
II.B.1. NITROVASODILATATOARELE
Acţionează prin dilatarea venelor , adică a vaselor de capacitanţă, mai ales la nivelul
membrelor, splanhnic, determinând astfel scăderea presarcinii, scăderea presiunii de umplere
ventriculară şi reducerea dimensiunilor cordului, consecinţa fiind scăderea consumului de
oxigen miocardic. Mai produc şi dilata ţ ie arterială, reducând astfel postsarcina. La doze mai
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 74/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
74
mari determină şi arteriolodilata ţ ie cu scăderea tensiunii arteriale şi tahicardie reflexă, care poate
agrava ischemia. Mai produc coronarodilata ţ ie, mai ales la nivelul vaselor mari epicardice,
împiedicând spasmul coronarian, favorizând circulaţia colaterală. Nu dilată arteriolele coronare şi
astfel nu produc fenomenul de „furt”, adică devierea sângelui din zona ischemică spre cea
sănătoasă. Mai corectează disfuncţia endoteliului coronarian şi împiedică remodelarea patologică a miocardului ventricular. De asemenea, au efect antiagregant plachetar şi antispastic.
Mecanismul de acţiune la nivel molecular: vasodilataţia se produce prin relaxarea fibrelor
musculare netede de către oxidul nitric (NO) rezultat din transformarea metabolică tiol
dependentă a nitraţilor organici. NO este un metabolit activ farmacodinamic, care stimulează
enzima guanilatciclază, ducând la formarea de GMPc, care activează pompa de calciu (Ca-ATP-
aza), astfel se produce extruzia ionilor de calciu din mioplasmă spre exterior şi spre interiorul
reticului sarcoplasmic şi sechestrarea calciului în fibrele musculare. Acest mecanism este identiccu al unui factor vasodilatator endogen EDRF (endothel derived relaxing factor ). NO inhibă şi
agregarea plachetară. Toleranţa la nitraţi a fost explicată prin scăderea numărului de grupări
sulfhidrilice din muşchiului neted vascular, ca urmare a expunerii îndelungate la nitraţi.
Nitraţii organici sunt molecule liposolubile care traversează uşor membranele celulare. Se
absorb prin mucoasa bucală, intestinală şi transdremic. Se metabolizează hepatic, se elimină
renal.
Indica ţ iile nitra ţ ilor :
- în toate formele de angină pectorală (stabilă, vasospastică, instabilă) în criză şi pentru
profilaxia acestora. În criză se folosesc pe cale sublinguală nitraţi cu efect rapid:
nitroglicerină, isosorbid dinitrat. Profilactic se administrează nitraţi oral sau transdermic.
- în infarctul miocardic acut şi postinfarct
- în sindrom coronarian acut
- în unele forme de insuficienţă cardiacă congestivă
Efecte adverse: cefalee pulsatilă (datorită vasodilataţiei cerebrale şi reflectă eficacitatea
tratamentului); roşeaţa tegumentelor feţei, gâtului, bufeuri de căldură; ameţeli, hipotensiuneortostatică, lipotimie, tahicardie reflexă cu creşterea cosumului de oxigen miocardic,
methemoglobinemie. Toleranţa (de tip tahifilaxie) la efectele hemodinamice este principalul
factor care limitează eficicitatea nitriţilor. Ea apare la administrarea continuă de doze mari, fiind
totală după 2 luni de tratament continuu. Ea este tiol-dependentă, producându-se prin epuizarea
grupărilor sulfhidrilice şi nu este încrucişată cu alţi compuşi nitrovasodilatatori. De aceea se
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 75/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
75
recomandă să se facă pauze în administrare, de obicei pe perioada nopţii pentru a permite
refacerea grupărilor tiolice. Dependenţa la nitraţi apare în urma expunerii cronice şi se
caracterizează prin apariţia spasmului coronarian după întreruperea administrării. S-a descris la
muncitorii din fabricile de explozibil, la care apăreau sindroame coronariene acute la 24-72 ore
de la părăsirea mediului. De aceea nu este admisă întreruperea bruscă a tratamentului cronic pecale orală cu nitraţi.
Nitroglicerina ( Nitromint, Nitromack, Nitroderm TTS ) se găseşte sub forma a 2 tipuri de
preparate: cu acţiune rapidă care se folosesc în criză şi cele cu acţiune retard folosite ca medicaţie
de fond a cardiopatiei ischemice. Preparatele cu acţiune rapidă sunt comprimatele sublinbguale
de 0,5 mg, spray sublingual cu 0,4 mg/puff, soluţie oficinală 1%, din care se administrează 3
picături în criză. Pe cale sublinguală efectul apare în 1-3 minute, este maxim în 10 minute şi
durează 30 minute. Se foloseşte atât în angina stabilă, cât şi cea vasospatică Prinzmetal.Comprimatele au valabilitate 3 luni, trebuie păstrate în flacoane închise, din sticlă, f ără vată,
deoarece aceasta absoarbe substanţa activă. Pentru profilaxia crizelor se folosesc comprimate şi
capsule retard de nitroglicerină. Doza este de 10 ori mai mare decât pe acel sublinguală datorită
inactivării enzimatice la primul pasaj hepatic: adică 2,5-7,5 mg odată. Durata efectului este de 4-8
ore. Se dau în 2-4 prize pe zi, cu pauză nocturnă pentru a preveni instatrea toleranţei.
Preparatele care se aplică pe tegumente sunt unguente şi plasturi. Unguentul 2% se aplică în
cantitate de 2-5 cm pe abdomen, toraec sau faţa internă a braţelor. Plasturele (TTS) se aplică
odată pe zi, eliberând lent şi constant cca 5-15 mg de nitroglicerină în 24 de ore. Efectul apare în
o oră. Pentru prevenirea toleranţei noaptea se întrerupe aplicarea. Nitroglicerina se poate
administra intravenos în situaţii de urgenţă: infarct miocardic acut, angină instabilă, angioplastie
coronariană, edem pulmonar acut, crize de hipertensiune arterială malignă. Doza este de 5-20
microg/minut, diluată. Perfuzia se face sub control clinic şi ECG. Se evită perfuzoarele din PVC
deoarece adsorb nitroglicerina.
Izosorbid dinitrat ( Isodinit, Isomack, Maycor ) este un nitrat cu acţiune prelungită. Se
poate administra şi în criză în doză de 2,5 mg, efectul având o durată mai lungă decâtnitroglicerina. Pentru tratament de fond se dă sub formă de comprimate sau capsule retard de 20,
40, 60 sau 120 mg. Se dă în 2-3 prize pe zi, cu realizarea de pauze pentru prevenirea instalării
toleranţei.
Izosorbid mononitrat ( Mono-mack ) este un metabolit activ al izosorbid dinitratului, dar
cu timp de înjumătăţire mai lung. Se administrează oral numai pentru prevenirea crizelor.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 76/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
76
Pentaeritritil tetranitratul (Pentalong, Nitropector ) se foloseşte numai pentru
tratamentul de fond.
Molsidomina (Corvaton) are proprietăţi farmacodinamice asemănătoare nitraţilor
organici. Provoacă venodilataţie cu diminuarea întoarcerii venoase, micşorarea tensiunii parietale
a ventriculului stâng şi reducerea consecutivă a consumului de oxigen al miocardului. Producedilatarea coronarelor epicardiace, relaxează coronarele spastice şi favorizează aprovizionarea cu
sânge oxigenat a zonelor ischemice. Dozele terapeutice scad moderat rezistenţa vasculară
sistemică, nu afectează practic contractilitatea miocardică şi conducerea atrioventriculară. Inhibă
şi funcţiile plachetare, efect favorabil în boala coronariană. Mecanismul intim de acţiune este
asemănător nitraţilor. Prin desfacerea nucleului sidnoiminic se formează N-nitrozoamino-
acetonitril, care stimulează guanilatciclaza, crescând cantitatea de GMPc - mesager secund
responsabil de vasodilataţie şi inhibarea funcţiilor plachetare. Transformările metaboliceresponsabile de efectul farmacodinamic nu sunt tioldependente şi de aceea nu se produce
toleranţă. Se administrează oral, la mese în doză de 1-4 mg de 2-4 ori pe zi. Se poate administra
şi sub formă retard, iar în urgenţe intravenos. Este indicată pentru profilaxia de durată a crizelor
anginoase, în insuficienţa cardiacă congestivă severă. Se poate asocia cu beta-blocante. Efecte
adverse: cefalee, scăderea tensiunii arteriale, vertij, prurit.
Nicorandil ( Ikorel) are efect vasodilatator datorită eliberării de NO şi creşterii
conductanţei membranare pentru potasiu, fiind un activator al canalelor de potasiu. Are efect
coronarodilatator şi cardioprotector. Se administrează în doză de 10-20 mg de 2 ori pe zi. Nu
produce toleranţă.
II.B.2. BETA-BLOCAN Ţ II ADRENERGICI
Se indică în tratamentul de fond al anginei pectorale stabile cronice, crescând
supravieţuirea la pacienţii cu infarct miocardic acut şi postinfarct. Acţionează prin scăderea
consumului de oxigen miocardic, mai ales în caz de efort, emoţii, ca urmare a scăderii forţei de
contracţie a miocardului şi a frecvenţei cardiace, prin blocarea receptorilor beta-1 adrenergici dela nivelul cordului. Se indică în angina cronică stabilă, angina pectorală la bolnavi hipertensivi şi
cu aritmii, în perioada postinfarct, reducând dimensiunile zonei de infarct, riscul reapariţiei unui
nou infarct şi mortalitatea prin infarct, angină instabilă. Reacţiile adverse sunt: bradicardie, bloc
atrioventricular, bronhospasm, hipotensiune arterială, oboseală, depresie, insuficienţă cardiacă,
modificarea lipidogramei cu creşterea fracţiunilor aterogene. Administrarea beta-blocanţilor nu se
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 77/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
77
întrerupe brusc, deoarece poate declanşa crize de angină pectorală, aritmii sau infarct miocardic
acut. Se contraindică în angina vasospastică Prinzmetal, bloc atrioventricular, astm bronşic,
sindrom Raynaud, insuficienţă cardiacă netratată, prudenţă la diabetici deoarece potenţează
efectul antidiabeticelor cu risc de hipoglicemie. Reprezentanţi: Propranololul în doze de 10 mg
de 2 ori pe zi, apoi se creşte la 40-60 mg de 2 ori pe zi. Atenololul este un beta-blocant selectivcare are mai puţine efecte adverse centrale deoarece nu este liposolubil. Se dă în doză unică de
25-100 mg pe zi, seara.
Metoprololul este tot un beta-blocant selectiv, care scade mortalitatea postinfarct. Doza 50-100
mg de 2 ori pe zi.
Bisoprololul este tot selectiv care reduce riscul apariţiei şi progresiei insuficienţei cardiace.
Carvedilolul ( Dilatrend ) este un beta-blocant neselectiv şi alfa-1 blocant, putând fi utilzat în boli
vasculospastice.
II.B.3. BLOCAN Ţ II CANALELOR DE CALCIU
Inhibă specific influxul ionilor de calciu în celulele miocardice prin canalele lente
membranare. Blocanţii canalelor de calciu se leagă de canalelele de calciu de tip L (lente), pe
care le blochează. BCC reduc consumul de oxigen al miocardului şi ameliorează ciurculaţia
coronariană. Astfel scade forţa de contracţie a miocardului, frecvenţa cardiacă şi este încetinită
conducerea cardiacă. Ca urmare a deprimării cordului scade necesarul de oxigen, ameliorând
raportul cerere-ofertă de oxigen. Mai relaxează musculatura netedă vasculară, cu vasodilataţie şi
reducerea postsarcinii. Se împart în cel puţin 3 clase importante: dihidropiridine, care au
specificitate vasculară ridicată, acţionând în mică măsură asupra cordului, deci produc în special
vasodilataţie, nu deprimă cordul, nu au efect antiaritmic; fenilalchilaminele (verapamil,
galopamil) acţionează predominat pe cord şi mai puţin asupra vaselor, deci au efect antiaritmic,
antianginos, dar efectul vasodilatator este mai slab decât al dihidropiridinelor; benzotiazepinele
cu reprezentantul diltiazem, este intermediar între cele 2 clase. Blocanţii canalelor de calciu au şi
efect antiaterogen (deprimă procesele implicate în formarea plăcilor de aterom, adică acumulareade calciu şi lipide în peretele arterial). Acest efect antiaterogen întârzie evoluţia leziunilor
aterosclerotice coronariene, fiind benefic în tratamentul cronic al cardiopatiei ischemice.
Indicaţii: în angina pectorală stabilă, angina vasospastică Prinzmetal (medicaţie de
elecţie), angina instabilă, infarct miocardic acut la pacienţii la care nu se pot da beta-blocanţi,
angina pectorală asociată cu HTA, angina pectorală asociată cu tahiaritmii supraventriculare
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 78/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
78
(verapamilul), angina pectorală asociată cu arteriopatii periferice, cardiomiopatie hipertrofică,
sindrom Raynaud. Reacţii adverse: bradicardie, bloc atrioventricular (mai ales la verapamil),
hipotensiune arterială; roşeaţă, căldură (la nifedipină), edeme (nifedipină), constipaţie
(verapamilul).
Nifedipina ( Adalat, Corinfar ) comprimate de 10 mg şi comprimate retard de 20, 30 mg. Sepreferă formele retard deoarece cele obinuite produc stimulare simpatică reflexă cu creşterea
consumului de oxigen miocardic şi declanşarea de artimii.
Amlodipina ( Norvasc) doză unic 5-10 mg pe zi. E bine tolerată.
Felodipina (Plendil) în doză unică, bine suportată. Se mai pot folosi nicardipina, nisoldipina,
nitrendipina.
Diltiazemul deprimă moderat cordul, doza 30-90 mg de 3 ori pe zi. Poate produce edeme,
cefalee.Verapamil ( Isoptin) se dă în doză de 80-160 mg de 2 ori pe zi. Scade marcat contractilitatea
miocardului, poate declanşa instalarea insuficienţei cardiace. Se foloseşte şi ca antiaritmic. Se
impune prudenţă la asocierea cu beta-blocante, deoacere ambele au efecte inotrop şi cronotrop
negative.
II.B.4.ALTE MEDICAMENTE ANTIANGINOASE
Dipiridamolul inhibă recaptarea adenozinei, care este un mediator al sistemului
purinergic şi coronarodilatator. Dilată numai coronarele în mod selectiv, având şi efect
antiagregant plachetar. Nu are efect în criză, fiind folosit numai ca medicaţie de fond a cardipatiei
ischemice. Doza 100 mg de 3 ori pe zi. Se poate asocia cu acidul acetilsalicilic pentru potenţarea
efectului antiagregant plachetar. Efecte adverse greaţă, vomă, tahicardie, cefalee, erupţii cutanate.
Amiodarona este un antiaritmic cu spectru larg, scade consumul de oxigen prin
mecanism incomplet cunoscut. Se dă în doză de 200-400 mg pe zi, 5 zile pe săptămână, la
bolnavii cu angină pectorală asociată cu aritmii ventriculare. Eficacitatea apare după 2-4
săptămâni de tratament. Nu se asociază cu beta-blocanţi, verapamil, chinidină. Poate producedepozite corneene, fotosensibilizare, disfuncţie tiroidiană, tulburări de vedere.
Trimetazidina (Preductal) produce vasodilataţie coronariană şi ameliorează
metabolismul celulei miocardice expuse la hipoxie. Este un modulator metabolic care reduce
oxidarea acizilor graşi liberi şi favorizează utilizarea glucozei în condiţii de ischemie. Se
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 79/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
79
administrează oral pentru tratamentul de fond al cardiopatiei ischemice în asociere cu nitra ţii în
doză de 20 mg de 3 ori pe săptămână.
Statinele inhibă prima etapă enzimatică a sintezei colesterolului. Se administrează oral,
seara. Pot produce hepatotoxicitate şi miopatie (manifestată prin dureri musculare intense,
slăbiciune musculară, sindrom pseudogripal, rar se complică cu insuficienţă renală şi deces).Reprezentanţi: lovastatina ( Mevacor ); simvastatina ( Zocor, Vasilip); pravastatina ( Lipostat ),
atorvastatina (Sortis). Sunt contraindicate în sarcină.
II.B.5. TERAPIA COMBINAT Ă
De multe ori monoterapia nu este suficientă.
Cea mai frecventă combinaţie este nitra ţ i + beta-blocan ţ i. Seara se administrează beta-
blocanţi cu durată lungă de acţiune (atenolol, metoprolol) şi se poate întrerupe administrareanitraţilor, pentru evitarea toleranţei. Se produce potenţarea efectului antinaginos cu reducerea
dozelor şi a efectelor adverse, de asemenea se produce antagonizarea unor efecte adverse: beta
blocanţii combat cefaleea şi tahicardia reflexă indusă de nitraţi, iar nitraţii combat deprimarea
cardiacă produsă de beta-blocanţi. Dezavantajul este o scădere prea marcată a tensiunii arteriale.
Asocierea nitra ţ ilor cu blocan ţ ii canalelor de calciu este rar folosită datorită acţiunii
vasodilatatoare a ambelor clase. Se pot asocia nitraţi, fie cu diltiazem, fie cu verapamil.
Combinaţia beta-blocant + blocant de calciu este frecvent folosită pentru efecte
complementare. Se asociază beta-blocanţi cu dihiodropiridine, dar nu cu verapamil datorită
bradicardiei severe şi posibilităţii declanşării insuficienţei cardiace.
Tripla terapie: nitra ţ i + betablocan ţ i + blocan ţ i ai canalelor de calciu se foloseşte la
bolnavii cu angină pectorală severă, dar din cauza efectelor adverse greu controlabile aceşti
bolnavi pot beneficia de intervenţie chirurgicală.
II.C.MEDICAŢ IA ANTIHIPERTENSIV Ă
Hipertensiunea arterială este definită ca o creştere persistentă a tensiunii arteriale
ssitolice şi diastolice peste valorile de 140/90 mmHg. Este cea mai frecventă dintre bolile
cardiovasculare din ţara noastră, fiind o importantă problemă de sănătate publică. HTA
persistentă duce la leziuni vasculare ireversibile la nivel renal, cardiac şi cerebral. Mecanismele
patogenice implicate în producerea HTA esenţiale sunt multiple: stimularea sistemului nervos
simpatic, alterarea homeostaziei sodiului, sistemul renină-angiotensină-aldosteron, disfuncţia
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 80/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
80
endotelială, remodelarea vasculară şi creşterea rezistenţei periferice vasculare totale. Controlul
bolii se bazează pe reducerea factorilor de risc, intervenţia asupra mecanismelor de producere a
HTA. Tratamentul farmacologic cuprinde simpatolitice centrale şi periferice, vasodilatatoare
directe, antiangiotensinice şi diuretice. Medicamentele antihipertensive scad tensiunea arterială
interferând cu unul sau mai multe din mecanismele care controlează tensiunea arterială. Darmecanismele care nu sunt influenţate vor interveni compensator, tinzând să crească tensiunea
arterială, ceea ce duce la scăderea eficacităţii lor terapeutice. De ex. inhibitorii simpaticului şi
vasodilatatoarele directe produc retenţie hidrosalină, care poate fi contracarată prin diuretice.
Vasodilatatoarele directe produc stimulare simpatică cu tahicardie, creşterea forţei de contracţie
cardiacă şi a tensiuni arteriale. Aceată stimulare simpatică se poate combate cu simpatolitice
centrale sau beta-blocanţi.
Obiectivul tratamentului HTA este reducerea pe termen lung a riscului de morbiditate şimortalitate cardiovasculară. În formele moderate şi severe de HTA principalul obiectiv este
reprezentat de evitarea complica ţ iilor directe ale bolii (insuficienţa cardiacă, infarct miocardic
acut, accidente vasculare cerebrale, insuficienţă renală progresivă, encefalopatie hipertensivă,
anevrism disecant de aortă). Iniţierea tratamentului se face cu doze eficace minime pentru a
reduce efectele adverse ale primei doze. Dozele pot fi crescute treptat până la atingerea efectului
dorit. Farmacoterapia combinat ă cu 2 sau 3 antihipertensive în doze mici este de preferat
monoterapiei cu doze eficace mari. Triterapia este recomandată cu doze reduse la jumătate din
dozele standard. Sunt foarte avantajoase preparatele comerciale conţinând combinaţii fixe în doze
mci. Produsele cu efect de durată lungă, care sau se dau odată pe zi, sunt indicate pentru
avantajele de reducere a fluctuaţiilor tensiunii arteriale şi de creştere a complianţei.
Scheme farmacoterapeutice - în HTA de hotar sau uşoară iniţial se recomandă măsuri
nefarmacologice. Dacă acestea sunt ineficiente timp de 4 săptămâni se începe tratamentul cu
antihipertensive de treapta I.
Farmacoterapia în trepte în func ţ ie de forma şi gradul HTA
Etapa (treapta ) I: monoterapie
- de primă alegere: diuretice la vârstnici sau beta-blocanţi
- de alternativă: blocanţii canalelor calciului (tip nifedipină), alfa-blocante (tip prazosin),
centrale (clonidină, reserpină), inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 81/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
81
Etapa (treapta ) a 2-a: asociere de 2 antihipertensive
- de primă alegere: diuretic + beta-blocant, diuretic + inhibitorii enzimei de conversie;
diuretic + alfa-blocant; diuretic + clonidină
- de alternativă (funcţie de bolnav şi patologia asociată) altă asociere: blocant al canalelor
de calciu + inhibitor al enzimei de conversie
Etapa (treapta ) a 3-a: asocierea a 3 antihipertensive
- de primă alegere: asocierea unui vasodilatator musculotrop (dihidralazină)
- de alternativă: altă asociere (la un bolnav cu tonus simpatic crescut se adaugă un al 2-lea
simpatolitic ex. alfa-metildopa)
Durata fiecărei etape este de 4-6 săptămâni. Dozele mici de la început sunt crescute gradat
până la obţinerea eficacităţii clinice, caz în care se continuă tratamentul cu schema respectivă.Tratamentul HTA este de durată – luni, ani, chiar toată viaţa.
La vârstnici de primă alegere este un diuretic tiazidic sau de ansă. De alternativă
clonidină, nifedipină, beta-adrenolitice, inhibitori ai enzimei de conversie. În HTA sistolică
izolată la vârstnici de elecţie sunt diureticele, de alternativă blocanţii canalelor de calciu.
Farmacoterapia în crize şi urgenţe hipertensive (edemul pulmonar acut, encefalopatia
hipertensivă, edemul cerebral, hemoragia intracraniană, eclampsia, feocromocitomul, anevrism
disecant de aortă). În urgenţele hipertensive este riscantă reducerea brutală, excesivă a HTA - se
reduce TA sistolică cu 25% şi cea diastolică la minum 100 mmHg. Se folosesc furosemid,
nitroprusiat, diazoxid, trimetafan. În feocromocitom fentolamină, niutroprusiat.
Asocieri recomandate:
• diuretic tiazidic + beta blocant
• diuretic tiazidic + inhibitor al enzimei de conversie sau antagonist AT1
• beta-blocant + alfa-blocant• beta-blocant + blocant al canalelor de calciu de tip nifedipină
• blocanţi ai canalelor de calciu + inhibitor al enzimei de conversie
Asocieri contraindicate:
• clonidina + betablocantele (antrenează HTA paradoxală la încetarea tratamentului)
• verapamilul + beta-blocanţii (determină deprimare cardiacă periculoasă).
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 82/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
82
Farmacotoxicologie:
-hipotensiunea ortostatică (posturală) este un efect secundar ce poate apare frecvent. Se
recomandă trecerea lentă şi gradată din poziţia culcat în ortostatism, trecând prin poziţia şezând
1-2 minute.
-efectul rebound poate apare la întreruperea bruscă a unui tratament îndelungat şi cu dozemari de antihipertensive, în special simpatolitice (clonidină, beta-blocanţi). Se manifestă prin
HTA exacerbată, tahicardie, palpitaţii, tremor, anxietate, transpiraţii. Cauza este sensibilizarea
receptorilor adrenergici (up regulation), ca o consecinţă a stimulării deficitare prin
neuromediator. Efectul rebound cedează la reluarea tratamentului cu medicamentul respectiv.
Oprirea tratamentului nu se face brusc, ci prin reducerea treptată a dozelor. Prazosinul şi
reserpina nu induc efect rebound.
II.C.1. INHIBITOARE ALE SIMPATICULUI
a.PRIN ACŢIUNE CENTRALĂ
Clonidina (Catapresan, Haemiton) este un derivat imidazolinic care acţionează prin
stimularea receptorilor alfa-2 adrenergici presinaptici de la nivelul unor formaţiuni adrenergice
centrale (corpus coeruleus, nucleul tractului solitar), mecanism prin care este mediat feed back-ul
negativ ale eliberării de noradrenalină. Aceasta determină scăderea tonusului simpatic periferic şi
favorizează reflexele vagale cardioinhibitorii. Prin scăderea tonusului simpatic va scădea
rezistenţa vasculară periferică, frecvenţa cardiacă, debitul cardiac, scade secreţia de renină.. Cu
timpul organismul se adaptează. Ca mecanism compensator apare retenţia de sodiu, cu creşterea
volumului plasmatic. În producerea efectelor clonidinei este implicată şi stimularea receptorilor
imidazolinici I1 situaţi în nucleul reticulat lateral bulbar. La doze mari selectivitatea asupra
receptorilor alfa-2 presinaptici se reduce şi se pot activa şi receptorii postsinaptici, cu creşterea
tonusului vascular. La oprirea tratamentului valorile TA revin rapid la cele anterioare sau chiar
poate apare un puseu hipertensiv (rebound). Este un compus foarte liposolubil, care pătrundebine în SNC şi astfel predomină efectul antihipertensiv. Se foloseşte în fazele avansate, severe de
boală, în asociere cu diuretice.Tratamentul se începe cu doze de 75-100 micrograme, crescând
până la 300 micrograme pe zi. Nu se asociază cu alfa-blocante, beta-blocante, DH-ergotoxină,
clorpromazină deoarece acestea scad eficacitatea acţiunii centrale a clonidinei. Reacţiile adverse
sunt uscăciunea gurii, sedare, somnolenţă, constipaţie.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 83/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
83
Moxonidina (Physiotens) prezintă selectivitate mai mare pentru receptorii I1 centrali şi
afinitate mai redusă pentru receptorii alfa-2 centrali, comparativ cu clonidina. Acţiunea
antihipertensivă se realizează în urma stimulării receptorilor imidazolinici bulbari I1, cu scăderea
tonusului simpatic periferic şi a concentraţiei catecolaminelor. Nu produce sedare. Are timp de
înjumătăţire lung, se indică în forme uşoare şi medii de HTA, în treapta a doua de tratament.Produce xerostomie, cefalee. Doza este de 0,2-0,4 mg pe zi, în priză unică.
Rilmenidina (Tenaxum) are afinitate mai mare pentru receptorii imidazolinici. Se
administrează odată pe zi în doză de 1-2 mg în HTA formă medie. Poate produce astenie,
palpitaţii, xerostomie.
Alfa-metildopa ( Dopegyt) acţionează ca analog metabolic al DOPA, determinând
formarea de mediator fals (alfa-metilnoradrenalină) care stimulează formaţiunile receptoare alfa-
2 adrenergice centrale, responsabile de inhibarea simpaticului periferic.Este scăzută rezistenţavasculară periferică, secreţia de renină; debitul cardiac este mai puţin influenţat. Compensator
creşte retenţia de sodiu şi volumul plasmatic. Efectul se instalează mai lent, dispare treptat după
oprirea tratamentului. Menţine eficient irigaţia sangvină a rinichiului, iar în hipertensiunea
gravidelor prezintă avantaj menţinerea irigaţiei uteroplacentare. Se foloseşte în cazuri mai
avansate de boală, fiind avantajoasă la hipertensivii cu insuficienţă renală. Se administrează în
doză de 250 mg odată, 0,5-1 g pe zi. Se asociază cu diuretice şi vasodilatatoare. Poate provoca
sedare, somnolenţă, depresie, constipaţie. În doze mai mari apar leziuni hepatice, anemie
hemolitică autoimună, sindrom lupic.
b.PRIN ACŢIUNE PERIFERICĂ
Reserpina ( Hiposerpil, Raunervil) este un alcaloid. Acţionează la nivelul terminaţiilor
simpatice, împiedicând recaptarea catecolaminelor (noradrenalină, dopamină, serotonină) în
veziculele de depozit, diminuând disponibilul de mediator chimic. Are şi efect central deprimant ,
fiind folosită ca neuroleptic. Efectul se instalează lent, fiind maxim după cca 2 săptămâni de
tratament şi se menţine îndelungat (câteva săptămâni de la oprirea tratamentului). Se produce
scăderea rezistenţei periferice, scăderea întoarcerii venoase, bradicardie, diminuarea debitului
cardiac, scăderea secreţiei de renină. Compensator se accentuează retenţia de sodiu şi creşte
volumul plasmatic. Doza este de 0,25 mg odată. Se foloseşte în asociere cu vasodilatatoare
directe sau diuretice, când doza poate fi scăzută. Astfel de asocieri se găsesc în preparatele
Hipazin (conţinând 0,1 mg reserpină şi 10 mg dihidralazină) şi Neocristepin (care conţine
reserpină, DH-ergocristină şi un diuretic). Reacţiile adverse: sedare, somnolenţă, congestie
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 84/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
84
nazală. Dozele mari pot provoca depresie şi tulburări extrapiramidale. Este contraindicată la
bolnavii cu ulcer, colită ulceroasă, stări depresive, epilepsie. Nu se foloseşte în timpul sarcinii şi
alăptării.
Guanetidina are acţiune mai selectivă asupra neuronilor adrenergici de la periferie,
interferând cu stocarea şi eliberarea noradrenalinei, ocupând locul acesteia în stocurile neuronale.Scade marcat tonusul venos, întoarcerea venoasă, produce scăderea marcată şi energică a
tensiunii arteriale, bradicardie, micşorarea debitului cardiac, scăderea secreţiei de renină. Fluxul
sangvin tisular scade, sunt inhibate reflexele cardiovasculare care adaptează tensiunea arterială în
câmp gravitaţional, astfel că poate apare colaps ortostatic. Compensator poate apare retenţie de
sodiu şi creşterea volumului plasmatic. Efectul se instalează mai repede decât în cazul reserpinei.
Se foloseşte în forme grave, avansate de HTA (treapta a IV-a). Se poate asocia cu diuretice şi
vasodilatatoare directe. Oprirea tratamentului se face treptat.
c. BLOCANTELE ALFA-ADRENERGICE
Prazosinul ( Minipress) este un blocant selectiv al receptorilor alfa-1 postsinaptici de la
nivelul musculaturii netede vasculare. El nu afectează receptorii alfa-2 presinaptici, care pot fi
acţionaţi de noradrenalina eliberată de terminaţiile simpatice, ceea ce are drept consecinţă
inhibarea eliberării ulterioare a mediatorului. Astfel nu produce tahicardie reflexă. Nu acţionează
pe receptorii beta, astfel că renina nu e influenţată. Compensator se poate produce creşterea
volumului plasmatic şi retenţie de sodiu. Sunt dilatate mai ales arteriolele. Este un antihipertensivde treapta a doua. Se poate folosi şi în insuficienţa cardiacă, efectul benefic datorându-se
arteriolo-şi venodilataţiei care determină creşterea debitului cardiac (prin diminuarea postsarcinii)
şi descongestionarea plămânilor (prin diminuarea presarcinii). Are un efect favorabil asupra
lipoproteinelor plasmatice, scăzând fracţiunea aterogenă a acestora. La începutul tratamentului
poate apare colaps – „fenomenul primei doze”. Se administrează în doză de 0,5 mg, care se creşte
treptat (din 5 în 5 zile) până la 5-10 mg pe zi. Tratamentul nu se opreşte brusc, deoarece poate
apare un efect de rebound. Se poate asocia cu vasodilatatoare directe, beta-blocante, diuretice.
Doxazosinul şi terazosinul sunt analogi structurali ai prazosinului de care diferă prin
farmacocinetică, având timp de înjumătăţire şi durată mai lungă.
d. BLOCANTELE BETA-ADRENERGICE
Beta-blocanţii adrenergici î şi exercită efectul prin acţiunea deprimantă cardiacă, inhibarea
secreţiei de renină şi prin blocarea unor formaţiuni beta-adrenergice centrale, cu diminuarea
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 85/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
85
tonusului periferic şi accentuarea reflexelor cardiodepresoare. Este anulată componenta feed-back
pozitivă a eliberării noradrenalinei. Produc scăderea moderată a tensiunii arteriale, iniţial apare
bradicardie cu scăderea debitului cardiac şi o uşoară creştere compensatorie a rezistenţei
periferice; ulterior rezistenţa periferică scade către valoarea normală. Se folosesc în toate formele
de hipertensiune arterială, atât ca medicamente de debut, dar obişnuit în asociere cu diuretice,vasodilatatoare directe, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Se ob ţin rezultate bune
mai ales în HTA labilă, la tineri cu tonus simpatic crescut, cu sindrom hiperkinetic sau cu nivel
crescut de catecolamine şi renină în sânge. Alte indicaţii sunt crizele hipertensive ale
feocromocitomului, aritmiile ectopice, cardiopatia ischemică. Efectul se instalează treptat, nu se
produc fenomene de hipotensiune ortostatică. Tratamentul nu se întrerupe brusc, pentru evitarea
efectului reboiund, mai ales la hipertensivi care au şi cardiopatie ischemică. Sunt contraindicate
la astmatici, în insuficienţă cardiacă necompensată, tulburări de conducere atrioventriculară,bradicardie marcată, afecţiuni vasculospastice. Dozele mari administrate timp îndelungat
influenţează nefavorabil lipidograma, prin creşterea fracţiunilor aterogene (LDL, VLDL) şi
scăderea fracţiunii neaterogene (HDL). Nu se asociază cu clonidină, deoarece se produce HTA
paradoxală la începutul tratamentului şi nici cu verapamil intravenos, deoarece se produce
deprimare cardiacă periculoasă.
Propranololul este un compus liposolubil care se dă în doză de 10-40 mg de 2-3 ori pe zi la
început, care se creşte până la obţinerea răspunsului dorit.
Oxprenololul este un blocant neselctiv care are şi activitate simpatomimetică intrinsecă (ASI), se
dă în doză de 160 mg pe zi, crescând până la obţinrerea rezultatului scontat, maximum 320 mg pe
zi.
Pindololul aste neselectiv cu ASI, liposolubil care se dă în doză de 5-30 mg pe zi în doză unică.
Sotalolul este un beta blocant neselectiv pur care are şi acţiune blocantă asupra canalelor de
potasiu.
Carvedilolul este beta-blocant neselectiv care are şi acţiune alfa-1 blocantă, are un rol benefic
mai ales în insuficienţa cardiacă datorită proprietăţilor antioxidante. Doza 12,5 mg pe zi în 2prize.
Atenololul este beta-1 blocant pur, cu hidrosolubilitate marcată. Doza 50-100 mg pe zi.
Metoprololul este cardioselectiv, se dă în doze de 50-300 mg pe zi, în 1-2 prize, după mese.
Alţi reprezentanţi cardioselectivi: acebutolol, bisoprolol, nevibolol, celiprolol, betaxolol,
talinolol, esmolol, bopindolol.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 86/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
86
e.GANGLIOPELGICELE - trimetafanul se poate folosi în crize hipertensive şi în
anesteziologie pentru reducerea hemoragiilor în cursul intervenţiilor chirurgicale.
f. Ketanserina este un alfa-1 blocant, un antagonist al receptorilor serotoninici 5- HT1A
şi 5- HT2A şi un blocant al receptorilor H1. Se indică în HTA la vârstnici şi HTA asociată cu
areriopatii periferice. Poate produce cefalee şi oboseală.
II.C.2.VASODILATATOARELE DIRECTE (MUSCULOTROPE)
a. ARTERIOLARE
Dihidralazina ( Hipopresol) dilată direct arteriolele şi determină scăderea rezistenţei
vasculare periferice. Ca urmare a scăderii tensiunii arteriale diastolice se declanşează
simpaticotonie reflexă prin stimularea presoreceptorilor aortocarotidieni, ceea ce duce la
tahicardie, creşterea debitului cardiac, care va compensa efectul antihipertensiv. La coronarieni
această acţiune este nedorită putând creşte consumul de oxigen. Totodată, stimularea activităţii
simpaticului va duce la creşterea secreţiei de renină, retenţie de sodiu, creşterea volumului
plasmatic. Datorită fenomenelor de contrareglare nu se recomandă utilizarea ca medicaţie unică.
Este utilă asocierea cu beta-blocanţi (împiedică stimularea cordului) şi neurosimpatolitice.
Preparatul Hipazin conţine 10 mg dihidralazină şi 0,1 mg reserpină. Se utilizează în forme
avansate de HTA. Deoarece produce vasodilataţie şi menţine fluxul sangvin tisular la valori bune
se recomandă la hipertensivii cu insuficienţă renală, de asemenea în hipertensiunea gravidică.
Mecanismul intim al acţiunii se realizează prin stimularea guanilatciclazei şi extruzia ionilor de
calciu de către Ca-ATP-ază. Hidralazinele au o biodisponibilitate mică datorită metabolizării la
primul pasaj hepatic. Epurarea se face predominant prin N-acetilare, activitatea enzimei
respective prezentând mari variaţii individuale. Doza de dihidralazină este de 12,5 – 25 mg oral
în 2-3 prize pe zi. Nu se dau doze mai mari de 100 mg pe zi. T1/2 este de 7 ore. Reacţiile adverse
sunt: cefalee, ameţeli, tahicardie, palpitaţii, edeme, crampe musculare, rar polinevrite, anemie,
leucopenie. Dozele mari administrate timp îndelungat pot provoca sindrom lupoid caracteristic.
Diazoxidul are structură asemănătoare cu hidroclorotiazida şi produce vasodilataţiearteriolară prin deschiderea canalelor de K (hiperpolarizarea celulei). Produce vasodilataţie rapidă
energică. Se admninistrează parenteral, i.v. în crize hipertensive. Efectul durează câteva ore.
Poate duce la hiperglicemie, diminuând secreţia de insulină, mai ales după administrarea orală.
Minoxidilul se administrează oral în cazuri de HTA gravă, rezistente la alte
medicamente, mai ales la bolnavii renali. Se foloseşte mai ales în SUA. Reacţiile adverse sunt
frecvente şi uneori severe.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 87/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
87
Blocanţii canalelor de calciu (BCC) care produc arteriolodilataţia mai pregnantă sunt
dihidropiridinele, care au şi un efect natriuretic moderat. Se folosesc ca medicaţie de debut mai
ales la vârstnici, la cei cu HTA asociată cu angină pectorală, boli cerebrovasculare, arteriopatii
periferice obliterante, diabet zaharat, insuficienţă renală cronică sau stenoza arterelor renale, astm
bronşic, hipercolesterolemie, HTA din sarcină. Se asociază cu: antiangiotensinice, dopegyt,diuretice, beta-blocanţi-numai dihidropiridinele. Prezintă avantaj la coronarieni, au acţiune
antiaterosclerotică şi anticalcinotică, diminuează hipertrofia cardiacă. Efecte adverse: cefalee
(mai ales la dihidropiridine), roşeaţă cutanată, bufeuri de căldură, bradicardie (la verapamil,
diltiazem), precipitarea insuficienţei cardiace (la verapamil şi diltiazem).
Nifedipina ( Adalat, Corinfar ) este o dihidropiridină care se utilizează ca medicaţie de fond
numai sub formă de preparate cu eliberare întârziată în doze de 30-120 mg pe zi. Preparatele cu
acţiune rapidă se folosesc numai pentru crize hipertensive pe cale sublinguală (picături), deoarecealtfel din cauza vasodilataţiei puternice şi a stimulării simpatice pot agrava iscemia miocardică şi
cresc riscul morţii subite. Compensator creşte cantitatea de renină, dar efectul angiotensinei
necesită mecanism calcic şi astfel fenomenele de contrareglare sunt estompate. Are şi efect
saluretic. Se poate asocia cu diuretice, beta-blocanţi. La vârstnici efectul este marcat, putându-se
folosi ca medicaţie de debut.
Amlodipina ( Norvasc) este dihidropiridina cea mai utilizată în tratamentul HTA, deoarece are un
t1/2 lung, se dă în doză unică şi astfel nu produce decât în mică măsură stimulare refelxă simpatică
şi tahicardie. Doza este de 5-10 mg pe zi.
Felodipina (Plendil, Auronal) are o specificitate vasculară mai pronunţată decât nifedipina şi
amlodipina. Se dă în doză unică sub formă de preparat retard în doză de 2,5-10 mg pe zi.
Alte dihidropiridine: nitrendipina ( Baypress), lercanidipina, isradipina, nicardipina.
Diltiazemul scade TA prin vasodilataţie periferică şi prin efectul de deprimare a cordului (efecte
inotroip şi dromotrop negativ moderate). Ameliorează funcţia renală la pacienţii cu
nefroangioscleroză hipertensivă, nefropatie diabetică sau insuficienţă renală cronică avansată.
Doza 120-360 mg pe zi în 1-3 prize.Verapamilul ( Isoptin) produce o vasodilataţie inferioară celei produse de dihidropiridine, dar în
realizarea efectului antihipertensiv este importantă deprimarea cardiacă. Nu produce tahicardie
reflexă. Se indică în HTA cu hipertrofie vetriculară stângă sau în cardiomiopatia hipertrofică.
Doza este de 120-360 mg pe zi într-o singură priză.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 88/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
88
b. VENODILATATOARE MARCATE
Nitroprusiatul de sodiu este un compus instabil care eliberează în organism oxid nitric
(ca nitraţii), dilatând mai ales vasele de capacitanţă). Astfel scade tensiunea arterială, debitul
cardiac, presiunea venoasă şi în crize hipertensive complicate cu insuficienţă ventriculară şi edem
pulmonar acut produce uşurare rapidă. Se administrează numai intravenos sub formă de perfuzie,soluţia preparându-se instantaneu. Efectul este foarte scurt - câteva minute. Nu se recomandă
repetarea frecventă a tratamentului, deoarece prin descompunerea nitroprusiatului se eliberează în
organism radicali CN, care se transformă în sulfocianură (SCN), aceasta putându-se acumula în
organism şi având efecte toxice.
II.C.3.ANTIANGIOTENSINICELE
Sunt inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, care împiedică formareaangiotensinei II şi antagoniştii receptorilor angiotensinei II.
a)INHIBITORII ENZIMEI DE CONVERSIE A ANGIOTENSINEI (IEC)
Angiotensina I este o decapeptidă care se formează în plasmă şi ţesuturi sub influenţa reninei. Ea
se transformă în angiotensina II (o octapeptidă) în urma acţiunii unei dipeptidaze-enzima de
conversie a angiotensinei (ECA). Angiotensina II are roluri multiple în reglarea hemodinamică şi
hidrosalină. Prin acţiunea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei se produc
următoarele efecte importante: este inhibat efectul direct, vasoconstrictor al angiotensinei II,
astfel că se produce vasodilataţie arteriolară şi venoasă, cu scăderea presiunii arteriale, este
inhibată facilitarea inervaţiei simpatice. Angiotensina II fiind agentul stimulator al secreţiei de
aldosteron, responsabil de retenţia de sodiu, prin inhibarea angiotensinei II se va favoriza
eliminarea de ioni de sodiu la nivel urinar. ECA este identică cu enzima care inactivează
bradikinina - o kinină cu efect puternic vasodilatator. Astfel prin inhibarea ECA, bradikinina nu
mai este inactivată şi se produce efectul său vasodilatator. IEC scad TA crescută, în special cea
diastolică, f ără o modificare semnificativă a frecvenţei cardiace sau a debitului cardiac, au efect
de protecţie vasculară întârziind evoluţia procesului aterosclerotic, cresc stabilitatea plăciiateromatoase, ameliorează performanţele cardiace ca urmare a scăderi postsarcinii, au efect
protector miocardic prevenind hipertrofia ventriculară stângă şi întârziind apariţia insuficienţei
cardiace, scad incidenţa evenimentelor cardiovasculare majore (IMA, moarte subită, accident
vascular cerebral), acţionează asupra funcţiei proliferative a vaselor şi produc regresia
modificărilor structurale induse de HTA, stimulează eliberarea de oxid nitric de către endoteliul
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 89/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
89
vascular, ceea ce contribuie la efectul vasodilaattor alături de bradikinină. Inhibitorii enzimei de
conversie sunt antihipertensive foarte mult utilizate. Sunt medicamente de elecţie la hipertensivii
vârstnici, la cei cu activitate reninică plasmatică crescută, la bolnavi care asociază HTA cu
insuficienţă cardiacă sau disfuncţie ventriculară stângă, la cei cu HTA şi infarct miocardic în
antecedente, la cei cu hipertrofie ventriculară stângă, la cei cu boli vasculare periferice asociate,la hipertensivi cu nefropatie diabetică (mai ales în DZ tip I), HTA asociată cu astm bronşic, cu
hipercolesterolemie. Se folosesc mai ales în forme avansate ale bolii, dar la ora actuală se
folosesc şi în forme de debut. Se pot asocia cu simpatolitice (beta-blocanţi, dopegyt),
vasodilatatoare directe (dihidralazină), diuretice, însă între acestea şi IECA există un sinergism
marcat şi se poate ajunge la o scădere prea marcată a TA. IEC sunt antihipertensivele cu cele mai
puţine efecte adverse, care nu alterează calitatea vieţii bolnavilor hipertensivi, dar au costul cel
mai ridcat. Efectele adverse: hipotensiunea arterială, cu caracter ortostatic mai ales dacă se dau şidiuretice, de aceea se dau în doze mai mici; insuficienţă renală funcţională în caz de stenoză
bilaterală de arteră renală, hiperpotasemie prin hipoaldosteronism, rash tegumetar, tuse seacă
(mai ales la enalapril), greaţă, diaree, disgeuzie (gust metalic), angioedem, neutropenie, efect
teratogen. Se contraindică în HTA prin stenoză bilaterală de arteră renală, HTA de sarcină, nu se
asociază cu diuretice antialdosteronice şi suplimente de potasiu. Interacţiuni medicamentoase: nu
se asociază cu alcool (risc de hipotensiune), tutun (scade eficacitatea), sare f ără sodiu (risc de
hiperpotasemie). Prudenţă la asocierea cu AINS, beta-blocanţi (risc de hiperpotasemie, scad
secreţia de renină şi scad eficacitatea IEC). IEC se utilizează cu prudenţă când sistemul reninic
este activat (insuficienţă cardiacă severă, tratament diuretic sau restricţie severă de sare) pentru a
nu produce hipotensiune marcată.
Captoprilul (Tensiomin) este un antihipertensiv eficient, fiind utilizat atât ca monoterapie cât şi
în diferite asociaţii. Se administrează oral, tratamentul începând cu doze mici care se cresc treptat
(12,5 – 100 mg pe zi). Produce tuse seacă, erupţii cutanate, tulburări de gust, edem angioneurotic.
Enalaprilul ( Renitec) este un derivat de captopril, care acţionează ca un pro-drug. După scindare
eliberează metabolitul activ - enalaprilat. Are efect de durată mai lungă, putându-se administra îndoză de 10-40 mg pe zi în 1-2 prize. În urgen ţe hipertensive se paote da i.v. 0,625-1,25 mg în 5
minute, repetat la 6 ore. Are mai puţine efecte adverse, cu excepţia tusei care e mai frecventă ca
la captopril.
Lisinoprilul ( Medapril) este asemănător, are durată lungă de acţiune.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 90/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
90
Alţi reprezentanţi: perindopril (Prestarium), ramipril (Tritace), quinapril ( Accupro),
trandolapril (Gopten), cilazapril, fosinopril ( Monopril).
b)ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR PENTRU ANGIOTENSINĂ II (SARTANII)
Sartanii acţionează prin blocarea receptorilor specifici pentru angiotensina II tip 1,
producând vasodilataţie şi scăderea tensiunii arteriale. Receptori AT tip 1 sunt situaţi mai ales învase, miocard, creier, rinichi şi celulele care secretă aldosteron. Receptorii AT tip 2 se găsesc în
medulosuprarenală, rinichi, SNC, stimularea lor având efect de favorizare a proliferării vasculare.
Antagoniştii receptorilor pentru angiotensină au afinitate mai mare de 1000 de ori pentru
receptorii de tip 1. Prin blocarea competitivă a acestor receptori determină vasodilataţie, cresc
excreţia renală de apă şi electroliţi, scad volumul plasmatic şi reduc hipertrofia celulară. Sartanii
nu modifică concentraţia serică de bradikinină. Efectul maxim apare lent după 3-4 săptămâni de
tratament. Se indică în HTA formă medie şi severă. Sunt mai puţin eficienţi la cei din rasa neagră şi la cei cu renina scăzută. În caz de ineficienţă se recomandă asocierea cu o tiazidă. Reacţii
adverse: hipotensiune, hiperpotasemie, insuficienţă renală, angioedem (foarte rar). Se
contraindică în sarcină. Losartanul (Cozaar ) are o eficienţă asemănătoare enalaprilului. Nu
modifică frecvenţa cardiacă. Se foloseşte siungur sau în asociere cu diuretice. Are şi efect
antiagregant plachetar. Doza 25-100 mg pe zi în 1-2 prize. Produce ame ţeli, insomnie, dureri
musculare, congestie nazală. Valsartanul ( Diovan) se administrează pe stomacul gol. Doza 80-
320 mg pe zi. Irbesartanul ( Aprovel) are timp de înjumătăţire lung. Candesartan ( Atacand ) este
cel mai puternic inhibitor al receptorilor AT 1, fiind un prodrog, se dă în doză de 4-32 mg în priză
unică. Alţi compuşi: telmisartan, eprosartan, olmesartan.
II.C.4- DIURETICE FOLOSITE CA ANTIHIPERTENSIVE
Diureticele sunt medicamente foarte importante în tratamentul HTA. Rezulattele unor
studii clinice au arătat că scad morbiditatea şi mortalitatea prin boli cardiovasculare. Se folosesc
diureticele saluretice, acelea care elimină o cantitate mai mare de sodiu. Prin acţiunea lor TAscade treptat, f ără accidente ortostatice. Se pot folosi ca medicaţie de debut în formele uşoare.
Frecvent se asociază cu alte antihipertensive, deoarece retenţia de sodiu şi creşterea volumului
plasmatic este un mecanism compensator frecvent întâlnit la administrarea antihipertensivelor din
alte grupe. Mecanismul acţiunii antihipertensive se explică la început prin eliminarea ionilor de
sodiu, consecutiv scăzând volumul plasmatic, debitul cardiac şi valorile tensiunii arteriale. După
administrare cronică prin eliminarea sodiului intracelular de la nivelul celulelor musculare
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 91/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
91
vasculare scad rezistenţa vasculară periferică (reactivitatea vaselor faţă de influenţele presoare
este diminuată şi deci catecolaminele nu mai produc vasoconstricţie aşa de puternică). Alegersa
unui diuretic în tratamentul HTA se face în funcţie de particularităţile bolnavului, de efectele
secundare ale diureticului, de farmacocinetică (se preferă cel cu timp de înjumătăţire lung şi
administrare într-o singură priză); pentru a evita hipopotasemia în tratament cronic se pot asociatiazidele cu cele care economisesc potasiul.
Diureticele tiazidice au efect antihipertensiv de intensitate realtiv slabă. Ele combat
retenţia hidrosalină reactivă care diminuează eficacitatea altor antihipertensive. Combinaţia
diuretice-inhibitori ai enzimei de conversie anulează efectul de activare a sistemului nervos
simpatic. Diureticele tiazidice sunt indicate în special la vârstnici şi la pacineţii din rasa neagră.
Reprezintă o indicaţie de elecţie la pacienţii cu HTA şi insuficienţă cardiacă. După administrare
cronică pot produce efecte metabolice nedorite: hipopotasemie care favorizează producereaaritmiilor ventriculare maligne, mai ales la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cardiopatie
ischemică; cresc concentraţia colesterolului total, a LDL, VLDL şi a trigliceridelor, favorizând
aterogeneza; cresc glicemia, scad sensibilitatea la insulină, produc hiperuricemie; hiponatriemie.
Nu se administrează la pacineţii cu insuficienţă renală, în sarcină şi lactaţie.
Hidroclorotiazida ( Nefrix) se foloseşte ca medicaţia de debut în HTA uşoară sau moderată, mai
ales la vârstnici. Se asociază frecvent cu beta-blocanţi şi inhibitori ai enzimei de conversie. Se
administrează oral 25 mg de 1-2 ori pe zi.
Clortalidona are efect de lungă durată, se dă în doză de 12,5-50 mg pe zi într-o singură priză pe
zi.
Indapamida (Tertensif ) are efect diuretic slab, produce vasodilataţie. Se poate folosi şi în
insuficienţa renală. Doza este de 1,5-2,5 mg pe zi, în priză unică.
Diureticele de ansă au efect intens şi rapid, fiind indicate la pacienţii cu insuficienţă
renală sau la cei care nu răspund la tiazide. Datorită efectului de scurtă durată sunt inferioare ca
eficacitate tiazidelor atunci când funcţia renală este normală. Sunt de elecţie la hipertensivii cu
funcţie renală afectată.
Furosemidul se foloseşte mai ales în urgenţe hipertensive.
Torasemidul are efecte asemănătoare, având un efect prelungit.
Diureticele care economisesc potasiul - sunt antagonişti competitivi şi funcţionali ai
aldosteronului. Aldosteronul stimulează fibroza la nivelul aortei, cordului şi rinichiului.
Spironolactona este un antagonist competitiv al aldosteronului folosit în HTA cu
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 92/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
92
hiperaldosteronism. Se poate asocia cu tiazide în HTA severă. Se indică şi atunci când tiazidele şi
furosemidul sunt contraindicate: diabet zaharat, gută, precum şi în HTA la vîrstnici la care nivelul
reninei este scăzut. Se mai administrează pentru prevenirea remodelării patologice post infarct
miocardic acut şi în hipertrofia ventriculară stângă.
Triamterenul şi amiloridul cresc eliminarea urinară de sodiu şi economisesc potasiul. Se potasocia cu hidroclorotiazida.
Interacţiunile medicamentoase ale diureticelor: tiazidele şi diureticele de ansă cresc
toxicitatea digitalicelor datorită hipopotasemiei; corticosteroizii cresc riscul de producere a
hipopotasemiei de către diuretice, antiinflamatoarele nesteroidiene scad eficacitatea diureticelor
(efectul antihipertensiv); beta-blocanţii, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei şi AINS
scad concentraţia plasmatică a aldosteronului şi potenţează hiperpotasemia produsă de diureticele
care economisesc potasiul.
III.DIURETICELE
Diureticele sunt substanţe care stimulează procesul de formare a urinii prin creşterea
eliminării de apă şi electroliţi. Există două grupe principale de diuretice în funcţie de conţinutul
în electroliţi al urinei eliminate:
-diuretice saluretice – care elimină o cantitate mare de urină bogată în sare;
- diuretice apoase – care elimină o urină diluată, săracă în electroliţi.Diureticele nu sunt medicamente ale bolilor renale, ci ale dezechilibrelor metabolismului
sodiului, fiind folosite în tratamentul edemelor, hipertensiunii arteriale.
Acţiunea diureticelor se produce prin interferarea a 3 procese la nivel renal: filtrarea
glomerulară, reabsorbţia şi secreţia tubulară. Filtrarea glomerulară poate fi modificată prin
acţiunea diureticelor prin mecanisme extrarenale - creşterea presiunii de filtrare datorită creşterii
presiunii arteriale, prin scăderea presiunii coloidosmotice - sau prin mecanisme renale -
vasodilataţia sistemului vascular aferent şi mărirea suprafeţei de filtrare. Dar cca 99% din
ultrafiltrat se reabsoarbe, atfel încât creşterea filtrării nu reprezintă un factor eficient în mărirea
diurezei; reprezintă însă un factor indispensabil pentru creşterea efectului diuretic în alte
segmente ale nefronului. La nivelul tubului contort proximal 2/3 din ultrafiltrat se reabsoarbe
(ioni de sodiu, potasiu, substanţe organice) prrin mecanisme active. La acest nivel acţionează
carboanhidraza, o enzimă care catalizează formarea acidului carbonic. Acesta disociază în ioni H+şi HCO3
- . Prin acest mecanism se facilitează secreţia ionilor de H+ şi reabsorbţia ionilor HCO3-
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 93/208
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 94/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
94
masivă a echilibrului hidrosalin. În tratamentul hipertensiunii arteriale se pot administra doze
mici de diuretic zilnic.
Clasificarea diureticelor saluretice în funcţie de eficacitate:
Eficacitatea diureticelor saluretice se exprimă prin procentul de ioni de sodiu care nu este
reabsorbit din ultrafiltrat, sau capacitatea natriuretică.a) Cu eficacitate înalt ă – diureticele de ansă, de ex. furosemidul care elimină cca 15-30%
din sodiul din ultrafiltrat
b)Cu eficacitate moderat ă - tiazidele şi compuşi cu acţiune asemănătoare (clortalidona,
indapamida, clopamida)- care elimină cca 5-10% din sodiul din ultrafiltrat.
c) Cu eficacitate joasă – diureticele care economisesc potasiul elimină cca 5 % din sodiul
din ultrafiltrat. Tot aici intră şi inhibitorii de carboanhidrază, care elimină cca 1-4% din ionii de
sodiu din ultrafiltrat.A.DIURETICE CU PLAFON RIDICAT (DE ANSĂ)
- au efect diuretic intens, rapid şi de durată relativ scurtă.
1.Furosemidul (Furantril)
Farmacodinamie: acţionează la nivelul mai multor segmente, cel mai important fiind
ramura ascendentă a ansei lui Henle, unde inhibă reabsorbţia activă a ionilor de sodiu şi clor,
interferă cu procesele de diluare şi concentrare a urinii. Eficacitatea maximă a eliminării ionilor
de sodiu este de 15-30% din sodiul din ultrafiltrat. Elimină şi alţi ioni: potasiu, magneziu, calciu.
Are efect favorabil asupra hemodinamicii renale, creşte irigaţia sangvină a corticosuprarenalei,
irigaţia glomerulară. Are şi efecte vasculare extrarenale, producând relaxarea venelor şi scăzând
întoarcerea venoasă, efect favorabil în edemul pulmonar.
Indica ţ ii terapeutice: se utilizează în cazuri de edeme grave, refractare la alte diuretice,
pentru efectul rapid în edeme acute (edemul pulmonar acut, edemul cerebral, hipertensiune
intracraniană), în tratamentul HTA pentru tratamentul crizelor, în insuficienţa renală, oligoanurie,
în intoxicaţii pentru diureză forţată, în hipercalcemii deoarece creşte eliminarea calciului prin
urină.Farmacocinetică: se absoarbe bine digestiv, timpul de latenţă a instalării efectului fiind de
30’ iar durata acestuia de 5-6 ore. Se administrează şi parenteral, în urgenţe i.v, i.m efectul
apărând repede în 5-10’, durata fiind de 3-4 ore.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 95/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
95
Doza pe cale orală este de 40-80 mg, iar pe cale i.v, i.m de 20-40 mg. În insuficienţa
renală acută de folosesc doze foarte mari de ordinul a sute de miligrame chiar până la 1 g, sub
formă de perfuzii pentru forţarea diurezei.
Efecte adverse: hipovolemie, colaps la vârstnici, aterosclerotici; accidente
tromboembolice datorită hemoconcentraţiei; tulburări electrolitice: hipopotasemie,hipomagneziemie, hiponatremie; reacţii alergice; ototoxicitate moderată.
2.Acidul etacrinic este asemănător farmacologic cu furosemidul, inhibă reabsorbţia
sării f ără apă în porţiunea ascendentă a ansei lui Henle, se foloseşte mai rar, administrându-se în
doză de 20 – 200 mg. Prezintă ototoxicitate mai accentuată.
B.DIURETICELE CU EFICACITATE MODERATĂ (TIAZIDELE ŞI ALTELE CU PROFIL
ASEMĂNĂTOR)
Tiazidele sunt diuretice cu acţiune de intensitate moderată.
1.Hidroclorotiazida (Nefrix)
Farmacodinamie: acţionează la nivelul mai multor segmente, mai importantă fiind
intervenţia la nivelul segmentului de diluţie şi în porţiunea incipientă a tubului contort distal unde
inhibă reabsorbţia activă de ioni de sodiu şi clor, având un efect saluretic marcat. Interferă şi cu
procesul de diluare a urinii, astfel creşte concentraţia acesteia. Poate elimina cca 5-10% din
sodiul din ultrafiltrat. Creşte şi eliminarea de ioni de potasiu, de clor şi bicarbonat în aceeaşi
proporţie. Dintre cationii bivalenţi magneziul se elimină sporit, dar scade eliminarea de ioni de
calciu. Fenomenele de contrareglare sunt reprezentate de creşterea secreţiei de urină şi prin îngustarea vasului aferent scăderea filtrării glomerulare şi astfel apare limitarea eficacităţii
terapeutice.
Indica ţ ii terapeutice: în tratamentul edemelor (cardiace, nefrotice, cirotice); hipertensiune
arterială; diabet insipid nefrogen care nu răspunde la hormon antidiuretic; în hipercalciurie
idiopatică (datorită scăderii eliminării urinare de calciu).
Farmacocinetică: se absoarbe bine digestiv, se elimină prin secreţie tubulară activă la
nivelul tubului contort proximal şi acţionează dinspre lumen asupra celulelor renale.
Doza este de 25-100 mg pe zi (în tratamentul HTA 25 mg pe zi, iar în caz de edeme 50
mg pe zi). La început se poate administra zilnic, dar apoi se dă intermitent (3 zile pe săptămână).
Efecte adverse şi contraindica ţ ii: poate produce alergie (încrucişată cu cea la sulfamide),
tulburări electrolitice- hipopotasemie, motiv pentru care se administrează concomitent cu 1-3 g
KCl pe zi, pierdere de magneziu (după tratamente îndelungate), hiponatremie de diluţie,
hipovolemie, efecte metabolice (hiperuricemie şi agravează guta, hiperglicemie, creşte fracţiunile
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 96/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
96
aterogene ale lipidelor plasmatice VLDL şi LDL şi scade fracţiunea antiaterogenă HDL, poate
produce acuze gastrice. Nu se foloseşte la bolnavii cu insuficienţă renală datorită scăderii filtrării
glomerulare.
Politiazida, ciclopentiazida, clorotiazida sunt tiazide cu durată mai lungă de acţiune
(peste 24 ore)Indapamida (Tertensif ) şi clortalidona sunt diuretice asemănătoare ca mecanism, cu
durată lungă de acţiune care se folosesc în special ca antihipertensive.
C.DIURETICE CU EFICACITATE SCĂZUTĂ
a) DIURETICELE CARE ECONOMISESC POTASIUL (ANTIALDOSTERONICELE)
Antagonizează competitiv acţiunea aldosteronului la nivelul tubului distal sau au acţiune contrară
hormonului mineralocorticoid (antagonişti funcţionali). Efectul diuretic este util în edeme cu
hiperaldosteronism. Ele favorizează reţinerea potasiului în organism.
Spironolactona (Aldactone)
Farmacodinamie: este un antagonist competitiv al aldosteronului, cu structură steroidică.
Efectul diuretic nu se produce decât în prezenţa aldosteronului şi intensitatea efectului variază cu
secreţia de aldosteron. Poate elimina 1-4 % din conţinutul de ioni de Na din ultrafiltrat. Datorită
inhibării schimbului cationic, concomitent este scăzută eliminarea de ioni de potasiu şi hidrogen.
Indica ţ ii terapeutice: în edeme cu hipersecreţie de aldosteron: cirotice, nefrotice; în alte
tipuri de edeme alături de tiazide, furosemid pentru contracararea pierderii de potasiu; în
tratamentul de durată al hipertensiunii arteriale.Farmacocinetică: sub formă microcristalină se absoarbe bine digestiv, dar
biodisponibilitatea este de numai 25% (efectul primului pasaj hepatic). Timpul de înjumătăţire
este de 14 ore. Este metabolizată în ficat, unii metaboliţi cum ar fi canrenona, acidul canrenonic
fiind activi. Răspunsul terapeutic apare după 3-4 zile de tratament şi se menţine 2-3 zile după
oprirea caestuia.
Doza este de în doză de 25 - 50 – 200 mg pe zi, în 4 prize la început, iar pentru între ţinere
în 1-4 prize pe zi. Tratamentul se începe cu doză mai mare şi se scade treptat.
Efecte adverse: hiperpotasiemie - de aceea nu se asociază cu săruri de potasiu şi este
contraindicat în insuficienţa renală; efecte hormonale: ginecomastie, galactoree la bărbaţi,
tulburări de ciclu menstrual, hirsutism la femei.
Antagoniştii funcţionali ai aldosteronului inhibă secreţia de ioni de potasiu şi reabsorbţia
de ioni de sodiu - amiloridul si triamterenul.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 97/208
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 98/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
98
Doza: oral 250 mg odată (se administrează în asociere cu bicarbonat de potasiu şi citrat de
sodiu).
Este contraindicat ă la bolnavii cu tulburări ale funcţiei hepatice, la care tendinţa la
acidoză este periculoasă.
INDICAŢ IILE TERAPEUTICE ALE DIURETICELOR SALURETICE1.edeme (cardiace, renale, hepatice), edem pulmonar acut după infarct miocardic.
2. hipertensiune arterială - se pot folosi ca medicaţie de debut în formele uşoare. Frecvent
se asociază cu alte antihipertensive pentru a combate retenţia de sodiu şi creşterea volumului
plasmatic, care sunt mecanisme compensatoare întâlnite la administrarea antihipertensivelor din
alte grupe. Mecanismul acţiunii antihipertensive se explică prin eliminarea la început a ionilor de
sodiu, consecutiv scăzând volumul plasmatic, debitul cardiac şi valorile tensiunii arteriale. La
bolnavii cu HTA există însă o tendinţă de reţinere a ionilor de sodiu în peretele vascular, iar
diureticele elimină şi sodiul intracelular şi astfel scade reactivitatea vaselor la vasoconstricţia
noradrenergică.
3. hipercalcemie - furosemidul reduce reabsorbţia calciului la nivelul ansei lui Henle, deci
poate fi utilizat ca medicaţie de urgenţă în acest caz.
4. hipercalciurie idiopatică - se administrează diuretice tiazidice.
5. sindromul de secre ţ ie inadecvat ă de hormon antidiuretic – furosemid
6.diabet insipid nefrogen – hidroclorotiazidă, deoarece interferă cu procesul de diluare a
urinii.EFECTELE ADVERSE ALE DIURETICELOR
• depleţia de potasiu este un efect advers important al diureticelor cu eficacitate ridicată şi
medie. Hipopotasemia poate cauza aritmii cardiace la pacienţii care primesc digoxin.
Depleţia de potasiu depinde de tipul de diuretic şi de circumstanţele în care acesta este
utilizat.
- diureticele de ansă cauzează o mai mică scădere a potasemiei decât tiazidele în
cazul unui efect diuretic echivalent, dar au o eficacitate mai crescută mai ales la
doze mari.
- aportul alimentar insuficient de potasiu predispune la hipokaliemie. Riscul este
mai marcat la vârstnici, care au un aport foarte scăzut.
- hipopotasemia poate fi agravată de asocierea cu alte medicamente de ex. beta-2
agonişti adrenergici, teofilină, glucocorticoizi, amfotericină.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 99/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
99
- hipopotasemia în timpul terapiei cu diuretice este mai probabilă în caz de
hiperaldosteronism primar dar mai ales secundar (boli hepatice, sindrom nefrotic,
insuficienţă cardiacă congestivă).
- pierderi de potasiu apar în caz de diaree, vărsături concomitente cu terapia cu
diuretice.Depleţia de potasiu poate fi micşorată de asigurarea unui aport alimentar adecvat de
fructe, sucuri de fructe, legume; prin combinarea dintre diuretice care elimină potasiu cu cele care
economisesc potasiu; administrarea diureticelor intermitent, administrare de suplimente de
potasiu – de ex. clorură de potasiu sau aspartat de potasiu şi magneziu ( Aspacardin).
• hiperpotasemia- poate apare după administrarea de diuretice care economisesc potasiu la
pacienţi cu funcţie renală alterată. De asemenea, inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei şi antagoniştii angiotensinei II pot produce creşterea potasiului plasmatic.De asemenea ciclosporina, indometacinul şi alte antiinflamatoare nesteroidiene pot cauza
hiperpotasemie în asociere cu diureticele care economisesc potasiu.
• hipovolemia – poate rezulta în caz de supradozare. Poate cauza hipotensiune posturală şi
ameţeli. O hipovolemie insidioasă se poate dezvolta la vârstnici, pacienţii devenind
somnolenţi şi letargici. De asemenea, pot creşte ureea plasmatică, putându-se instala chiar
insuficienţă renală.
• hiponatremia- poate apare la pacienţii care care ingeră o cantitate mare de apă atunci
când iau diureticele. Probabil poate apare şi o creştere a secreţiei de hormon antidiuretic.
Se recomandă administarea intermitentă şi restricţia aportului de apă. De asemenea,
combinarea de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cu diuretice care
economisesc potasiu poate duce la hiponatriemie severă.
• hiperuricemie - apare mai ales după tiazide. Se recomandă administrare de probenecid
(uricozuric) sau alopurinol (uricoinhibitor).
• depleţie de magneziu - este cauzată de diureticele de ansă şi tiazide, dar şi de diureticele
care economisesc potasiu. Poate determina iritabilitate neuromusculară, tetanie dar şi
aritmii cardiace, mai ales ventriculare.
• toleranţă scăzută la glucoză - este cauzată de acele diuretice care produc hipokaliemie
prelungită, adică de ansă şi tiazidele. Potasiul intracelular este necesar pentru formarea
insulinei. Şi probabil apare o deficienţă de insulină. Creşte necesarul de insulină la
pacienţii diabetici, dar efectul este reversibil după câteva luni.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 100/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
100
• influenţarea homeostaziei calciului - pierderea renală de calciu este crescută de către
diureticele de ansă. Hipocalcemia poate fi dăunătoare în special la vârstnici. Tiazidele
scad excreţia urinară de calciu şi de aceea se preferă la cei predispuşi la osteoporoză şi
pentru a reduce riscul fracturii de şold.
INTERAC Ţ IUNI
Diureticele de ansă pot creşte ototoxicitatea aminoglicozidelor şi nefrotoxicitatea unor
cefalosporine. AINS au tendinţa de a produce o retenţie de sodiu, care contrabalansează efectul
diureticelor. Tratamentul cu diuretice la cei care iau litiu poate precipita toxicitatea acestui
medicament (creşterea eliminării ionilor de sodiu este acompaniat de o reducere a excreţiei
litiului).
Abuzul de diuretice - poate apare de exemplu în cazul curelor de slăbire sau la cei cu
anorexie nervoasă. Astfel poate apare o depleţie severă de potasiu şi sodiu cu leziuni tubulare
renale datorită hipopotasemiei cronice.
ALTE DIURETICE (APOASE)
DIURETICELE OSMOTICE acţionează prin creşterea presiunii osmotice, nu se reabsorb şi
atrag cantităţi sporite de apă. Manitolul, un polialcool derivat de manoză, nu se absoarbe
digestiv şi se administrează numai în perfuzie intravenoasă sub formă de soluţie hipertonă 10-20
%. În torentul sangvin creşte presiunea osmotică şi atrage apa din interstiţii. Se foloseşte în edem
cerebral, hipertensiune intracraniană, criză de glaucom, intoxicaţii acute cu substanţe care se
elimină prin urină (barbiturice, aspirină). Se indică şi în insuficienţa renală acută, testându-se mai întâi capacitatea rinichiului de a secreta prin administrarea unui volum mai mic. Nu se poate
administra în decompensarea cardiacă datorită pericolului edemului pulmonar acut. Ureea are un
efect asemănător, se absoarbe bine digestiv, folosindu-se în glaucom, hipertensiune intracraniană,
ca diuretic osmotic. Se dă în doză de 10 g pe zi. Se contraindică în insuficienţă hepatică şi renală
avansată.
DIURETICELE ACIDIFIANTE se folosesc rar; ele acţionează prin acidifierea mediului
intern. Clorura de amoniu este un diuretic slab, care atrage eliminarea unei cantităţi sporite de
apă; se foloseşte şi pentru acidifierea urinii. Doza 2-4 g/zi. Este contraindicată în leziuni hepatice
şi în insuficienţa renală.
METILXANTINELE (teofilina, teobromina şi cafeina) au un efect diuretic slab, acţionând
prin vasodilataţie renală, măresc suprafaţa de filtrare şi interferă cu reabsorbţia ionilor de sodiu.
Nu produc dereglări electrolitice.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 101/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
101
CEAIURILE DIURETICE acţionează printr-o hidremie trecătoare, deteminând astfel o
scădere a secreţiei de hormon antidiuretic prin acţionarea osmoreceptorilor. Se folosesc în
afecţiuni inflamatorii, calculoză, pentru spălarea căilor urinare de concremente mici. Se utilizează
amestecuri de plante sub denumirea de “ceai diuretic”. Mai importante sunt cozile de cireşe,
mătasea porumbului, seminţele de pepeni verzi, etc.
IV.DUREREA Ş I TRATAMENTUL DURERII
Deoarece durerea este universal percepută ca un semnal al bolii, este cel mai obişnuit
simptom care determină pacientul să se prezinte la medic. Durerea acompaniază multe afecţiuni,
motiv pentru care, controlul durerii este una dintre cele mai importante priorităţi terapeutice.
Defini ţ ia durerii cel mai des folosită este cea introdusă de I.A.S.P (International Association
for the Study of Pain) în 1989, care defineşte durerea ca "o experien ţă senzorială şi emo ţ ională
neplăcut ă , asociat ă cu o leziune tisular ă veritabilă sau poten ţ ială sau descrisă cu termeni ce se
refer ă la o astfel de leziune". Importanţa acestei definiţii este că un pacient se poate plânge de
durere severă în absenţa unor leziuni majore evidente. Durerea este o experien ţă complexă care
implică procese fizice, mentale, comportamentale şi sociale, care compromite calitatea vie ţ ii a
pacientului cu durere. Afectarea calit ăţ ii vie ţ ii pacienţilor cu dureri cronice poate fi chiar mai
severă comparativ de exemplu cu calitatea vieţii pacienţilor supuşi dializei sau a pacienţilor ce
urmează oxigenoterapie pentru o bronhopneumopatie obstructivă cronică.
Durerea e o experien ţă subiectivă, ce induce răspunsuri afective şi cognitive, fiind un
fenomen dificil de descris de către pacienţi, dificil de evaluat de către clinicieni şi dificil de studiat
de către cercetători. Durerea este prima linie de apărare împotriva unor situaţii din mediu care
ameninţă existenţa persoanei, durerea fiind esenţială deoarece permite organismului să
minimalizeze expunerea la stimulii nocivi din mediu.
American Pain Society consideră intensitatea durerea ca fiind al cincilea semn vital,
subliniind astfel importanţa evaluării pacienţilor în privinţa prezenţei durerii de fiecare dată cândevaluează celelalte semne vitale (pulsul, tensiunea arterială, temperatura şi respiraţia). Evaluarea şi
tratamentul durerii trebuie să reprezinte o prioritate în practica clinică zilnică. Tratamentul
durerii este responsabilitatea oricărui medic. Scopul în terapia durerii este reducerea intensităţii
durerii, îmbunătăţirea funcţionării şi ameliorarea calităţii vieţii.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 102/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
102
În ultimii ani s-au realizat progrese majore în fiziologia durerii, în medicaţia analgezică şi
modalităţile de administrare a acestora, care au revoluţionat modul în care tratăm în prezent
durerea, mai ales durerea cronică.
Suportul neuroanatomic şi neurofiziologic al durerii
Segmentul de recep ţ ieToţi receptorii de durere (nociceptorii) sunt termina ţ ii nervoase libere şi sunt activaţi de stimuli care
au potenţialul de a cauza o leziune tisulară. Leziuni tisulare pot să apară după stimulare mecanică puternică,
temperaturi extreme, deprivare de oxigen sau expunerea la anumite substanţe chimice, etc. Majoritatea
nociceptorilor pot fi stimulaţi de o varietate de stimuli, motiv pentru care sunt denumiţi nociceptori
polimodali. Totuşi, unii nociceptori sunt mai susceptibili să reacţioneze la întindere mecanică excesivă
(nociceptori mecanici), alţii la căldură sau frig în exces (nociceptori termici) şi altii la substanţe specifice
din ţesuturi (nociceptori chimici). Nociceptorii sunt larg răspândiţi în straturile superficiale ale pielii şi de
asemenea în anumite ţesuturi interne, cum ar fi periostul, muşchii, pereţii arteriali, majoritatea organelorinterne, dar sunt absenţi în creier. Spre deosebire de majoritatea celorlalţi receptori senzoriali din organism,
receptorii pentru durere se adaptează foarte puţin şi uneori de loc.Stimulii mecanici sunt variaţi şi pot
influenţa suprafaţa receptoare a organismului prin presiune, vibraţie, înţepătură, distensia sau tracţiunea
organelor interne,etc. Stimulii termici determină o senzaţie dureroasă când temperatura radiantă ajunge la
45oC. Unele din substanţele chimice care stimulează tipul chimic de durere sunt bradikinina, serotonina,
histamina, ionii de potasiu, acizii, acetilcolina şi enzimele proteolitice. Prostaglandinele, rezultatul
degradării enzimatice a lipidelor membranare, nu determină singure durere, ci cresc semnificativ
sensibilitatea nociceptorilor la stimuli. Inhibarea formării de prostaglandine explică efectul analgezic alantiinflamatoarelor nesteroidiene.
SEGMENTUL DE CONDUCERE
Durerea a fost clasificată în două tipuri majore diferite: durerea rapid ă şi durerea lent ă. Durerea
rapid ă este resimţită cam la 0,1 sec. după aplicarea stimulului, în timp de durerea lentă începe numai după
o secundă sau mai mult şi apoi se intensifică încet vreme de mai multe secunde şi uneori chiar minute.
Deşi toţi receptorii durerii sunt termina ţ ii nervoase libere, ei folosesc două căi diferite de transmitere a
impulsurilor durerii către sistemul nervos central care corespund cu cele două tipuri de durere, o cale a
durerii rapide şi o cale a durerii lente. Impulsurile durerii rapide se transmit prin nervii periferici cătremăduvă prin fibre mici tip Aδ iar tipul lent de durere se transmite prin fibre tip C. După intrarea în măduvă
pe calea rădăcinii posterioare a nervului spinal, fibrele durerii urcă sau coboară unul până la 3 segmente în
zona lui Lissauer (aflat imediat posterior de cornul posterior al substanţei cenuşii medulare), apoi fac
sinapsă cu neuronii din coarnele posterioare medulare în substan ţ a gelatinoasă. Totuşi, şi aici există două
sisteme diferite de procesare a impulsurilor dureroase în drumul, lor spre creier. Impulsurile durerii iau
două căi diferite către creier, prin tractul neospinotalamic şi prin tractul paleospinotalamic. Axonii celui de-
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 103/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
103
al doilea neuron încrucişează imediat şi trec de partea opusă a măduvei şi formează tractul spinotalamic,
care conduce nu numai durerea, ci şi senzaţia termică. Fibrele spinotalamice străbat apoi măduva spinării,
bulbul, puntea şi mezencefalul, f ără sinapse, ajungând în talamus. Durerea cu origine la nivelul capului şi
gâtului este transmisă spre talamus de la nucleul spinal trigeminal din trunchiul cerebral spre talamus prin
lemniscusul trigeminal. Unii axoni se termină în nucleul ventral posterior , iar alţii în nucleii intralaminari aitalamusului.
SEGMENUL DE PERCEPŢ IE
Informaţiile nociceptive primite de la etajele subcorticale sunt proiectate în cortexul somato-
senzorial. Durerea de tip rapid poate fi localizată cu mult mai mare exactitate în diferite părţi ale corpului
decât durerea lentă. Localizarea durerii transmise pe calea paleospinotalamică este foarte slabă.
MODULAREA DURERII
Cu mult timp în urmă s-a observat că percepţia durerii este variabilă. Modul în care fiecare persoană
reacţionează la durere variază extrem de mult. În prezent este stabilit că asupra mesajelor dureroase
ascendente acţionează o serie de mecanisme complexe, cu rol în controlul şi modularea vehiculării
stimulilor nociceptivi. Controlul durerii se exercită încă de la nivel medular, fiind cunoscut că activitatea
fibrelor A-β (groase) blochează aici transmisia impulsurilor nociceptive vehiculate de fibrele A-δ şi C
(subţiri). Dintre ipotezele care încearcă să explice acest mecanism se detaşează cea a “controlului de
poartă (gate theory of pain)”, propusă de Ronald Melzack şi Patrick Wall (1968), care are meritul de a
postula existenţa unor mecanisme endogene de suprimare a durerii. Potrivit acestei teorii, la nivelul
cornului medular posterior există un mecanism care acţioneză ca o ”poartă” capabilă să permită o
creştere sau o scădere a impulsurilor purtate de către rădăcinile dorsale. Totodată, există capacitatea de
control a impulsurilor dureroase care pătrund în sistemul nervos central prin activarea unui sistem de control
al durerii din care fac parte: substanţa cenuşie periapeductală, nucleul raphe magnus (ce conţine neuroni
serotoninergici) şi un complex inhibitor al durerii la nivelul cornului posterior medular.
Durerea nu este doar o simplă percep ţ ie, fiind un fenomen/sindrom complex, doar o componentă
fiind senzaţia de durere. În fiecare caz, dar într-un grad variabil, se disting următoarele aspecte ale durerii
(vezi fig. 13):
• nocicep ţ ia este procesul senzorial care asigură semnalele care declanşează durerea; este o consecinţă a
leziunii tisulare ce determină eliberarea de mediatori chimici, care la rândul lor activează nociceptorii;
durerea poate să apară şi f ără nocicepţie (de ex. nevralgiile), iar nocicepţia nu cauzează întotdeauna
durere
• percep ţ ia durerii - este un proces dinamic şi apare când stimulul nociceptiv pătrunde în sistemul
nervos şi este fie amplificat sau inhibat de activitatea sistemului nervos central
• suferin ţ a -este o consecinţă a durerii şi implică anxietate (mai ales în durerea acută) sau depresie (mai
ales în durerea cronică), deprivare de somn; suicidul este mai frecvent la pacienţii cu dureri cronice;
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 104/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
104
când durerea devine excesivă sau continuă, când determină un handicap fizic sau determină o afectare a
activităţii sociale şi a situaţiei financiare, creşte probabilitatea asocierii durerii cu suferinţa
• modificarea comportamentului este o consecinţă a celorlalte aspecte ale durerii şi reprezintă acele
comportamente, observate de către alte persoane, care sugerează existenţa durerii la un anumit pacient
(de ex. expresia facială, agitaţie, izolare, disperare, administrarea de medicamente) .
Fig. 12. Suportul neuroanatomic al durerii şi mecanismul de acţiune a diferitelorclase de medicamente folosite în tratamentul durerii (după Lüllman şi colab.:Color atlas of pharmacology, Thieme, 2000).
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 105/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
105
În funcţie de durat ă, durerea poate fi clasificată în durere acut ă şi durere cronică. Durerea acut ă
(imediată) (de ex. durerea din ulcer perforat, traumatisme, fracturi, infarct miocardic acut, pleurezie,
durerea postoperatorie, arsuri, plăgi, etc.) are o durat ă mai scurt ă de 3 luni şi este subdivizată în durere
rapid ă (transmisă prin fibre Aδ şi prin tractul neospinotalamic) şi durere lent ă (transmisă prin tractul
paleospinotalamic). Acest tip de durere este semnalul de alarmă pe care îl primeşte creierul şi care
semnalizează faptul că există o leziune sau că o astfel de leziune este iminentă. Este răspunsul fiziologic
normal predictibil, adaptativ şi benefic, la un stimul nociv (chimic, termic sau mecanic), tipic asociat cu o
afecţiune, un traumatism, proceduri invazive şi care este în general limitată în timp, rezolvându-se o dată cu
vindecarea leziunii. Reprezintă un răspuns adaptativ şi benefic necesar pentru păstrarea integrităţii tisulare.
De obicei cauza este cunoscut ă iar tratamentul este de scurtă durată şi de obicei curativ, cu AINS,
acetaminofen sau opioizi.
Durerea cronică (prelungit ă) este definită ca durerea cu o durat ă mai mare de 3 luni, însoţind o
multitudine de afecţiuni cronice (deseori inflamatorii) (de ex. durerea din poliartrita reumatoidă, osteoartrită,
fibromialgie, sindromul de colon iritabil, migrene, durerea ce însoţeşte afecţiunile neoplazice, etc.) şi nu are
nici un fel de efect benefic. Este mai greu de tratat comparativ cu durerea acută, clinicienii concentrându-se
în special pe tratamentul afecţiunii generatoare de durere. Tratamentul este de obicei multidisciplinar
(specialişti în terapia durerii, chirurgi, oncologi, psihologi, asistenţi sociali, etc.) Prin tratarea eficientă a
durerii cronice, se poate obţine o îmbunătăţire considerabilă a calităţii vieţii pacientului. Durerea cronică
poate fi considerat ă o afec ţ iune separat ă. Durerea cronică este unul dintre cele mai frecvente motive pentru
care pacienţii solicită ajutorul unui medic.
Fig. 13. Diferitele aspecte ale durerii şi influenţarea acestora de către mijloacele terapeutice.(adaptat după Loeser şi Cousins, 1990)
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 106/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
106
Obiectivele tratamentului diferă în funcţie de tipul durerii. În durerea acut ă obiectivele principale
sunt reprezentate de analgezie rapidă şi eficientă şi tratamentul cauzei, spre deosebire de durerea cronică în
care se poate doar reduce durerea şi trebuie abordate alte aspecte precum depresia, invaliditatea funcţională
sau probleme psihosociale.
În funcţie de etiologie, durerea poate fi clasificată astfel:• durere nociceptivă (somatică /viscerală)
este un semnal al iritării sau lezării ţesuturilor, fiind rezultatul unor stimuli
(mecanici, termici sau chimici) sau a traumatismelor ce acţionează asupra ţesuturilor
e mediată de nociceptori larg distribuiţi (la nivel cutanat, visceral, osos, muscular,
vase) care transmit semnale nociceptive prin nervii periferici spre măduva spinării şi
creier
durerea viscerală tinde să aibă un caracter paroxistic şi să fie mai slab localizată,
spre deosebire de durerea somatică care este constantă şi bine localizată răspunde la terapia cu opioizi, AINS, miorelaxante, anestezice locale
• durere neuropatică
este durerea secundar ă unei disfunc ţ ii sau leziuni a sistemului nervos
alodinia (durere determinată de un stimul nedureros) este caracteristică durerii
neuropatice
exemple: nevralgia postherpetică, durerea în membrul fantomă, nevralgie trigeminală,
neuropatii periferice (diabetice, alcoolice), lombosciatica
este deseori cronică şi are un r ăspuns mai slab la opioizi, însă prezintă un răspuns maibun la antidepresive, anticonvulsivante, anestezice locale
• durere psihogenă
• durerea de etiologie mixtă
După determinarea categoriei în care se încadrează durerea pacientului (nociceptivă /neuropatică),
următorul pas este este de a determina cauza sau sursa specifică a durerii. Deseori se pot identifica cauze
reversibile ale durerii. În general, cel mai bun tratament al unui simptom este îndepărtarea cauzei, însă
deseori aceasta nu este posibilă, iar pentru ameliorarea durerii este desori necesar un tratament simptomatic
cu un analgezic.În tratamentul durererii se folosesc următorii compuşi (adaptat după Mungiu O.C, 2002):
• anestezice generale şi locale
• analgezice neopioide şi opioide
• coanalgezice (adjuvante): antidepresive, neuroleptice, anticonvulsivante, α2 agonişti (de ex.
clonidina), miorelaxante (de ex. baclofen)
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 107/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
107
• paraanalgezice – medicamente care, pe lângă efectul lor de bază determină îndepărtarea sau
ameliorarea durerii
corticoizii în durerile inflamatorii
nitraţii în durerii anginoase
antiacide în durerea ulceroasă
IV.1.ANALGEZICE NEOPIOIDE
În general, durerea este tratată la început cu analgezice neopiodie. Deşi analgezicele neopioide
sunt mai puţin eficiente în controlul durerii, acestea nu produc toleran ţă sau dependen ţă ca
analgezicele opioide.
În func ţ ie de structura chimică, analgezicele neopioide sunt clasificate astfel:
• derivaţi salicilici: acid acetilsalicilic, salicilat de sodiu, diflunisal
• derivaţi de anilină (paraaminofenol): paracetamol (acetaminofen)• derivaţi ai acidului propionic: ibuprofen, flurbiprofen, fenoprofen, naproxen,
ketoprofen, dexketoprofen
• oxicami: piroxicam, tenoxicam, meloxicam, lornoxicam
• fenamaţi: acid mefenamic, meclofenamat
• derivaţi pirazolonici: fenilbutazona, azapropazonă, metamizol
• derivaţi indolici: indometacin, sulindac, etodolac
• derivaţi de acid fenilacetic: diclofenac, ketorolac, tolmetinClasificarea analgezicelor neopioide în funcţie de structura chimică este mai dificilă este
mai puţin utilă în practică, motiv pentru care considerăm mai utilă clasificarea în analgezice
antipiretice şi antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).
ANALGEZICE, ANTIPIRETICE
Paracetamolul (acetaminofen) - este principalul metabolit al fenacetinei, având mai
puţine efecte adverse comparativ cu aceasta. Fenacetina în prezent nu se mai foloseşte datorită
potenţialului de a induce apariţia methemoglobinemiei. Paracetamolul este un analgezic eficientpentru mulţi pacienţi. Eficacitatea analgezică este similară cu a aspirinei. Mecanismul de acţiune
ar consta în inhibarea selectivă a COX-3, recent descrisă. Unii autori (Rang şi colab., 2003,
Bennet şi Brown, 2003) clasifică paracetamolul între celelalte antiinflamatoare nesteroidiene.
Efectul antiinflamator al paracetamolului este slab, motiv pentru care nu este recomandat în
afec ţ iuni inflamatorii, de tipul poliartritei reumatoide. În schimb, este recomandat de către
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 108/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
108
American College of Rheumatology ca tratament de primă inten ţ ie în osteoartrita genunchiului
sau a şoldului. Paracetamolul este eficient şi suficient pentru dureri u şoare sau moderate (de ex.
cefalee, dismenoree), când durerea nu are componentă inflamatorie. Deseori se foloseşte în
preparate cu diferite combinaţii. Este util la pacienţii care nu tolerează acidul acetil salicilic sau la
pacienţi cu un istoric de ulcer. Este bine absorbit oral şi nu cauzează iritaţie gastrică. Se poateadministra sub formă de tablete sau supozitoare într-o doză uzuală este cuprinsă între 0,5 g şi 1 g
(pentru efect maxim analgezic), doză ce poate fi repetată la 4-6 ore. Doza maximă zilnică este de
4 g, peste această doză fiind posibilă toxicitatea hepatică. În cazul unui control insuficient al
durerii, paracetamolul poate fi combinat cu alte medicamente, de exemplu cu un AINS. Recent s-
a introdus în practică o formă perfuzabilă de paracetamol (Perfalgan), care are efect analgezic
rapid, fiind indicat în controlul durerilor postoperatorii, singur sau în combinaţii. În doze
terapeutice, este bine tolerat, efectele adverse fiind rare. Principalul motiv pentru care paracetamolul este preferat fa ţă de AINS, este tolerabilitatea bună gastrică. Folosirea pe termen
lung poate predispune la apariţia unei toxicităţi renale. Ingerarea (uneori în scop de suicid) a unei
doze de 150 mg/kg (10-20 tablete, de 2-3 ori doza zilnică maximă recomandată) determină
necroză hepatică (cu evoluţie posibilă spre insuficienţă hepatică acută în 2-7 zile de la supradoză)
şi necroză tubulară renală. Pe lângă măsuri de terapie intensivă, este necesară administrarea
intravenoasă a antidotului specific, N-acetilcisteină (NAC).
Metamizolul sau dipirona, noramidopirina ( Algocalmin) - are eficacitatea analgezică
comparativ cu aspirina (acidul acetil salicilic). Este eficace şi în durerea viscerală. Este
condiţionat sub formă de tablete sau supozitoare. De asemenea, deoarece este un derivat de
aminofenazonă bine solubil în apă, se pretează la prepararea de soluţii injectabile.Metamizolul
este asociat cu o incidenţă redusă de agranulocitoză potenţial letală, motiv pentru care
metamizolul este indicat în tratamentul durerii refractare la alte analgezice. Din acelaşi motiv,
nici nu este acceptat în unele state (de ex. în S.UA) şi nici nu mai este menţionat în tratate
moderne de farmacologie.
ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE (AINS)
Mecanismul de acţiune al AINS a fost descris pentru prima dată de către Vane în 1971.
Antiinflamatoarele nesteroidiene au în comun capacitatea de a inhiba ciclooxigenaza, cu inhibarea
consecutivă a sintezei de prostaglandine, ceea ce se reflectă, atât în apariţia efectelor benefice, dar
şi a efectelor adverse. Ciclooxigenaza (COX) are două izoforme, majoritatea AINS tradiţionale
inhibând ambele izoforme. COX-1 este constitutivă, cu funcţii homeostatice (de ex. citoprotecţie
gastrică) fiind exprimată în majoritatea ţesuturilor, inclusiv în trombocite. COX-2 este indusă în
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 109/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
109
timpul inflama ţ iei (sub acţiunea citokinelor) şi tinde să faciliteze răspunsul, deci este implicată în
mediatorii prostanoizi ai inflamaţiei. De asemenea, este indusă de lezarea traumatică a ţesuturilor.
Alte izoforme COX adiţionale au fost descrise recent (de ex. COX-3). Efectul antiinflamator,
analgezic şi antipiretic al AINS este datorat inhibării COX-2, iar efectele adverse, mai ales cele
gastrointestinale sunt rezultatul inhibării COX-1.
În funcţie se specificitatea pentru cele două izoforme a ciclooxigenazei, AINS se clasifică astfel:
• INHIBITORI SELECTIVI AI COX-2 (COXIBII)
o această clasă a fost fost dezvoltată pentru a minimaliza ulceraţiile şi sângerările
gastrice asociate cu AINS
o selectivitatea pentru inhibarea COX-2 este de cel puţin 5 ori mai mare decât
pentru COX-1
o din această clasă fac parte: celecoxib, etoricoxib, parecoxib, meloxicam,
nimesulid
o eficacitatea este similar ă cu cea a inhibitorilor nesectivi ai COX, însă sunt mai
bine toleraţi, motiv pentru care sunt în special indicaţi la pacienţi cu risc crescut de
toxicitate gastrointestinală; un alt avantaj este timpul de înjumătăţire mai lung, ceea ce
are ca rezultat o durată mai lungă de acţiune
o avantajul major a acestei clase de medicamente faţă de inhibitorii neselectivi ai
ciclooxigenazei este siguran ţ a superioar ă gastrointestinală (frecvenţa scăzută a efectelor
adverse gastrointestinale şi a apariţiei ulcerului gastric); nefrotoxicitatea este similară
AINS tradiţionale, motiv pentru care este recomandată monitorizarea funcţiei renale mai
ales la pacienţii cu risc crescut, în principal pacienţii vârstnici
o s-au adunat date privind creşterea de către coxibi a evenimentelor
tromboembolice cardiovasculare (similar de altfel cu celelalte AINS), motiv pentru care
rofecoxibul şi valdecoxibul au fost retrase de pe piaţă de către producători
o încă e discutabil dacă beneficiile coxibilor depăşesc riscul lor dovedit
cardiovascular• INHIBITORI NESELECTIVI AI CICLOOXIGENAZEI
o din această clasă fac parte toate celelalte AINS (inclusiv aspirina şi salicilaţii
neacetilaţi)
o aspirina (acidul acetil salicilic) este unică între AINS, prin faptul că acetilează
ireversibil COX-1 şi COX-2
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 110/208
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 111/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
111
infarct miocardic, colici, etc.). Pentru multe AINS dozele necesare în tratamentul afecţiunilor
cronice inflamatorii sunt mai mari decât cele necesare pentru efectul analgezic iar tratamentul este
pe termen lung, motiv pentru care şi efectele adverse sunt frecvente.
În ameliorarea durerii acute sunt de preferat acidul acetilsalicilic, paracetamolul şi
ibuprofenul. În tratamentul durerii cronice se preferă AINS cu durată mai lungă de acţiune (de ex.naproxen, piroxicam, diflunisal). Deseori, pentru identificarea AINS cel mai eficient pentru un
anumit pacient, sunt necesare încercări cu diferite AINS. Derivaţii acidului propionic (ibuprofen,
naproxen) sunt consideraţi a fi de primă intenţie în afecţiunile reumatice inflamatorii, datorită
incidenţei scăzute a reacţiilor adverse.
Sunt toate probabil eficace în diversele afec ţ iuni reumatice (datorită efectului
antiinflamator, cu efect analgezic secundar reducerii inflamaţiei): poliartrita reumatoid ă ,
osteoartrita, artrita acută gutoasă, spondilita anchilozantă, artrita psoriazică, artrita din boliinflamatorii intestinale, etc. AINS nu au efect asupra acelor procese ce determină distrucţie tisulară
în afecţiunile cronice inflamatorii.
Reprezentanţi ai acestei clase de medicamente au şi alte indicaţii terapeutice:
• indometacinul este folosit în tratamentul ductului arterial persistent la nou născut
• aspirina (acidul acetil salicilic)
în doze mici are efect antiagregant prin inhibarea ireversibilă a ciclooxigenazei
trombocitare, fiind folosită în prevenirea infarctului miocardic, a accidentelor ischemice tranzitorii
şi a atacurilor vasculare cerebrale embolice; din acest motiv unii clinicieni consideră acidul acetil
salicilic ca fiind un medicament cardiovascular
reduce riscul şi întârzie debutul bolii Alzheimer
folosirea regulată şi susţinută a acidului acetil salicilic reduce riscul de cancer de colon şi
de cancer rectal
În studiile clinice pentru tratamentul poliartritei reumatoide şi a osteoartritei, rareori s-au
găsit diferenţe substanţiale în răspunsul la dozele medii ale AINS, indiferent de structura lor
chimică, ceea ce ar reflecta mecanismul lor comun de acţiune. Deci, eficacitateaantiinflamatoarelor nesteroidiene este relativ egală, cu unele excepţii (de ex. acidul acetilsalicilic
este mai puţin eficace în spondilita anchilozantă), motiv pentru care aceste preparate se diferenţiază
pe baza toxicităţii şi a costurilor. În privinţa toxicităţii, există diferenţe mari între diferitele AINS.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 112/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
112
Efectele adverse ale AINS, datorate în mare parte inhibării COX-1, sunt frecvente,
deoarece aceste medicamente sunt administrate în doze mari pe perioade lungi de timp şi datorită
folosirii frecvente de către pacienţi vârstnici, care sunt mai susceptibili la apariţia efectelor adverse.
Efectele adverse gastrointestinale sunt cele mai frecvente efecte adverse şi sunt rezultatul
inhibiţiei COX-1, care e responsabilă de sinteza prostaglandinelor care inhibă secreţie acidă gastrică şi care au rol protector la nivelul mucoasei (efect sistemic). Mai puţin efectul este datorat
unei acţiuni directe erozive asupra mucoasei (efect topic). Astfel de efecte adverse gastrointestinale
frecvente sunt dispepsia, diareea, greaţa şi voma. Un dezavantaj semnificativ al AINS este riscul
crescut de ulcere gastroduodenale, cele gastrice având o frecvenţă aproximativ dublă comparativ
cu cele duodenale. Pot să apar ă complica ţ iile severe (perfora ţ ia sau hemoragia). Gastropatia
indusă de AINS reprezintă una dintre cele mai severe complicaţii ale tratamentelor
medicamentoase în general, fiind cauza unor numeroase spitalizări şi chiar decese la pacienţii cupoliartrită reumatoidă şi osteoartrită. Majoritatea pacienţilor dezvoltă unele eroziuni în stomac după
fiecare doză de AINS. Aproximativ 15-25 % dintre pacienţii care au urmat tratament regulat cu un
AINS, vor prezenta la examenul endoscopic un ulcer discret, de obicei de dimensiuni mici.
Următoarele strategii pot fi folosite în scop preventiv:
• recomandarea unui AINS doar când este strict necesar (se poate indica şi
paracetamol când este posibil) şi în cea mai mică doză eficientă (efectul ulcerigen este dependent
de doză)
• administrarea concomitentă de misoprostol sau a unui inhibitor al pompei protonice
(omeprazol, esomeprazol)
• recomandarea unui inhibitor selectiv al COX-2
Efectele adverse renale sunt relativ rare şi uşoare în cazul persoanelor sănătoase.
Nefrotoxicitatea datorată inhibării biosintezei de prostaglandine (implicate în controlul menţinerea
fluxului sanguin renal şi a excreţiei de sodiu şi apă) apare în cazul pacienţilor susceptibili, cu
insuficienţă cardiacă cronică, ciroză, sau care folosesc diuretice ce afectează filtrarea glomerulară.
Se poate manifesta prin:• retenţie crescută de sodiu însoţită de edeme periferice şi creştere în greutate (tipic
apare în prima săptămână de terapie)
• hiperpotasemie (mai ales la pacienţi ce primesc diuretice ce economisesc potasiul
sau inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei)
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 113/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
113
• insuficienţă renală acută – complicaţie rară, care apare în primele zile de la
începerea tratamentului
O altă complicaţie rară dar severă este nefrita interstiţială alergică. Un al treilea tip de
nefrotoxicitate asociată cu administrarea cronică a unui AINS este nefropatia analgezică cu debut
insidios şi evoluţie spre insuficienţă renală cronică.
Alte efecte adverse sunt cele cutanate (erupţii, urticarie, fotosensibilitate), mai ales în cazul
acidului mefenamic şi a sulindacului, bronhospasm (mai ales la pacienţi cu astm bronşic) sau
disfuncţii hepatice.
IV.2.ANALGEZICE OPIOIDE
Agonismul la nivelul receptorilor opiozi rămâne şi în prezent "standardul de aur" în
tratamentul durerii, atât acute, cât şi cronice. Opioizii sunt mai puţin eficace în tratamentul dureriineuropatice. Pe lângă efectul antinociceptiv, analgezicele opioide ameliorează şi componenta
afectivă a durerii. Deşi tratamentul pe termen lung cu analgezice opioide al durerii la pacienţii cu
cancer este acceptat, folosirea analgezicelor opioide pentru a trata pacienţi cu durere cronică
nemalignă este controversat. Este un tratament care începe să fie folosit pe termen lung mai des şi
în tratamentul durerii din diferite afecţiuni cronice, dacă durerea pacientului este responsivă la
opioide şi dacă tratamentul este atent monitorizat. Actualmente le este permis tuturor medicilor să
prescrie opioizi, chiar şi pentru afec ţ iunii nemaligne. În prezent se cunoaşte faptul că analgezicele
opioide ameliorează durerea, îmbunătăţesc dispoziţia şi funcţionarea multor pacienţi cu durere
cronică, motiv pentru care sunt recomandaţi de către experţi în tratamentul durerii cronice
nemaligne. Analgezicele opioide, indicate în tratamentul durerii moderate şi severe, sunt deseori
considerate ca fiind ultima speranţă pentru uşurarea durerii cronice, reprezentând tratamentul
esenţial al durerii somatice sau neuropatice refractar ă la tratamentul cu alte analgezice, inclusiv
adjuvante.
Analgezicele opioide reprezintă o familie de compuşi care fie sunt deriva ţ i naturali ai
opiului (derivaţii fenantrenici: morfină, codeină), fie sunt deriva ţ i semisintetici (dionina,
hidrocodonă, oxicodonă, hidromorfonă, oximorfonă, buprenorfină) sau derivaţi sintetici (petidină,
fentanil, metadonă, propoxifen, pentazocina).
Eficacitatea opioizilor în tratamentul durerii derivă din afinitatea pentru receptorii asupra
cărora acţionează în mod obişnuit opioizii endogeni (enkefaline, dinorfine, β-endorfine). Receptorii
opioizi sunt receptori cuplaţi cu proteină G localizaţi în principal în regiunile creierului şi măduvei
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 114/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
114
spinării implicate în transmisia şi modularea durerii. Principalele efecte farmacologice ale
opioizilor sunt mediate de 3 tipuri (fiecare cu subtipuri) de receptori opioizi:
• µ (miu) cu 2 subtipuri: µ1 (asociat cu analgezia, euforia şi dependenţa) şi µ2 (asociat cu
deprimarea respiratorie şi inhibarea motilităţii intestinale)
• κ (kappa) responsabil de analgezia spinală şi e asociat cu disforia
• δ (delta) cu un rol mai puţin clar la oameni
Opioizii au două acţiuni directe asupra neuronilor bine demonstrate:
• scăderea influxului de Ca în terminaţiile nervoase presinaptice cu scăderea consecutivă a
eliberării de neurotransmiţători (glutamat, serotonină, noradrenalină, substanţă P,
acetilcolină)
• hiperpolarizarea prin deschiderea canalelor de K, cu inhibarea consecutivă a neuronilor
postsinapticiÎn funcţie de afinitatea pentru receptorii opioizi, analgezicele opioide sunt clasificate astfel:
agonişti puri (morfina, hidromorfonă, codeina, fentanil, petidină, metadonă) - au afinitate
crescută pentru receptorii µ şi în general afinitate mai scăzută pentru receptorii δ şi κ
agonişti parţiali (buprenorfină)
agonişti - antagonişti (butorfanol, pentazocină) - agonişti pe receptorii κ şi antagonişti pe
receptorii µ
antagonişti (naloxonă, naltrexonă)
În prezent, în tratamentul durerii cronice, există o gamă largă de analgezice opioide, cu
eliberare rapidă sau lentă, cu profile farmacodinamice şi farmacocinetice diferite. După alegerea
preparatului corespunzător şi a căii de administrare, tratamentul se începe cu doze mici, care
ulterior sunt crescute, până se obţine un efect analgezic corespunzător sau apar efecte adverse
intolerabile. Este de preferat administrarea la intervale fixe a medica ţ iei opioide, modalitate care
este mai eficientă decât administrarea la cerere. Analgezicele opioide cu durat ă scurt ă de ac ţ iune
sunt utile pentru tratamentul durerii cronice sporadice sau intermitente şi pentru iniţierea
tratamentului în cazul durerii cronice persistente. Cel mai des folosite analgezice opioide cu durat ă
lungă de ac ţ iune sunt preparatele ce conţin morfină ( MST CONTINUS ), oxicodonă (OXYCONTIN )
şi dihidrocodeină ( DHC CONTINUS ) şi pot fi administrate în 2-3 doze zilnice. Plasturii (sistem
terapeutic transdermal) cu fentanil ( DURAGESIC ) au cel mai lung interval de dozare (la 3 zile).
Aceşti plasturi asigură nivele plasmatice stabile cu un control mai bun al durerii cu evitarea
administrării repetate parenterale. Pentru episoadele scurte de durere care pot să apară brusc pe
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 115/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
115
fondul unei dureri cronice bine controlate - breakthrough pain (BTP) - se poate folosi o formă de
administrare orală transmucoasă a fentanilului.
Opioizii pot fi administraţi intratecal sau epidural (analgezie spinală), modalitate de
administrare rezervată durerii care nu poate fi controlată prin administrare sistemică a opioizilor
datorită efectelor adverse. O altă modalitate de administrare este prin supozitoare (pentru morfină),modalitate preferată la pacienţii la care nu poate fi folosită calea orală sau parenterală. Un alt
sistem folosit, mai ales pentru durerea postoperatorie, este analgezia controlată de pacient ( patient-
controlled analgesia, PCA), care constă în controlul de către pacient a dozei de opioid administrată
de obicei intravenos în parametrii stabiliţi de medic. Butorfanolul este singurul opioid care poate
fi administrat intranazal. O altă modalitate de administrare este cea bucală transmucoasă,
disponibilă pentru fentanil citrat.
Prezentăm în continuare numai analgezicele opioide înregistrate în România. AGONIŞTI PUTERNICI
Morfina reprezintă standardul comparativ cu care se măsoară potenţa celorlalţi opioizi şi
este folosită pe larg în tratamentul durerii acute şi cronice (mai ales din cancer). Se poate
administra pe căi multiple. Pentru administrare orală se folosesc preparate cu eliberare imediată 10
- 30 mg. la fiecare 4 ore (cea mai mică doză care asigură analgezie eficientă) sau cu eliberare
prelungită ( MST CONTINUS ), după obţinerea analgeziei cu preparate cu eliberare imediată, prin
administrarea aceleiaşi doze zilnice la 8 sau 12 ore interval, tabletele trebuind să fie înghiţite
întregi. Alte forme de administrare sunt: rectal, subcutanat, intramuscular, intravenos (pentru dureri
severe). De asemenea, se poate administra şi intratecal şi epidural. Prin administrare epidurală,
morfina se absoarbe rapid în circulaţia sistemică şi are o cinetică similară administrării
intravenoase sau intramuscular şi care este de preferat datorită riscului scăzut de efecte adverse.
Petidina -meperidină în S.U.A ( Mialgin), este foarte similară cu morfina în privinţa efectelor
farmacologice, doar că are efecte adiţionale semnificative antimuscarinice şi, spre deosebire de
morfină, e mai puţin probabil să determine constipaţie sau retenţie urinară. Este eficace per oral
sau intramuscular pentru dureri acute moderate şi severe. În doze mari şi la pacienţi cu insuficienţă renală are potenţialul de a produce convulsii prin acumularea de normeperidină, metabolitul
petidinei. Durata de acţiune este semnificativ mai redusă comparativ cu morfina (2-3 ore), motiv
pentru care nu se recomandă administrarea de petidină pentru tratamentul durerii cronice. Este de
preferat morfinei în obstetrică datorită acţiunii de durată mai scurtă şi datorită faptului că, spre
deosebire de morfină, nu întârzie travaliul.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 116/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
116
Fentanylul este un derivat fenilpiperidinic, cu structură asemănătoare petidinei, foarte
puternic (potenţă analgezică de 50-100 de ori mai mare comparativ cu morfina), dar de scurtă
durată. Principala utilizare este în anestezie (neuroleptanalgezia), dar şi în cadrul analgeziei
controlată de pacient ( patient controlled analgesia) datorită în special duratei scurte de acţiune. Se
poate administra intravenos, epidural, intratecal şi transdermal sub formă de plasturi. Plasturii( DURAGESIC) sunt indicaţi în tratamentul durerii cronice din cancer care necesită terapie continuă
cu opioizi, fiind aplicaţi timp de 72 de ore, după care se înlocuiesc cu un alt plasture, aplicat în alt
loc. Din aceeaşi clasă mai fac parte sufentanilul, alfentanilul şi remifentanilul.
AGONIŞTI CU ACŢIUNE UŞOARĂ SAU MODERATĂ
Codeina (metilmorfina) este un alcaloid din opiu care are efect analgezic relativ slab
(aproximativ de 10 ori mai slab comparativ cu morfina), proprietăţi antitusive marcate şi deprimă
respiraţia mai puţin decât morfina. Efectul analgezic al codeinei se datorează demetilării unei
mici proporţii (aprox. 10 %) în morfină. Spre deosebire de morfină, nu determină euforie, sau
determină euforie uşoară şi rareori determină dependenţă. Terapeutic se foloseşte per oral ca
analgezic pentru dureri uşoare sau moderate în preparate compuse (deseori combinată cu
paracetamol sau aspirină), ca antitusiv şi pentru controlul simptomatic al diareei uşoare. Doza
uzuală pentru efect analgezic este de 15-60 mg. la 4 ore. Efectul antitusiv apare la doze mai mici
decât cele necesare pentru efect analgezic.
Dihidrocodeina ( DHC CONTINUS ) este din punct de vedere farmacologic foarte similară cu
codeina şi nu are avantaje sau dezavantaje substanţial diferite de codeină. Deseori se combină cu
paracetamol sau cafeină.
Oxicodona este un derivat semisintetic asemănător chimic şi farmacologic cu morfina şi se
administrează oral în doze de 5 mg. o dată sau în asociere cu acid acetilsalicilic sau paracetamol în
tratamentul durerii uşoare sau moderate.
OPIOIZI CU ACŢIUNE MIXTĂ AGONIST-ANTAGONISTĂ
Pentazocina (Fortral) este un opioid sintetic cu acţiune agonistă asupra receptorilor κ şi
antagonistă slabă asupra receptorilor µ. Se leagă, de asemenea de receptorii σ, ceea ce poate
constitui cauza efectelor disforice la doze mari. În doze mici potenţa şi efectele pentazocinei sunt
foarte similare cu cele ale morfinei, dar creşterea dozei nu determină o creştere corespunzătoare a
efectelor. Poate precipita un sindrom de abstinenţă la un pacient dependent de morfină iar dacă este
administrată concomitent cu morfina reduce efectele acesteia. Are un potenţial mai scăzut de
dependenţă comparativ cu morfina. Se poate administra oral sau parenteral în tratamentul durerii
moderate sau severe.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 117/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
117
Butorfanolul este un compus sintetic cu propietăţi asemănătoare pentazocinei, fiind
disponibil pentru administrare parenterală şi nazală (sub formă de spray nazal). Acţiunea
analgezică este intensă,fiind indicat mai ales în durerea severă acută.
Tramadolul este un analgezic opioid sintetic cu acţiune centrală cu o afinitate redusă
pentru receptorii opioizi, dar care inhibă recaptarea serotoninei şi noradrenalinei. Este util întratamentul durerilor postoperatorii (eficacitate similară cu petidina), al durerilor lombare joase şi a
durerii din artrită moderată sau severă neresponsivă la AINS sau paracetamol. Nu are efecte
semnificative clinic asupra respiraţiei sau a sistemului cardiovascular.
În timpul terapiei cu analgezice opioide pot să apară următoarele efecte adverse
caracteristice:
• toleran ţ a - -constă în necesitatea creşterii dozei pentru a obţine acelaşi efect analgezic; deşi
începe cu prima doză de opioid, devine manifestă clinic după 2-3 săptămâni; se dezvoltă otoleranţă marcată pentru efectul analgezic, sedativ şi deprimant respirator, dar nu şi pentru
efectul miotic sau constipant
• riscul de dependen ţă fizică, cu apariţia sindromului de sevraj (abstinenţă) sau psihologică
(datorită euforiei, indiferenţei faţă de stimuli şi a sedării produse, mai ales după administrare
intravenoasă);-abuzul de opioizi este foarte rar la pacienţii cu dureri cronice, f ără abuz de
substanţe în antecedente; abuzul de substanţe în antecedente reprezintă o contraindicaţie
relativă pentru administrarea opioidelor
• constipa ţ ia – este cel mai frecvent efect advers; se recomandă administrarea concomitentă a
unui laxativ
• sedarea – frecventă la începutul terapiei, însă dispare într-o săptămână după atingerea unei
doze stabile
• deprimare respiratorie – foarte rară dacă doza a fost crescută corect la începutul tratamentului
• grea ţ a şi voma – este frecventă la începutul tratamentului (până la 40% dintre pacienţi), dar este
temporară şi dispare în timp; se pot administra antiemetice (de ex. metoclopramid sau
prometazină)
• alte efecte adverse: prurit, senzaţia de gură uscată, vertij, disforie, euforie, mioză, hipotensiune,
retenţie urinară.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 118/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
118
IV.3.ANALGEZICE ADJUVANTE (COANALGEZICE)
Analgezicele adjuvante reprezintă acele medicamente folosite în tratamentul durerii, efectul
analgezic nereprezentând principala lor indicaţie. Deşi sunt folosite şi ca medicamente de primă intenţie
(motiv pentru care unii autori consideră termenul de "adjuvant" incorect), deseori aceşti compuşi sunt
coadministraţi împreună cu alte analgezice (acetaminofen, AINS, opioizi). Din această clasă fac parte
medicamente din diverse clase (antidepresive, anticonvulsivante, neuroleptice, simpatolitice,
miorelaxante, agonişti adrenergici).
Antidepresivele - Dintre adjuvante, antidepresivele triciclice sunt probabil cele mai cunoscute,
având un efect analgezic independent de efectul lor antidepresiv. Antidepresivele sunt deseori folosite în
tratamentul durerii, mai ales a durerii neuropatice. Concluzia unor articole de sinteză a datelor existente în
prezent în literatură este că antidepresivele prezint ă un efect analgezic clar . Majoritatea studiilor
controlate privind efectul analgezic al antidepresivelor s-au concentrat asupra antidepresivelor triciclice,celelalte clase de antidepresive fiind mai puţin studiate în studii placebo controlate. Deoarece durerea
cronică este deseori însoţită de depresie, mulţi pacienţi cu dureri cronice, indiferent de etiologie, ar putea
beneficia de un tratament antidepresiv. Efectul analgezic al antidepresivelor triciclice este dependent de
doză şi are un debut mai rapid (în cursul primei săptămâni de administrare) şi se produce la o doză mai
redusă decât cea folosită în tratamentul depresiei. Tratamentul ar trebui să fie început cu doze mici
administrate seara (10-25 mg.), care vor fi ulterior crescute la dozele uzuale (25-150 mg) în func ţie de
efect şi tolerabilitatea pacientului. Amitriptilina este compusul care a fost studiat cel mai intens studiat,
motiv pentru care este antidepresivul care este şi cel mai prescris pentru dureri neuropatice. De exemplu,tratamentul cu amitriptilina al nevralgiei trigeminale este acceptat de mai mult de 20 de ani. Deseori se
preferă nortriptilina şi desipramina deoarece au un profil al efectelor adverse anticolinergice mai redus
comparativ cu amitriptilina. De asemenea, au fost studiate şi imipramina, clomipramina şi doxepina. Un
efect analgezic favorabil se observă de obicei într-o săptămână după obţinerea unei doze corespunzătoare.
Efectul analgezic s-ar putea datora nu numai inhibării recaptării serotoninei şi noradrenalinei, ci şi
efectului blocant al canalelor de sodiu (care explică şi cardiotoxicitatea) şi efectului antagonist la nivelul
receptorilor NMDA. Antidepresivele triciclice sunt asociate cu diverse efecte adverse, care limitează
folosirea acestor compuşi la mulţi pacienţi. Din acest motiv, compuşi mai noi, care determină mai puţineefecte adverse şi au eficacitate echivalentă cu antidepresivele triciclice în tratamentul tulburărilor afective,
de tipul inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), trazodona, nefazodona, bupropionul,
mirtazapina sau venlafaxina sunt considerate pentru această indicaţie, deşi datele existente actual în
literatură nu sunt la fel de bine documentate ca în cazul antidepresivelor triciclice.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 119/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
119
Duloxetina, un antidepresiv inhibitor selectiv al recaptării serotoninei şi noradrenalinei, forma cu
eliberare prelungită (CYMBALTA), în administrare unică zilnică, este primul tratament aprobat de FDA
pentru tratamentul durerii neuropatice periferice la pacienţi cu diabet.
Anticonvulsivantele (carmamazepina, fenitoina, valproatul, gabapentina, lamotrigina,
topiramatul, tiagabina, pregabalin, levetiracetam) sunt considerate ca fiind tratamentul de primă liniepentru tratamentul durerilor neuropatice (de ex. nevralgie trigeminală, nevralgie postherpetică, neuropatie
diabetică, nevralgie glosofaringiană), deşi pot fi indicate şi în tratamentul cefaleei migrenoase sau a altor
tipuri de durere. Sunt recomandate doze similare celor folosite în tratamentul epilepsiei. Tratamentul se
începe cu cea mai mică doză posibilă cu creşterea ulterioară la intervale de 3-7 zile, în măsura în care
această creştere este tolerată, până la obţinerea efectului analgezic.
Neurolepticele - rolul neurolepticelor tipice în tratamentul durerii este limitat, putând fi însă
utilizate în tratamentul durerilor neuropatice refractare la alte modalităţi terapeutice, precum şi pentru
anumiţi pacienţi cu durere de natură neoplazică. O serie de neuroleptice atipice (tiaprida, olanzapina,
risperidona şi quetiapina) au arătat efecte analgezic promiţătoare în studii clinice, însă nivelul actual al
cunoştinţelor în acest domeniu este relativ redus.
Miorelaxantele (baclofen, clorzoxazonă) sunt printre cele mai prescrise adjuvante pentru dureri
musculoscheletale cronice, mai ales dureri de spate şi pentru spasme musculare ce afectează gâtul şi
umerii.
V.MEDICAŢ IA ANTIIFLAMATOARE Ş I ANTIALERGIC Ă
Termenul general de corticosteroizi se referă pe de o parte la steroizii endogeni secretaţi
de corticosuprarenală, iar pe de altă parte la steroizii de sinteză. Corticosuprarenala adaptează
capacitatea de rezistenţă a organismului la modificări ale mediului extern, la apariţia unor stimuli
nocivi, agresiuni (emoţionale sau traumatice), fiind indispensabilă pentru supravieţuire în
asemenea condiţii. Corticosteroizii sunt implicaţi în metabolismul glucidic, proteic, lipidic,
hidromineral, în menţinerea funcţionalităţii normale a unor aparate şi sisteme. Ei sunt esenţiali
pentru menţinerea homeostaziei în condiţii de criză şi care necesită resurse suplimentare pentru
menţinerea constantelor biologice.
V.1.GLUCOCORTICOIZII
Glucocorticoizii sunt hormoni corticosuprarenali sau analogi de sinteză cu efect
antiinflamator marcat şi acţiuni importante în metabolismul glucoproteic. Principalul
glucocorticoid endogen este hidrocortizonul (cortizol). În condiţii normale corticosuprarenala
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 120/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
120
secretă 20-25 mg de hidrocortizon. Cantitatea cea mai mare este secretată între orele 5 şi 9 şi un
minim în timpul nopţii.
Mecanismul de acţiune al glucocorticoizilor este complex. Ei acţionează primar la nivelul unor
receptori intracelulari specifici, care aparţin superfamiliei de receptori care controlează transcripţia
genică. Complexul glucocorticoid-receptor trece în nucleu şi se fixează de ADN, unde acţionează ca factorde transcripţie, reglând activitatea ARN polimerazei, enzimă responsabilă de iniţierea transcripţiei şi
formarea de ARN mesager. Reglarea pozitivă a unor gene de către glucocorticoizi determină sinteza de
proteine enzimatice şi alte proteine importante pentru metabolismul celular. Lipocortina, numită acum
anexina 1, o proteină a cărei sinteză este comandată de hidrocortizon şi ceilalţi glucocorticoizi controlează
inhibitor funcţia fosfolipazei A2, enzimă responsabilă de iniţierea cascadei metabolice a acidului
arahidonic, cu formarea de eicosanoide - prostaglandine şi leucotriene - şi de sinteza PAF. Atât derivaţii
eicosanoidici cât şi PAF sunt metaboliţi proinflamatori, împiedicarea formării lor determinând atenuarea
inflamaţiei. Complexul glucocorticoid - receptor provoacă, de asemenea, creşterea expresiei unor nucleaze care desfac ADN-ul, ceea ce ar putea contribui la apoptoza celulelor limfatice. Reglarea
negativă a unor gene intervine de asemenea în mecanismul acţiunii antiinflamatorii şi imunosupresive a
glucocorticoizilor.
Deci, etapele care au loc în cadrul acţiunii glucocorticoizilor la nivel molecular sunt următoarele:
etapa de legare a moleculelor de glucococorticoizi de receptorii specifici intracelulari, etapa legării
receptorului activat de ADN, etapa de reglare a transcripţiei genice. De aceea corticoterapia necesită un
timp de latenţă pentru instalarea efectului. Dar există şi unele efecte ale acestora care se produc aproape
instantaneu, cum ar fi inhibarea influxului de calciu în neuronii din hipocamp. În doză foarte mare exercită o acţiune membran-stabilizatoare, interferând cu liza membranelor celulare şi lizozomale prevenind
eliberarea hidrolazelor, mediatorilor alergiei din mastocite şi favorizând menţinerea structurii
membranelor celulare în condiţii neprielnice.
EFECTELE PRINCIPALE
A. Efecte metabolice
Acţiunea asupra metabolismului glucidic, proteic şi lipidic
Glucocorticoizii stimulează gluconeogeneza din aminoacizi glucoplastici rezultaţi pe
seama catabolismului proteic; totodată interferând cu insulina, scad utilizarea glucozei în
ţesuturile periferice. Astfel se măreşte cantitatea de glicogen hepatic, creşte glicemia şi scade
toleranţa la glucide. La doze mari şi în funcţie de secreţia de insulină, poate apare glicozurie
(diabet steroidic); diabetul manifest şi cel latent se agravează, nevoia de insulină creşte.
Paralel cu gluconeogeneza, scade anabolismul şi se accentuează catabolismul proteic,
creându-se un bilanţ azotat negativ. Creşte eliminarea urinară a metaboliţilor azotaţi, iar în mai
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 121/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
121
multe ţesuturi, mai ales ţesutul limfatic, conjunctiv, osos şi muscular, apar fenomene atrofice. Ca
urmare a descompunerii nucleoproteinelor creşte şi eliminarea de acid uric. În ficat însă, sinteza
proteinelor creşte, favorizând inducţia enzimatică.
În domeniul metabolismului lipidic, glucocorticoizii facilitează lipoliza indusă de
catecolamine, ridicând nivelul acizilor graşi liberi în plasma sangvină; concomitent cu sporireasecreţiei de insulină grăsimile resintetizate se depun cu predilecţie în anumite regiuni,
distribuindu-se după tipul cushingoid (faţă de lună plină). Obezitatea este favorizată şi prin faptul
că majoritatea derivaţilor cortizonici măresc pofta de mâncare.
Metabolismul electrolitic. La doze farmacoterapeutice toţi glucocorticoizii naturali au şi
efecte de tip mineralocorticoid, mărind reabsorbţia de Na şi excreţia de K la nivelul tubilor renali.
Ca urmare pot produce pierdere de potasiu şi hipokaliemie, însoţită uneori de alcaloză, respectiv,
retenţie hidrosalină, creşterea volumului lichidului extracelular, edeme. În urma retenţiei de Na seproduce creşterea tensiunii arteriale. Eliminarea renală de Ca şi fosfaţi de asemenea creşte,
favorizând formarea de calculi renali. Concomitent, având acţiune de tip contrar vitaminei D,
scad absorbţia intestinală de calciu.
B. Acţiune asupra unor procese patologice: efect antiinflamator, antialergic,
imunosupresor.
Acţiunea antiinflamatoare este complexă manifestându-se atât în inflamaţiile acute,
exsudative cu roşeaţă, căldură, edem, durere, dar şi în cele cronice, proliferative. Acţiunea se
explică prin influenţarea celulelor inflamatoare, dar şi asupra mediatorilor inflamaţiei şi
răspunsurilor imune. Acţiunea asupra celulelor inflamatoare include scăderea ieşirii neutrofilelor
din vasele sangvine precum şi reducerea activităţii neutrofilelor şi macrofagelor, datorită
reducerii transcripţiei genelor pentru factorii de adeziune celulară şi citokine; scăderii acţiunii
celulelor T hepler, reducerii funcţiei fibroblaştilor, scăderii producţiei de colagen şi
glucozaminoglicani, reducerii funcţiei osteoblastelor şi creşterii activităţii osteoclastelor.
Acţiunea se produce şi prin inhibarea eliberării unei serii de substanţe mediatoare a inflamaţiei:
prostaglandine (PG), leucotriene (LT), şi factorul de agregare plachetară (platelet activatingfactor - PAF), inhibarea eliberării de histamină din mastocite, inhibarea eliberării şi formării de
citokine IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF gamma şi factorilor de adeziune celulară,
inhibarea eliberării unor peptide active (bradikinina), scăderea generării de oxid nitric şi inhibarea
activării sistemului complementului (factorul C3). Interleukina 1 este o substanţă pirogenă, iar
interleukina 2 are rol în formarea limfocitelor T (citotoxice) importante în procesele imunitare.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 122/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
122
Cortizonii inhibă atât fenomenele exsudative cât şi cele proliferative ale inflamaţiei indiferent de
cauza acesteia. În faza precoce - vasculară - ei atenuează dilataţia şi permeabilizarea capilarelor,
extravazarea plasmei, diapadeza granulocitelor neutrofile, migrarea macrofagelor spre focarul
inflamator (prin inhibarea MIF - factorul inhibitor al migrării macrofagelor), diminuând formarea
infiltratului in interstiţii.În acţiunea antiinflamatoare a glucocorticoizilor are rol importantstabilizarea membranei celulare şi lizozomale, împiedicarea eliberării enzimelor hidrolazice
lizozomale şi a mediatorilor chimici. În faza mai avansată - granulomatoasă, reparativă - a
procesului inflamator, cortizonii interferează cu proliferarea elementelor mezenchimale
nediferenţiate, scăzând formarea ţesutului de granulaţie, inhibă înmulţirea şi funcţia fibroblaştilor,
care se rotunjesc şi fibrilogeneza încetează; scade producţia de colagen şi biosinteza
mucopolizaharidelor în substanţa fundamentală a ţesutului conjunctiv. Cortizonii atenuează, de
asemenea repercusiunile generale ale inflamaţiei: VSH- ul se normalizează, febra scade (fiindinhibată formarea substanţelor pirogene endogene şi sinteza PGE la nivelul centrului termic).
Majoritatea indicaţiilor terapeutice ale glucocorticoizilor se bazează pe influenţarea proceselor
inflamatoare.
Acţiunea glucocorticoizilor asupra fenomenelor imuno-alergice: suprimă sau atenuează
atât reacţiile de hipersensibilitate imediate, de tip umoral, cât şi cele întârziate de tip celular.
Acţiunea antialergică, strâns corelată cu efectul antiinflamator, după dozele obişnuite are la bază
inhibarea mecanismelor efectoare ale conflictului imunologic. În acest context cortizonii
împiedică eliberarea mediatorilor chimici ai anafilaxiei, stabilizând mastocitele şi scăzând stocul
tisular de histamină; interferează cu permeabilizarea membranelor capilare, potenţează efectele
catecolaminelor asupra musculaturii netede, reduc fenomenele inflamatorii şi alterările tisulare
generate de complexele imune solubile (migrarea granulocitelor, eliberarea enzimelor lizozomale,
activarea kininelor plasmatice), inhibă activitatea macrofagelor. Reacţia antigen - anticorp nu este
influenţată în sine.
La doze mult mai mari cortizonii inhibă şi imunogeneza, mai ales răspunsul imun primar,
în faza inductivă. Efectul imunosupresiv are la bază, în primul rând scăderea număruluilimfocitelor T helper, inhibarea funcţiei limfocitelor, inhibarea proliferării lor sub influenţa
antigenului prezent, şi este inhibată formarea de anticorpi. În consecinţă scade numărul de celule
T helper, dar nici funcţia lor nu se mai produce. Frânarea proliferării imunoblaştilor şi liza
limfocitelor reduce totodată cantitatea de celule imunocompetente în organism. Limfocitele B şi
plasmocitele sunt mai puţin influenţate. Toate aceste acţiuni stau la baza utilizării cortizonilor în
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 123/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
123
tratamentul bolilor imunopatologice, dar totodată, ele determină şi scăderea capacităţii de apărare
faţă de infecţii.
Acţiunea limfolitică a cortizonilor produce involuţia ganglionilor limfatici, a timusului, a
splinei. Deşi la om acest efect este de mai mică intensitate, în tabloul sangvin se manifestă prin
limfopenie, care este însoţită de eozinopenie, în timp ce numărul granulocitelor neutrofile creşte.De asemenea creşte moderat numărul eritrocitelor şi trombocitelor, creându-se o uşoară
hipercoagulabilitate sangvină. Glucocorticoizii sunt medicamente importante în tratamentul
proceselor limfoproliferative maligne.
C. Efecte asupra diferitelor organe şi sisteme:
Efectele cardiovasculare, antitoxic şi antişoc ale glucocorticoizilor sunt strâns corelate
între ele şi cu funcţia protectoare faţă de agresiuni a glandei corticosuprarenale. Medicaţia
cortizonică poate suplimenta secreţia corticosuprarenală endogenă, necesară pentru a asigurarezistenţa organismului, care poate fi suprasolicitată în stările traumatice, septice, toxice grave.
Pe de altă parte, glucocorticoizii printr-o acţiune permisivă favorizează acţiunile cardiovasculare
ale catecolaminelor, sprijinind astfel menţinerea debitului cardiac, a tonusului vascular, a
integrităţii capilarelor şi a microcirculaţiei tisulare, de unde şi rezistenţa sporită a organismului în
condiţii de stress. Un al treilea - şi cel mai important factor în asigurarea supravieţuirii - este
acela că în doze foarte mari protejează integritatea membranei celulare şi a organitelor
intracelulare faţă de alterările produse de toxine, tulburările de circulaţie şi hipoxie; astfel ei
atenuează un timp tulburările metabolismului celular şi întârzie autoliza.
Glucocorticoizii inhibă sinteza prostaglandinelor din mucoasa gastrică care au rol
protector la acest nivel, scăzând totodată formarea mucusului protector şi regenerarea epitelială,
stimulează secreţia gastrică acidă. Astfel, diminuează rezistenţa mucoasei faţă de acţiunea peptică
a sucului stomacal. Ca urmare, se pot forma ulcere gastrice, însoţite relativ frecvent de hemoragie
şi uneori chiar de perforaţie. Efectul ulcerigen al cortizonilor este favorizat de acţiunea
concomitentă a altor factori nocivi pentru mucoasa gastrică : medicamente antireumatice, cafeină,
alcool.La nivelul sistemului nervos central cortizonii produc deseori un efect excitant uşor, cu
insomnie, nervozitate, senzaţie de bună dispoziţie, uneori chiar euforie. Mai rar pot apare stări
psihotice cu caracter maniacal-depresiv, fiind facilitată apariţia crizelor epileptice, şi chiar
psihoza cortizonică.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 124/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
124
La nivelul muşchilor scheletici se observă deseori adinamie, oboseală, scăderea forţei
contractile datorită spolierii de potasiu. Catabolismul proteic accentuat poate produce apoi atrofia
ţesutului muscular (miopatie cortizonică), care este cea mai evidentă la nivelul muşchilor şoldului
şi coapsei.
În sistemul osos scade sinteza de matrice osteoidă şi fixarea calciului. Tratamentulprelungit cortizonic poate produce astfel osteoporoză, mai ales la bolnavii vârstnici, imobilizaţi la
pat. Fragilitatea excesivă a oaselor poate cauza fracturi spontane, multiple. Acţiunea antagonistă
faţă de vitamina D şi consecutiv pierderea de calciu se răsfrânge negativ asupra ţesutului osos. La
copii creşterea poate fi întârziată sau chiar oprită, fenomen ce se datoreşte inhibării locale a
osificării la nivelul cartilajelor epifizare, pe de altă parte datorită antagonizării hormonului
somatotrop hipofizar (STH).
Asupra sistemului sangvin se produce o creştere a eritrocitelor, a trombocitelor, agranulocitelor neutrofile şi scade numărul de eozinofile, limfocite circulante, monocite şi
bazofile. Efectul se explică prin deprimarea ţesutului limfatic şi a măduvei. Limfopenia se mai
explică şi prin inhibarea redistribuţiei limfocitelor în circulaţie (sunt sechestrate în ţesuturi).
La nivelul ochiului cortizonii favorizează formarea cataractei şi tendinţă la glaucom la
cei predispuşi.
Efecte asupra ţesuturilor în dezvoltare: în graviditate, doze mari au efect teratogen; la
copii în perioada de creştere pot produce încetinirea creşterii.
Efectele neuroendocrine sunt rezultatul unei acţiunii feed-back negativ la nivel
hipotalamo-hipofizar: scade sinteza de corticotrofină (ACTH), scade sinteza de hormon
tireostimulator (TSH), de hormon luteinizant (LH) şi secreţia de hormon de creştere la copii.
Medicaţia de lungă durată cu cortizonice poate induce hipofuncţia corticosuprarenalei -
hipocorticismul secundar iatrogen, chiar atrofia de CSR. Această reacţie poate să apară la
oprirea bruscă a medicaţiei. În timpul tratamentului cu doze mari se instalează, uneori, o stare de
hipercorticism prin inundarea organismului cu cortizoni.
În insuficienţa corticosuprarenală, glucococorticoizii reprezintă o medicaţie desubstituţie eficace, care poate fi salvatoare în criza addisoniană acută. Cortizonii exercită o
retroacţiune negativă asupra secreţiei de ACTH a adenohipofizei, efect ce poate fi valorificat în
sindromul adrenogenital.
La nivelul ficatului au efect protector datorită gluconeogenezei, crescând depozitul de
glicogen şi sinteza proteinelor enzimatice la nivelul ficatului. Pe lângă frânarea autolizei
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 125/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
125
hepatocitelor şi această acţiune poate contribui la utilizarea lor în tratamentul insuficienţei
hepatice, hepatitei acute şi cronice agresive.
La nivelul rinichiului, mai ales în anumite condiţii patologice, glucocorticoizii măresc
filtrarea glomerulară şi - în contrast cu hormonul antidiuretic - cresc eliminarea de apă. In
insuficienţa renală pot restabili eficacitatea diureticelor.
Tabel Nr.5. Proprietăţile farmacocinetice şi terapeutice ale unor glucocorticoizifolosiţi ca medicamente (după Stroescu, 1999)
Proprietăţi farmacologice şi terapeutice
Denumirea Acţiuneantiinfla-
matorie
Retenţiehidrosalină
Inhibiţiehipotala-mohipofi-
zară
Durataefectului
Acţiunelocală
Dozeechivalen
-te
Cortizon 0,8 0,8 + scurtă ±±±± 25
Hidrocortizon 1 1 + scurtă + + 20Prednison 4 0,8 + + intermediară ±±±± 5
Prednisolon 0,8 + + intermediară + + 5Metilprednisolon 5 0,5 + + intermediară + + 4Triamcinolon 5 0 + + intermediară + + 4Parametazonă 10 0 + + + + lungă + + 2Dexametazonă 25 0 + + + + lungă ++ 0,75Betametazonă 25 0 + + + + lungă ++ 0,75
Structura chimică Denumirea11 1 - 2 6 9 16
Cortizon = O - - H - H - H
Hidrocortizon - OH - - H - H - H
Prednison = O ∆1 - H - H - H
Prednisolon - OH ∆1 - H - H - H
Metilprednisolon - OH ∆1 - CH3 - H - H
Triamcinolonă - OH ∆1 - H - F - OH
Parametazonă - OH ∆1 - F - H - CH3
Dexametazonă - OH ∆1 - H - F - CH3 (αααα)
Betametazonă - OH ∆1 - H - F - CH3 (ββββ)
O
OH O H
C O
C H 2 O H
12
3 45
6
9
1 11 7
1 6
( O = )
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 126/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
126
COMPU Ş I Ş I PREPARATE
Diferitele preparate de glucocorticoizi se deosebesc din punct de vedere al potenţei
(mărimea dozelor), duratei de acţiune şi raportului dintre activitatea glucocorticoidică şi
mineralocorticoidică. Acţiunea antiinflamatoare este paralelă cu activitatea asupra
metabolismului glucoproteic. Preparatele pot fi administrate oral, parenteral (cu efect rapid şi cuefect de durată) şi local. Din punct de vedere al duratei de acţiune preparatele sunt de 3 tipuri : cu
acţiune relativ scurtă, având t1/2 de 60-90 min iar t1/2 biologic de 6-12 ore (cortizonul şi
hidrocortizonul); cu durată de acţiune medie- t1/2 a concentraţiei plasmatice de 2-4 ore, iar cel
bilogic de 12-36 ore (prednison, metilprednisolon, triamcinolon); preparate cu durată lungă t1/2
plasmatic peste 4 ore, iar cel biologic de 36-72 ore (dexametazona şi betametazona).
Farmacocinetica: preparatele administrate oral au o biodisponibilitate de 80%,
concentraţia plasmatică maximă se atinge după 1-2 ore. În plasma sangvină se leagă de
transcortină, se stochează în ţesuturi ( timpul de înjumătăţire plasmatic fiind mai mic decât timpul
de înjumătăţire biologic). Se metabolizează în ficat. Cortizonul inactiv, prin hidrogenare se
transformă în forma activă (hidrocortizon sau cortizol), fiind apoi inactivat prin reacţii de
hidroxilare şi glucuronoconjugare.
Cortizonul este un glucocorticoid fiziologic. Posedă toate acţiunile caracteristice
hormonilor naturali. Este folosit ca medicaţie de substituţie în insuficienţa corticosuprarenală. Se
poate administra oral şi parenteral (i.m.); este inactiv în aplicaţii sau injecţii locale. Are durată de
acţiune scurtă.
Hidrocortizonul (Cortizol) este principalul hormon glucocorticoid fiziologic. Are acţiune
asupra metabolismului glucoproteic, acţiune antiinflamatoare şi acţiune de reţinere a sării şi apei
(efect mineralocorticoid). Raportul acţiune antiinflamatoare - acţiune mineralocorticoidă este 1.
Există sub forma a trei tipuri de preparate:
- Hidrocortizonul acetat suspensie, fiole cu 25 mg/ml, se foloseşte pentru efectul
antiinflamator sub formă de suspensie apoasă în injecţii locale (intraarticular,
infiltraţii periarticulare, infiltraţii subconjunctival) şi intramuscular; poate fi introdusşi în clisme medicamentoase şi multe forme cu aplicare pe tegumente şi mucoase.
- Hidrocortizonul acetat unguent, în concentraţii de 1 - 2,5 % , se foloseşte pentru
aplicaţii locale în O.R.L., stomatologie, oftalmologie, dermatologie.
- Hidrocortizon hemisuccinat este un ester hidrosolubil. Se introduce intravenos, în
injecţii sau perfuzii, fiind de elecţie în urgenţe. Se indică în stările de şoc (şoc
anafilactic, şoc toxico-septic), edem laringian, insuficienţă respiratorie acută, criza de
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 127/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
127
rău astmatic, edem pulmonar toxic, edem Quincke, criză addisoniană. Dozele
recomandate în stările de şoc la adult sunt de 10- 20 mg/kgc, adică între 200 mg pînă
la 1 g pe zi, în perfuzie, timp de 2-3 zile. Pentru alte indicaţii pot fi suficiente 100-200
mg pe zi. Tratamentul este de scurtă durată, trecând în continuare dacă este cazul la
administrarea preparatelor orale. Este ineficace local. Dozele echivalente sunt: 20 mghidrocortizon la 25 mg de cortizon.
Prednisonul sau deltacortizon este obţinut prin semisinteză. Are efect antiinflamator de 4
ori mai mare decât hidrocortizonul şi de 5 ori mai faţă de cortizon, iar efectul mineralocorticoid
este slab. Durata de acţiune este ceva mai lungă, t1/2 plasmatic fiind de 1-2 ore, iar t1/2 biologic de
12-26 ore. În terapie se administrează pe cale orală, fiind ineficace local. Este larg folosit pentru
efectele antiinflamator, antiialergic şi imunosupresor. Posologia: tratamentul se începe cu doze
de atac de 30-60-100 mg pe zi, reducându-se progresiv doza (cu 25% din 5 în 5 zile), până ladoza de întreţinere de 5-15 mg pe zi, care se poate administra pe o perioadă lungă. Dozele
echivalente sunt: 5 mg prednison la 25 mg hidrocortizon.
Prednisolonul (Supercortizol) sau deltahidrocortizonul are proprietăţi asemănătoare
prednisonului, fiind utilizat în special pentru efectul antiinflamator. Există sub formă de preparate
ce se pot administra oral, în aplicaţii locale (unguente sau colire), în injecţii locale, în injecţii
intravenoase (preparatul hidrosolubil sub formă de prednisolone sodium succinate.
Metilprednisolonul are aceleaşi proprietăţi ca prednisolonul. Se administrează funcţie
de preparat pe cale orală, parenterală în injecţii intravenoase (formele hidrosolubile, esteri ai
acidului fosforic) şi în injecţii intramusculare (suspensiile).Se găseşte şi sub formă de preparate
retard, de exemplu preparatul Urbason depot . Dozele sunt asemănătoare cu dozele de
triamcinolon.
Triamcinolonul (Volon) este derivat delta şi fluorat al hidroxiprednisolonului. Potenţa
este mai mare, dozele echivalente fiind 4 mg triamcinolon: 5 mg prednisonolon. Este practic
lipsit de efecte mineralocorticoide. Durata de acţiune este ceva mai lungă. Dozele de atac sunt 8-
32 mg pe zi şi de întreţinere 2-8 mg pe zi (într-o singură priză dimineaţa). Nu corespunde pentrutratament de substituţie. Se foloseşte ca antiinflamator şi antialergic. Are activitate locală
marcată. Efectele secundare cele mai supărătoare sunt osteoporoza şi miopatia cortizonică.
Triamcinolonul acetonid (Volon A) este o formă cu efect prelungit. Poate fi folosit şi parenteral
(forme retard), dar şi sub formă de preparate dermatologice, creme, loţiuni, care conţin 0,025 -
0,5 % substanţă activă.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 128/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
128
Dexametazona (Superprednol) derivat de prednisolon, este un glucocorticoid cu potenţă
mare, efectul antiinflamator al unei doze de 0,75 mg este echivalent cu cel produs de 5 mg
prednison. Nu produce retenţie hidrosalină. Este cel mai activ antiinflamator antialergic (fiind de
25 de ori mai activ ca hidrocortizonul). Are acţiune de lungă durată, timp de înjumătăţire biologic
36-54 de ore. Principala acţiune secundară o constituie inhibiţia puternică a secreţiei de ACTH.Nu se utilizează pentru tratamente de lungă durată. Dozele de atac sunt între 2-10 mg pe zi, oral
sau parenteral, şi dozele de întreţinere 0,5-1,5 mg pe zi. Este indicat în cazurile care necesită
tratament cortizonic de urgenţă (edem cerebral). Există şi preparate pentru uz oftalmologic sau
dermatologic soluţii sau unguente (0,05-0,1%).
Betametazona este un izomer al dexametazonei, are proprietăţi similare şi se foloseşte
în aceleaşi scopuri şi aceleaşi doze, având o disponibilitate mai bună la administrare orală.
Formele solubile se administrează parenteral în urgenţe. Se poate utiliza şi sub formă de preparatecu absorbţie lentă şi durată lungă de acţiune prin injectare intramuscular sau intraarticular
( Diprophos suspensie).
Unii derivaţi bifluoraţi ai dexametazonei ( flumetazona) şi ai triamcinolonei ( fluocinolon)
se utilizează sub formă de creme şi unguente pentru aplicaţii pe tegumente datorită
liposolubilităţii marcate, având acţiune antiinflamatoare, antialergică şi antipruriginoasă
intensă.Un alt derivat numit fluocortolonă (Ultralan) se utilizează în acelaşi scop .
Preparatele δ (delta)-hidrocortizon-fluorate, sub formă de flumetazonă pivalat
( Locacorten), fluocinolon acetonid (Synalar ) şi fluocortolona au proprietăţi liposolubile
marcate şi sunt cele mai active forme pentru aplicare locală în dermatologie.
Beclometazona şi budesonidul sunt preparate sub formă de aerosoli folosite în astmul
bronşic. Cca 90% din doza administrată prin inhalare este înghiţită şi este inactivată la primul
pasaj hepatic, restul este absorbit din cavitatea bucală şi plămâni şi determină concentraţii
plasmatice foarte mici. Riscul deprimării axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian este minim,
dar totuşi posibil.
INDICAŢ II TERAPEUTICE-cortizonii reprezintă medica ţ ia de substitu ţ ie în tratamentul insuficien ţ ei CSR, cu sau f ără
mineralocorticoizi.
-sunt utilizaţi în endocrinopatii: în sindromul adrenogenital, pentru inhibarea secreţiei
de ACTH adenohipofizar şi inhibarea funcţiei CSR; în tireotoxicoză pentru inhibarea funcţiei
tiroidiene.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 129/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
129
-o indicaţie de mare utillitate o reprezintă efectele farmacodinamice ale cortizonilor, când
se administrează în doze mari: efectele antiinflamator şi antialergic. Ca medicamente
antiinflamatoare sunt indicate în bolile reumatice: reumatismul poliarticular acut (RPAc),
mai ales dacă este asociat cu cardită reumatismală (menţinând integritatea ţesutului valvular),
poliartrita reumatoidă (PR) în puseuri acute, în alte forme de reumatism ca bursite, sinovite,tendinite, periartrite acute, etc.
-în alergii: formele grave ale reacţiei alergice - şocul anafilactic, astmul bronşic alergic,
edemul glotic în asociere cu adrenalină şi antihistaminice.
-în unele colagenoze, lupus eritematos diseminat (LED), cu excepţia sclerodermiei, când
uşurează starea bolnavului.
-în dermatologie în afecţiuni inflamatorii cronice cum sunt eczemele pe bază de
hipersensibilizare (alergodermii), dermatite generalizate, etc. În pemfigus se administrează sistemic.
-în inflamaţii la nivelul ţesuturilor friabile: în oftalmologie, în neurologie pentru
tratamentul meningitelor, encefalitelor, polinevritelor, edemului cerebral, având şi rolul
menţinerii integrităţii ţesuturilor.
-ca medicaţie imunosupresivă atât în bolile autoimune, cât şi pentru protejarea grefelor şi
transplantelor de organe, prevenirea fenomenului de rejecţie.
-în afecţiuni hematologice de tip autoimun: trombocitopenii, citopenii, anemii hemolitice.
In procese limfoproliferative maligne (leucemia limfatică, limfoame) ca medicaţie adjuvantă.
-în infecţii grave, şoc septic, în asociere cu antibiotice şi chimioterapice, având avantajul
acţiunii antiinflamatorii. Dar, în infecţii cu agenţi patogeni faţă de care nu dispunem de medicaţie
etiotropă (viroze, micoze) administrarea cortizonilor ar fi o greşeală terapeutică.
-în sindromul nefrotic, în cazuri refractare la diuretice corticosteroizii pot restabili funcţia renală
şi efectul diureticelor.
-în forme grave de hepatită cronică agresivă, insuficienţă hepatică acută datorită
creşterii rezervei de glicogen hepatic această medicaţie este bine venită.-în ileite, colite membranoase se pot obţine remisiuni importante uneori, în asociere cu
medicaţie etiotropă.
-în miastenia gravis
-în caz de naştere prematură pentru a intensifica maturizarea plămânului fetal
-în hipercalcemia din sarcoidoză sau supradozare de vitamină D
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 130/208
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 131/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
131
-La copii nu este recomandabil să se facă tratamente prea îndelungate, deoarece pot
produce tulburări de creştere;
-La gravide cantitatea administrată să nu depăşească cantitatea fiziologică secretată de
corticosuprarenală, doze mari pot avea efect teratogen.
-La nivelul ochiului poate apare cataractă la administrarea îndelungată, iar glaucomul impune oprirea tratamentului.
-Creşterea eliminării urinare de calciu poate duce la apariţia calculozei renale.
Aceste fenomene nedorite apar, de obicei, după tratamente de durată.Se constată că
organismul suportă mai bine doze mici timp îndelungat şi doze mari un timp scurt. De aceea, se
impune o alegere judicioasă a preparatelor, deoarece în funcţie de tipul de preparat diferă şi
incidenţa tulburărilor menţionate.
Contraindicaţiile – sunt relative, depinzând de avantajele care sunt preconizate. Totuşitrebuie să fie folosite numai cu o justificare bine argumentată. Contraindicaţiile sunt diabetul,
antecedente de boli psihice, ulcer gastric, epilepsie, tuberculoză, hipertensiune arterială sau
insuficienţă cardiacă. Prezenţa oricărei infecţii necesită administrarea de chimioterapice înaintea
glucocorticoizilor. Aplicarea la nivelul ochiului în caz de infecţie cu virusul herpetic poate fi
dezastruoasă.
Precauţii în timpul tratamentului cronic cu glucocorticoizi
Este foarte important să fim în alertă în legătură cu apariţia unei retenţii hidrosaline
(creştere în greutate), hipertensiune arterială, glicozurie, hipokaliemie şi dureri la nivelul coloanei
(posibil osteoporoză). Pacientul trebuie întotdeauna să aibă un card pe care să fie înscrise detaliile
tratamentului, să fie convins de importanţa complianţei sale, să ştie ce să facă dacă apare o
afecţiune intercurentă sau alt stres sever şi să anunţe medicul său.
Tratamentul unor afecţiuni intercurente:
- în infecţii trebuie să se dubleze doza şi apoi să se reducă gradat după ce starea
bolnavului se îmbunătăţeşte, trebuind asociată medicaţie antiinfecţioasă.
- infecţiile virale pot fi foarte periculoase datorită efectului imunosupresor al medicaţiei.Bolnavii trebuie protejaţi prin administrare de imunoglobuline specifice.
- voma necesită administrarea parenterală
- în caz de intervenţie chirurgicală pacientul va primi 100-200 mg i.m. sau i.v. de
hidrocortizon împreună cu premedicaţia. Doza se repetă la 6 ore pentru 24-72 ore şi apoi
se reduce la jumătate la fiecare 24 ore până ce se ajunge la nivelul normal.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 132/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
132
- în caz de extracţii dentare poate fi administrat hidrocortizon 20 mg cu 2-4 ore înainte de
intervenţie şi aceeaşi doză după.
V.2.MEDICAŢ IA ANTIALERGIC Ă SPECIFIC Ă
ANTIHISTAMINICELE H1 BLOCANTE
Histamina este o amină biogenă, care joacă un rol important în procesele fiziologice şi
fiziopatologice. Rolul fiziopatologic - în reacţia atg-atc de tip I anafilactic, în leziuni mecanice –
strivire, energie radiantă, căldură, arsură, radiaţii ionizante se eliberează histamină. De asemenea,
există unele medicamente care eliberează direct histamina – morfina, d-tubocurarina de ex, dar si
unele toxine vegetale, animale, microbiene. Histamina produce următoarele efecte:
- stimularea secreţiei glandelor exocrine, mai ales a secreţiei gastrice, în special de acid
clorhidric. Acest efect este mediat prin receptorii H2.- stimulează musculatura netedă viscerală, producând bronhoconstricţie (cu dispnee
expiratorie), contracţia musculaturii intestinale şi a miometrului. Aceste efecte sunt mediate
prin receptorii H1.
- acţiuni cardiovasculare -dilată capilarele, creşte permeabilitatea lor ducând la extravazarea
plasmei în interstiţiu (edeme).
ANTIHISTAMINICELE H1 au efect antialergic. Cele H2 blocante se folosesc ca
antisecretoare gastrice în boala ulceroasă. Antihistaminicele mai au
şi alte efecte
farmacodinamice proprii în afară de acţiunea comună de a bloca receptorii H1. Proprietatea
comună antihistaminică constă în următoarele efecte: antagonizează bronhospasmul, contracţia
intestinelor provocate de histamină; în doze mari antagonizează şi vasodilataţia histaminică, dar
nici în doze foarte mari practic nu influenţează efectul secretostimulator gastric al histaminei.
Efectele farmacodinamice proprii: deprimă SNC producând somnolenţă, chiar somn unele, efect
antivomitiv, antiparkinsonian, anticolinergic periferic, antiserotoninic, anestezic local. În funcţie
de acţiunea deprimantă asupra sistemului nervos central se clasifică în 2 clase: generaţia I (care
au un efect central deprimant) şi generaţia a II-a (lipsite de acţiune sedativă). Cele din generaţia I
se împart în antihistaminice de noapte, care au efect sedativ marcat şi antihistaminice de zi, cu
acţiune deprimantă mai redusă, care se pot administra ziua pentru tratament ambulator.
Se indică în diferite forme de alergie – urticarie, rinită alergică, boala serului, edem
Quincke (edem angioneurotic), şoc anafilactic. În astmul bronşic efectele sunt slabe. Alte
indicaţii: în kinetoze, mai ales preventiv, adjuvante în insomnie.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 133/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
133
Genera ţ ia I
Prometazina (Romergan) derivat fenotiazinic înrudit cu neurolepticele. Antihistaminic
puternic, durata acţiunii 10-12 ore. Are efect deprimant central marcat, produce somn. Este un
antihistaminic de noapte. Se indică pentru efect antialergic, dar şi ca somnifer, ca premedicaţie în
antestezia generală, pentru potenţarea acţiunii narcoticelor, hipnoticelor, analgezicelor, caantivomitiv. Are efect anticolinergic puternic. Doza 20-60 mg (draj, sirop, fiole). Ca efecte
adverse poate produce sedare excesivă, tulburări extrapiramidale, hipotensiune arterială. Se
contraindică la şoferi, dispeceri, în sarcină, alăptare. Nu se asociază cu alcool.
Cloropiramina (Nilfan) este un antihistaminic eficace, nu provoacă somn. Se poate
admininstra şi ziua. Este bine tolerat. Acţiunea 4-6 ore. Doza 25-50 mg de 3-4 ori pe zi.
Clorfeniramina slab sedativ, potenţă mare, doza este de 4 – 8 mg odată.
Clemastin (Tavegyl) antihistaminic energic. Se utilizează şi ziua. Are efect prelungit,potenţă mare. Doza 2-4 mg/zi.
Clorfenoxamina se utilizează ca antiparkinsonian datorită efectului anticolinergic.
Intoxicaţia cu antihistaminice se manifestă prin somnolenţă, convulsii la copii, leziuni renale.
Genera ţ ia a II-a nu au efect central deprimant. Au acţiune rapidă, de lungă durată (cca 24
ore), administrându-se odată pe zi.
Oxatomida (Tinset ) are efect prelungit, prezintă şi efect inhibitor asupra degranulării
mastocitare, antiserotoninic, şi de blocare a acţiunii leucotrienelor.
Loratadina (Claritine) are durată lungă de acţiune, se poate folosi şi la copii. Doza este
de 10 mg odată pe zi la adulţi.
Desloratadina ( Aerius) este izomerul dextro al loratadinei. Nu se foloseşte în sarcină,
alăptare, copii sub 12 ani.
Terfenadina ( Bronal) şi astemizol ( Hismanal) pot produce aritmii ventriculare la
asocierea cu macrolide.
Cetirizina ( Zyrtec) nu are efect anticolinergic şi antiserotoninergic. Doza este de 5-10
mg odată pe zi, fiind indicată în rinita alergică, urticaria cronică idiopatică, înţepături de ţânţari.Azelastina – local în rinite, conjunctivite alergice.
V.3.MEDICAŢ IA ANTIASTMATIC Ă
Astmul bronşic este o boală inflamatorie cronică, determinată de obstrucţia variabilă şi
reversibilă a căilor aeriene, care se manifestă clinic, periodic prin crize de dispnee expiratorie,
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 134/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
134
wheezing şi cu senzaţie de sufocare. Componentele majore fiziopatologice ale crizei de astm
bronşic sunt: bronhospasmul, hipersecreţia bronşică vâscoasă, aderentă, inflamaţia şi edemul al
mucoasei.
Din punct de vedere etiopatogenic există următoarele tipuri de astm bronşic:
1. astm extrinsec (alergic) – frecvent la copii şi tineri, prognostic bun2. astm intrinsec (infecţios, de efort)- frecvent peste 40 de ani, tendinţă la agravare
progresivă
3. astm mixt (alergic şi infecţios)
4. sindrom astmatic medicamentos (la AINS)
Din punct de vedere a severit ăţ ii manifest ărilor clinice, se deosebesc mai multe forme de
astm:
- astm bronşic intermitent- astm bronşic uşor presistent
- astm bronşic moderat persistent
- astm bronşic sever persistent
- status astmaticus
Tabel 6.Clasificarea severităţii astmului bronşic (Ghidurile Bethesda)
Treapta Simptome Simptome nocturne
Treapta 1INTERMITENT < 1 criză/săpt., fără acuze întreepisoadele acute < 2 crize/lună
Treapta 2PERSISTENT UŞOR
> 2 crize/săpt., dar nu zilnicecrizele pot afecta activitatea
> 2 crize/lună
Treapta 3PERSISTENT MODERAT
ZilnicCrizele afectează activitatea
> 1 criză/săptămână
Treapta 4PERSISTENT SEVER
ContinuuLimitarea activităţii fizice
frecvente
Cele mai importante obiective ale tratamentului astmului bronşic sunt:• prevenirea simptomelor cronice şi supărătoare
• menţinerea unei funcţii pulmonare aproximativ normale
• menţinerea unui nivel de activitate normală
• prevenirea exacerbărilor recurente ale astmului şi reducerea frecvenţei spitalizărilor
• asigurarea unei farmacoterapii optime cu efecte adverse minime sau chiar absente
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 135/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
135
Principalele clase de medicamente folosite sunt bronhodilatatoarele, antiinflamatoarele şi
antialergicele. Bronhodilatatoarele sunt folosite atât ca medicaţie de întreţinere, cât şi pentru
tratamentul crizelor. Sunt adesea utilizate deoarece asigură o acţiune simptomatică rapidă, dar nu
afectează fundamental procesul patologic. Antiinflamatoarele pot fi utilizate împreună cu
bronhodilatatoarele pentru astmul cu severitate medie. Ele asigură o stabilizare pe termen lung asimptomelor. Antialergicele sunt inhibitorii degranulării mastocitare şi antagoniştii şi inhibitorii
sintezei leucotrienelor. Se folosesc în astmul extrinsec.
Farmacoterapia astmului este prevăzută sub forma unor trepte de tratament în funcţie de
severitatea bolii.
Tabel 7. Tratamentul în trepte al astmului bronşic
Treapta de astm bronşic Tratament de fond (zilnic) Tratament simptomatic
1. INTERMITENT U Ş OR - nu este necesar - la nevoie: bronhodilatator cudurată scurtă - beta 2-adrenergic inhalator
2. PERSISTENT U Ş OR -de elecţie: corticosteroid inhalator în doze mici sau inhibitor aldegranulării mastocitare-de alternativă: teofilină retard sauantileucotriene
- la nevoie bronhodilatator cudurată scurtă - beta 2adrenergic inhalator
3. PERSISTENT MODERAT -de elecţie: corticosteroid inhalator în doze moderate-de alternativă: corticosteroidinhalator + bronhodilatator cu durată lungă (beta2 stimulator inhalator sauteofilină retard sau beta2 stimulatorper os)
- la nevoie bronhodilatator cudurată scurtă - beta 2adrenergic inhalator
4. PERSISTENT SEVER -de elecţie: corticosteroid inhalator(doze mari) + bronhodilatator cudurată lungă (beta2 stimulatorinhalator sau teofilină retard saubeta2 stimulator per os)-de alternativă: corticosteroid per os(max 60 mg /zi)
- la nevoie bronhodilatator cudurată scurtă - beta 2adrenergic inhalator
A. MEDICAMENTELE BRONHODILATATOARE
În grupa bronhodilatatoarelor intră următoarele grupe de medicamente:
simpatomimetice, parasimpatolitice şi metilxantine.
I.SIMPATOMIMETICELE
Bronhodilataţia este mediată prin intermediul receptorilor beta 2- adrenergici.
Clasificarea simpatomimeticelor care se folosesc în tratamentul astmului bronşic în
funcţie de acţiunea pe receptori:
- beta-2 stimulatoare selective
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 136/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
136
- beta-stimulatoare neselective
- alfa- şi beta-stimulatoare
a) Simpatomimeticele beta-2 stimulatoare selective
Acţionează selectiv asupra receptorilor beta-2 din musculatura netedă bronşică,
producând bronhodilataţie rapidă, înlăturând criza de astm bronşic. Dar există receptori beta-2 şi în afara fibrelor musculare netede bronşice, astfel că aceste substanţe mai au şi alte efecte, unele
benefice în astmul bronşic: inhibă funcţia celulelor inflamatorii cu inhibarea eliberării
mediatorilor proinflamatori şi a citokinelor; stimulează clearance-ul mucociliar, inhibă
degranularea mastocitară, scad permeabilitatea vaselor mici, inhibă transmisia colinergică. Ca
efect advers produc tremor muscular datorită stimulării receptorilor beta 2-musculari. Deşi prin
stimularea receptorilor beta-2 adrenergici este inhibată eliberarea mediatorilor inflamaţiei, totuşi
administrarea lor pe termen lung, indiferent de cale, nu reduce hiperreactivitatea bronşică. Prin
stimularea continuă cu cantităţi mari de agonişti se produce fenomenul de down-regulation.
Pentru refacerea sensibilităţii receptorilor se impun pauze şi de aceea nu se folosesc pentru
tratamentul de fond al astmului bronşic, cu excepţia celor cu durată lungă de acţiune. Preparatele
inhalatorii au o acţiune rapidă, maximă în 30-60 minute, iar durata de 4-12 ore. De obicei într-o
criză de gravitate medie este necesară inhalarea a 2 puffuri, la un interval de 3-5 minute.
Administrarea orală este rară la bolnavii care nu pot folosi aerosolii sau la copii sub 5 ani. Beta 2-
stimulatoarele selective reprezintă medicamentele de elecţie ale crizelor de astm bronşic.
Administrarea inhalatorie reduce riscul reacţiilor adverse cardiovasculare, deoarece se absorb
foarte puţin în circulaţia generală. Reacţii adverse: palpitaţii, tahicardie, aritmii, tremor, crampe
musculare, cefalee, anxietate.
Salbutamol (Ventolin) - aerosoli presurizaţi dozaţi cu 100 microg/doză, comprimate de 2
şi 4 mg, sol. inhalatorie 5 mg /ml. În SUA are denumirea de albuterol. Este cel mai folosit în
criza de astm bronşic. Are durata de acţiune de 4-6 ore după administrare inhalatorie. Efectele
cardiovasculare sunt reduse. Doza maximă este de 8-10 puff-uri.
Terbutalina ( Bricanyl) - aerosoli 250 microg/doză, sol. inj. 0,5 mg/ml, comprimate de2,5 mg. După inhalare efectul apare rapid şi durează 4-6 ore.
Fenoterol ( Berotec) - aerosoli 100 şi 200 microg/doză, compr. 5 mg, sol. inj. 0,5 mg/ml.
Are durată ceva mai lungă de acţiune (6-8 ore). Există un preparat combinat care conţine
fenoterol şi bromură de ipratropiu numit Berodual.
Pirbuterol ( Maxair ) se dă numai inhalator.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 137/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
137
Salmeterol (Serevent ) - aerosoli presurizaţi şi discuri pentrui inhalaţie. Are o acţiune de
lungă durată (8-12 ore). Se foloseşte numai pentru profilaxia crizelor. Se poate asocia cu
glucocorticoizi inhalatori în astmul moderat persistent şi persistent. Există un preparat combinat
de salmeterol cu fluticasonă numit Seretide. Se administrează 2 puffuri la 12 ore.
Formoterol (Oxis Turbuhaler ) sub formă de pulbere pentru inhalare. Are efect rapid dedurată lungă. Se asociază cu glucocorticoidul budesonid în Symbiocort Turbuhaler .
Procalterolul este un beta-2 stimulator selectiv cu durată scurtă de acţiune.
b) Simpatomimeticele beta-stimulatoare neselective
Izoprenalina sau izoproterenolul ( Bronhodilatin) produce tahicardie şi creşterea forţei
de contracţie a miocardului prin stimularea receptorilor beta-1 şi vasodilataţie în teritoriul
muscular, renal cu scăderea tensiunii arteriale, bronhodilataţie rapidă, lizarea spasmului bronşic
prin stimularea receptorilor beta-2. Mai inhibă eliberarea mediatorilor proinflamatori din
mastocite. Se administrează sublingual, inhalator în astmul bronşic. Efecte adverse: artimii,
palpitaţii, angină pectorală, tremor. Este contraindicată la astmatici cu cardiopatie ischemică, în
infarct miocardic acut, tahicardie, la sportivi (este o substanţă dopantă).
Orciprenalina ( Astmopent ) aerosol presurizat dozat. Are o afinitate mai mare pentru
receptorii beta-2. În SUA are denumirea de metaproterenol. Se administrează 1-2 puffuri în criză.
c) Simpatomimeticele alfa- şi beta-stimulatoare
Adrenalina fiole 1 ‰ se dă în doză de 0,5 mg s.c în status astmaticus.
Efedrina - comprimate şi fiole, în doze de 20-50 mg oral pentru prevenirea crizelor.II. PARASIMPATOLITICELE
Bromura de ipratropiu ( Atrovent ) - aerosoli. Este un derivat cuaternar al atropinei cu
acţiune bronhodilatatoare mai lentă decât a beta-2 stimulatoarelor, dar de durată mai lungă.
Efectul bronhodilatator se datorează blocării receptorilor M3. Se indică în astmul bronşic
persistent în asociere cu beta-2 stimulatoare, în astmul bronşic asociat cu bronşită cronică, astmul
bronşic psihogen, BPCO. Se administrează regulat de 3-4 ori pe zi. Efectele adverse: creşterea
uşoară a hiperreactivităţii bronşice la întreruperea tratamentului. Există un preparat combinat cu
fenoterolul numit Berodual, cu efect bronhodilatator marcat şi de durată lungă.
Bromura de tiotropium (Spiriva) - capsule pentru inhalaţie. Este un analog structural al
ipratropiului, care se poate administra în priză unică.
Bromura de oxitropium este asemănătoare cu ipratropiul.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 138/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
138
III. METILXANTINELE
Teofilina este o trimetilxantină extrasă din frunzele arborelui de ceai negru (Thea sinesis).
Aminofilina este sarea teofilinei cu etilendiamina (conţine 86% teofilină), fiind un derivat
hidrosolubil, care asigură o absorbţie completă din intestin şi prepararea soluţiilor injectabile.
Inhibă fosfodiesterazele (enzimele responsabile de degradarea AMPc şi GMPc), ca urmare creştecantitatea de AMPc şi GMPc intracelular, fiind amplificată transducţia pe aceste căi. Prin
inhibarea fosofosdiesterazei de tip 4 inhibă eliberarea mediatorilor inflamatori din mastocite. De
asemenea, este un antagonist competitiv al receptorilor pentru adenozină, care determină
vascoconstricţie şi stimulează procesul de degranulare mastocitară. Efectele farmacologice:
relaxarea muşchilor netezi bronşici cu bronhodilataţie. Mai stimulează miocardul, are efect
diuretic uşor, efect analeptic bulbar, creşte contractilitatea diafragmului şi a muşchilor striaţi.
Inhibă reacţia alergică imediată şi cea tardivă. Potenţează efectul glucocorticoizilor. Se
administrează oral,i.v. sau intrarectal. Se absoarbe rapid şi aproape complet pe cale orală, se
distribuie larg, se metabolizează hepatic. Timpul de înjumătăţire este crescut la pacienţii cu ciroză
hepatică, insuficienţă cardiacă şi la cei care primesc cimetidină. La fumători datorită inducţiei
sistemului microzomial hepatic dozele sunt mai mari. Se indică pentru tratamentul de fond
(profilaxia crizelor) al astmului bronşic în treapta a 2-a de tratament la adulţi şi la cei care nu
răspund la simpatomimetice; tratamentul crizelor severe (i.v.), astm bronşic nocturn, apnee la
prematuri. Reacţiile adverse: anorexie, vomă, tahicardie, artimii, anxietate, insomnie. La
injectarea intravenoasă prea rapidă pot apare artimii severe, hipotensiune arterială, convulsii,
moarte subită. După administrarea repetată pot apare convulsii. Se contraindică la epileptici, în
cardioaptia ischemică, la hipertensivi. Se găseşte sub formă de preparat retard teofilina retard
(Teotard )- capsule care se administrează la 12 ore interval şi sub formă de sare cu etilendiamina -
aminofilină ( Miofilin) compr. 100 mg şi f 240 mg. Posologia: în profilaxia de durată a astmului
persistent uşor şi moderat per os 300-600 mg în 3 prize preparatele obişnuite sau la 12 -24 ore
preparatele retard.. La aminofilină doza de atac la adulţi este de 6-8 mg/kg i.v. lent în aproximativ
15 minute sau în perfuzie 30 minute, continuând cu doza de întreţinere 0,2-0,6 mg/kg/oră înperfuzie şi 0,7 mg/kg/oră la fumători. Este contraindicată asocierea cu simpatomimetice beta-
stimulatoare neselective (pot apare aritmii grave).
B. MEDICAŢ IA ANTIINFLAMATOARE
Având în vedere că astmul bronşic este o boală inflamatoare cronică în tratamentul său un
loc foarte important îl ocupă antiinflamatoarele. Glucocorticoizii reprezintă cea mai importantă
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 139/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
139
medicaţie în astmul bronşic. Un important progres al terapiei astmului s-a produs în anii ’70 prin
introducerea glucocorticoizilor inhalatori. Aceştia reprezintă medicaţia de primă linie pentru
tratamentul de fond în toate formele de astm bronşic. Mecanismul de acţiune al
glucocorticoizilor: acţiune antiinflamatoare, antiexsudativă, imunosupresoare (scad sinteza de
IgE), scad sinteza histaminei şi a lipidelor biologic active cu rol proinflamator, diminuă sintezacitokinelor, a interleukinei-5, cresc sinteza şi numărul de receptori adrenergici, cu acţiune
permisivă pentru beta-2 stimulatoare, ref ăcând sensiblitatea acestora faţă de substrat. Mecanismul
molecular: inhibă sinteza eicosanoidelor proinflamatoare (PG şi LT) prin inhibarea fosfolipazei
A2 de către lipocortină, proteină a cărei sinteză este stimulată de către glucocorticoizi.
Glucocorticoizii se pot administra pe cale inhalatorie, orală sau injectabilă.
Glucocorticoizii inhalatori - au eficacitate crescută şi efecte adverse reduse. Preparate:
beclometazona dipropionat ( Becotide, Beclomet ) aerosoli; fluticasona (Flixotide inhaler )aerosoli şi pulbere pentru inhalaţii; triamcinolon acetonid ( Azmacort inhaler ) sol pentru
inhalare; budesonid (Pulmicort turbuhaler ) aerosoli şi pulbere pentru inhalaţii; mometazon
pulb. ptr.inhalaţii. Realizează un control superior al simptomelor faţă de beta-2 stimulatoarele
selective şi scad necesarul folosirii acestora. Ameliorează funcţiile pulmonare şi calitatea vieţii
pacientului. După utilizare mai îndelungată pot reduce hiperreactivitatea bronşică. De asemenea,
scad necesarul folosirii de glucocorticoizi pe cale orală. La bolnavii care au nevoie de peste 4 ori
pe săptămână de aerosoli cu beta-2 stimulatoare se vor administra glucocorticoizi inhalator. Nu se
folosesc în criza de astm bronşic şi în astmul sever corticodependent. Se administrează de obicei
câte 2 puffuri odată de 2-4 ori pe zi. Reacţiile adverse: candidoză bucală (se previne prin clătirea
cavităţii bucale cu soluţie de bicarbonat de sodiu după inhalare); disfonie, reducerea densităţii
osoase la femei. Se indică în forme medii şi severe de astm bronşic pentru profilaxia crizelor.
Glucocorticoizii orali - se folosesc în astmul sever care nu răspunde la beta-stimulatoare
şi în astmul corticodependent. Se administrează pe perioade scurte pentru a preveni
hipocorticismul endogen. Se poate folosi prednisonul iniţial în doze mari de 30-40 mg/zi în priză
unică matinală, iar după ameliorarea simptomelor se reduce cu 5 mg la 5 zile până la 15 mg pe zi,iar apoi cu 2,5 mg la 10 zile până la doza eficientă minimă de 10 mg pe zi. Se preferă
metilprednisolonul care are efect mineralcorticoid minim în doză de 0,5 mg/kg. Reacţiile adverse:
retenţie hidrosalină, HTA, edeme, osteoporoză, diabet steroidic, obezitate, miopatie cortizonică,
vergeturi, cataractă, oprirea creşterii la copii. Se recomandă o dietă hiposodată, hipoglucidică,
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 140/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
140
hipolipidică, bogată în proteine, monitorizându-se periodic tensiunea arterială, potasemia şi
glicemia.
Glucocorticoizii injectabili - se clasifică în preparate pentru urgenţe şi pentru tratament
de fond. În status astmaticus şi în crize severe se administrează hidrocortozon hemisuccinat i.v.
lent 100-500 mg, în decurs de 15 minute, repetat la 2-8 ore sau în perfuzie 0,5 mg/kg/oră saumetilprednisolon sodiu succinat. Terapia trebuie să fie de scurtă durată (2-3 zile) pentru a nu
provoca reacţii adverse. Pentru prevenirea ulceraţiilor peptice gastroduodenale se dau antiacide
sau antisecretoare gastrice. Preparatele sistemice care se injectează intramuscular se folosesc ca
alternativă la terapia per os în tratatment de maximum 3 luni sau la corticodependen ţi, însă riscul
deprimării corticosuprarenalei este mare. Un exemplu este metilprednisolonul acetat suspensie
injectat i.m. în doză de 40-80 mg la 4 săptămâni.
C. ANTIALERGICE
I.INHIBITORII DEGRANULĂRII MASTOCITARE - produc stabilizarea mastocitelor
sensibilizate, cu împiedicarea eliberării mediatorilor bronhoconstricţiei, inflamaţiei şi anafilaxiei.
Se folosesc în tratamentul de fond al astmului bronşic alergic.
Cromoglicatul disodic şi acidul cromoglicic (Cromohexal) inhibă eliberarea
mediatorilor inflamatori din granulele mastocitelor, stabilizând membrana mastocitară. Împiedică
activarea funcţională a leucocitelor din sângele bolnavilor astmatici şi suprimă efectele factorilor
chemotactici asupra neutrofilelor, monocitelor şi eozinofilelor. Acţionează pe reacţia alergică imediată şi cea tardivă. Eficacitatea în controlul simptomelor este inferioară faţă de
glucocorticoizii inflamatori. Indicaţii: medicament de elecţie la tinerii cu astm bronşic alergic în
treapta I şi II de tratament (intermitent şi uşor persistent), rinita alergică şi conjunctivită alergică.
Nu este eficient în criza de astm bronşic. Latenţa instalării efectului este de 10-15 zile, de aceea
durata tratamentului este de minim 1-2 luni. Se dă sub formă de pulbere cu turboinhalerul,
nebulizări sau spray - 2 puffuri de 4 ori pe zi. Reac ţii adverse: iritaţie traheo-bronşică, tuse,
cefalee, greaţă, edem laringian, gust neplăcut. La administrare repetată poate apare agravarea
astmului şi reacţii alergice (erupţii cutanate, reacţii anafilactice).
Nedocromil sodic (Tilade) suspensie pentru aerosoli, este asemănător, dar are eficacitate
mai mare. Nu se foloseşte decât la copii peste 12 ani. Doza este de 4 mg de 4 ori pe zi. Efecte
adverse: cefalee, gust amar, greaţă.
Ketotifenul (Frenasma, Zaditen) este un antihistaminic H1 şi inhibitor al degranulării
mastocitare. Se dă oral, mai ales la copii. Efectul apare după 2-3 luni de tratament. Efecte
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 141/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
141
adverse: sedare, somnolenţă, creştere în greutate. Potenţează efectul deprimantelor sistemului
nervos central.
II.MODIFICATORII DE LEUCOTRIENE - sunt antagonişti ai receptorilor pentru leucotriene şi
inhibitori ai sintezei leucotrienelor. Se indică în forme medii la bolnavii care nu folosesc
glucocorticoizi inhalatori. Nu se folosesc în tratamentul crizei de astm. Antagoni ştii receptorilor pentru leucotriene sunt montelukast (Singulair ), zafirlukast,
pranlukast. Aceştia blochează receptorii pentru leucotriene acţionaţi de leucotrienele LTC4,
LTD4, LTE4, care au efect bronhoconstrictor puternic, stimulează secreţia de mucus, favorizează
formarea edemului. Montelukastul se foloseşte în tratamentul de fond în astmul cronic,
profilaxia bronhospasmului indus de efort, astm sensibil la aspirină. Se poate asocia cu beta-2
stimulatoare sau glucocorticoizi inhalatori. Zafirlukastul are o biodisponibilitate mare şi se leagă
peste 99% de proteinele plasmatice. La administrarea concomitentă cu warfarină semonitorizează atent timpul de protrombină.
Zileutonul este un inhibitor al sintezei leucotrienelor prin inhibarea lipoxigenazei, care
catalizează formarea leucotrienelor din acidul arahidonic. Se foloseşte în bronhospasm indus de
antigen şi de efort. Prezintă toxicitate hepatică cu creşterea enzimelor hepatice în primele 2 luni
de tratament.
VI.MEDICAMENTELE CU AC Ţ IUNE SPECIFIC Ă ÎN ARTRITA
REUMATOID Ă În artita reumatoidă se folosesc simptomatic antiinflamatoare nesteroidiene, precum şi
glucocorticoizi, dar există medicamente specifice care au acţiune modificatoare asupra bolii.
Administrate cronic micşorează durerea, reduc inflamaţia periarticulară, scad VSH şi titrul
factorului reumatoid, ameliorează prognosticul bolii. Mecanismul de acţiune încă nu este bine
cunoscut şi ar fi legat de influenţarea inflamaţiei cronice în anumite componente patogenice;
modificarea reacţiei organismului- responsabilă de cronicizarea procesului inflamator; intervenţia
posibilă la nivelul fenomenelor autoimune din cursul bolii; fenomene de imunostimulare şirespectiv imunodepresie, care pot realiza beneficii prin micşorarea capacităţii organismului de a
reacţiona în mod patologic.
I.Metotrexatul ( Rheumatrex) este unul dintre cele mai prescrise medicamente în
poliartrita reumatoidă. Este un antimetabolit, antagonist al acidului folic, care inhibă
dihidrofolatreductaza. În doze mari exercită o supresie puternică asupra imunităţii celulare şi
umorale. În doze mici în care este folosit în terapia poliartitei reumatoide acţionează mai mult ca
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 142/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
142
un agent antiinflamator decât imunosupresor. El inhibă enzimele folat-dependente care sunt
implicate în degradarea adenozinei, crescând concentraţia adenozinei extracelulare. Adenozina
acţionează prin receptori de suprafaţă pentru a inhiba producţia de citokine inflamatoare ca TNF-
alfa sau IFN-gamma. De asemenea, scade producţia de prostaglandine inflamatoare şi proteaze,
deşi nu se cunoaşte o acţiune directă a sa asupra ciclooxigenazelor. Tratamentul începe cu 7,5mg oral odată pe săptămână. Se ajustează doza până la răspunsul optim (f ără a depăşi doza de 20
mg/săptămână). Efecte adverse: în doze mici efectele adverse sunt minore ca vărsături, stomatită,
rash, diaree, cefalee. Uneori apar creşteri ale transaminazelor, imunosupresie moderată. Rar
hepatotoxicitate, chiar ciroză, fibroză pulmonară, anemie, leucopenie, trombocitopenie. Are efect
teratogen. Clearance-ul lui poate scădea în cazul co-administrării cu AINS, de asemenea poate fi
deplasat de pe proteinele plasmatice de fenilbutazonă, fenitoină, sulfoniluree, unele antibiotice.
II.Sulfasalazina (Salazopirina, Azulfidine) este o sulfamidă folosită în rectocolita ulcero-hemoragică. Este un pro-drug, care sub acţiunea bacteriilor din colon este convertită în 2
metaboliţi: sulfapiridina şi acidul 5’-aminosalicilic (mesalamina). Sulfapiridina are activitate
antibacteriană, iar acidul 5’-aminosalicilic are efect antiinflamator. Activitatea sulfasalazinei în
poliartrtita reumatoidă este în legătură şi cu capacitatea ei de a creşte nivelul de adenozină, cu
efectul său inhibitor asupra eliberării de IL-1 şi TNF-alfa. Provoacă ameliorare clinică şi
paraclinică după 1-3 luni de tratament. Tratamentul se începe cu 0,5 g odată pe zi, se creşte în
fiecare săptămână cu câte 0,5 g până la o doză de 2-3 g pe zi, fracţionat în câteva prize. Efecte
adverse: greaţă, vomă, dureri abdominale, diaree, anorexie, cefalee. Mai puţin frecvent apar rash,
depigmentări, febră, creşterea enzimelor hepatice. Agranulocitoza, anemia aplastică sau anemia
hemolitică pot apare rar, dar pot fi fatale. Se contraindică la cei cu hipersensibilitate la salicilaţi,
sulfamide, copii sub 2 ani, la mame care alăptează. Poate inhiba absorbţia digestivă a digitalicelor
şi acidului folic. Poate deplasa de pe proteinele plasmatice warfarina, fenitoina, tolbutamida.
III.Antimalaricele - hidroxiclorochina (Plaquenil) şi clorochina ( Aralen) sunt derivaţi
de 4-aminochinolină. Se indică în poliartrita reumatoidă, lupus eritematos sistemic. Acţionează
după o perioadă de latenţă mai mare decât în cazul celorlalte medicamente modificatoare alebolii. Ele au efecte similare, dar la hidroxiclorochină incidenţa efectelor adverse oculare este mai
redusă. Ele sunt baze slabe care interferă cu funcţia lizozomilor, limfocitelor B şi T, monocitelor
şi macrofagelor. Astfel este scăzută capacitatea acestor celulele de a elibera citokine inflamatorii
şi enzime hidrolitice. Pot produce rash, prurit, tulburări gastrointestinale. Rar apare, dependent de
doză, retinopatia ireversibilă cu orbire. Uneori determină neutropenie, trombocitopenie, anemie
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 143/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
143
aplastică, alopecie. Se acumulează în plămâni, ficat, rinichi. Pot creşte concentraţia plasmatică a
penicilaminei şi deci toxicitatea hematologică şi renală. Nu se administrează concomitent cu
compuşii de aur datorită riscului mare de a produce dermatite.
IV.Leflunomida ( Arava) este un prodrog care se transformă în metabolitul
maloniltrilamidă (M1), care inhibă proliferarea celulelor T prin inhibarea sintezei de novo depirimidine şi prin inhibarea tirozinkinazelor asociate cu receptorii pentru unele citokine şi factori
de creştere. Secundar inhibă interleukina 2 şi TNF-alfa, împiedicând proliferarea limfocitelor T şi
B, şi producţia de anticorpi. Ameliorează funcţionalitatea articulară mai rapid decât metotrexatul
sau sulfasalazina. Se administrează la pacienţi peste 18 ani în doză de 20 mg pe zi. Poate produce
diaree, greaţă, vomă. Mai determină cefalee, rash, prurit, alopecie reversibilă, creşterea enzimelor
hepatice. Deşi acţionează ca un imunosupresor nu produce deprimare semnificativă medulară.
Are efect teratogen, nu se administrează în perioada de alăptare. Poate determina hepatotoxicitatemai ales dacă se asociază cu metotrexat. Are un timp de înjumătăţire foarte lung, rămânând în
organism cca 2 ani. Nu se recomandă la copii. Inhibă citocromul CYP2C9, enzima responsabilă
pentru metabolizarea a numeroase medicamente. Rifampicina induce enzimele responsabile
pentru transformarea leflunomidei în metabolitul M1.
V.Inhibitorii factorului de necroză tumorală alfa (TNF-alfa): etanerceptul (Enbrel) şi
infliximab în asociere cu metotrexat ( Remicade). Etanerceptul este o proteină de fuziune care
conţine o porţiune care leagă ligandul receptorului TNF-alfa uman, unită cu porţiunea Fc a IgG1
umane. Legându-se de TNF-alfa previne interacţiunea acestuia cu receptorii. Se administrează
subcutanat de 2 ori pe săptămână. Poate produce eritem moderat, durere, prurit la locul injectării,
cefalee, dureri abdominale. La unii pacienţi apar anticorpi antinucleari şi anticardiolipină. Poate
creşte riscul de infecţii, fiind citate cazuri de infecţii serioase, septicemie, unele mortale. Nu se
administrează la pacienţii care au infecţii. Infliximabul este un anticorp monoclonal himeric al
TNF-alfa care conţine o regiune Fc constantă umană (75%) şi o regiune variabilă murină (25%).
Se leagă de TNF-alfa şi împiedică legarea citokinei de receptorul său. Se administrează
intravenos la intervale de 4-8 săptămâni. Poate produce o reacţie acută după perfuziecaracterizată prin febră şi frisoane, la 20% din pacienţi. Alte efecte adverse sunt cefaleea, greaţa,
diareea. Cei care primesc infliximab cu metotrexat prezintă o creştere mai semnificativă a
nivelului enzimelor hepatice decât cei care primesc numai metotrexat. Este mai imunogen decât
etanerceptul. În cursul tratamentului se dezvoltă autoanticorpi şi anticorpi faţă de medicament
(anticorpi umani antihimerici). Însă terapia concomitentă cu metotrexat scade acest risc.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 144/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
144
Infliximabul poate creşte incidenţa bolilor autoimune şi a cancerelor. Există un risc scăzut de
infecţii serioase, citându-se cazuri de septicemie şi tuberculoză diseminată la pacienţii care au
luat acest medicament. Nu se dă la pacienţii cu hipersensibilitate la proteine murine, vaccinurile
cu virusuri vii sunt contraindicate.
VI. Antagoniştii de interleukină: anakinra (Kineret ) este un antagonist recombinant alformei neglicozilate a receptorului IL-1 uman, care blochează activitatea biologică a IL-1 prin
inhibarea competitivă a legării IL-1 la receptorul IL-1 de tip 1. Este indicată în artrita reumatoidă
moderat-severă în monoterapie sau terapie combinată în doză de 100 mg pe zi s.c. Poate creşte
incidenţa infecţiilor severe, neutropenia putând apare la combinarea cu agenţii blocanţi ai TNF-
alfa. Produce reacţii locale la locul injectării, eritem, inflamaţie, echimoze, durere. Reacţiile de
hipersensibilitate sunt rare.
VII. Compuşii de aur (chrysoterapia) sunt cei mai vechi folosiţi în tratamentul artriteireumatoide. Deşi nu au proprietăţi antiinflamatorii, aurul inhibă capacitatea funcţională a
macrofagelor mononucleare implicate în iniţierea inflamaţiei cronice a sinovialei (sinovita
cronică), mediată imunologic. Compuşii de aur au o cinetică complexă. Aurul se desface din
moleculă şi persistă timp îndelungat în organism (se acumulează în măduva hematopoetică, ficat
şi rinichi). Se folosesc în poliartita rezistentă la tratamentul cu AINS, poliatrită reumatoidă
juvenilă, pemfigus. Aurotiomalatul de sodiu (Tauredon) conţine aur 50%, realizează
concentraţia maximă după 4-6 ore, se leagă de albumine peste 99%, se elimină foarte lent, în
special renal. Se administrează 10-20 mg o dată pe săptămână i.m. profund, se creşte la 50 mg/
săptămână, până apar remisiunile sau până la doza totală de 1 g. Poate produce erupţii cutanate,
prurit, stomatită, tulburări gastrointestinale. Auranofinul conţine aur 29%. Se administrează oral,
având o biodisponibilitate de 15-35%, se fixează în proporţie mare de proteinele plasmatice şi
eritrocite, timpul de înjumătăţire plasmatic fiind de 17 zile, eliminarea se face lent, dar totuşi mai
rapid decât la preparatele injectabile. Răspunsul terapeutic este lent, iar evoluţia modificărilor
radiologice este influenţată mai puţin. Este în general bine suportat, dar produce frecvent diaree şi
dureri abdominale. Doza este de 6 mg pe zi (în 1-2 prize, la mese). Compuşii de aur secontraindică la cei cu lupus eritematos diseminat, sindrom Sjogren, insuficienţă cardiacă
congestivă, hipertensiune arterială. Nu se administrează în sarcină şi perioada de alăptare. Dacă
se asociază cu penicilamina creşte riscul reacţiilor adverse severe hematologice şi renale.
Alte medicamente folosite în tratamentul poliartritei reumatoide - nu se folosesc ca
primă linie, deoarece au eficacitate scăzută sau produc efecte adverse serioase.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 145/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
145
a)Corticosteroizii - produc efecte adverse grave pe termen lung sau după doze mari.
Totuşi folosirea de doze mici reduce riscul edemelor, osteoporozei, sângerărilor gastrointestinale,
imunosupresiei, dar nu controlează complet boala. Este o alternativă la medicamentele mai toxice
în caz de graviditate, la vârstnici, persoane debilitate. Injectarea intraarticulară poate controla
inflamaţia acută f ără a cauza efecte adverse sistemice. După întreruperea tratamentuluideteriorarea articulară evoluează.
b)Imunosupresoarele: azatioprina (Imuran) este un prodrug care este metabolizat într-
un antimetabolit purinic. Acţiunea sa rezultă din inhibarea proliferării limfocitelor şi a secreţiei
unor citokine. Ciclosporina (Sandimmune) este un metabolit fungic cu structură de polipeptid
ciclic. Are proprietăţi imunosupresoare, mai ales asupra imunităţii celulare. Acţionează prin
influenţarea funcţiilor limfocitelor T- inhibă transcripţia genică a unor citokine, interleukina-2,
interleukina-3, interferonul gamma. Poate produce nefrotoxicitate, hiperglicemie, osteoporoză,disfuncţie hepatică, hiperuricemie, edeme. Ciclofosfamida (Cytoxan) este un agent alchilant care
se foloseşte rar, deoarece este toxic pentru vezica urinară, măduva osoasă şi prezintă risc
carcinogen. Minociclina ( Minocin) este un antibiotic tetraciclic cu eficacitate modestă, dar relativ
bine tolerat. Se foloseşte în fazele precoce, uşoare.
c)Penicilamina (Cuprimine) este un produs de degradare a penicilinei. Ar produce
inhibarea directă a funcţiei limfocitelor T, f ără a determina nici o alterare a funcţiei fagocitare a
mononuclearelor. Provoacă ameliorarea stării clinice şi a probelor de laborator după cca 4-6 luni
de tratament. Determină scăderea importantă a factorului reumatoid. Se mai foloseşte ca
substanţă chelatoare în intoxicaţii cu mercur şi plumb, şi în boala Wilson (favorizează eliminarea
excesului de cupru). Se administrează oral. Poate produce eritem pruriginos, stomatită,
agarnulocitoză, proteinurie.
VII.IMUNOSUPRESOARE Ş I IMUNOMODULATOARE
Imunofarmacologia studiază utilizarea medicamentelor ca modulatori ai răspunsului
imun. Principala aplicaţie este folosirea agenţilor imunosupresori şi imunostimulatori. Cele 3
indicaţii majore ale imunoterapiei sunt: tratamentul bolilor autoimune, a imunodeficienţelor
primare şi a transplantelor de organ.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 146/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
146
A.IMUNOSUPRESOARELE
I.AGENŢI IMUNOSUPRESORI NESPECIFICI
Glucocorticoizii sunt agenţi imunosupresori nespecifici. Acţiunea imunosupresivă se
realizează mai ales prin interferarea răspunsului imun celular. Ei blochează diferite răspunsuri
imune mediate de limfocitele T. GC induc apoptoza limfocitelor, reduc con ţinutul limfoid al
ganglionilor limfatici şi al splinei, dar nu au efecte toxice pe celulele stem din măduva osoasă. Se
folosesc în combinaţie cu alte imunosupresive în prevenirea şi tratamentul rejetului organului
transplantat (de măduvă hematogenă, de cord). Se mai indică în boli autoimune, în special pentru
efectul imunosupresiv, dar şi pentru cel antiinflamator: poliartrită reumatoidă, lupus eritematos,
polimiozita, dermatomiozita, vasculitele sistemice, boala Crohn, afecţiuni autoimune oculare,
scleroza multiplă, miastenia gravis. Se pot administra sistemic sau topic. Corticoterapia sistemică
se poate face i.v. de ex. pulsterapia prin administrarea de metilprednisolon i.v. în doze maricâteva zile (1 g pe priză 3-4 zile succesive), care se repetă după o săptămână. Minipulsterapia
presupune administrarea metilprednisolonului 250 mg pe zi, câteva zile succesiv. Se
monitorizează greutatea corporală, excreţia de lichide, TA, potasemia, glicemia, coagulabilitatea
sângelui.Tratamentul nu se întrerupe brusc, dozele se reduc treptat cu 10%. Se dau diminea ţa.
II.AGENŢI CARE BLOCHEAZĂ SPECIFIC FUNCŢIA LIMFOCITELOR T
Ciclosporina (Sandimun) un produs de metabolism al ciupercii Tolypocladium inflatum,
este o polipeptidă ciclică liposolubilă. Are proprietăţi imunosupresoare, f ără să fie un citotoxic
din categoria anticanceroaselor. Efectul imunosupresiv se exercită asupra imunităţii celulare,
suprimând reacţiile imune mediate celular. Este eficace numai dacă se administrează în momentul
imunizării. Sunt inhibate preferenţial limfocitele T, mai ales celulele T helper- împiedicarea
activării limfocitelor T se datorează inhibării producerii interleukinei 2 de către limfocitele T
helper. Se indică în prevenirea rejetului organelor transplantate, prevenirea reacţiei gref ă contra
gazdă în cadrul trasplantului de măduvă şi în unele boli autoimune (poliartrită reumatoidă,
glomerulonefrită, boala Crohn, uveită, psoriazis). Se administrează oral sub formă de capsule
gelatinoase, microemulsii sau în perfuzie intravenoasă. Dozele: între 3 şi 10 mg/kg/zi. Este greude mânuit terapeutic: produce nefrotoxicitate dependent de doză, hepatotoxicitate, tremor,
convulsii, HTA, hirsutism. Frecvenţa infecţiilor este crescută, creşte riscul limfoamelor maligne
şi a leucemiei.
Tacrolimus (Prograf ) este un antibiotic macrolidic produs de Streptomyces tzukubaensis.
Are proprietăţi imunosupresive asemănătoare ciclosporinei, cu o potenţă mai mare. Deprimă
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 147/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
147
imunitatea celulară. Se foloseşte pentru prevenirea sau împiedicarea rejetului organelor
transplantate şi în afecţiuni autoimune refractare. Se dă oral şi în perfuzie intravenoasă. Este
nefrotoxic, produce cefalee, fortofobie, tremor, parestezii, tulburări gastrointestinale, afectare
heaptică, scăderea toleranţei la glucoză. Nu se asociază cu ciclosporina datorită riscului mare al
nefrotoxicităţii.Pimecrolimus este o macrolidă din fungul Streptomyces hygroscopicus se foloseşte topic
sub formă de cremă 1% în tratamentul dermatitei atopice la copil şi adult.
Sirolimus ( Rapamune) sau rapamicina este un analog structural al tacrolimusului. Se
foloseşte în asociere cu ciclosporina pentru prevenirea rejetului alogrefei renale. Poate produce
hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, creşte riscul de penumonie interstiţială.
Acidul micofenolic produs de Penicillium stoloniferum, face parte din grupa
antimetaboliţilor purinici ca şi azatioprina. Inhibă proliferarea limfocitelor T şi producerea deanticorpi de către limfocitele B, de asemenea inhibă aglomerarea leucocitelor în ţesutul inflamat.
Se foloseşte sub formă de micofenolat mofetil (Celcept ), care în organism eliberează acid
micofenolic. Se dă oral singur sau în asociere cu alte imunosupresive pentru prevenirea şi
tratamentul rejetului în transplantul de rinichi.
Leflunomida blochează sinteza de novo a pirimidinei. Celulele T activate utilizează cu
predilecţie această cale metabolică şi în prezenţa leflunomidei este blocată proliferarea lor.
Secundar leflunomida inhibă interleukina-2, împiedicând proliferarea limfocitelor T şi B şi
producţia de anticorpi. Are efect bun în poliartrita reumatoidă, ameliorând funcţionalitatea
articulară. Se dă la pacienţi peste 18 ani în doză de 20 mg pe zi. Este bine tolerată, produce
creşterea tensiunii, rash, ulceraţii bucale, dureri abdominale, afectare hepatică, leucopenie,
alopecie. Se contraindică în caz de imunodepresie severă, infecţii grave, insuficienţă renală,
hepatică, sarcină, alăptare.
III.ANALOGI STRUCTURALI, ANTIMETABOLIŢI ŞI ALŢI AGENŢI IMUNOSUPRESORI
CITOTOXICI
Azatioprina ( Imuran) este un agent citotoxic din grupa antimetaboliţilor, analog purinic.
Este un derivat de 6-mercaptopurină. Se foloseşte pentru efectul imunosupresiv intens şi
prelungit. Inhibă inducerea răspunsului limfocitar, împiedicând formarea de celulele citotoxice şi
de celule formatoare de anticorpi. Produce prelungirea supravieţuirii grefelor şi transplantelor şi
facilitarea infecţiilor virale. Se foloseşte pentru prevenirea rejetului organelor transplantate –
renale, gref ă de măduvă osoasă, cardiace. În boli autoimune: lupus sistemic, poliartrită
reumatoidă severă, hepatită cronică activă, sclerodermie, dermatomiozită, anemie hemolitică
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 148/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
148
autoimună, pemfigus, sindrom nefrotic. Se alege în formele grave care nu răspund la
glucocorticoizi, dar permite şi reducerea dozei de glucocorticoizi. Se dă oral 2,5 mg/kg şi pe zi.
Reacţiile adverse: toxicitate medulară, mai ales leucopenie şi trombocitopenie, scăderea toleranţei
la infecţii virale, tulburări gastrointestinale, hepatotoxicitate. Dozele se reduc la cei cu
insuficienţă renală.6 -mercaptopurina inhibă formarea adenil-guanil nucleotizilor, inhibă sinteza de novo a
purinelor. Se foloseşte în anemia hemolitică autoimună, glomerulonefrite, purpură
trombocitopenică idiopatică, forme corticodependente ale bolii Crohn. Produce depresie
medulară, necroză hepatică, tulburări digestive.
Ciclofosfamida un agent alchilant, care inhibă proliferarea celulelor limfoide şi chiar
distruge celulele limfoide proliferante. Se foloseşte în sindromul nefrotic la copil, lupus
eritematos sistemic sever, vasculite sistemice, transplanturi de măduvă osoasă. Efecte adverse:leucopenie, cistită hemoragică, cardiotoxicitate.
Metotrexatul este un inhibitor al sintezei nucleotizilor pirimidinici, analog al acidului
folic. Se dă la bolnavii cu transplant de măduvă osoasă, poliartrită reumatoidă, dermatomiozită,
psoriazis şi artrită psoriazică.
IV.IMUNOSUPRESIE SPECIFICĂ
MEDICAMENTE PROTEINE - ţintesc specific receptorii membranari ai celulei sau liganzii
lor sunt şi sunt anticorpi tipici sau derivaţi din molecula de anticorp.
Anticorpi împotriva proteinelor imune
Anticorpii policlonali sunt preparaţi prin imunizarea animalelor cu limfocite umane.
Dacă sunt utilizate celule din timus se numesc globuline antimiocite, iar dacă sunt utilizate
limfocite din sânge se obţin globuline antilimfocite. Se utilizează în inducerea imunosupresiei şi
tratamentul rejetului acut al transplantului de organ. Efecte adverse: febră, guturai, hipotensiune,
glomerulonefrită, eritem la locul injectării.
Anticorpi monoclonali murini antilimfocitari induc o stare corespunzătoare unei lipse
selective de răspuns imun sau toleranţe imunologice, f ără a distruge nediferenţiat toate celuleleproliferative, aşa cum acţionează citotoxicele. Morumonab este un anticorp monoclonal murin
anti CD3, folosit în episoadele acute de rejet rezistente la glucocorticoizi din transplantul renal. În
primele zile poate apare sindromul eliberării de citokine proinflamatorii manifestată prin febră
înaltă, guturai, tremor, greaţă, dureri abdominale. Rar produce meningită aseptică, edem
pulmonar sever sau cerebral. Poate creşte incidenţa infecţiilor şi a neoplasmelor
limfoproliferative.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 149/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
149
Anticorpi monoclonali murini umanizaţi şi himerici – prin inginerie genetică
anticorpii monoclonali murini au fost umanizaţi ori s-au creat anticorpi monoclonali himerici.
Înlocuirea din anticorpul monoclonal murin a unui fragment care conţine regiuni care leagă
antigenul de şoarece cu un alt fragment cu structură Ig G umană şi păstrarea fragmentului de
anticorp care are acţiune pe receptorii celulelor T, a dus la crearea anticorpilor monoclonalihimerici. Aceste preparate nu induc anticorpi de neutralizare şi deci utilizarea lor nu este limitată
în timp. Ei determină imunomodulare, f ără toxicitatea întâlnită la anticorpii monoclonali anti
CD3 convenţionali. Anticorpii umanizaţi reprezintă o etapă superioară deoarece doar zona de
fixare din anticorp a antigenului este de origine murină, tot restul moleculei fiind de origine
umană. Rituximab este un anticorp monoclonal himeric murin/uman care se leagă de limfocite
pre B- şi B normale şi maligne. Se foloseşte în tratamentul limfoamelor foliculare avansate
rezistente la chimioterapie şi al limfoamelor nehodgkiniene difuze cu celule mari B.Alemtuzumab este un anticorp monoclonal care produce liza celulelor leucemice, indicat în
leucemia limfocitară cronică cu celule B. Infliximab este un anticorp monoclonal himeric al
TNF-alfa care conţine o regiune Fc constantă umană (75%) şi o regiune variabilă murină (25%);
se leagă de TNF alfa şi împiedică legarea citokinei de receptorul său. Se foloseşte în poliartrita
reumatoidă şi boala Crohn. Etanercept este o proteină de fuziune care conţine o porţiune ce
leagă ligandul receptorului TNF alfa uman, unită cu porţiunea Fc a imunoglobulinei Ig G1
umane. Spre deosebire de infliximab întreaga moleculă este umană. Se foloseşte în poliartrita
reumatoidă în cazuri rezistente la tratament. Daclizumab este un anticorp monoclonal
recombinant umanizat Ig G1, care se foloseşte pentru prevenirea rejetului de transplant.
Imunoglobulina anti Rh0 (D) este o soluţie concentrată 15% de Ig G umane, conţinând
un titru ridicat de anticorpi împotriva antigenului Rho (D) de pe suprafa ţa hematiilor. Se foloseşte
profilactic la o gravidă Rh-negativ pentru a nu forma anticorpi faţă de hematiile fetale Rh pozitiv,
care pot trece în circulaţia maternă. Obiectivul este de a preveni apariţia bolii hemolitice a nou-
născutului în cazul unei sarcini ulterioare. Se administrează după orice episod sensibilizant, de
ex. avort spontan sau provocat, preferabil în primele 72 ore.
B.IMUNOSTIMULATOARELE
Sunt medicamente care amplifică răspunsul imun al organismul. Se folosesc în
imunodeficienţe, cancer, infecţii virale, fungice. Acţionează atât asupra imunătăţii celulare, cât şi
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 150/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
150
umorale. Nu sunt agenţi specifici, ci produc o stimulare generală a sistemului imun. Printre ei
sunt extracte din bacterii, fungi, peptide, citokine, compuşi sintetici.
Citokinele reprezintă un un grup larg şi heterogen de proteine cu diferite funcţii. Unele
proteine imunoreglatoare sunt sintetizate în celulele limforeticulare şi joacă roluri de interacţiune
în funcţia sistemului imun şi controlul hematopoezei. Citokinele î şi produc efectele imunologiceprin receptorii de pe suprafaţa celulelor sau în celulele ţintă şi par a acţiona într-o manieră
paracrină (local lângă celula producătoare) sau autocrină (direct pe celula producătoare). În unele
situaţii au efecte antiproliferative, antimicrobiene şi antitumorale. Citokinele produse de limfocite
se numes limfokine.
Interferonii reprezintă o familie de proteine şi glicoproteine produse şi secretate ca
răspuns la o infecţie virală sau la un inductor biologic ori sintetic. Inhibă proliferarea celulară,
stimulează fagocitoza macrofagelor, au efect imunomodulator, inhibă replicarea virală în celuleleinfectate. Administraţi concomitent cu antigenul interferonii au efect imunosupresor, iar după
sensibilizarea sistemului imunitar la antigen au efect imunostimulator. IFN umani se clasifică în
IFN alfa şi IFN beta induşi de infecţii virale şi bacteriene şi IFN gama produs de limfocitele T
stimulate de antigen sau mitogene. IFN-alfa 2a este o proteină obţinută din E. coli prin inginerie
genetică, folosit în hepatita cronică cu virus C, SIDA. IFN-alfa 2b se foloseşte în leucemia cu
celule păroase, melanom malign, sarcom Kaposi la bolnavi cu SIDA. Efectele adverse: febră,
guturai, cefalee, hipotensiune, aritmii, cardiomiopatie, depresie, confuzie. IFN-beta 1a şi 2b se
utilizează în scleroza multiplă, pentru a reduce frecvenţa exacerbărilor clinice. IFN-gama are
efecte de activare fagocitară generând metaboliţi toxici ai oxigenului, capabili să medieze
distrugerea intracelulară a Stafilococului auriu, Chlamydiei trachomatis, Toxoplasma gondii,
Mycobacterium avium intracelular.
Interleukinele sunt citokine cu rol de mediatori sau reglatori ai răspunsului imun.
Interleukina-2 umană recombinantă -aldesleukina- este produsă prin tehnologia ADN-ului
recombinat în E.coli, se indică în metastaze renale din carcinom şi melanom, poate produce edem
pulmonar, hipotensiune. Anakinra este un antagonist recombinant al formei neglicozilate areceptorului IL-1 uman, care blochează activitatea biologică a IL-1 prin inhibarea competitivă a
legării IL-1 la receptorul sprecific. Se foloseşte în poliartrita reumatoidă moderat-severă în
monoterapie sau terapie combinată. Poate creşte incidenţa infecţiilor severe, produce eritem,
durere la locul injectării.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 151/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
151
Levamisolul este un antihelmintic, imunostimulator pe imunitatea celulară. El poate
restaura funcţia imună deprimată a celulelor B, T, monocitelor şi macrofagelor. T. S-a folosit în
tratamentul infecţiilor cronice, de asemenea în asociere cu fluorouracil în tratamentul cancerului
colorectal. În hepatita cronică cu virus B se foloseşte în asociere cu IFN alfa recombinant.
Talidomida se foloseşte în reacţii leproide, LES cu manifestări cutanate.Inosiplex (Isoprinosine) creşte citotoxicitatea celulelor NK şi activitatea celulelor T şi a
monocitelor.
Factorii timici sunt factori naturali, care determină diferenţierea limfocitelor T şi
diferenţierea celulelor stem în protimocite. Preparatele sunt mixturi de polipetide izolate din
extract din timus, se folosesc pentru a creşte funcţia limfocitelor T. Se indică în sindromul di
George, în infecţii virale. Pot produce reacţii alergice.
Timozin este un preparat de proteine hormonale timice purificate, care transportă specificitatea celulelor T la celule stem limfoide.
Imunomodulatori monobacterieni: Bacillus Calmette-Guérin (BCG) este o tulpină
viabilă atenuată de Mycobacterium bovis. Stimulează celulele natural killer, care pot ucide
celulele maligne. Imunoterapia cu BCG este indicată în tratamentul cancerului de vezică urinară
– se injectează direct intravezical şi se menţine urina în vezică cca 2 ore. Poate produce
hipersensibilizare şi şoc. Alte efecte adverse: frisoane, febră, afectare renală. Se contraindică în
sarcină, alăptare, tuberculoză activă sau în antecedente, infecţie HIV. Cantastim, produs de
institutul Cantacuzino dintr-o tulpină patogenă de Pseudomonas aeruginosa, este folosit pentru
prevenirea infecţiilor postoperatorii, la copii cu deficit imun şi infecţii grave.
Imunostimulatorii polimicrobieni - de ex. vaccin polimicrobian este un amestec înn
părţi egale de culturi de streptococ, stafilococ şi bacil piocianic. Stimulează rezistenţa nespecifică
a organismului şi are efecte proinflamatorii. Se indică în procese supurative, metrite, anexite.
Polidin este un imunomodulator polimicrobian produs de Institutul Cantacuzino, fiind un
amestec de 13 tulpini microbiene omorâte prin căldură, suspendate în ser fiziologic biliat şi
fenolat. Creşte numărul limfocitelor circulante, stimulează producţia de interferon, activează complementul seric, creşte rezistenţa la infecţii. Se dă profilactic în gripă, rujeolă, boli ale căilor
respiratorii superioare acute şi din sfera ORL, infecţii acute şi cronice în zona pelvină. Se dă s.c.
sau i.m. în doze zilnice de 2 ml, 3-7 zile. Bronchovaxom este un imunomodulator polimicrobian
lizat din 7 tulpini bacteriene, care se dă oral câte o capsulă pe zi 10 zile pe lună, 3 luni (există
capsule pentru copii şi adulţi).
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 152/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
152
VIII.MEDICAŢ IA ANTIINFEC Ţ IOAS Ă
Antibioterapia şi chimioterapia trebuie să se bazeze pe un diagnostic just,
medicamentele trebuie bine alese şi corect administrate.
a) alegerea medicamentului cel mai potrivit - se realizează în funcţie de testarea
sensibilităţii/rezistenţei germenilor prin antibiogramă. În unele cazuri se poate administra
medicamentul şi f ără antibiogramă, pe baza unui diagnostic prezumptiv, stabilit pe baza datelor
clinice şi de laborator. Dacă trebuie schimbat antibioticul sau chimioterapicul aceasta nu trebuie
să se facă imediat, ci după 2-3 zile.
b) spectrul de acţiune al medicamentului este important. Antibioticele cu spectru larg se
preferă în infecţii polimicrobiene, cu germeni încă neidentificaţi. În celelalte cazuri se alege
antibioticul cu spectrul cel mai îngust pentru a putea acţiona selectiv asupra agentului în cauză.c) caracterul acţiunii - bactericid sau bacteriostatic.
Antibiotice bactericide (de ex. penicilinele, cefalosporinele, aminoglicozidele,
polimixinele, rifampicina) produc distrugerea germenilor, necesitând astfel o participare mai
redusă a mijloacelor naturale de apărare ale organismului Se preferă în caz de imunodeficienţă, în
cursul tratamentului cu citostatice, cu glucocorticoizi (au acţiune imunodeprimantă), la sugari,
bătrâni, în cazuri supraacute, infecţii deosebit de grave, infecţii trenante, cu recăderi, la purtătorii
de bacili pentru asanarea focarelor.
Antibiotice bacteriostatice (de ex. tetraciclinele, cloramfenicolul, eritromicina,
lincomicina) inhibă multiplicarea germenilor şi îi fac vulnerabili la forţele de apărare ale
organismului. Sunt indicate în infecţiile uşoare sau medii şi trebuie evitate în situaţiile în care
mijloacele de apărare ale organismului sunt deficitare.
d) efectele nedorite ale medicamentelor - pot limita administrarea unor antiinfecţioase.
• nefrotoxicitatea - caracterizează toate aminoglicozidele, polimixinele, cefalosporinele
din generaţia I, amfotericina, rifampicina, sulfonamidele.
• hepatotoxicitatea - apare după administrarea tetraciclinelor în doze mari în cursul
sarcinii, la rifampicină, la eritromicină estolat.
• mielotoxicitatea – la cloramfenicol, sulfamide, cotrimoxazol.
• neurotoxicitatea – de ex. aminoglicozidele şi polimixinele sunt ototoxice; penicilinele în
doze mari pot provoca convulsii; sulfamidele şi derivaţii de nitrofuran pot cauza leziuni
polinevritice; cloramfenicolul deprimă centri vitali la nou născuţi, producând sindromul
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 153/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
153
cenuşiu; etambutolul produce nevrita optică retrobulbară; saprosanul produce neuropatie
mielooptică subacută.
• reac ţ ia Herxheimer sau reacţia de exacerbare este rezultatul distrugerii masive de
germeni, cu eliberare de endotoxine şi se manifestă prin acutizarea fenomenelor
inflamatorii în jurul focarelor infecţioase (se atenuează prin administrarea de doze mai
mici şi asocierea corticoterapiei).
• reac ţ iile alergice - la peniciline.
• disbioza-cu alterarea florei saprofite, ce deschid calea unor suprainfecţii (la antibioticele
cu spectru larg).
• rezisten ţ a microbiană
e) modul de administrare al medicamentului antiinfecţios - cuprinde calea de administrare,
posologia, ritmul administrării şi durata tratamentului.• calea de administrare - este importantă pentru asigurarea unei concentraţii superioare
la nivelul focarului infecţios. Se preferă calea parenterală la cele care nu au o
biodisponibilitate potrivită, în caz de uregenţă. Calea perfuzabilă se alege când sunt
necesare doze foarte mari.
• posologia - depinde de localizarea şi gravitatea infecţiei.În cazul infecţiilor localizate
în ţesuturi slab vascularizate de ex. valvele cardiace, meningele e nevoie de doze mari.
În unele situaţii trebuie ca doza să fie stabilită în funcţie de greutatea corporală.
• ritmul administr ării - depinde de timpul de înjumătăţire şi de fixarea de proteinele
plasmatice şi din ţesuturi a medicamnetului. La cele cu t1/2 sub 2 ore administrarea se
face la 4-6 ore interval; la cele cu t1/2 cuprins între 2 şi 9 ore se administrează la 8 ore
interval (3 prize pe zi); dacă t1/2 este de 10-14 ore se administrează în 2 doze pe zi, iar
dacă cu t1/2 este peste 14 ore se dă o singură priză pe zi.
• durata tratamentului - în cazuri acute de obicei se administrează 5 zile, de obicei încă
3 zile după defervescenţă. În cazuri grave tratamentul durează 14 zile, în infecţii
septice 3-4 săptămâni, în infecţii trenante (endocardite, osteomielite) 4-6 săptămâni,
iar în infecţiile cronice (tuberculoză, micoze) luni de zile.
• anumite condi ţ ii patologice - cum ar fi afectarea ficatului sau rinichiului pot influenţa
posologia – de ex. pentru medicamentele care se excretă active în rinichi în caz de
insuficienţă renală cronică se impune scăderea dozelor şi creşterea intervalului dintre
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 154/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
154
administrări. Astfel în IRC aminoglicozidele se dau la intervale de 72-96 ore,
colistinul la 60-90 ore, cefalosporinele din generaţia I la 8-12 ore interval.
f) distribuţia medicamentului în organism
• în l.c.r. - medicamentele care pătrund uşor şi în concentraţie mare în l.c.r. şi creier sunt
cloramfenicolul, cefalosporinele din generaţia a III-a, cotrimoxazolul, metronidazolul,
rifampicina, izoniazida, fluorochinolonele. Cele care pătrund mai greu, dar pot totuşi
realiza concentraţii eficiente în condiţii de inflamaţie sunt penicilina G, ampicilina,
tetraciclinele. Medicamentele care nu traversează bariera hematoencefalică şi se pot da
numai intrarahidian în meningite sau abces cerebral sunt aminoglicozidele şi polimixinele.
• în bilă - realizează concentraţii active următoarele: ampicilina, eritromicina,
tetraciclinele, cotrimoxazolul, rifampicina, cefoperazona.
• în urină - eliminarea urinară este importantă în pielonefrite şi cistite. Medicamentelecare ajung în concentraţie mare în urină şi acţionează mai ales la pH bazic sunt
aminoglicozidele şi eritromicina; cele care pătrund în urină şi acţionează la pH neutru sunt
cotrimoxazolul, cefalosporinele, rifampicina, tetraciclina dar şi aminoglicozidele. La pH
acid acţionează ampicilina, oxacilina, carbenicilina, polimixinele, acidul nalidixic,
nitrofurantoina, metenamina (aceasta exclusiv).
g) asocierea antiinfecţioaselor
De obicei se preferă monoterapia, cu excepţia tuberculozei unde se administrează scheme
cu 2-3-4 medicamente sau a unor combinaţii fixe (de ex. cotrimoxazolul). Scopurile asocierilor
sunt pentru lărgirea spectrului antiinfecţios, în infecţii cu germeni neidentificaţi, mixte; pentru
întârzierea dezvoltării rezistenţei; pentru a obţine un sinergism şi a creşte astfel eficacitatea – deci
se dau doze individuale mai mici care permit reducerea efectelor adverse.
Exemple de asocieri avantajoase:
- peniciline + aminoglicozide – în endocardite
-oxacilină + gentamicină – în infecţii stafilococice grave
-ampicilină + gentamicină – în infecţii grave cu enterococ, listeria.-carbenicilină + gentamicină - în infecţii cu piocianic
-cefalosporine (cu excep ţ ia celor nefrotoxice) + aminoglicozide – în infecţii cu Klebsiella
-streptomicină + tertaciclină – în tularemie, pestă
-streptomicină + sulfamide – în bruceloză
-tetraciclină + sulfamide – în holeră
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 155/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
155
-sulfamide cu eliminare lent ă (sulfametin) + pirimetamină – în toxoplasmoză
-metronidazol + cloramfenicol sau lincomicină sau clindamicină – în infecţii cu anaerobi
gram negativ.
Asocieri dezavantajoase sunt următoarele:
- două aminoglicozide - deoarece se poate dezvolta rezistenţa la ambele, iar nefro- şineurotoxicitatea se însumează.
- aminoglicozide + polimixine - se însumează toxicitatea
- eritromicină + lincosamide + cloramfenicol - scade eficacitatea deoarece toate
acţionează la nivelul subunităţii ribozomale 50 S
- tetraciclina + penicilinele (primul este bacteriostatic, iar ultimele ac ţionează numai în
faza de înmulţire a germenilor, deci scade eficacitatea)
h) utilizarea profilactică a antiinfecţioaselor- e permisă numai în anumite cazuri bine stabilite,şi anume:
• pentru prevenirea recidivelor reumatismului articular acut (se administrează
benzatinpenicilina - Moldamin, o penicilină retard)
• în bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC), se administrează la începutul
sezonului rece
• la persoanele cu imunitate deprimată pentru prevenirea complicaţiilor infecţioase
• în cazul unor intervenţii chirurgicale pe un teren infectat – în caz de abces dentar,
perforaţie abdominală, avort septic
• chimioprofilaxia tuberculozei la contacţii din focar
• în colectivităţi de copii după apariţia unui caz de meningită meningococică
• în malarie în cazul deplasării în zone endemice.
VIII.A. ANTIBIOTICE Ş I CHIMIOTERAPICE ANTIBACTERIENE
A.ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE
A.1.PENICILINELE -sunt antibiotice obţinute prin extracţie din culturi de mucegaiuri - Penicillium
(P.notatum şi P. chrysogenum) sau prin semisinteză. Ele exercită efect bactericid, au toxicitate
redusă, proprietăţi alergizante, având o largă utlilizare terapeutică.
Benzilpenicilina (Penicilina G) este primul antibiotic introdus în terapeutică şi păstrează
şi astăzi o importanţă deosebită, cu toate progresele ulterioare ale antibioterapiei. Se utilizează
sub formă de sare de sodiu şi potasiu. Se prezintă ca o pulbere albă cristalină, foarte solubilă în
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 156/208
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 157/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
157
aminoglicozidului în celula bacteriană şi acţiunea la nivel bacterian. Nu se asociază cu antibiotice
bacteriostatice (tetracicline, cloramfenicol).
Efectele secundare: deşi are toxicitate redusă, în comparaţie cu alte antibiotice, la doze
uriaşe apare neurotoxicitatea, cu creşterea excitabilităţii SNC, chiar apariţia de convulsii
epileptiforme. Rareori poate apare nefrotoxicitate, după perfuzii cu doze foarte mari. Principalareacţie adversă la penicilina G rămâne alergia, manifestată fie sub forma reacţiei imediate - şoc
anafilactic, urticarie, edem angioneurotic, sau tardive cu febră, simptome ale bolii serului, erupţii
de diferite tipuri. Alergizarea poate fi iatrogenă, prin adminstrarea penicilinei pe tegumente,
producându-se sensibilizarea. Sensibilizarea se produce şi prin contacte cu mucegaiuri
alimentare, din locuinţă, consum de lapte nefiert. Frecvenţa complicaţiilor alergice impune
anamneză sau testarea hipersensibilităţii prin reacţii intradermice. În caz de hipersensibilizare se
intervine cu hidrocortizon hemisuccinat, adrenalină, antihistaminice. Această hipersensibilitate e încrucişată şi la derivaţii semisintetici (la toate penicilinele).
Preparate retard:
Procainpenicilina este un ester al penicilinei cu procaina, insolubil în apă. Se
administrează ca suspensie pe cale i.m. Preparatul tipizat se numeşte Efitard , conţinând în
proporţie de 3:1 procainpenicilină şi benzilpenicilină. Benzilpenicilina realizează concentraţia
plasmatică în timp scurt, iar procainpenicilina menţine concentraţia plasmatică eficientă 12-24 de
ore. Se injectează odată - de două ori pe zi. Se foloseşte în dermato - venerologie în tratamentul
sifilisului şi gonoreei.
Benzatinpenicilina ( Moldamin) acţionează mai lent şi mai durabil. Se foloseşte în sifilis
(se administrează la câteva zile) şi mai ales pentru profilaxia de lungă durată a recidivelor şi
complicaţiilor infecţiilor streptococice (ex.. glomerulonefrită) şi pentru prevenirea recăderilor în
reumatismul poliarticular acut, adminstrându-se la intervale de 3-4 săptămâni, timp de mai mulţi
ani. Se administrează i.m. 1,2 - 2,4 milioane U.I. odată la 7 - 14 zile. Se contraindică la copiii sub
3 ani , la care masa musculară este slab dezvoltată şi prin injectare se pot produce fibroze, atrofii,
cicatrizări cheloide musculare.Fenoximetilpenicilina (Penicilina V, Ospen) este o penicilină acidorezistentă, activă pe
cale orală. Spectrul antimicrobian este identic cu al penicilinei G, însă din cauza concentraţiilor
serice relativ mici sunt indicate în infecţii uşoare cu germeni foarte sensibili (tratamentul curativ
sau profilactic al infecţiilor cu streptococ hemolitic, sinuzite, otite). Se administrează sub formă
de comprimate, în doze de 2-4 milioane U.I. pe zi, în 3-4 prize, înainte de masă cu o oră pentru o
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 158/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
158
absorbţie mai bună. Ca efecte adverse pot apare tulburări gastrointestinale (greaţă, diaree),
reacţiile de sensibilizare fiind mai rare decât la penicilinele injectabile.
Peniciline semisintetice:
a.) Peniciline penicilinazorezistente au spectru asemănător penicilinei G, fiind însă mai
puţin active decât aceasta pe germenii sensibili şi au avantajul că sunt rezistente la penicilinază,fiind indicate în infecţiile cu stafilococi penicilinazosecretori. Principalele reacţii adverse sunt de
natură alergică. Oxacilina este o penicilină acido- şi penicilinazorezistentă, ce se administrează
în infecţii stafilococice (acnee, furunculoză, osteomielită, septicemii). Din punct de vedere
farmacocinetic se aseamănă cu benzilpenicilina. T1/2 este de 30 minute. În cazuri uşoare se
administrează pe cale orală iar în cazuri grave parenteral, i.m. sau i.v. Doza pe zi este de 2-4 g, în
cazuri severe mergând până la 6 g pe zi, administrându-se fracţionat la intervale de 4-6 ore.
Doza la copii este de 50-100 mg/kgc/zi. Asocieri favorabile sunt cu kanamicina sau gentamicina.b.) Peniciline cu spectru larg - au efecte antibacteriene care se extind şi asupra unor
bacili Gram negativi.
Ampicilina este stabilă în mediu acid, putându-se administra şi oral. Nu este rezistentă la
penicilinază. Acţionează asupra germenilor sensibili la penicilina G, streptococul viridans şi
enterococii fiind chiar mai sensibili; este activă şi faţă de bacili Gram negativi ca : Haemophylus
influenzae, E.coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella. Din punct de vedere farmacocinetic se
leagă puţin de proteina plasmatică, forma circulantă liberă difuzând bine în ţesuturi. T1/2 este mai
lung: 60-90 minute. Se elimină mai ales sub formă activă pe cale renală, însă cantităţi apreciabile
trec şi în bilă. Este indicată în infecţii respiratorii şi meningeale cu Haemophylus influenzae, în
tusea convulsivă, endocardite, infecţii biliare şi urinare, salmoneloză, febră tifoidă, dizenterie.
Doza uzuală la adult este de 2-4 g/zi, oral sau i.m. fracţionat la 6 ore; în infecţii severe se
administrează i.m., i.v lent sau în perfuzii 4-12 g/zi, în 4 prize. Doza la copii este de 50-200
mg/kgc/zi, în 3-4 prize. În meningite poate fi injectată intrarahidian. Efectele adverse sunt de
natură alergică, erupţii cutanate, accidentele alergice majore au aceeaşi frecvenţă ca la penicilina
G. Se poate combina cu aminoglicozide.Amoxicilina ( Amoxil, Ospamox) este derivatul hidroxilat al ampicilinei. Are avantajul că
se absoarbe mai bine digestiv, având o biodisponibilitate de 80% (faţă de cea a ampicilinei de 50-
60%) nefiind influenţată de prezenţa alimentelor. Se elimină pe cale renală şi în forma activă.
Spectrul antimicrobian, indicaţiile, reacţiile adverse şi contraindicaţiile sunt identice cu ale
ampicilinei. Doza este de 1,5 - 3 g pe zi , în trei prize la adult şi de 50 mg/kgc/zi la copii.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 159/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
159
Carbenicilina se administrează parenteral, este foarte activă faţă de bacilul piocianic
(Pseudomonas aeruginosa), Proteus indol pozitiv, Enterobacter. Doza este de 1 g odată, până la 6
- 16 g/zi.
Carindacilina (Geopen) are o stabilitate mai mare în mediul acid , administrându-se şi pe
cale orală în infecţii cu germeni Gram negativi.Piperacilina este o penicilină cu spectru de activitate mai larg decât carbenicilina, fiind
activă pe bacilii Gram negativi, inclusiv Pseudomonas, Serratia, Enterobacter, Klebsiella, ca şi pe
germenii anaerobi din genul bacteroides.
c.) Preparate combinate cu inhibitori de beta-lactamază
Amoxicilina în combinaţie cu acid clavulanic ( Augmentin, Amoxiklav) activă în infecţii cu
germeni producători de penicilinază, având şi avantajul spectrului mai larg decât al penicilinelor.
Este indicat în infecţii ale tractului respirator superior şi inferior, infecţii ale tractuluigenitourinar, infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi, infecţii osteoarticulare, infecţii dentare. Ritmul
administrării este de 2-3 ori pe zi, câte un comprimat la adult şi copil peste 12 ani, iar la copii
mici de 3 ori pe zi sub formă de suspensie. Există şi preparate pentru administrare intravenoasă.
Alte combinaţii: ampicilină cu sulbactam (Unasyn), piperacilină plus tazobactam
(Tazocin).
A.2.CEFALOSPORINELE
Sunt antibiotice cu structură beta - lactamică, derivaţi ai acidului 7-amino-cefalosporanic.
Au efect bactericid, acţionând ca şi penicilinele, prin inhibarea sintezei peretelui rigid al celulei
bacteriene. Se pot folosi ca antibiotice de rezervă ale penicilinelor (în cazuri de rezistenţă şi
alergie) şi pe de altă parte ca medicamente ale infecţiilor Gram negative. Funcţie de proprietăţile
farmacocinetice şi de spectrul de acţiune există patru generaţii.
Genera ţ ia I cuprinde următoarele cefalosporine: cefalotina, cefazolina, cefapirina,
cefalexina, şi acţionează asupra majorităţii cocilor Gram pozitiv, inclusiv stafilococul auriu
penicilinazo-pozitiv, coci gram negativi, unii bacili gram pozitiv şi bacili gram negativ(analog
ampicilinei) dar acţionând în plus şi pe Klebsiella. Cefalotina, cefazolina şi cefapirina seadministrează parenteral i.m şi i.v, se folosesc mai ales în infecţii respiratorii şi urinare, dozele
fiind de 0,5-1 g odată, 2-4 g/zi. Cefalexina (Ospexin) este stabilă în mediu acid şi se
administrează pe cale orală în doză de 0,5 g de 4 ori pe zi în infec ţii ale căilor respiratorii (cu
Haemophylus influenzae) şi infecţii urinare.
Cefalosporinele din genera ţ ia a II-a au spectru ceva mai larg, cuprinzând şi unele specii
de Proteus indol pozitiv, Providencia şi Bacteroides fragilis.Cefamandolul (Mandokef) are
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 160/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
160
eficacitate crescută faţă de coci şi bacili Gram negativ, în special Haemophylus şi Proteus. T1/2
este de 1-2 ore, doza pe zi este de 3-4 g, în 4 prize la adul ţi, respectiv 50-100 mg/kgc/zi la
copii.Cefuroxima ( Zinacef, Zinnat ) este asemănătoare cefamandolului, se poate administra
parenteral şi oral.Cefoxitina are efect marcat pe bacili anaerobi Gram negativ - Bacteroides
fragilis, folosindu-se în peritonite, infecţii ginecologice în doză de 1 g odată de 4 ori pe zi.Cefaclorul (Ceclor ) se administrează oral în infecţii ORL, respiratorii, urinare.
Genera ţ ia a III-a cuprinde antibiotice mai active faţă da bacilii Gram negativ, inclusiv
Pseudomonas aeruginosa, având o difuzibilitate bună în l.c.r. Trebuie folosite cu mult
discernământ fiind antibiotice cu indicaţii restrânse şi foarte scumpe. Sunt indicate în cazuri
selecţionate de septicemie, meningite cu bacili Gram negativ, infecţii ginecologice, infecţii
nosocomiale (intraspitaliceşti). Cefoperazona acţionează marcat asupra bacilului piocianic, se
excretă masiv prin bilă şi poate fi folosit în infecţii biliare, având un t1/2 de 2-3 ore,seadministrează în doză de 1-2 g de două ori pe zi parenteral.Ceftriaxona (Rocephin) acţionează
pe bacili G negativ, difuzează în l.c.r., se administrează 1 g de două ori pe zi i.m sau i.v.Un alt
reprezentant este cefotaxima folosit în infecţii grave. Cefpiroma este activă faţă de
Pseudomonas aeruginosa. Se injectează i.v., 1-2 g la 12 ore.
Genera ţ ia a IV-a cuprinde substanţe cu spectru antibacterian larg şi probabilitatea mai
mică de rezistenţă a bacteriilor, îndeosebi a celor care secretă beta-lactamaze.Cefepima utilă i.v,
la interval de 12 ore, în doză de 2 g pe zi, în infecţii foarte grave, la bolnavii imunocompromişi.
A.3.CARBAPENEMII, MONOBACTAMII, TRIBACTAMII
CARBAPENEMII sunt antibiotice beta-lactamice, cu spectru antibacterian foarte
cuprinzător, a căror moleculă este rezistentă faţă de cele mai multe beta-lactamaze. Imipenemul
intră în compoziţia unui preparat numit Tienam, în proporţie egală alături de cilastatină, un
inhibitor al unei dipeptidaze renale care inactivează imipenemul. Se foloseşte în infecţii
nosocomiale unde sunt suspectate bacterii gram - negativ multirezistente, asociaţii de bacterii
anaerobe şi aerobe sau Pseudomonas aeruginosa. Sunt sensibili şi stafilococii rezistenţi la
penicilină. Se administrează i.m sau în perfuzie în doze de 0,5 g de 3 ori pe zi sau 1 g de 4 ori pe
zi.Se poate asocia cu aminoglicozide.Poate produce convulsii (mai ales în caz de insuficienţă
renală), erupţii cutanate, alergie. Meropenemul are un spectru foarte larg şi se poate administra
f ără cilastatină. Se administrează tot parenteral.
MONOBACTAMII - sunt activi faţă de bacilii gram negativ aerobi, inclusiv Pseudomonas.
Molecula este invulnerabilă la majoritatea betalactamazelor secretate de aceste bacterii.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 161/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
161
Aztreonamul (Azactam) acţionează pe bacili gram negativ aerobi, inclusiv piocianic. Este
bactericid, fiind indicat în septicemii, infecţii urinare, pelvine, intraabdominale şi respiratorii cu
bacili gram negativ, fiind o alternativă a aminoglicozidelor. Nu este eficace oral, se inactivează în
prezenţa florei intestinale.Se administrează parenteral i.m. 1 g odată la interval de 12 ore, i.v. 500
mg - 1g , în infecţii severe 2 g la 8 ore. Ca reacţii adverse produce erupţii cutanate, tulburăridigestive rar alergie.Prin folosirea abuzivă poate dezvolta tulpini rezistente de Pseudomonas
aeruginosa.
TRIBACTAMII - reprezintă o a treia grupă majoră de betalactamine, având o structură
chimică alcătuită din trei nuclee condensate. Sanfetrinemul are un spectru ultralarg, fiind activ
pe bacteriile gram-pozitiv şi gram-negativ (inclusiv piocianic), aerobe şi anaerobe. Este rezistent
la acţiunea beta-lactamazelor din toate clasele, precum şi la dihidropeptidaza 1 renală. Exercită
un efect bactericid rapid.
B.MACROLIDE, LINCOSAMIDE Ş I ANTIBIOTICE DE REZERV Ă CU SPECTRU ASEM ĂN ĂTOR
B.1.ERITROMICINA ŞI ALTE MACROLIDE
Macrolidele cuprind în structură un inel alifatic lactonic de dimensiuni mari. Inelul
lactonic cuprinde 12-16 atomi de carbon.
Eritromicina este un compus uşor bazic, instabil la pH acid şi se foloseşte sub formă de
esteri stabili ce favorizează absorbţia din intestin sau ca bază în forme medicamentoase
enterosolubile. După absorbţie intestinală este scindată în eritromicina bază care este
răspunzătoare de acţiunea terapeutică; difuzează în ţesuturi destul de bine , nu pătrunde în l.c.r şi
nici în nevrax nu atinge concentraţii eficiente. Pătrunde şi în macrofage, PMN, acţionând şi
asupra germenilor fagocitaţi. Pentru o absorbţie intestinală mai bună se administrează înaintea
meselor. Se elimină în parte urinar şi în proporţie mai mare pe cale biliară. In parte este
inactivată la nivel hepatic; t1/2 este de 90-100 minute. Se administrează din 6 în 6 ore. Activitatea
antimicrobiană: are proprietăţi bacteriostatice sau bactericide funcţie de doză. Spectrul
antimicrobian este asemănător cu al penicilinelor cu spectru larg ; se poate folosi ca antibiotic derezervă al penicilinelor. Acţionează asupra cocilor gram pozitiv şi gram negativ , bacililor gram
pozitiv (bacilul difteric, clostridiii, bacilul antracis), Treponemei pallidum, bacililor gram negativ
(Haemophyllus influenzae, Legionella, campylobacter, chlamydii, ricketsii şi mycoplasme).
Efectele adverse: se manifestă în special asupra tractului gastrointestinal prin greţuri, vărsături,
diaree; acestea sunt accentuate când se administrează pe stomacul gol. Mai poate produce
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 162/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
162
ocazional reacţii alergice (erupţii cutanate, febră). Au fost semnalate cazuri de hepatită
colestatică în cazul estolatului şi de hipoacuzie tranzitorie în cazul lactobionatului. Indicaţiile:
infecţii respiratorii, urinare, biliare. În difterie reprezintă indicaţia de primă alegere pentru
eradicarea bacilului la purtători şi profilactic. Se foloseşte frecvent în pediatrie. Posologie: se
poate administra pe cale orală sub forma esterilor stabili faţă de acidul clorhidric din stomac(Eritromicina propionat, estolat, etilsuccinat, stearat ), în doze de 1-3 g pe zi , în 4 prize. Nu se
administrează i.m. deoarece este iritantă. Se administrează i.v. sub formă de Eritromicină
lactobionat, în doze de 300 mg de 2-3 ori pe zi în caz endocardită cu Streptococ viridans sau
enterococ, pneumoniei cu Mycoplasma sau pneumococ , meningită pneumococică. .
Spiramicina ( Rovamycine) este mai rezistentă la acidul clorhidric decât eritromicina, dar
mai puţin eficace. Se administrează în doze de 0,5 g odată.
Roxitromicina (Rulid) este stabilă la acidul clorhidric şi se absoarbe bine din intestin,realizând concentraţii plasmatice de 4 ori mai mari decât eritromicina.Se administrează de 2 ori
pe zi la intervale de 12 ore. Este contraindicată în insuficienţa hepatică.
Claritromicina (Klacid ) este un derivat de eritromicină mai activă decât aceasta faţă de
stafilococi, streptococi, Helicobacter şi mulţi anaerobi. Are o biodisponibilitate orală superioară
eritromicinei, absorbţia putând fi crescută când se administrează la mese. Se administrează de 2
ori pe zi la mese. Este relativ mai bine suportată decât eritromicina.
Azitromicina (Sumamed ) se foloseşte într-o singură priză în doză de 250-500 mg pe zi, în
caz de pneumonie.
B.2.LINCOSAMIDE
Lincomicina este un antibiotic natural, care se absoarbe incomplet din tractul
gastrointestinal, fiind mai puţin activă şi provocând mai frecvent reacţii adverse decât
clindamicina. Spectrul antibacterian: majoritatea bacteriilor gram pozitiv, cu activitate sporită
asupra stafilococului auriu şi majoritatea anaerobilor patogeni (Clostridii, Fusobacterium
fusiforme, Bacteroides fragilis). Au o difuziune foarte bună în ţesuturi, realizând concentraţii
mari intracelular (leucocite) şi în ţesutul osos, fiind foarte utile în infecţii stafilococice grave(osteomielite). Se administrează i.m., i.v. şi oral în 3-4 prize. Doza pe cale orală este de 0,5-1 g
maxim 2 g pe zi, iar pe cale parenterală 300 mg de 3-4 ori pe zi. Toxicitatea este relativ redusă,
însă prin dismicrobism intestinal poate favoriza suprainfecţii cu Clostridium dificile şi apariţia
colitei pseudomembranoase.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 163/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
163
B.3.ANTIBIOTIC ANTISTAFILOCOCIC DE REZERVĂ
VANCOMICINA este un antibiotic de rezervă, bactericid care se administrează intravenos
pentru acţiunea sistemică.Este utilizată în infecţii cu stafilococi rezistenţi la peniciline, oxacilină,
în infecţii grave cu germeni gram pozitiv.Este un antibiotic destul de toxic (ototoxic), poate
elibera histamină din ţesuturi, producând hipotensiune arterială.
C.AMINOGLICOZIDELE
Sunt antibiotice bactericide. Există 3 generaţii de aminoglicozide, care diferă prin spectrul
antibacterian, rezistenţa bacteriană şi toxicitate. Prima generaţie cuprinde streptomicina,
kanamicina şi neomicina. Generaţia a 2-a cuprinde gentamicina, tobramicina, larg folosite în
infecţii cu germeni Gram negativi. Din generaţia a 3-a fac parte amikacina şi netilmicina, pentru
care rezistenţa microbiană este mai puţin importantă şi toxicitatea mai mică.Aceste antibiotice sunt bazice, avînd un intens caracter polar şi hidrosolubile, de aceea nu
se absorb din tubul digestiv. Pot fi însă folosite în infecţii intestinale. Pentru efecte sistemice se
administrează parenteral, i.m sau i.v. Difuzează numai în lichidul extracelular, nu intră în celule,
nici la nivelul l.c.r. sau S.N.C. În meningite administrarea se face intrarahidian.Nu se descompun
în organism. Eliminarea se face sub formă activă, prin filtrare glomerulară. Când filtrarea
glomerulară scade timpul de înjumătăţire se prelungeşte; de aceea, în insuficienţa renală, este
necesară reducerea dozelor pentru a se evita fenomenele de intoxicaţie. Rezistenţa la
aminoglicozide este unidirecţională în sensul că dezvoltarea rezistenţei faţă de un antibiotic nu se
extinde şi la alţi derivaţi descoperiţi mai târziu; exemplu: germenii rezistenţi la streptomicină nu
sunt rezistenţi la kanamicină, gentamicină.
Spectrul de acţiune este relativ larg; acoperă germenii sensibili la peniciline şi bacilii
Gram negativi. Astfel acţionează pe: streptococi (hemolitic şi viridans), enterococi, stafilococi,
Neisseria (gonoreae, meningitidis); bacili Gram negativi: E.coli, Klebsiella, Proteus,
Enterobacter, Haemophylus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Brucella, Pasteurella,
Mycobacterium tuberculosis, Salmonella, Shigella.Toxicitatea aminoglicozidelor este considerabilă, fiind legată în special de neuro- şi
nefrotoxicitate. Neurotoxicitatea se manifestă prin lezarea perechii VIII de nervi cranieni şi
apariţia de leziuni cohleare şi vestibulare; agresiunea se exercită asupra epiteliului nervos cohlear
şi vestibular, cu degenerarea terminaţiilor nervoase din urechea internă. Ototoxicitatea este
ireversibilă, ducând la surditate. Leziunile vestibulare se manifestă prin greţuri, ataxie, nistagmus;
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 164/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
164
pot fi însă compensate. Fenomenele nefrotoxice se datoresc acumulării aminoglicozidelor în
corticala renală. Datorită toxicităţii asemănătoare a acestor antibiotice nu se combină niciodată
între ele. De asemenea se evită asocierea lor cu alte medicamente nefrotoxice (vancomicină,
amfotericină B, ciclosporină, cisplatină, etc). Un alt efect advers important al aminoglicozidelor
este efectul pseudocurarizant cu blocarea transmisiei neuro-musculare (inhibarea eliberăriiacetilcolinei din terminaţiile presinaptice). Asocierea medicamentelor curarizante (în intervenţii
chirurgicale), miastenia gravis, hipocalcemia accentuează riscul apariţiei acestui efect.
Streptomicina se foloseşte azi mai mult ca antituberculos în asociere cu tuberculostatice;
se poate combina cu penicilina în infecţii penicilino-rezistente. Se mai poate utiliza în
bruceloză, pestă, tularemie (în combinaţie cu tetraciclina). Se administrează i.m., în doză de 1g pe
zi, în 2 prize (la 12 ore). Se contraindică la gravide datorită efectelor fetotoxice (lezarea perechii
VIII de nervi cranieni). Efectele asupra f ătului în perioada perinatală sunt identice cu celeprovocate la organismul adult (ototoxicitatea).
Kanamicina este mai toxică decât streptomicina, se administrează mai rar pe cale
sistemică. Este indicată în caz de rezistenţă la streptomicină, în infecţii grave cu germeni gram
negativi. In infecţii stafilococice se asociază cu oxacilina. Se poate administra uneori oral la copii
în enterocolite. Se poate aplica şi local sub formă de unguente.
Gentamicina este antibioticul aminoglicozidic cel mai utilizat datorită activităţii
antimicrobiene intense şi toxicităţii ceva mai reduse decât a kanamicinei. Acţionează pe
Klebsiella, Haemophillus, Enterobacter. Este indicată în infecţii grave cu germeni rezistenţi la
alte antibiotice - meningite, endocardita, infecţii respiratorii, urinare, hepatobiliare, arsuri întinse
infectate. În infecţii urinare se foloseşte ca atare sau în asociere cu alte antibiotice. Oto- şi
nefrotoxicitatea sunt prezente, fiind favorizate de concentraţii mari, tratamente prelungite. Alte
reacţii adverse: erupţii cutanate, purpură, febră, bloc neuromuscular. Posologia: 80-240 mg pe zi
i.m în 2-3 prize, la copii 2-5 mg/kgc/zi i.m.
Tobramicina ( Brulamycin) are acelaşi spectru de activitate şi aceleaşi indicaţii
terapeutice ca şi gentamicina, fiind mai activă pe tulpinile de Pseudomonas şi ceva mai puţinnefrotoxică.
Amikacina, un derivat semisintetic, are caracteristici farmacocinetice asemănătoare cu
kanamicina, este mai activă pe piocianic decât tobramicina. Se foloseşte ca antibiotic de rezervă
în caz de rezistenţă la gentamicină şi tobramicină, iar potenţialul ei de a dezvolta rezistenţă este
mic. Doza la adult este de 15 mg/kgc/zi în 2-3 prize.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 165/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
165
Neomicina ( Negamicin) nu este utilizată sistemic datorită toxicităţii. Se administrează
oral în enterocolite, înaintea intervenţiilor chirurgicale pe colon pentru sterilizare, insuficienţă
hepatică pentru reducerea florei intestinale, scăzând formarea de amine biogene previne
autoitoxicaţia amoniacală. În tratamente prelungite se pot produce tulburări ale florei intestinale
cu manifestări clinice de malabsorbţie prin acţiune asupra mucoasei . Doza este de 1 g odată de 4ori pe zi. Local se asociază cu bacitracina ( Negamicin B şi Neobasept ) sau polimixina B.
D.ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG
Această clasă de antibiotice cuprinde tetraciclinele şi cloramfenicolul, având efect
bacteriostatic.
D.1.TETRACILCLINELE
Tetraciclinele au un nucleu de bază format din 4 cicluri condensate liniar. Se cunosc 3derivaţi naturali: clortetraciclina, oxitetraciclina şi tetraciclina. Există şi o serie de derivaţi
semisintetici ca rolitetraciclina, doxiciclina, minociclina, etc.
Tetraciclina este un compus stabil, de culoare galbenă. Se absoarbe incomplet din tubul
digestiv. Absorbţia este scăzută prin complexare cu anumiţi ioni bivalenţi (Ca, Mg) şi trivalenţi
(Fe, Al), formându-se chelaţi neresorbabili. Din acest motiv nu se asociază cu lapte şi produse
lactate, medicamente antiacide conţinând aceste metale, preparate cu fier. Distribuţia este bună,
se leagă de proteinele plasmatice 30%, se leagă de proteinele tisulare, pătrunde intracelular, iar în
l.c.r. ajunge în concentraţii de 10-20%. Datorită proprietăţii de a forma chelaţi se poate depune în
oase, smalţul dentar. Se elimină pe cale renală, biliară. Timpul de înjumătăţire este lung, cca 9
ore, având tendinţă la cumulare. Are efect bacteriostatic. Spectrul este foarte larg cuprinzând
coci: streptococul hemolitic, pneumococ, neisserii, stafilococi, bacili gram pozitiv, gram negativ:
Haemophyllus (influenzae, pertussis, ducrey); Brucella; Pasteurella (pestis, tularensis); vibrionul
holeric; E.coli, ricketsii; mycoplasme (pneumoniae), Chlamydia trachomatis; spirochete
(Treponema pallidum, Leptospira, Borellia); protozoare (Entamoeba hystolitica, Trichomonas
vaginalis), oxiuri. Este indicată în infecţii puţin sensibile sau insensibile la alte antibiotice: tifosulexantematic, holeră, psitacoză, pneumonie cu micoplasme, trahom, pestă, leptospiroză. Se
asociază cu streptomicina în bruceloză, pestă şi cu sulfamide în trahom. Se mai utilizează în
bronhopneumopatia obstructivă cronică, infecţii urinare, biliare şi enterale rezistente la alte
antibiotice. Efecte adverse: pirozis, greaţă, diaree, anorexie, colici. Modifică flora intestinală
crescând numărul microorganismelor rezistente la antibiotic (levuri, stafilococi) adică determină
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 166/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
166
disbioza (dismicrobismul), putând produce suprainfecţii, mai ales cu Candida albicans şi
fenomene de hipovitaminoză K şi complex B. Dismicrobismul se poate localiza de asemenea, la
nivelul mucoasei bucale, genitale, respiratorii. În vederea refacerii florei intestinale se recomandă
administrarea preparatelor de bacili lactici şi consumul de iaurt timp de câteva săptămâni după
medicaţia cu tetraciclină. În cursul tratamentului se dau vitamine din complexul B, respectivvitamina K în caz de operaţii; combaterea suprainfecţiilor se face cu saprosan, nistatină,
antibiotice antistafilococice. Tetraciclina, depunându-se în oasele şi dinţii f ătului şi copilului mic
poate cauza tulburări de creştere, de dezvoltare a oaselor şi dinţilor, colorarea brună şi hipoplazia
smalţului. Pentru a evita aceste tulburări se contraindică din a 4-a lună de graviditate, iar până la
vârsta de 8 ani nu trebuie folosit decât în caz de indicaţie vitală. La gravide nu se foloseşte
deoarece induce leziuni hepatice. Preparatele cu termen de valabilitate depăşit sunt nefrotoxice.
La unii bolnavi induce fotosensibilizare, care impune evitarea expunerii bolnavilor la soare.Posologia: se administrează oral în doze de 1-2 g/zi la adulţi, respectiv 25-50 mg/kgc/zi la copii,
fracţionat la 6 ore (după mese). Local se aplică sub formă de unguent 3%. Uneori poate apare
sensibilizare la aplicarea locală.
Doxiciclina (Vibramycin) un derivat semisintetic, este mai avantajoasă decât tetraciclina,
fiind mai liposolubilă, prezintă o absorbţie intestinală mai rapidă şi completă, mai puţin
influenţată de alimente, în special de lapte şi eliminare considerabil mai lentă, având un timp de
înjumătăţire de 20-22 ore, se elimină în cea mai mare parte prin scaun sub formă inactivă, deci
fenomenele de disbioză sunt mai reduse. Eliminarea urinară este mai limitată, ceea ce permite
administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală. Acţiunea asupra germenilor este mai intensă,
pătrunde mai activ în celule, realizează concentraţii mari în ţesutul şi secreţiile bronşice. Se
utilizează mai ales în episoadele acute ale bronşitelor cronice şi în pneumoniile atipice. Se
administrează oral, 100 mg la 12 ore în prima zi (4 mg/kgc/zi la copii), apoi 100 mg odată pe zi
(2 mg/kgc/zi la copii).
D.2.CLORAMFENICOLUL este un antibiotic cu spectru larg obţinut în prezent prin sinteză. Cu
toate că prezintă multe aspecte utile terapeutice, este considerat un antibiotic de rezervă datorită toxicităţii sale mari. Caracteristicile farmacocinetice sunt foarte avantajoase. Se absoarbe rapid
din intestin în proporţie de 90%, difuzează bine în majoritatea ţesuturilor, pătrunde şi
intracelular, precum şi în l.c.r. şi nevrax, realizând concentraţii în l.c.r de 50% din concentraţia
plasmatică, iar în cazul inflamaţiilor meningeene concentraţiile din l.c.r. sunt egale cu cele
sangvine. Se inactivează complet la nivelul ficatului prin glucuronoconjugare. Se elimină renal,
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 167/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
167
biliar sub formă inactivă.T1/2 este de 3 ore. Spectrul de activitate: majoritatea bacteriilor gram
pozitiv şi negativ, ricketsii, chlamydii, spirochete, mycoplasme, şi majoritatea germenilor
anaerobi - clostridii, Bacteroides. Se utilizează în infecţii intestinale, fiind un antibiotic de elecţie
în febra tifoidă, în alte salmoneloze, infecţii urinare recidivante cu germeni rezistenţi la alte
antibiotice, infecţii ale meningelui, abces cerebral, infecţii cu anaerobi gram negativ, ricketsioze,etc. Se foloseşte limitat datorită toxicităţii. Reacţia adversă cea mai gravă este inhibarea
hematopoezei. Aceasta poate fi de natură toxică, fiind datorată unei inhibări a încorporării fierului
în eritrocite, apare în cursul administrării, este dependentă de doză şi este de regulă reversibilă la
încetarea tratamentului. De aceea, doza totală pe cură este limitată la 25 g la adult şi 700 mg/kgc
la copii. După 5-6 zile de tratament se face o hemogramă. Mult mai periculoasă este inhibiţia
medulară marcată, de obicei ireversibilă, care apare după un timp de latenţă de câteva săptămâni
sau luni de la încetarea tratamentului şi poate îmbrăca diferite forme: anemie aplastică,leucopenie, trombocitopenie sau pancitopenie. Se presupune că mecanismul acestei manifestări
ar fi imunoalergic sau legat de o enzimopatie determinată genetic. Tulburările digestive produse
de cloramfenicol constau în greaţă, anorexie, vărsături, colici, diaree, mai reduse decât la
tetraciclină. Mai grave sunt tulburările produse prin dismicrobism - candidoza localizată sau
generalizată. La nou născuţi apare un accident toxic grav, cunoscut sub numele de "sindrom
cenuşiu". El se datorează insuficienţei hepatice funcţionale care duce la metabolizarea deficitară a
cloramfenicolului, cu acumulare de metaboliţi toxici şi se manifestă prin hipotermie, hipotonie
musculară, tulburări ale circulaţiei periferice, colaps, tulburări respiratorii, tulburări digestive,
colorarea în cenuşiu a tegumentului. Moartea poate surveni în decurs de 24 de ore de la apariţia
primelor simptome dacă tratamentul nu se întrerupe imediat. Cloramfenicolul are şi un efect
inhibitor enzimatic. Se administrează obişnuit oral, în doză de 1,5 - 3 g pe zi, fracţionat la 6 ore
pentru adult şi 10-60 mg/kgc/zi la copii. Este contraindicat la nou-născut, prematuri, în
insuficienţa hepatică, discrazii sangvine, în asociere cu substanţe medulo- sau hepatotoxice, la
gravide. Preparatul injectabil se administrează i.m sau i.v în infecţii severe când administrarea
orală nu este posibilă (stări comatoase, vărsături incoercibile). Există şi preparat pentruadministrare locală - colir 1%.
E.ANTIBIOTICE POLIPEPTIDICE
Sunt un grup de antibiotice înrudite structural, elaborate prin sinteză bacteriană. Sunt
neuro - şi nefrotoxice, unii compuşi fiind contraindicaţi pentru administrare sistemică.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 168/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
168
Bacitracina are acţiune bactericidă pe majoritatea germenilor gram pozitiv (inclusiv
stafilococi penicilinazo-rezistenţi), coci gram negativ. Nefrotoxicitatea mare împiedică utilizarea
pe cale sistemică. Este indicată în aplicaţii locale, singură sau asociată, sub formă de unguent,
soluţii, colire în plăgi traumatice şi chirurgicale infectate, eczeme, ulcere cutanate infectate,
conjunctivită. Se asociază cu neomicină în preparatul Negamicin B unguent şi Neobasept pulbere.Polimixinele sunt mai multe dintre care mai importante sunt Polimixina B şi E.
Polimixina B are acţiune bactericidă faţă de majoritatea bacililor gram- negativ:
Salmonella, Shigella, Pasteurela, Klebsiella şi multe tulpini de Pseudomonas, cu excepţia
Proteusului. Se foloseşte local în infecţii ale pielii şi mucoaselor .
Polimixina E sau Colistin (Colimicin) se absoarbe foarte puţin din tubul digestiv, fiind
un compus bazic. Se administrează oral numai în infecţii intestinale, iar pentru efecte sistemice se
administrează i.m. sau i.v. Se elimină pe cale renală fiind eficace în infecţiile urinare. Nupătrunde în l.c.r. nici la administrare parenterală, de aceea în meningite se dă intrarahidian. Nu se
asociază cu alte medicamente nefrotoxice, de exemplu cu aminoglicozidele. Nu se asociază cu
curarizantele, deoarece interferă cu transmisia neuromusculară şi acest efect advers nu poate fi
combătut cu neostigmină, ci doar cu ioni de calciu. Se foloseşte pe cale orală sub formă sulfat în
infecţii intestinale, enterocolite, dizenterie în doză de 6-8 milioane U.I. pe zi la adult, 100.000
U.I. /kgc/zi la copil, iar pe cale parenterală sub forma metilsulfat în doză de 3-4 milioane U.I. pe
zi la adult şi 50.000 U.I./kgc/zi la copii.
F.SULFAMIDELE ANTIBACTERIENE
Sulfamidele au fost primele chimioterapice antibacteriene introduse în terapie, folosindu-
se din 1935. Au drept nucleu de bază para-aminobenzensulfonamida. Efectul sulfamidelor este
bacteriostatic, interferând cu sinteza bacteriană de acid folic datorită analogiei structurale cu
acidul paraaminobenzoic (PABA). Acţiunea lor antibacteriană este inhibată în prezenţa
puroiului datorită prezenţei unei cantităţi mari de nucleotizi purinici şi pirimidinici. Spectrul
antibacterian cuprinde majoritatea germenilor gram pozitiv şi mulţi germeni gram negativ,actinomicete, chlamidii, fungi, unele protozoare (Toxoplasma). Se utilizează terapeutic mai ales
în infecţii urinare, sunt active în nocardioză, trahom, limfogranulomatoză veneriană, meningite cu
germeni sensibili, toxoplasmoză.
Din punct de vedere farmacocinetic majoritatea se absorb bine digestiv. Se distribuie în
lichidele organismului, unele pătrund intracelular, străbat bariera hematoencefalică, de aceea se
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 169/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
169
pot utiliza în meningite. Se leagă reversibil şi în diverse grade de proteinele plasmatice. Se
metabolizează prin acetilare, compuşii rezultaţi neavând efect antibacterian. Excreţia se face pe
cale renală prin filtrare şi secreţie, se concentrează în urină. Solubilitatea lor la pH acid sau neutru
este mică. De aceea în aceste condiţii poate apare precipitarea cristalelor de sulfamide în tubii
renali, cu apariţia de leziuni, cristalurie. Pentru a preveni această complicaţie se recomandă unaport mărit de lichide pentru a asigura o diureză de 1200-1500 ml/zi, eventual alcalinizarea
urinii, care permite dizolvarea sulfamidelor.
Efectele adverse: tulburări gastrointestinale (greaţă, vărsături, diaree); reacţii de
hipersensibilizare alergică (erupţii cutanate, fotosensibilizare, şoc anafilactic, edem
angioneurotic, sindrom Stevens Johnson, sindrom Lyell); leziuni renale (cristalurie, oligurie,
anurie); reacţii hematologice (agranulocitoză, trombocitopenie, anemie hemolitică); icter nuclear
la nou născuţi prin deplasarea bilirubinei de pe albumina plasmatică şi pătrunderea acesteia înSNC (de aceea se evită perinatal, mai ales cele cu legare masivă de proteinele plasmatice); efecte
neurologice (nevrite periferice, insomnie, cefalee).
I. Sulfamide cu acţiune sistemică şi durată scurtă:
Sulfafurazol ( Neoxazol) are o absorbţie digestivă bună, difuzează în toate ţesuturile, se
elimină renal. Este indicat în infecţii urinare sau sistemice - meningite cu germeni sensibili. Se
administrează oral, la început 2 g odată, apoi 1 g din 6 în 6 ore. Există şi preparat injectabil
intramuscular. Sulfadiazina pătrunde bine în l.c.r. Se foloseşte în meningite.
II. Sulfamide cu acţiune sistemică de durată medie: au t1/2 mai lung datorită
reabsorbţiei şi redifuziunii la nivelul tubilor renali şi legării mai pronunţate de proteinele
plasmatice. Sulfametoxazol are T1/2 de cca 12 ore. Este ultilizat în combinaţie cu trimetoprimul
în preparatul compus cotrimoxazol.
III. Sulfamide cu acţiune cu acţiune sistemică şi eliminare lentă:
Sulfametoxipiridazina (Sulfametin) are t1/2 de 35 de ore, acţiune de lungă durată, se
administrează într-o singură priză pe zi. În prima zi se dă 1 g, apoi 0,5 g pe zi, în priză unică.
Reacţiile alergice, dacă apar au o durată lungă. Sulfadoxina se foloseşte în tratamentul malariei.IV. Sulfamide cu acţiune intestinală - deoarece se absorb foarte puţin din intestin
acţionează local şi se utilizează în infecţii intestinale, în enterocolite. Salazosulfapiridina sau
sulfasalazina (Salazopirina) se foloseşte în colita ulceroasă, rectocolita ulcerohemoragică,
acţionând prin efect antibacterian dar şi antiinflamator prin acidul 5'-aminosalicilic, care se
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 170/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
170
eliberează din compusul respectiv în colon. Acest preparat se mai foloseşte şi în tratamentul
poliartritei reumatoide. Doza este de 4-6 g pe zi.
V. Sulfamide utilizate local
Sulfacetamida sub formă de sare sodică, este hidrosolubilă la pH neutru şi se foloseşte ca
soluţie 10-30 % în conjunctivite şi infecţii oculare cu germeni sensibili. Sulfadiazina argentică este utilizată sub formă de cremă 1% pentru profilaxia şi tratamentul infecţiilor plăgilor,
acţionând atât prin sulfamidă cât şi prin argintul pe care-l eliberează lent. Mafenidul
(Sulfamylon) are un spectru antibacterian asemănător sulfamidelor şi în plus mai cuprinde
germeni anaerobi, fiind singurul preparat a cărui acţiune nu este inhibată în prezenţa puroiului. Se
utilizează sub formă de colir 5% şi cremă 10% pentru profilaxia infecţiilor, arsurilor, în infecţii
chirurgicale cu anaerobi gram pozitiv.
VI. Preparate compuse cu trimetoprimTrimetoprimul este un chimioterapic bacteriostatic care are spectru de activitate
antibacteriană similar cu sulfamidele. Asocierea cu sulfamidele realizează inhibiţia secvenţială a
aceluiaşi proces metabolic microbian, sulfamidele inhibând sinteza acidului folic, iar
trimetoprimul activarea acidului folic, efectul combinaţiei fiind bactericid, iar spectrul mai larg
decât pentru fiecare componentă în parte. Preparatul cotrimoxazol ( Biseptol, Septrin,
Bactrin,Tagremin) se prezintă sub formă de comprimate conţinând în proporţie de 5:1 o
sulfamidă cu acţiune de durată medie - sulfametoxazolul şi trimetoprim (400 mg sulfametoxazol
şi 80 mg de trimetoprim). Se absoarbe bine digestiv, pătrunde şi în l.c.r., are un t1/2 de 12 ore,
administrându-se în 2 prize pe zi. Posologia: la începutul tratamentului se poate administra de 2
ori câte 3 comprimate pe zi, apoi de 2 ori 1-2 comprimate pe zi. La copii doza este de 1/4 din
doza adultului. Este indicat în special în infecţii respiratorii şi urinare, infecţii biliare, enterite.
Este contraindicat în graviditate, la nou-născut, bolnavi cu anemie megaloblastică, la bolnavii
alergici.
G.CHINOLONELE ANTIBACTERIENE, ANTISEPTICELE URINARE Ş I INTESTINALE
G.1.CHINOLONELE - sunt derivaţi de chinolină, medicamente care acţionează prin inhibiţia ADN-
girazei, o topoizomerază care modifică structura spaţială a catenei de ADN prin răsucirea
acesteia. Astfel, chinolonele inhibă această modificare indispensabilă pentru transcripţie şi
repararea ADN, procesele vitale sunt inhibate şi astfel efectul este bactericid. Celulele
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 171/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
171
organismului gazdă sunt mai puţin sensibile, selectivitate mare prezentând microorganismele.
Derivaţii de chinolonă se împart în două categorii:
a) Acidul nalidixic şi alte chinolone;
b) Fluorochinolonele.
Acidul nalidixic ( Negram) este activ mai ales faţă de germenii gram negativ, exceptândPseudomonas. Se absoarbe bine din tubul digestiv, se leagă în măsură mare de proteinele
plasmatice, nu difuzează în ţesuturi, are t1/2 de 1,5 ore. Se elimină repede pe cale urinară, 50%
sub formă activă şi se concentrează în urină, fiind eficace în infecţii urinare: cistite, pielite,
cistopielite. Rezistenţa apare repede, de aceea este nevoie ca după administrare îndelungată să se
testeze sensibilitatea prin uroculturi. Se foloseşte în infecţii urinare acute şi recurente,
necomplicate cu organisme coliforme, administrându-se în cazuri acute în doze de 1 g odată de 4
ori pe zi timp de o săptămână. În infecţii subacute se dă de 2 ori câte 1 g pe zi, iar în cele cronicede 2 ori 0,5 g pe zi, pentru o perioadă mai lungă. Poate produce tulburări digestive, reacţii
alergice, tulburări neurologice, insomnie, tulburări de vedere, reacţii psihotice, tendinţă la
convulsii (la epileptici). Este contraindicat la psihotici, la epileptici, în primul trimestru de
sarcină, în cursul alăptării, la copii mici şi la persoanele cu deficit de glucozo-6-fosfat-
dehidrogenază.
Fluorochinolonele sau chinolonele din a II-a generaţie sau floxacinele au proprietăţi
farmacologice favorabile. Acţionează tot prin inhibiţia ADN - girazei, având efect bactericid.
Spectrul este mai larg, acţionând pe E.coli, Proteus, Enterobacter, Klebsiella, Shigella,
Salmonella, Haemophyllus, Legionella, Helicobacter pylori, Chlamidii, Mycoplasme,
Pseudomonas, dar şi pe germeni gram pozitiv: stafilococ şi asupra gonococului. Unele acţionează
şi pe bacilul Koch. Din punct de vedere farmacocinetic se distribuie în organism, pătrund în toate
ţesuturile, realizând concentraţii mari în ţesuturi chiar şi intracelular, respectiv în diferite secreţii.
Acest fapt explică utilitatea în infecţii sistemice: infecţii respiratorii, osteomielită, infecţii
chirurgicale, infecţii urinare şi intestinale.Prezintă avantajul că traversează bariera
hematoencefalică, realizând concentraţii bune în l.c.r., fiind utile în meningite. Norfloxacina (Nolicin) se utilizează în infecţii urinare: cistite, pielonefrite în doză de 0,4 g de 2 ori pe zi.
Pefloxacina este un derivat asemănător, dă concentraţii mari în ţesuturi şi secreţii, pătrunde în
spaţiul intracelular şi în l.c.r. Se foloseşte în infecţii respiratorii, urinare, abdominale în doză de
0,4 g de 2 ori pe zi. Ciprofloxacina (Ciprinol) se administrează în doză de 0,5 g de 2 ori pe zi în
infecţii urinare, intestinale şi sistemice. Are efect remanent în ţesuturi. Ofloxacina (Tarivid) are
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 172/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
172
o biodisponibilitate foarte bună de peste 90%, se metabolizează puţin în organism, se elimină ca
atare pe cale renală. Se administrează în infecţii cu diferite localizări în doză de 0,2 g de 2 ori pe
zi. Efectele adverse al fluorochinolonelor: tulburări gastrice, creşterea excitabilităţii SNC. Sunt
contraindicate în graviditate, la epileptici, la sugari şi copii mici, la cei cu deficit de glucozo-6-
fosfat -dehidrogenază.G.2.ALTE ANTISEPTICE ŞI CHIMIOTERAPICE URINARE ŞI INTESTINALE
ANTISEPTICE URINARE
Derivaţii de nitrofuran sunt situaţi la limita dintre chimioterapice şi antibiotice şi se
utilizează ca antiseptice urinare sau intestinale. Au efect bacteriostatic care la concentraţii mari
devine bactericid. Nitrofurantoina are absorbţie digestivă bună, nu difuzează în ţesuturi, se
elimină în mare parte sub formă neschimbată prin rinichi, realizând concentraţii urinare
suficiente. Se indică în cistite, pielite, cistopielite. Rezistenţa la nitrofurantoin este mai rară.
Spectrul de acţiune include: bacili Gram negativ (E.coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter); coci
(stafilococi, enterococi); Trichomonas vaginalis. Se administrează oral în doze de 100 mg odată,
de 3-4 ori pe zi, timp de 1-2 săptămâni. Are efecte adverse gastrice (greaţă, vomă, anorexie,
colici, diaree), accidente hemolitice (la cei cu deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază),
neurotoxice şi poate produce fibroză pulmonară când eliminarea prin rinichi este scăzută. Nu se
administrează în sarcină, alăptare, la nou-născut. Metenamina este un compus solid, inactivă ca
atare dar hidrolizată la pH acid, formând formaldehidă acidă. Administrată oral se absoarbe bine
digestiv. Se elimină nemodificată prin urină. In condiţiile unui pH urinar acid (pH 5-6) sescindează şi eliberează formaldehidă, substanţa responsabilă de efectul antiseptic urinar. Este
indicată pentru tratamentul cronic supresiv al infecţiilor tractului urinar (cu condiţia ca pH-ul
urinii să fie de 5,5 sau mai mic).Are acţiune iritantă pe mucoase; nu se foloseşte în infecţii acute.
Doza uzuală la adult este de 0,5 - 1 g de 3-4 ori pe zi. Albastru de metilen are efect antiseptic
urinar.Doza este de 0,1 - 0,3 g oral . Se elimină urinar, nemodificat, activ. Terizidona în
asociere cu un colorant, fenazopiridina, care colorează urina în roşu, intră în compoziţia
preparatului Urovalidin, cu efect antiseptic urinar.
ANTISEPTICE INTESTINALE
Furazolidonul este un derivat de nitrofuran, care se administrează oral fiind indicat în
afecţiuni digestive cu germeni sensibili (Gram negativ, Shigella), boala diareică acută a sugarului,
colită ulceroasă, giardioză. Doza la adult este de 100 mg odată, de 4 ori pe zi, iar la copil 5
mg/kgc/zi. Efectele adverse sunt asemănătoare cu cele ale nitrofurantoinei, iar în cazul asocierii
cu alcoolul dă reacţii de tip disulfiram (intoleranţă la alcool, prin acumulare de acetaldehidă în
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 173/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
173
organism). Nifuroxazid (Antinal, Ercefuryl) este un derivat de nitrofuran care nu se absoarbe din
intestin. Este un antiseptic intestinal, activ pe majoritatea germenilor implica ţi în infecţii
intestinale (E.coli, Salmonella, Shigella, Proteus). Este indicat în diarei acute presupuse de cauză
bacteriană. Poate produce reacţii alergice cutanate, tulburări digestive. Este contraindicat la nou-
născuţi; interacţionează cu alcoolul; de evitat în sarcină. Doza la adulţi este de 800 mg pe zi, în 2-4 prize zilnice. Durata tratamentului este în medie de 7 zile; se va face rehidratarea bolnavilor
după necesităţi. Clorquinaldolul (Saprosan) exercită efect bactericid, antifungic şi are şi acţiune
antiprotozoarică. Se administrează oral sub formă de drajeuri în tratamentul enterocolitelor
banale, estivale, infecţiilor intestinale micotice, amoebiene. Este un eubiotic - nu distruge flora
microbiană saprofită. Doza la adult este de 100 - 200 mg odată, de 3-4 ori pe zi, iar la copil 10
mg/kgc/zi. Este bine tolerat, dar nu se administrează mai mult de 3 săptămâni deoarece devine
neurotoxic şi produce neuropatie mielooptică subacută. Se poate folosi şi în aplicaţii locale (estekeratoplastic) sub formă de pulbere 3% pe plăgi infectate, eczeme infectate, foliculită,
furunculoză, micoze cutanate, leziuni de decubit. Tiliquinol şi tilbroquinol formează preparatul
Intetrix cu acţiune antibacteriană pe majoritatea germenilor Gram pozitivi şi negativi implicaţi în
infecţii intestinale; au şi efect antifungic, îndeosebi pe Candida albicans; amoebicid; are activitate
asupra vibrionului holeric.Se indică în diarei acute infecţioase, amoebiază intestinală.În cursul
tratamentului se asociază cu rehidratare, durata acestuia fiind limitată la 4 săptămâni. Se
administrează oral 4-6 capsule pe zi.
VIII.B.ANTIMICOTICE (ANTIFUNGICE)
Sunt substanţe active faţă de diferite ciuperci patogene , având un spectru îngust sau larg;
multe au toxicitate mare şi sunt folosite doar local. Infecţiile micotice pot apare datorită
dismicrobismului care apare după tratamentul cu antibiotice cu spectru larg sau în caz de
imunodepresie patologică sau postmedicamentoasă. În unele micoze locale pot fi folosite unele
antiseptice care nu difuzează şi acţionează numai local.Frecvent sunt folosite iodul, acidul
salicilic, hexilresorcinolul, clorqiunaldolul, clorhexidina, dequaliniu, violetul de genţiană.
Antimicoticele propriu-zise sunt medicamente care acţionează mai selectiv. Pot avea
efect fungicid şi fungistatic. Există derivaţi care se aplică doar local şi derivaţi care acţionează
sistemic (în micoze viscerale). Ele sunt clasificate în funcţie de structura chimică şi mecanismul
de acţiune în 5 grupe: azoli; antibiotice polienice, alte antibiotice , atimetaboliţi, alte structuri.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 174/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
174
I. AZOLII au o structură heterociclică cu nucleu imidazolic sau triazolic. Acţionează prin
interferarea cu sinteza ergosterolilor (compuşi steroidici din membrana celulei fungice) ; prin
blocarea sintezei de ergosterol produc alterarea profundă a structurii şi funcţiei membranei celulei
fungice, având un efect fungicid. Majoritatea se folosesc local, dar există şi compuşi cu toxicitate
redusă sistemic care sunt activi şi local.Clotrimazol (Canesten) se găseşte sub formă de cremă, soluţie pentru uz extern - 1%,
comprimate vaginale - 0,1g, ovule, pudră. Se aplică pe tegumente, mucoase, eventual pe plăgi.
Este un fungicid cu spectru larg de acţiune: Candida albicans (care apare la imunodeprimaţi,
diabetici); Dermatofite: Epidermophyton, Trichophyton, Microsporum; Blastomyces,
Coccidioides; Hystoplasma. Nu poate fi folosit în infecţii sistemice. Este bine tolerat de ţesuturi.
Uneori are efect iritant(senzaţii locale de arsură sau usturime). Are şi acţiune antibacteriană faţă
de cocii piogeni şi antitricomonazică.Miconazol (Micotop) se foloseşte predominent local sub formă de soluţie, cremă - 2% -
şi ovule. Spectrul de acţiune este asemănător clotrimazolului.
Econazol (Amicel) se găseşte sub formă de cremă şi spumă externă - 1%. Nu se absoarbe
prin piele şi mucoasa vaginală.
Ketoconazol (Nizoral) se găseşte sub formă de comprimate de 200 mg, ovule, cremă şi
şampon - 2%. Se foloseşte sistemic, având însă şi efect local. Are un spectru de acţiune larg,
putând fi folosit în infecţii micotice profunde. Se foloseşte în candidoze generalizate, infecţii cu
dermatofiţi, Blastomyces, Aspergillus, Cryptococcus, Coccidioides, Hystoplasma. Se absoarbe
bine din tubul digestiv mai ales când secreţia de acid clorhidric este abundentă. În hipoclorhidrie
şi în combinaţii cu antiacide absorbţia este scăzută. Difuzează bine în ţesuturi, dar în l.c.r.
realizează concentraţii mai reduse. Se elimină metabolizat, în cea mai mare parte pe cale biliară
dar şi pe cale renală. T1/2 este de 6-10 ore. Se administrează oral, după mâncare, în doză de 200
mg odată, de 2 ori pe zi, la începutul tratamentului, apoi într-o singură priză pe zi. Tratamentul
poate dura 2-3 săptămâni. Ca reacţii adverse se înregistrează ginecomastie datorită interferării cu
sinteza steroizilor fiziologici (testosteron), afectare hepatică (interferează cu metabolizarea altormedicamente), tulburări gastro-intestinale, erupţii cutanate şi prurit.
Fluconazol (Diflucan) este un derivat triazolic. Se prezintă sub formă de capsule de 50
mg, 100 mg, 150 mg şi 200 mg, pulbere pentru suspensie orală, soluţie intravenoasă 2%o.Se
foloseşte în criptococoze (inclusiv meningita criptococică), mai ales la pacienţi cu SIDA,
candidoze sistemice, candidoze ale mucoaselor, dermatomicoze. Are o absorbţie digestivă bună,
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 175/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
175
neinfluenţată de alimente; se distribuie bine în toate ţesuturile şi umorile, inclusiv în l.c.r.
Metabolizarea este redusă şi se elimină în special pe cale renală. Posologia variază în funcţie de
severitatea infecţiei. Ca reacţii adverse se înregistrează tulburări gastro-intestinale, rash,
colestază, rar citoliză hepatică. Este contraindicat în sarcină şi alăptare.
II. ANTIBIOTICELE POLIENICE au o structură macrociclică, cu numeroase duble legăturiconjugate. Se obţin din specii de Streptomyces. Aceste antibiotice acţionează prin fixarea lor de
ergosterolul din structura membranei celulare şi formarea de canale (pori) artificiale prin care
celula pierde elemente esenţiale (ioni, macromolecule, substanţe fiziologice). Efectul este
fungicid.
Nistatin (Stamicin) se găseşte sub formă de pulbere pentru suspensie orală, suspensie
pentru uz intern, drajeuri cu 500 000 UI, unguente, ovule şi supozitoare cu 100 000 UI/gram.
Este un compus stabil, cu solubilitate foarte redusă în apă, bine tolerat local. Se foloseşte înspecial local deoarece se absoarbe în mică măsură digestiv. Nu se administrează parenteral
datorită toxicităţii prea mari. Se foloseşte în micoze cutanate, orale, ale căilor respiratorii,
intestinale, vaginale. Are spectru larg, dar sensibilitatea cea mai mare o are Candida albicans. În
preparatele magistrale se prescrie în doză de 100 000 UI/gram de preparat; 1 mg de substanţă este
echivalent cu 3 000 UI. Pe cale orală, doza pe zi la adult este de 2-3 milioane UI/zi, iar la copii 1-
2 milioane UI/zi.
Natamicin (Pimafucin) este asemănător nistatinei; se găseşte sub formă de comprimate
enterice şi drajeuri de 100 mg, ovule, cremă. Se absoarbe puţin din tubul digestiv fiind folosită
local, având aceleaşi indicaţii cu nistatina.
Amfotericina (Amfotericin B) este o polienă puţin solubilă, care poate fi administrată
parenteral sub formă de injecţie intravenoasă foarte lentă sau perfuzie. Este activă în micoze
viscerale grave - candidoză viscerală şi alte blastomicoze profunde, coccidiomicize, sporotricoză,
histoplasmoză. Tratamentul se începe cu injecţii i.v. care se continuă cu perfuzii zilnice, iar apoi
din 2 în 2 zile. Are t1/2 cuprins între 10-24 ore. Efectele adverse sunt frecvente şi grave şi îi
limitează utilitatea: insuficienţă renală, insuficienţă hepatică cu icter, anemie, trombocitopenie,leucopenie, greaţă, vomă, frisoane, febră, cefalee, hipokaliemie, aritmii cardiace. Se impune
urmărirea atentă a bolnavului, iar tratamentul se face obligatoriu în spital sub supraveghere
medicală.
III. ALTE ANTIBIOTICE
Griseofulvina (Biogrisin, Fulcin) este un antibiotic produs de Penicillium griseofulvum.
Este puţin solubil, absorbindu-se digestiv lent şi incomplet. În organism se distribuie în ţesuturi;
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 176/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
176
prezintă o acumulare în tegumente, în celulele aflate în curs de keratinizare. Se metabolizeaz ă
parţial. Se elimină lent, T1/2 fiind de 20-24 ore, pe cale renală şi intestinal (prin fecale).Are efect
fungistatic, interferând cu formarea fusului mitotic, fixându-se de tubulină, însă interferează şi cu
sinteza proteinelor. Spectrul său de acţiune include dermatofiţii: Tricophyton, Epidermophyton,
Microsporum. Este indicat în micoze ale pielii capului, onicomicoze, epidermofiţii. Este foarteactiv. Se administrează timp îndelungat: în micoze cutanate 2-6 săptămâni; în micoze ale
unghiilor de la mâini: 2-3 luni; în micoze ale unghiilor de la picioare: 4-6 luni. Se administrează
oral, doza la adulţi fiind de 500 mg-1g/zi, iar la copii de 10 mg/kgc/zi. Este contraindicat la
gravide, în porfirie (deoarece are efect enzimoinductor puternic, interferând cu metabolizarea
altor medicamente). Ca reacţii adverse poate produce tulburări digestive (greaţă, vomă, colici
abdominale, diaree, leziuni hepatice), fenomene alergice, fotosensibilizare.
IV. ANTIMETABOLIŢII
Flucitozina (Ancotil) din punct de vedere chimic este 5-fluor-citozina.În celula fungică se
transformă în 5-fluor-uracil, care este un antimetabolit citostatic ce se transformă în nucleotidul
corespunzător şi inhibă sinteza de timidilat, respectiv de ADN. Spre deosebire de 5-fluor-uracil,
5-fluor-citozina nu este captată în mare măsură de celulele organismului gazdă;astfel, nu
manifestă efecte generale asupra organismului decât la doze mari. Are absorbţie digestivă bună,
se distribuie în majoritatea ţesuturilor, inclusiv în l.c.r, se elimină renal sub formă
activă.Acţionează pe Candida, Cryptococcus neoformans, mai puţin pe Aspergillus. Se
administrează oral, iar în forme grave injectabil, intravenos, bolus şi perfuzie. Se poate aplica şi
local, în micoze cutanate. Ca reacţii adverse în doze mari este hepatotoxică, deprimă măduva
hematopoietică iar în administrare orală produce greţuri, vomă, diaree. Este absolut
contraindicată în graviditate.
E. ALTE STRUCTURI
Natamicin (Pimafucin) comprimate pentru supt, ovule, cremă. Se absoarbe puţin din
tubul digestiv fiind folosită local.Tolnaftat (Miconaft) este un antifungic activ faţă de dermatofiţi
şi pitiriazis versicolor. Se administrează topic în unguente, soluţie şi pudră 1%. Se aplică de 2-3
ori pe zi. Ciclopirox (Batrafen) este un antifungic local, cu spectru larg, activ faţă de dermatofiţi,
Candida. Se aplică local, de 2 ori pe zi, ca soluţie sau cremă 1%; se găseşte şi sub formă de lac de
unghii 8%. Naftifin (Exoderil) este o alil-amină de sinteză, foarte activă faţă de dermatofiţi, mai
puţin faţă de Candida. Se administrează sub formă de cremă şi soluţie externă 1%, câte 2 aplicaţii
pe zi. Terbinafin (Lamisil) administrat oral, se concentrează în piele (şi în sebum) şi unghii, la
niveluri care asigură acţiunea fungicidă. Se indică în infecţii fungice ale pielii şi unghiilor
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 177/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
177
produse de dermatofiţi, în candidoze. Se găseşte sub formă de comprimate şi cremă 1%. În
general este bine tolerat, poate produce însă simptome gastro-intestinale, reacţii cutanate. Se evită
administrarea la gravide şi la femeile care alăptează.
IX.CONTRACEP Ţ IA
Contracep ţ ia defineşte mijloacele sau metodele utilizate de femeie, de bărbat sau de
cuplu, cu scopul de a preveni apariţia unei sarcini (Totoianu, 1996). Contracepţia se poate realiza
prin următoarele metode:
• metode naturale: metoda calendarului, metoda temperaturii bazale, metoda mucusului
cervical, metoda simpto-termică, metoda coitului întrerupt, alăptarea la sân (amenoreea de
lactaţie)
• contracepţia hormonală
• dispozitivele intrauterine (sterilete sau spirale)
• metode de barieră mecanică: prezervativul masculin, prezervativul feminin, diafragmele,
capişoanele (capele) cervicale
• spermicidele vaginale (nonoxinoli)
• metode chirurgicale de sterilizare (ligatura trompelor uterine la femei şi vasectomia la bărbaţi)
CONTRACEP Ţ IA HORMONAL Ă
Contraceptivele orale sunt compuşii cei mai frecvent folosiţi în lume. De la introducerea
lor în 1960, au influenţat viaţa a milioane de oameni, având un impact extrem de important
asupra societăţii în general deoarece a fost, pentru prima dată în istorie, o metodă convenabilă,
sigură şi complet reversibilă de planning familial şi de evitare a sarcinilor nedorite.
Contraceptivele hormonale existente sunt printre cele mai eficiente medicamente existente în
prezent.
Caracteristicile unui contraceptiv hormonal ideal ar trebui să fie următoarele (după Bennet
şi Brown, 2003): să fie extrem de sigur, foarte eficient, să acţioneze rapid, efectul să fie rapid şi
complet reversibil la întreruperea tratamentului (chiar şi după ani de folosire continuă) şi să nu
afecteze libidoul.
Un număr mare de contraceptive orale sunt folosite în prezent. Structura chimică a acestor
compuşilor diferă, existând atât similitudini dar şi deosebiri clare între diferitele preparate.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 178/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
178
Preparatele pentru administrare orală sunt bine absorbite, f ără ca farmacocinetica unui component
să fie semnificativ modificată de celălalt component.
CONTRACEPTIVE ORALE
1.CONTRACEPTIVE ORALE COMBINATE ("pilulele")
Ideea de la care s-a pornit în dezvoltarea acestor preparate a fost lipsa ovulaţiei în timpul
gravidităţii (progesteronul secretat în timpul sarcinii inhibă o nouă ovulaţie). Aceste preparate s-
au folosit extensiv începând cu 1956, dozele de hormoni steroizi scăzând în timp. Şi în prezent
aceste preparate reprezintă principala metodă contraceptivă folosită. Termenul de "pilulă" a
devenit în prezent acceptat nu numai de publicul larg, dar şi de profesionişti, pierzându-şi sensul
iniţial legat de tehnica farmaceutică. Sunt preparatele cel mai des folosite şi conţin o combinaţie
estrogen şi progestative sintetice. Motivul pentru folosirea unor preparate sintetice este că hormonii naturali nu sunt adecvaţi pentru administrare orală deoarece sunt supuşi unei
metabolizări hepatice presistemice (aproape în întregime), ceea ce nu se întâmplă cu preparatele
sintetice.
Conţinutul de estrogen în preparatele folosite în prezent variază între 20 şi 50 µg,
majoritatea conţinând între 30 şi 35 µg. Preparatele ce conţin 35 µg sau mai puţin de estrogen
sunt denumite pilule "moderne". Există şi preparate care conţin 20 µg de etinil estradiol. Probabil
20 µ de estrogen este limita sub care este posibil să apară scăderea eficacităţii contraceptive. În
anii '70 s-a demonstrat că primele contraceptive introduse, care conţineau mai mult de 50 µg de
estrogen, cresc riscul de tromboză venoasă profundă şi de embolie pulmonară.
Progestativele folosite în prezent sunt 19 norsteroizi (derivaţi de 19 nortestosteron).
Activitatea predominantă a acestor compuşi este progestativă, însă au şi activităţi androgenice,
estrogenice şi antiestrogenice variate. În funcţie de progestativul conţinut, pilulele combinate
orale sunt grupate astfel (vezi fig. 14):
• de primă generaţie (derivaţii de estran): noretindron şi noretinodrel care sunt primele
progestative sintetizate; nu se mai folosesc în prezent
• de a doua generaţie (derivaţi de gonan): norgestrel (amestec racemic ce conţine un
izomer dextrogir inactiv şi izomerul levogir biologic activ, levonorgestrel),
levonorgestrel, etinodiol diacetat; au activitate androgenică mai redusă
• de a treia generaţie ("noii" derivaţi de gonan): norgestimat, desogestrel, gestoden,
care au cea mai mică activitate androgenică
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 179/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
179
Fig. 14. Compuşi din compoziţia contraceptivelor orale (după Michell R, Cedars M:Female reproductive endocrinology & infertility în Greenspan F, Gardner D (editori):Basic and clinical endocrinology, Lange Medical Books, 2004)
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 180/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
180
În marea majoritate a preparatelor estrogenul folosit este etinil estradiolul (vezi fig. 11).
Rareori se foloseşte mestranolul. Etinil estradiolul este mai stabil metabolic, trecând aproape
nemodificat prin ficat şi mimează acţiunea estradiolului la nivelul receptorilor estrogenici. Cel
mai nou progestativ introdus este drospirenona (în preparatul YASMIN), care nu este derivat de
testosteron, ci este un analog al spironolactonei, legându-se competitiv de receptoriialdosteronici, cu o structură moleculară şi un profil al activităţii marcat diferite faţă de celelalte
progestative. Acest progestativ unic are în plus faţă de activitate progesteronică şi activitate
antimineralocorticoidă şi antiandrogenică. Efectul benefic principal al acestui mecanism este
retenţia hidrică mai redusă.
Contraceptivele orale combinate sunt disponibile în diferite tipuri de preparate:
• preparate monofazice – în fiecare pilulă există cantităţi constante de estrogen şi de
progestativ• preparate fazice (bifazice şi trifazice) - aceste preparate conţin două sau trei tipuri de pilule
cu conţinut diferit al compuşilor activi care se iau în perioade diferite într-un ciclu de 21 de
zile; doza de progestativ este scăzută la început şi mai mare la sfârşitul ciclului iar doza de
estrogen este fie constantă, fie uşor crescută la mijlocul ciclului; prin aceste preparate se
reduce cantitatea de progestativ administrată şi se aproximează mai bine raportul dintre
estrogeni şi progestative în cursul ciclului menstrual, încercându-se astfel să se obţină
contracepţia cu o distorsoinare minimă a ritmurilor hormonale naturale; prezintă un profil al
efectelor adverse metabolice mai favorabil; în prezent se consideră că nu există dovezi
ştiinţifice pentru alegerea unui preparat fazic în defavoarea unuia monofazic.
Principalul mecanism de ac ţ iune este inhibarea ovula ţ iei prin acţiunea concertată a
estrogenului şi a progestativului de inhibiţie a secreţiei gonadotropinelor hipofizare, FSH
(hormon foliculostimulant) şi LH (hormon luteinizant) la nivelul hipofizei anterioare (vezi fig.
15). Estrogenul, printr-un mecanism de feedback negativ la nivelul hipofizei anteriore, inhibă
preponderent secreţia de FSH, cu inhibarea consecutivă a dezvoltării foliculului ovarian (previne
selectarea unui folicul dominant). La doze suficient de mari inhibă şi secreţia LH-ului.Progestativele din componenţa contraceptivelor orale combinate determină inhibarea eliberării de
LH. În timpul tratamentului nivelul plasmatic al FSH şi LH sunt scăzute, "vârful" preovulator al
LH este absent, nivelurile de hormoni steroizi endogeni sunt diminuate, iar ovula ţia nu apare
(vezi fig. 2). Progestativele modifică aspectul mucusului cervical, f ăcându-l mai vâscos,
impenetrabil pentru spermatozoizi. Ambele componente hormonale produc modificări ale
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 181/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
181
endometrului neprielnice implantării. Estrogenii determină apariţia unor zone de edem şi de
celularitate densă care împiedică implantarea. De asemenea interferează cu contracţiile
coordonate ale cervixului, uterului şi a trompelor care facilitează fertilizarea şi implantarea.
Folosirea cronică a contraceptivelor combinate orale deprimă activitatea ovarelor. Întimpul folosirii cronice, dezvoltarea foliculară este minimă, iar dimensiunile ovarelor sunt
diminuate. La nivelul cervixului se poate observa o hipertrofie sau formarea de polipi. Sânii pot
creşte uşor în dimensiuni. După întreruperea administrării contraceptivelor orale activitatea axei
hipotalamo-hipofizo-ovariană revine gradual la starea precontraceptivă.
Fig. 15. Mecanismul de acţiune al contraceptivelor orale (adaptat după Health Square, Choice Media Inc., 2004)
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 182/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
182
Prescrierea acestor preparate se face de către un medic avizat în această problemă în
urma anamnezei, a unui examen fizic, mai ales mamar şi genital şi după efectuarea unor analize
de laborator (investigarea funcţiei hepatice, glicemia, colesterol, trigliceride). În prezent există
numeroase preparate de contraceptive orale combinate ce diferă substanţial atât în ceea ce
priveşte componentele şi dozele conţinute, având astfel posibilitatea de a alege preparatul cel maipotrivit pentru fiecare femeie care doreşte să folosească această metodă. Tratamentul ar trebui
început cu un preparat ce conţine doza o doză minimă de steroizi ce asigură o contracepţie
eficientă (de obicei o pilulă ce conţine 30-35 µg estrogen) .
Regimul de administrare a fost astfel conceput încât să mimeze ciclul menstrual cu
sângerări lunare. Tratamentul trebuie iniţiat în prima zi a menstrua ţ iei (pentru a nu permite
dezvoltarea foliculilor ovarieni) şi previne ovulaţia în primul ciclu sau în prima duminică după
începerea menstruaţiei (în primele 7 zile este necesară folosirea unei metode contraceptivealternative). Marea majoritate a preparatelor se administrează 21 de zile consecutive, urmate de o
perioadă de pauză de 7 zile în care apare o sângerare de tip mentrual. Schema de tratament
trebuie riguros respectată. Dacă intervalul liber de 7 zile este prelungit e posibil să apară ovulaţia.
Sângerările lunare (datorate progestativului din compoziţie), care nu sunt mentruaţii naturale,
apar la 1-2 zile după întreruperea administrării pilulelor active şi nu reprezintă o trăsătură
esenţială a contracepţiei orale, dar sunt necesare deoarece femeile sunt obişnuite cu sângerările
lunare şi reasigură în privinţa lipsei sarcinii. Chiar dacă există sângerare, ciclul următor de 21 de
pilule se începe după pauza de 7 zile. Preparatele sunt imediat eficiente, inhibând prima ovulaţie.
Pentru femeile care nu doresc sângerări lunare există un alt regim, care implică
administrarea de pilule active timp de 12 săptămâni (84 de zile), urmate de 1 săptămână de pauză
(sau pilule placebo). Cu acest regim de administrare femeile au sângerări o dată la 3 luni, însă,
mai ales la începutul tratamentului au o incidenţă crescută a sângerărilor intermenstruale.
Pentru o complianţă mai uşoară, majoritatea preparatelor conţin pentru cele 7 zile de
pauză pilule placebo. De asemenea ambalajul este de tip calendar. Pilulele trebuie administrate
aproximativ la aceeaşi oră, întârzierea maximă acceptată fiind de 12 ore. Dacă s-a întârziat maimult de 12 ore se va continua administrarea dar în plus se va folosi o metodă contraceptivă de
barieră timp de 7 zile (sau abstinenţă).
Pilulele contraceptive orale combinate sunt extrem de eficace, în lipsa unor afecţiuni
intercurent (de exmplu vomă) sau a tratamentului concomitent cu alte medicamente care au
potenţialul de a interacţiona cu compuşii din pilulă. Ratele de eşec variază în funcţie de
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 183/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
183
complianţa individuală, de la 0,1 % pentru folosire perfectă (femeile care nu uită nici o pilulă şi
urmează instrucţiunile exact), până la 5 % pentru folosirea uzuală. Aceste rate nu diferă în funcţie
de conţinutul de estrogen.
Medicamentele care induc enzimele hepatice de tipul rifampicinei, griseofulvinei, sau a
unor anticonvulsivante (fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, topiramat) pot scădeaconcentraţiile serice ale componentelor active ale pilulelor, ceea ce are ca rezultat eşecul
contracepţiei. De asemenea, antibioticele cu spectru larg (de exemplu ampilicina, amoxicilina,
tetraciclina, doxiciclina) scad eficacitatea contraceptivelor deoarece scad flora bacteriană de la
nivelul intestinului gros care metabolizează etinilestradiolul. Aceste aspecte sunt extrem de
importante, mai ales în prezent, cât se folosesc cele mai mici doze eficiente. În aceste situaţii e
posibil ca pilulele cu doză mică de estrogen să nu fie cea mai bună opţiune.
Mai mult de 200 de milioane de femei au folosit această metodă de contracepţie, începânddin anii '60 şi, în general, pilulele contraceptive combinate sunt o metodă sigură şi eficientă de
contracepţie. Aceste preparate sunt printre cele mai studiate medicamente. Consensul existent în
prezent este că preparatele contraceptive combinate ce conţin doze mici de hormoni prezintă
riscuri minore la femei care nu au factori de risc predispozanţi (de exemplu fumat, hipertensiune,
obezitate), având şi multe efecte benefice.
Avantaje :
Aceste preparate au şi numeroase beneficii necontraceptive, care trebuie comunicate
femeilor care iau contraceptive orale:
• îmbunătăţesc controlul ciclului menstrual, unele femei folosind aceste preparate doar
pentru aceast efect
pot fi folosite la paciente cu neregularităţi menstruale deoarece menstruaţiile sunt
mai regulate şi mai predictibile
scad crampele şi durerile menstruale (dismenoreea), ameliorează sindromul
premenstrual şi dispare durerea de la ovulaţie deoarece previn ovulaţia
scad numărul zilelor de sângerare de la menstruaţie şi cantitatea de sânge pierdută cu scăderea consecutivă a incidenţei anemiei prin deficit de fier şi creşterea
stocurilor de fier
femeile pot evita perioadele menstruale în anumite perioade (de exemplu vacanţa,
weekend-uri, competiţii sportive) dacă continuă să ia pilule active pentru o
perioadă mai mare de timp
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 184/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
184
• protejează împotriva bolii inflamatorii pelvine
• scad riscul de cancer endometrial, ovarian (protecţia continuă cel puţin 15 ani după
întreruperea tratamentului), de cancer colorectal precum şi a afecţiunilor benigne ale
sânului
• previn apariţie chisturilor ovariene funcţionale datorită inhibării efectului stimulator
asupra ovarelor al FSH şi LH
• pilulele pot avea efecte benefice cosmetice, ameliorând acneea şi hirsutismul
(contraceptivele orale reprezintă indicaţii acceptate pentru aceste afecţiuni)
• ameliorarea endometriozei
• îmbunătăţesc densitatea minerală osoasă
• scad incidenţa sarcinilor ectopice (prin lipsa ovulaţiei)
Dezavantaje: când încep tratamentul cu un nou contraceptiv oral combinat, multe femei prezintă efecte adverse tranzitorii uşoare care nu continuă peste 3 luni. Efectele adverse sunt motivele cele
mai frecvente pentru întreruperea administrării. Pot să apară unele efecte adverse minore prezente
mai ales la începutul tratamentului şi care se datorează în mare parte componentei estrogenice:
sângerări în zilele când de administrează pilule active (cele mai frecvente efecte adverse, apărând
la până la 25 % dintre femei), greaţă (rar vomă), ameţeli, tensiunea sânilor, mastodinii, acnee
(pentru progestativele androgenice), modificări de pigmentare a pielii (frecvente la femeile cu
piele de culoare închisă, reversibilă la întreruperea tratamentului), cloasmă, creştere în greutate
(datorită fie reţenţiei hidrice, fie a unui efect anabolic sau datorită ambelor mecanisme), depresie,
iritabilitate, labilitate afectivă, cefalee (uşoară şi tranzitorie), letargie. Infecţiile vaginale sunt mai
frecvente şi mai dificil de tratat la paciente care urmează tratament cu contraceptive orale
combinate. La unele femei, după înteruperea tratamentului menstruaţiile nu apar ("amenoreea
postpilulă"). Există date care confirmă faptul că contraceptivele combinate orale inhibă creşterea
normală a activităţii sexuale iniţiată de femeie din perioada ovulaţiei. Ca şi alte metode de
contracepţie hormonală, contraceptivele combinate orale nu asigură protecţie împotriva
afecţiunilor cu transmisie sexuală. Un dezavantaj este necesitatea administrării zilnice. După
întreruperea administrării, e posibil ca reapariţia ovulaţiilor regulate şi restaurarea în întregime a
fertilităţii să apară după câteva luni de la întrerupere.
Deşi, în general contraceptivele orale sunt sigure pentru majoritatea femeilor, există însă
şi riscul unor efecte adverse severe. Folosirea contraceptivelor orale a fost asociată cu creşterea
riscului de infarct miocardic, de atac vascular cerebral, de tromboembolism şi de cancer.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 185/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
185
1.Riscul afecţiunilor cardiovasculare (infarct miocardic, tromboembolism, atac vascular
cerebral)
În prezent nu există date care să indice un risc crescut de infarct miocardic la femei
sănătoase nefumătoare. Folosirea contraceptivelor orale este asociată cu o creştere uşoară a
riscului de infarct miocardic la femeile cu obezitate, cu un istoric de preeclamsie, cuhipertensiune, dislipidemii sau diabet. Riscul este mult crescut la femeile fumătoare. Folosirea
contraceptivelor orale la femei cu risc scăzut de atac vascular cerebral are un efect minim asupra
riscului, motiv pentru care folosirea acestor preparate din această privinţă este considerată sigură.
Contraceptivele orale determină o creştere minoră dar semnificativă a riscului de
tromboembolism venos, însă riscul este inferior riscului de tromboembolism asociat sarcinii.
Contraceptivele orale trebuie întrerupte cu 4 săptămâni înainte de o operaţie majoră dar şi în caz
de imobilizări prelungite de diferite cauze datorită unui risc crescut de tromboembolism venos înaceste situaţii. În prezent este prudent să se evite prescrierea preparatelor contraceptive cu
conţinut de estrogen la femeile fumătoare peste 35 de ani.
2.Riscul de cancer
În ansamblu, incidenţa totală a cancerelor nu este modificată. În prezent principala
preocupare în legătură cu un posibil efect carcinogenic al contraceptivelor orale este concentrat
asupra cancerului mamar. Datele din literatură sugererează că ar putea exista o creştere uşoară a
riscului de cancer mamar după administrare pe termen lung la femei sub vârsta de 35 de ani, dar
deoarece riscul de cancer mamar la această grupă de populaţie este foarte mic, în ansamblu şi
riscul relativ asociat administrării contraceptivelor orale este foarte mic. De asemenea nu există
diferenţe semnificative între riscurile de cancer mamar între femeile care au folosit contraceptive
şi cele care nu au folosit niciodată aceste preparate. Consensul existent în prezent este că
contraceptivele orale reprezintă un cofactor care interacţionează cu o altă cauză primară în
generarea unui cancer mamar. S-a constatat o asociere slabă între cancerul cervical şi consumul
de contraceptive orale. În acest caz factorii de risc importanţi sunt reprezentaţi de începerea
precoce a vieţii sexuale şi prezenţa virusului papiloma uman. Din aceste motive se recomandă efectuarea anuală a testului Papanicolau la femeile care folosesc contraceptive orale. Folosirea
contraceptivelor orale a fost asociată cu o creştere a incidenţei adenoamelor hepatice, care sunt
însă benigne şi rare.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 186/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
186
Tabelul 8. Contraindicaţii absolute şi relative ale folosirii contraceptivelor oralecombinate (adaptat după Loose-Mitchell şi Stancel 2001)
Contraindicaţii absolute Contraindicaţii relative
• prezen ţ a sau istoric de afec ţ iune tromboembolică
• afecţiuni cerebrovasculare• infarct miocardic şi cardiopatia ischemică • dislipidemie congenitală • carcinom mamar cunoscut sau suspectat• carcinom endometrial sau alte neoplazii estrogen
sensibile• sângerări vaginale anormale nediagnosticate• sarcină cunoscută sau suspectată • tumori hepatice (adenoame, carcinoame) prezente sau
în antecedente şi afectarea funcţiei hepatice• femei peste 35 de ani care fumează peste 15 ţigări pe
zi
• migrene
• hipertensiune arterială • diabet zaharat• icter obstructiv în timpul unei sarcini sau
a folosirii unui contraceptiv oral înantecedente
• afecţiuni ale vezicii biliare
2. CONTRACEPTIVE ORALE CARE CONŢIN DOAR PROGESTATIVE ("minipilulele")
Sunt preparate care conţin doar un progestativ (norgestrel sau noretindron) (vezi fig. 16,
A). Nu sunt preparate folosite pe scară largă. Aceste preparate sunt indicate la femei care
alăptează, care nu tolerează estrogenii sau au contraindica ţ ii absolute pentru estrogeni (de
exemplu tromboembolism venos în antecedente sau femei fumătoare cu vârstă peste 35 de ani)
sau pentru femei cu diabet. Femeile care alăptează au contraindicaţie pentru estrogeni deoarece
sub influenţa estrogenilor apare o scădere a producţiei de lapte şi deoarece după naştere persistă ostare de hipercoagulabilitate. Dozele de progestativ conţinute sunt inferioare celor conţinute în
contraceptivele orale combinate. Tratamentul începe în prima zi a menstruaţiei. Pilulele se
administrează în fiecare zi, la aceeaşi oră, f ără întrerupere. Dacă ora administrării s-a depăşit cu
3 ore, trebuie folosită o metodă alternativă pentru 48 de ore. Mecanismul de ac ţ iune este în
principal alterarea mucusului cervical şi modificări atrofice la nivelul endometrului. Inhibarea
ovulaţiei nu apare uniform în toate ciclurile. De asemenea apare şi o reducere a motilităţii ciliare
la nivelul trompelor. Comparativ cu contraceptivele orale combinate, aceste preparate sunt mai
puţin eficiente (ratele de eşec sunt estimate la 7 % în primul an de folosirea uzuală), au mai
puţine efecte necontraceptive şi au un risc mai scăzut de efecte adverse severe (de exemplu
tromboembolism) datorită faptului că nu conţin estrogen. Riscurile asociate acestei metode de
contracepţie sunt minime. Principalul efect advers este sângerarea intermenstruală.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 187/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
187
3.CONTRACEPTIVE CU EFECT DE LUNGĂ DURATĂ
Contraceptive injectabile - o contracepţie eficientă se poate obţine prin administrarea la
3 luni a unei injecţii intramusculare de 150 mg medroxiprogesteron acetat sub formă de suspensii
apoase cu microcristale (DEPO PROVERA) (vezi fig. 16, B). După o singură doză ovulaţia este
inhibată pentru cel puţin 14 săptămâni. Aproape toate femeile care folosesc această metodă prezintă sângerări imprevizibile mai ales în primul an de folosire, care însă scad în timp. Acesta
este principalul motiv pentru care femeile întrerup folosirea contraceptivelor ce conţin doar
progestative. Amenoreea este frecventă, putând să apară la jumătate dintre femei în primul an. În
primul an de folosire rata de eşec este de 0,3 %. Această metodă nu este indicată femeilor ce î şi
doresc o sarcină la scurt timp după întreruperea tratamentului deoarece inhibarea ovulaţiei poate
persista până la 18 luni (de obicei mai puţin) după ultima administrare. Datorită sângerărilor
frecvente asociate cu metoda precedentă, s-a dezvoltat o nouă vmetodă contraceptivă ce constă
în administrarea lunară a unei injecţii ce conţine o combinaţie între medroxiprogesteron acetat şi
estradiol cipionat (LUNELLE). Mecanismul de ac ţ iune este similar contraceptivelor combinate
orale (inhibarea ovulaţiei). Controlul ciclului este similar cu cel obţinut cu contraceptivele
combinate orale. Sângerările lunare apar la 2 săptămâni după injecţie. Această metodă
contraceptivă este indicată la adolescente sau femei cu dificultăţi de complianţă.
Implante subcutanate cu levonorgestrel ( NORPLANT )
Această metodă constă în implantarea subcutanată la nivelul braţului a 6 capsule
nebiodegradabile de silicon (34 mm lungime, 2,4 mm diametru) ce conţin fiecare 36 mg de
levonorgestrel (vezi fig.16, C şi D). Aceste dispozitive eliberează lent prin difuzie progestativul
şi asigură o contracepţie eficientă timp de 5 ani. Protecţia începe în 24 de ore de la inserţie dacă
aceasta s-a f ăcut în prima săptămână a ciclului menstrual. Rata de eşec creşte de la 0,2 % în
primul an de folosire până la 1,1 % în al cincilea an.
Plasturi transdermali contraceptivi ce conţin norelgestromin (un metabolit activ al
norgestimatului) şi etinilestradiol (EVRA). Se aplică pe piele o dată pe săptămână, 3 săptămâni
consecutiv, urmate de o săptămână f ără plasture în care apare sângerarea de tip menstrual. Dispozitive intrauterine care difuzează progesteron (PROGESTASERT ) sau
levonorgestrel (MIRENA). MIRENA eliberează progestativul în cavitatea uterină timp de 5 ani.
Folosirea acestei metode contraceptive este asociată cu mai puţine efecte sistemice progestative.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 188/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
188
4.CONTRACEPŢIA HORMONALĂ DE URGENŢĂ (POSTCOITALĂ)
Metodele contraceptive de urgenţă reprezintă acele metode prin care este prevenită
apariţia sarcinii, dacă sunt folosite la scurt timp (până la 72 de ore) după un contact sexual
neprotejat. Este o metodă utilă pentru femeile ce au fost victimele unui viol. Această metodă este
utilă şi în alte situaţii, ca de exemplu ruperea prezervativului în timpul actului sexual sau eşec al
coitului întrerupt. Aceste preparate sunt de fapt contraceptive orale cu doze mari steroizi. Nu
există contraindicaţii absolute ale acestor metode deoarece expunerea la doze mari de steroizi este
de scurtă durată. Nu se administrează în caz de sarcină confirmată. Deoarece greaţa sau voma
apar la 40% dintre femei, frecvent se administrează concomitent un antiemetic. Dacă administrarea se realizează înainte de ovula ţ ie, aceste preparate determină inhibarea dezvoltării şi
maturării foliculare şi inhibarea consecutivă a ovulaţiei. Dacă administrarea s-a realizat după
ovula ţ ie, efectul se poate datora modificărilor de la nivel endometrial cu inhibarea implantării.
Deşi sunt cunoscute sub denumirea de "pilulele de a doua zi" ("the morning after pill"),
A B
C D
Fig. 16. Contraceptive cu conţinut doar de progesteron. A – preparate orale (minipilulele), B –medroxiprogesteron acetat injectabil intramuscular, C şi D – implant subcutanat (după Hatcher R, EmoryUniv., 2005)
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 189/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
189
administrarea acestor preparate poate fi începută şi imediat după contactul sexual neprotejat, sau
chiar mai târziu de a doua zi dimineaţa, până la 72 de ore după contactul sexual.
Contraceptive de urgenţă orale combinate - fiecare pilulă conţine 50 µg etinil estradil
şi 0,25 mg. de levonorgestrel (0,5 mg. norgestrel). Se administrează în total 4 tablete, câte 2
pilule la interval de 12 ore între administrări (regimul Yuzpe, după medicul canadian care l-adescris).
Contraceptive de urgenţă orale cu conţinut doar de progestativ - singurul progestativ
care a fost studiat pentru administrare în scopul contracepţiei de urgenţă este levonorgestrelul
(POSTINOR 2 tablete de 0,75 mg/tbl, PLAN B). Schema de tratament constă în administrarea
unei doze de 0,75 mg. de levonorgestrel cât mai repede posibil dar nu la mai mult de 72 de ore
după actul sexual neprotejat. A doua doză de administrează 12 ore mai târziu.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 190/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
190
X.NO Ţ IUNI DE EVALUARE STATISTIC Ă
Statistica matematică este ştiinţa care urmăreşte explicarea fenomenelor de masă dintr-un număr
redus de informaţii, folosind metode inductive de cercetare plecând de la particular la general. Concluziile
obţinute prin inducţie statistică nu sunt legităţi absolute, dar se poate calcula gradul de incertitudine.
Cunoscând gradul de incertitudine al concluziilor trase, metoda statistică de cercetare poate fi considerată
o metodă matematică exactă. În cazul cercetării unui fenomen oarecare putem avea în vedere numărul
total de date care se referă la fenomenul studiat sau un număr limitat de date extrase din numărul total de
date disponibile. Din acest punct de vedere statistica matematică deosebeşte 2 noţiuni elementare:
populaţia statistică şi proba luată din populaţie. O populaţie statistică poate fi definită prin totalitatea
fenomenelor care au una sau mai multe caracteristici comune. Pentru cunoaşterea unei populaţii statistice
este necesar să se cunoască proprietatea elementelor din care este compusă. Practic acest lucru nu este
posibil din cauza numărului mare de analize care ar trebui efectuate. De aceea, se apreciază proprietateapopulaţiei statistice numai pe baza unei părţi din colectivitate denumită probă , care trebuie să
îndeplinească condiţia să fie luată din populaţie în aşa fel încât fiecare element din populaţie să aibă
aceeaşi probabilitate să facă parte din probă.
În cazul în care avem la dispoziţie un număr de date înregistrate, denumite date primare pentru a
putea trage concluzii valabile asupra problemei cercetate, aceste date trebuie sistematizate şi cercetate.
Valoarea medie stabileşte cel mai bine tendinţa centrală a unei distribuţii de frecvenţă. Dar valoarea medie
nivelează variaţiile valorilor prin obţinerea unei valori mijlocii, care crează impresia unei stabilităţi a
fenomenelor, dar acest fapt nu este valabil în sistemele vii. Cea mai uzuală în statistică este mediaaritmetică:
M=n
x x x x n+++ ...............321 = ∑=
⋅n
ii x
n 1
1
Abaterea standard se notează cu S sau σ, reprezentând o măsură a preciziei determinărilor sau o
măsură a împrăştierii rezultatelor individuale faţă de medie.Se calculează după următoarea formulă:
S d =
n
x xi∑ − )(, unde x xi − este abaterea valorilor individuale faţă de
valoarea medie (indiferent de semn) şi se notează cu d (diferenţa), iar n este numărul de cazuri.
Deoarece cercetarea biologică se bazează pe eşantionaj abaterea standard se calculează după
următoarea formulă:
S d 2 =
2
1
)(
−
−∑n
x xi
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 191/208
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 192/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
192
nu diferă semnificativ şi se poate testa semnificaţia diferenţei mediilor printr-un test parametric, de
exemplu cu testul t Student. Dacă rezultatele nu se încadrează într-o distribuţie normală sau nu poate fi
testată normalitatea distribuţiei datelor experimentale datorită numărului mic de date este indicat să se
aplice un test neparametric, de exemplu testul Wilcoxon.
A) TESTE DE SEMNIFICAŢ
IE PARAMETRICE
Majoritatea efectelor farmacodinamice obţinute după administrarea substanţelor active se pot
încadra în următoarele categorii: efecte cantitative sau gradate care variază în funcţie de doză şi efecte
calitative sau unice (cuantale) exprimate printr-un cuantum (procent) sau efecte cu răspuns unic, de tip
„tot sau nimic”. De aceea testele de semnificaţie parametrice se împart în teste pentru efecte gradate şi
teste pentru efecte cuantale.
a.1. teste de semnifica ţ ie pentru efecte gradate
Testele de semnificaţie aplicate între 2 medii stabilesc valoarea mediilor în funcţie de posibilităţile
de eroare. Se testează ipoteza nulă că nu există nici o diferenţă între cele 2 medii şi dacă această afirmaţie
nu se verifică, înseamnă că diferenţa dintre cele 2 medii este semnificativă statistic, putându-se susţine
ipoteza unui rezultat diferit de cel datorat întâmplării, deci substanţa cercetată exercită un efect biologic.
Calculele se efectuează la o probabilitate de p = 0,05 ce acoperă 95% din cazuri.
Testul t Student ţine cont de măsura variabilităţii şi de ponderea observaţiilor în funcţie de
numărul acestora. Formulele de calcul a diferenţei semnificative sunt următoarele:
t =d S
x x 21 −
21
21
nn
nn
+⋅ , unde x1 şi x2 reprezintă media la eşantionul 1, respectiv
2, n1, n2 numărul de animale în eşantionul 1, resspectiv 2, S d este eroarea standard a diferenţei care secalculează după formula:
S d =221
22
21
−+
+∑ ∑nn
d d , unde ∑ 2
1d , ∑ 22d reprezintă
2)(∑ − x xi la
eşantioanele 1, respectiv 2, iar xi valorile individuale în eşantioanele 1 şi 2.
Dacă înlocuim valoarea abaterii standard în prima formulă obţinem:
221
22
21
21
−+
+
−=
∑ ∑nn
d d
x xt
21
21
nn
nn
+
⋅⋅ sau, mai simplu
dif ES
x xt 21 −=
ES =n
Sd 2 =
n
Sd , iar ES a diferenţei ES dif =
2
2
1
2
n
Sd
n
Sd +
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 193/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
193
2
2
1
2
21
n
Sd
n
Sd
x xt
+
−=
Se consideră o diferenţă semnificativă cu o probabilitate de eroare de 5% (p= 0,05) dacă t calculat
este superior celui din tabel, pentru gradele de libertate corespunzătoare.
În cazul în care cele 2 eşantioane sunt egale numeric n1= n2 se poate reprezenta acest număr egal
de cazuri prin n = n1= n2 şi formula devine:
)1(
22
21
21
−
+
−=
∑ ∑nn
d d
x xt
Redăm un exemplu: adăugarea tărâţelor la dietă aduce beneficii pacienţilor cu diverticuloză.
Există pe piaţă mai multe tipuri de preparate pe bază de tărâţe şi dr. Popescu doreşte să testeze eficacitatea
a 2 din ele care au fost „lăudate”, pe pacienţii săi. Ca o consecinţă a administrării tărâţelor el testează timpul de tranzit prin tubul digestiv. Doreşte să vadă dacă sunt diferenţe între cele 2 grupuri de pacienţi
care primesc preparatul de tărâţe. Dr. Popescu presupune ipoteza nulă, că între cele 2 grupuri de tratament
nu există nici o diferenţă. Prin randomizare selectează 2 grupuri de pacienţi cu vârste cuprinse între 40 şi
64 de ani, având diagnosticul de diverticuloză. Lotul I cuprinde 15 pacienţi care primesc tratamentul A, iar
lotul II conţine 12 pacienţi care primesc tratamentul B. Timpul de tranzit al alimentelor prin intestin este
măsurat printr-o tehnică standard cu pelete marcate iar rezultatele sunt înregistrate în ordine crescătoare în
tabel.
Timpul de tranzit prin intestin (ore)
Lotul I (Tratament A) n=15 Lotul II (Tratament B) n= 12
44515255606266686971
71768291108
52646874798384889597
101116
Total: 1026 Total: 1001
Media: 68,40 Media: 83,42
Astfel, pentru tratamentul A timpul de tranzit mediu a fost de 68,40 ore, iar pentru tratamentul B
83,42 ore. Care este semnificaţia acestei diferenţe de 15,02 ore?
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 194/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
194
Calcule:
Tratament A Tratament Bn 15 12
∑ x 1026 1001
x 68,4 83,42
∑2 x 73978 86921
(∑ x )2 1052676 1002001
( )n
x2
∑ 70178,4 83500,083
( )2
∑ − x x 3799,6 3420,917
S d 2
)112()115(
917,34206,3799
−+−
+= 288,82
ES a diferenţei =2
2
1
2
nSd nSd + = 1282,2881582,288 + = +⋅12115182,288 = 6,582
582,6
4,6842,83 −=t = 2,282
Numărul de grade de libertate = n1 + n2 - 2, deci 15 + 12 - 2= 25. Urmărind în tabelul cu valorile
repartiţiei Student în funcţie de probabilitate şi numărul de grade de libertate se găseşte între 2,060 şi
2,485 deci p este mai mic decât 0,05 şi mai mare decât 0,02. Deci, acest grad de probabilitate este mai mic
decât nivelul convenţional de 5%, şi diferenţa între cel 2 loturi este statistic semnificativă.
Valoarea lui t se poate calcula mult mai simplu folosind calculatorul şiinţific sau unele programespeciale, care după simpla introducere a datelor afişează direct valoarea lui t şi calculează probabilitatea
(de ex. pe site-ul http://www.physics.csbsju.edu/stats/).
Testul2 χ (chi pă trat)
În cazul determinărilor comparative pentru a calcula diferenţa semnificativă între 2 activităţi
(probe) examinate în procente sau pentru a stabili dacă există o anumită concordanţă sau discordanţă între
frecvenţele aşteptate (teoretice) şi cele observate (experimentale) sau legătura existentă sau inexistentă
între o repartiţie teoretică şi una experimentală se foloseşte indicele 2 χ . Acest test ia în considerare şi alţi
factori decât abaterea standard a procentelor şi anume numărul cazurilor, gradele de libertate, frecvenţele
teoretice şi frecvenţele experimentale. Legătura funcţională este definită de concordanţa sau
neconcordanţa dintrte ipoteza de lucru (efecte teoretice) şi rezuiltatele experimentale, gradul de legătură
putându-se măsura prin stabilirea frecvenţei asociaţiei în comparaţie cu numărul cazurilor examinate, ceea
ce se poate exprima matematic prin raportul de asociaţie Muster:
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 195/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
195
=m R Nr. cazurilor de asociere
Nr. indivizilor examina ţ iLegătura funcţională dintre rezultatele teoretice şi rezultatele experimentale ar putea fi aflată din
însumarea diferenţelor între frecvenţele teoretice (teor.) şi cele experimentale (exp.).
( )∑∑ −= teor i f f d exp Frecvenţa teoretică totală poate fi egală cu frecvenţa empitrică totală, iar diferenţele pozitive se
pot compensa cu cele negative, de aceea se vor folosi pătratele diferenţelor:
2 χ =( )
.
2.exp
teor
teor
f
f f − sau 2 χ =
( )Eteor
Eteor E 2exp−
În cazul concordanţei perfecte dintre teorie şi obervaţie 2 χ este egal cu 0. Testul se poate aplica
frecvenţelor absolute (numere) sau frecvenţelor relative (procentaje). Acest test nu se poate folosi decât
dacă efectele calculate depăşesc 10 frecvenţe. În determinările biologice testul
2
χ poate fi folosit ca testde semnificaţie în cazul răspunsurilor unice. Pentru a compara o repartiţie observată faţă de o repartiţie
teoretică a unui caracter calitativ cu n clase se aplică formula menţionată şi se caută probabilitatea
corespunzătoare în tabel pentru numărul de grade de libertate egal cu n-1. Testul este cu atât mai
semnificativ cu cât probabilitatea găsită este mai mică şi 2 χ calculat este mai mare.
Redăm un exemplu: Dr.Green creşte o populaţie de şoareci în laboratorul său. Unii sunt complet
albi, alţii au o mică pată brună, iar cea de-a treia grupă au o pată mare brună. Conform teoriei genetice a
eredităţii acestor pete colorate populaţia de şoareci ar trebui să cuprindă 51% şoareci complet albi, 40,8 %
şoareci cu o mică pată brună şi 8,2 % şoareci cu o pată mare brună. În realitate în laboratorul dr. Green din784 de şoareci 380 sunt complet albi, 330 au o mică pată brună şi 74 au o pată mare brună. Întrebarea care
se pune este dacă aceste proporţii diferă de cele teoretice, aşteptate. Numerele aşteptate (teoretice) se
obţin prin aplicarea procentelor de 51%, 40,8% şi respectiv 8,2% la totalul de 784 obţinându-se
următoarele cifre: 400, 320, respectiv 64.
Şoareci Cazuriobservate (exp)
Procenteteoretice
Cazuriteoretice
Obs.-Teor.
(Obs. – Teor)2
/ Teor.Albi complet 380 0,510 400 - 20 1,0
Cu o mică pată brună 330 0,408 320 10 0,3125
Cu o pată marebrună
74 0,082 64 10 1,5625
Total 784 1,000 784 0 2,8750
Deci 2 χ = 2,875, gradele de libertate n’= n-1 adică 2. Controlând în tabel, probabilitatea este cuprinsă
între 0,3 şi 0,2, deci ipoteza nulă că nu există nici o diferenţă între distribuţia observată şi cea aşteptată nu
este contrazisă. Astfel, în laboratorul Dr. Green datele nu diferă semnificativ faţă de frecvenţele aşteptate.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 196/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
196
O altă problemă: în cursul studiului clinic efectuat pentru introducerea în terapie a unui nou
medicament pentru depresie acesta a determinat o îmbunătăţire la 56% din 73 de pacienţi, iar
medicamentul standard la 41% din 70 de pacienţi. Rezultatele au fost împărţite în 5 categorii: pentru
tratamentul nou: îmbunătăţire importantă 18, ameliorare 23, neschimbaţi 15, mai rău 9, mult mai rău 8.
Pentru tratamentul standard: îmbunătăţire importantă 12, ameliorare 17, neschimbaţi 19, mai rău 13, multmai rău 9. Se cere calcularea valorii 2 χ , gradele de libertate şi valoarea lui p.
Numerele teoretice Observat- Teoretic (Observat-Teoretic)2/
TeoreticCategoria
Trat.nou Trat.standard Trat.nou Trat.standard Trat.nou Trat.standard
Îmbunătăţireimportantă
15,3 14,67 2,7 -2,67 0,476 0,485
Ameliorare 20,4 19,56 2,6 -2,56 0,331 0,335
Neschimbaţi 17,34 16,626 -2,34 2,374 0,315 0,338
Mai rău 11,22 10,758 -2,22 2,242 0,439 0,467Mult mai rău 8,67 8,313 -0,67 0,687 0,051 0,056
Total 73 70 0 0 1,612 1,681
Numerele teoretice le-am obţinut astfel: pentru tratamentul nou am împărţit numărul total de
cazuri (73) la suma cazurilor (143) şi acest factor l-am înmulţit cu numărul total al cazurilor din fiecare
grupă (respectiv cu 30, 40, 34, 22, 17). La fel am procedat pentru tratamentul standard, ob ţinând factorul
prin împărţirea numărului total de cazuri tratate cu acest medicament adică 70 la 143.
2 χ =3,293, gradele de libertate 5-1= 4, deci valoarea lui p din tabel este de mai mare decât 0,05.
B) TESTE DE SEMNIFICAŢIE NEPARAMETRICE
Dacă rezultatele experimentelor nu se încadrează într-o distribuţie normală sau volumul
eşantioanelor extrase din populaţia statistică este mic, este indicat un test de semnificaţie neparametric.
Astfel de teste fac obiectul statisticii ordinei care studiază sistemele de valori observate ale variabilelor
aleatoare. Avantajul îl constituie faptul că rezultatele care se obţin nu depind de natura repartiţiei
variabilei aleatoare studiate. Ele se numesc neparametrice, deoarece verificarea unei ipotezei nu este
Categoria Tratamentnou
Tratamentstandard
Total
Îmbunătăţire importantă 18 12 30
Ameliorare 23 17 40
Neschimbaţi 15 19 34
Mai rău 9 13 22
Mult mai rău 8 9 17
Total 73 70 143
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 197/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
197
legată de parametrul unei anumite repartiţii. Cel mai utilizat este testul Wilcoxon. Aplicarea la studiul a 2
eşantioane pentru a verifica dacă acestea diferă semnificativ sau nu presupune următorii paşi:
Se aşează valorile n (n= n1+n2) în ordine crescătoare, f ăcând abstracţie de eşantioanele de unde
provin. Se atribuie fiecărei valori un rang de ordine crescătoare începând cu 1. Dacă există valori egale
acestora li se atribuie ranguri egale cu media aritmetică a rangurilor pe care le-ar fi avut dacă acest valoriar fi fost distincte. Se formează un tabel în care se specifică în ordine crescătoare valorile obţinute la
fiecare eşantion împreună cu rangurile lor. Se notează cu S1 şi S2 sumele rangurilor pentru fiecare
eşantion şi se reţine notând cu S una din sume. Folosind tabelul Wilcoxon se procedează astfel: dacă S
este situat în afara intervalului din tabel care se găseşte la intersecţia coloanei (n1) şi a liniei (n2) se poate
afirma că la pragul de semnificaţie alfa = 0,05 sau p=0,05 cele 2 eşantioane diferă. În caz contrar este
justificat să se afirme că cele 2 eşantioane nu diferă semnificativ.
Exemplu: dr. Brown studiază beneficiile unui nou medicament în tratamentul poliartritei
reumatoide. Efectul acestuia asupra bolii este măsurat prin determinarea concentraţiei fracţiunii
globulinice în plasmă. S-au selectat 20 de pacienţi pentru studiul clinic al medicamentului nou (tratament
B) contra unui medicament standard (tratament A). S-au împărţit pacienţii în 2 grupuri de 10 perechi,
fiecare membru al perechii potrivindu-se aproximativ cu unul cu acelaşi grad se severitate şi acelaşi
prognostic al bolii. Intenţia tratamentului este de a reduce concetraţia plasmatică a globulinei. Însă
reducerea concentraţiei nu urmează o distribuţie normală.
Concentraţia fracţiunii globulinice (g/l)
Perechilede pacienţi
Tratament A Tratament B Diferenţa Ranguri Ranguri cusemn
12345678910
38262941363132303533
45282738404239393445
-7-223-4-11-7-91-12
6 ½2 ½2 ½4596 ½8110
- 6 ½- 2 ½2 ½4- 5- 9- 6 ½- 8
1- 10
Total: ranguri cu plus: 7 ½, ranguri cu minus: 47 ½. Se ia în considerare numai cea mai mic ă dintre cel 2
sume. Conform tabelului la 10 perechi pentru semnificaţie de 55 această cifră de 7 ½ este mai mică decât
8 care figurează în tabel, deci rezultatele sunt semnificative la valoarea de 5%.
Un test simular dezvoltat de Wilcoxon este aplicabil pentru loturi nepereche, care nu trebuie să
fie egale ca număr. De asemenea, folosim datele de mai sus ca şi când nu ar fi fost trataţi sub formă de
perechi. Observaţiile din cele 2 loturi sunt combinate într-o singură serie şi primesc un rang în ordinea
crescătoare a valorilor lor. Dar valorile de la cele 2 loturi trebuie diferenţiate între ele, de exemplu se pot
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 198/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
198
sublinia cele din lotul cu tratamentul B. Suma rangurilor este n(n+1)/2. Rangurile de adaugă separat şi se
foloseşte cel mai mic total.
C % fracţiuniiglobulinice
Rangul
262728293031323334353638383939
4041424545
123456789
1011
12 ½12 ½14 ½14 ½
161718
19 ½19 ½
În tabel n1 este numărul observaţiilor dintr-un lot, iar n2 numărul de observaţii în cel de-al doilea.
La intersecţia n1 cu n2, care ambele în cazul nostru au valoarea de 10, ob ţinem cifra 78. Cea mai mică
sumă de ranguri în cazul nostru este 81,5, care este mai mare decât 78 şi deci nu se atinge pragul de
probabilitate de 5%. Deci rezultatul nu este semnificativ la acest nivel.
TESTUL ANOVA (ANALIZA DE VARIANŢĂ) SAU ANALIZA DISPERSIONALĂ
Procesele biologice se pot afla concomitent sub influenţa mai multor factori. Pentru a pune în
evidenţă în ce măsură unul sau mai mulţi factori influenţează în mod esenţial asupra unei caracteristici
rezultante se utilizează analiza dispersională. Analiza dispersională (sau analiza de varianţă – ANOVA) a
fost introdusă de statisticianul R.A. Fisher. Prin aceastză metodă se verifică măsura în care valorile reale
ale unei caracterisitici se abat de la valorile teoretice calculate sub forma unor mărimi medii, dar şi măsura
în care aceste variaţii sunt dependente sau nu de factorul de grupare. Analiza dispersională are la bază
metoda grupării. Prin aceasta se separă influenţa asupra caracteristicii rezultante a factorilor determinan ţ i
de influenţa celor accidentali.
a) Analiza dispersională monofactorială
Cu ajutorul acestei metode în care un singur parametru este variabil se testează egalitatea
valorilor medii care variază sub influenţa unei singure variabile independente. Întrebarea la care testul
ANOVA încearcă să răspundă este aceasta: sunt loturile din aceeaşi populaţie sau există o varianţă
suficient de mare, care sugerează că loturile au fost luate din populaţii independente. Testul are de a face
cu compararea a 3 sau mai multe medii de loturi. Acest test face următoarele presupuneri: că loturile sau
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 199/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
199
probele sunt obţinute dintr-o populaţie cu o distribuţie normală sau aproximativ normală, că loturile
trebuie să fie independente, că varianţele populaţiilor trebuie să fie egale. Ipoteza nulă va fi că toate
mediile populaţionale sunt egale, iar ipoteza alternativă că cel puţin una dintre medii este diferită. Să
presupunem că trebuie testată egalitatea valoriilor medii calculate pentru un număr de n experienţe cu m
substanţe având efect hipogliceminat, criteriul de testare fiind glicemia la 2 ore postprandial. Se aranjează datele sub forma unui tabel în care x ij ( i = 1,2..., m şi j = 1,2 ..., n) reprezintă valoarea glicemiei la 2 ore
postprandial. Diferenţele dintre datele numerice înscrise în coloane se datorează faptului că s-au folosit
diferite substanţe cu efect hipoglicemiant, iar diferenţele dintre rânduri sunt datorate reproductibilităţii
condiţiilor experimnetale. Dispersia valorilor individuale faţă de media aritmetică a lor este dată de
formula:
2s =
1
12
2
−
−∑ ∑
n
xn
xij ij
ijij
Dispersia în acest caz este cauzată de un singur parametru şi anume folosirea unei anumite
substanţe active, la care se adaugă reproductibilitatea datelor experimenatle. Datorită proprietăţii sale
aditive dispersia totală se compune din dispersia cauzată de diferenţa dintre coloane plus dispersia cauzată
de dispersia dintre rânduri. Se folosesc următoarele notaţii pentru sumele auxiliare:
1. Suma pătratelor tuturor observaţiilor individuale:
∑=ij
ij xS 21
2. Suma pătratelor coloanelor împărţită la numărul de observaţii pe coloane:
n
x
S
m
ii∑
== 1
2
2
3. Pătratul sumei tuturor observaţiilor împărţit la numărul total de observaţii:
mn
x
S ij
ij
2
3
=
∑
Pentru analiza dispersiilor şi testarea egalităţii dintre valorile medii observate calculele trebuie
centralizate într-un tabel:
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 200/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
200
Felul variaţiei Suma pătratelor Numărul gradelorde libertate
Estimaţiadispersiei
F
Între coloane ( întregrupe)
Între rânduri (îninteriorul grupelor)
32 S S −
21 S S −
m-1
m(n-1)
1322
1−
−=
m
S S s
)1(
2122
−
−=
nm
S S s
22
21
s
s
Total ( 32 S S − ) +
( 21 S S − ) =
31 S S −
mn – 1 - -
Testul de semnificaţie (verificarea ipotezei) trebuie să se refere la raportul dintre variaţia între
grupe (sistematică) şi variaţia în interiorul grupei (reziduală). Pentru a verifica dacă factorul de grupare
este semnificativ se foloseşte testul F dat de relaţia: F =22
21
s
s. Valoarea F calculată se compară cu valoarea
F din tabelul pentru testul F pentru pragul de semnifica ţie ales. Dacă F calculat este mai mic decât F din
tabel la gradele de libertate folosite pentru calcularea dispersiilor 21s şi 2
2s se acceptă ipoteza de zero sau
ipoteza conform căreia parametrul variabil nu influenţează asupra variabilei dependente, diferenţele
datorându-se erorilor experimentale. Dacă F calculat este mai mare decât F din tabel, ipoteza de zero se
respinge şi concluzia este că parametrul variabil are influenţă asupra rezultatului urmărit, diferenţele
observate între medii fiind reale.
b) Analiza dispersională bifactorială
În cazul în care se urmăreşte influenţa simultană a 2 parametri asupra unui rezultat, diferenţeleobservate între rânduri se vor considera ca fiind cauzate de variaţia unuia dintre parametri iar diferenţa
dintre coloane de variaţia celui de-al doilea parametru. Având 2 parametri variabili trebuie testate 2
ipoteze zero, dintre care una se referă la diferenţa valorilor medii între rânduri, iar a doua la diferenţa
valorilor medii între coloane. De aceea, pentru testarea primei ipoteze trebuie calculată diferenţa sumei
pătratelor între rânduri, iar pentru testarea celei de-a doua ipoteze trebuie calculată diferenţa sumei
pătratelor între coloane. Datele se trec într-un tabel şi se folosesc următoarele notaţii:
1. Suma pătratelor tuturor valorilor observate :
∑=ij
ij xS 21
2. Suma pătratelor coloanelor, împărţită la numărul observaţiilor pe rânduri:
n
x
S
m
ii∑
== 1
2
2
3. Suma pătratelor sumei rândurilor, împărţită la numărul observaţiilor pe rânduri:
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 201/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
201
m
x
S
n
j j∑
==
1
2
3
4. Pătratul sumei tuturor observaţiilor, împărţit la numărul total de observaţii:
mn
x
S ij
ij
2
4
=
∑
5. Suma pătratelor abaterilor reziduale:
3241 S S S S S r −−+=
Pentru calcularea dispersiilor cauzate de parametri consideraţi trebuie să cunoaştem gradele de
libertate pentru fiecare abatere medie pătratică parţială. Pentru S 2 va fi m-1, iar pentru S 3 va fi n-1. Pentru
S r dispersia cauzată de factorii întâmplători va avea (m-1)(n-1) grade de libertate. Calculele trebuiecentralizate într-un tabel:
Felulvariaţiei
Suma pătratelor Numărulgradelor de
libertate
Estimaţiadispersiei
F
Între coloane(primulparametruvariabil)
Între rânduri
(al doileaparametruvariabil)
Reziduală S r
42 S S −
43 S S −
3241 S S S S −−+
m-1
n-1
(m-1)(n-1)
1422
1−
−=
m
S S s
1
4322
−
−=
n
S S s
)1)(1(2
−−=
nm
S s r
r
2
21
r s
s
2
22
r s
s
Total: ( 414342 )() S S S S S S S r −=+−+− 1−mn - -
Testul F va arăta dacă diferenţele observate între coloane, respectiv între rânduri sunt reale sau
sunt cauzate de factori întâmplători. Pentru aceasta se calculează rapoartele F =2
21
r s
s, respectiv F =
2
22
r s
s.
Dacă valorile F rezultate din calcul sunt mai mici decât cele găsite în tabelul distribuţiei F la
aceleaşi grade de libertate pentru care s-au calculat dispersiile 21, ss respectiv r s se va accepta ipoteza
zero şi concluzia va fi că parametrul considerat nu influenţează semnificativ valorile medii, diferenţele
fiind cauzate de factori întâmplători. Dar în caz contrar se va respinge ipoteza nulă şi concluzia va fi că
variaţia parametrilor studiaţi are o influenţă semnificativă asupra variabilei dependente.
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 202/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
202
A N E X E
Tabel 1- Distribuţia lui t
ProbabilitateaGrade
delibertate 0,5 0,1 0,05 0,02 0,01 0,001
12345
678
910
1112131415
16171819
202122232425
2627282930
4060120
∞
1,0000,8160,7650,7410,727
0,7180,7110,706
0,7030,700
0,6970,6950,6940,6920,691
0,6900,6890,6880,688
0,6870,6860,6860,6850,6850,684
0,6840,6840,6830,6830,683
0,6810,6790,6770,674
6,3142,9202,3532,1322,015
1,9431,8951,860
1,8331,812
1,7961,7821,7711,7611,753
1,7461,7401,7341,729
1,7251,7211,7171,7141,7111,708
1,7061,7031,7011,6991,697
1,6841,6711,6581,645
12,7064,3033,1822,7762,571
2,4472,3652,306
2,2622,228
2,2012,1792,1602,1452,131
2,1202,1102,1012,093
2,0862,0802,0742,0692,0642,060
2,0562,0522,0482,0452,042
2,0212,0001,9801,960
31,8216,9654,5413,7473,365
3,1432,9982,986
2,8212,764
2,7182,6812,6502,6242,602
2,5832,5672,5522,539
2,5282,5182,5082,5002,4922,485
2,4792,4732,4672,4622,457
2,4232,3902,3582,326
63,6579,9255,8414,6044,032
3,7073,4993,355
3,2503,169
3,1063,0553,0122,9772,947
2,9212,8982,8782,861
2,8452,8312,8192,8072,7972,787
2,7792,7712,7632,7562,750
2,7042,6602,6172,576
636,61931,59812,9418,6106,859
5,9595,4055,041
4,7814,587
4,4374,3184,2214,1404,073
4,0153,9653,9223,833
3,8503,8193,7923,7673,7453,725
3,7073,6903,6743,6593,646
3,5513,4603,3733,291
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 203/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
203
Tabel 2- Distribuţia lui χ 2
ProbabilitateaGrade delibertate
0,50 0,10 0,05 0,02 0,01 0,001
12345
678
910
1112131415
1617181920
2122232425
2627282930
0,4551,3862,3663,3574,351
5,3486,3467,344
8,3439,342
10,34111,34012,34013,33914,339
15,33816,33817,33818,33819,337
20,33721,33722,33723,33724,337
25,33726,33627,33628,33629,336
2,7064,6056,2517,7799,236
10,64512,01713,362
14,68415,987
17,27518,54919,81221,06422,307
23,54224,76925,98927,20428,412
29,61530,81332,00733,19634,382
35,56336,74137,91639,08740,256
3,8415,9917,8159,48811,070
12,59214,06715,507
16,91918,307
19,67521,02622,36223,68524,996
26,29627,58728,86930,14431,410
32,67133,92435,17236,41537,652
38,88540,11341,33742,55743,773
5,4127,8249,83711,66813,388
15,03316,62218,168
19,67921,161
22,61824,05425,47226,87328,259
29,63330,99532,34633,68735,020
36,34337,65938,96840,27041,566
42,85644,14045,41946,69347,962
6,6359,21011,34513,27715,086
16,81218,47520,090
21,66623,209
24,72526,21727,68829,14130,578
32,00033,40934,80536,19137,566
38,93240,28941,63842,98044,314
45,64246,96348,27849,58850,892
10,82713,81516,26818,46520,517
22,45724,32226,125
27,87729,588
31,26432,20934,52836,12337,697
39,25240,79042,31243,82045,315
46,79748,26849,72851,17952,620
54,05255,47656,89358,30259,703
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 204/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
204
Tabel 3.Testul Wilcoxon pentru probe perechi
Număr de perechi p = 5% p= 1%
78910111213141516
2268111417212530
002357
10131619
Tabel 4. Testul Wilcoxon pentru probe neperechiValoarea p 5% a sumei rangurilor
n1
n2 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
4567
8910111213141516171819202122232425262728
333444444555566666777
677
889910101111121213131414151516161717
10111213
14151516171819202121222324252627282829
171820
212223242627282931323334353738394042
2627
2931323435373840424345464850515355
36
38404244464850525456586062646668
495153555860636567707274777982
63656871737679828487909395
78818588919497100103107110
9699103106110114117121124
115119123127131135139
137141145150154
160164169
185
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 205/208
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 206/208
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 207/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
207
22. Hardman J, Limbord L, Gilman A - Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of
therapeutics, Ed.a 10-a 2001, Editura The McGraw-Hill Companies, Inc
23. Hennekens C, Katz P - Changing the Patterns of Coxibs/NSAIDs Prescribing: Balancing CV and GI
Risks, februarie 2006, www.medscape.com
24. Katzung B – Basic and clinical pharmacology, Ed. A 9-a, 2004, Editura Appleton Lange, StamfordConnecticut
25. Katzung B, Parmley W - Cardiac glycosides & other drugs used in congestive heart failure în
Katzung B (editor): Basic and clinical pharmacology, ninth edition, McGraw Hill, 2004
26. Laszlo I - Prelucrarea statistică a datelor experimentale- scurt îndreptar pentru medici, IMF
Tg.Mureş, 1973
27. Lee S - Coxibs: Epidemiologic, Regulatory, and Practical Issues, Medscape coverage of: American
College of Rheumatology 2005, Annual Scientific Meeting, www.medscape.com
28. Loose-Mitchell D, Stancel G - Estrogens and progestins în Hardman J, Limbird L, Goodman
Gilman A (editori): Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics, Tenth edition,
McGraw-Hill, 2001
29. Lussier D et al - Adjuvant analgesics in cancer pain management , The Oncologist, 2004, 9; 571-591
30. Lüllman şi colab - Color atlas of pharmacology, Thieme, 2000
31. Michell R, Cedars M - Female reproductive endocrinology & infertility în Greenspan F, Gardner D
(editori): Basic and clinical endocrinology, Lange Medical Books, 2004
32. Monea Marioara, Cucuiet Sorina, Bengea Simona, Brassai Attila – Curs de farmacologie, vol. I,
1999, Litografia UMF Tg.Mureş
33. Monea Marioara, Cucuiet Sorina, Bengea Simona – Curs de farmacologie, vol. II, 2001, Litografia
UMF Tg.Mureş
34. Mungiu O.C (sub redacţia) - Tratat de algeziologie, POLIROM, 2002
35. Mycek M, Harvey R, Champe P - Lippincott Farmacologie ilustrat ă, ediţia a 2-a, Editura Medicală
Callisto, 2000
36. Neal MJ - Medical pharmacology at a glance, Third edition, Blackwell Science, 1997
37. Nies A - Principles of therapeutics. Chapter 3 în Hardman J, Limbird L, Goodman Gilman A
(editori): Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics, Tenth edition, McGraw-Hill,
2001
38. Ooi H, Colucci W - Pharmacological treatment of heart failure în Hardman J, Limbird L, Goodman
Gilman A (editori): Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics, Tenth edition,
McGraw-Hill, 2001
39. Pymar H, Creinin M - The Risks of Oral Contraceptive Pills, Semin Reprod Med 19(4):305-312,
2001
8/20/2019 Curs Farma Clinica Si Farmacovigilenta
http://slidepdf.com/reader/full/curs-farma-clinica-si-farmacovigilenta 208/208
CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC Ă
40. Pitashny M, Martinez de Morentin H - Oral Contraceptives: Their Mode of Action and
Dermatologic Applications, SKINmed. 2005; 4 (2): 101-104, 106.
41. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK – Pharmacology, Ed. a 5-a, 2003, Editura Churchill
Livingstone
42. Samra O, Wood E - Contraception, www.emedicine.com, 200443. Shapiro L - Color atlas of heart failure. Second edition. Mosby-Wolfe, 1995
44. Simon S- Opioids and the Chronic Pain Management Paradigm: Time for a Change?, Medscape
2004, www.medscape.com
45. Simionovici M, Cârstea A, Vlădescu C -Cercetarea farmacologică şi prospectarea medicamentelor ,
Editura Medicală, Bucureşti 1983
46. Stroescu Valentin - Farmacologie clinică (pentru uzul medicilor practicieni), Editura Medicală, 1972
47 Stroescu Valentin - Bazele farmacologice ale practicii medicale Ediţia a VI-a Editura Medicală