CURS GASTRO CURS GASTRO VIIVII

Hepatita cronicHepatita cronicăă grup heterogen de afecţiuni cu o grup heterogen de afecţiuni cu o

varietate devarietate de:: etiologii, patogeneză, activitate, stadiu de etiologii, patogeneză, activitate, stadiu de

evoluţie evoluţie tablou histologic asemănător → infiltrate tablou histologic asemănător → infiltrate

limfo-plasmocitare cu grade diferite de limfo-plasmocitare cu grade diferite de necroză hepatocitară focală, periportală, necroză hepatocitară focală, periportală, zonală, confluentă cu sau fără fibroză, care zonală, confluentă cu sau fără fibroză, care evoluează de cel puţin evoluează de cel puţin 6-12 luni6-12 luni

reacţie inflamatorie cronicăreacţie inflamatorie cronică (>6 luni) a (>6 luni) a ficatului care poate evolua atât spre ficatului care poate evolua atât spre vindecare vicioasă (fibroză) cât şi spre vindecare vicioasă (fibroză) cât şi spre ciroză hepaticăciroză hepatică

Clasificare etiologicăClasificare etiologică

HC virale (B, C, D )HC virale (B, C, D ) HC alcoolicăHC alcoolică HC autoimunăHC autoimună HC toxică ( droguri, produse chimice, herbal HC toxică ( droguri, produse chimice, herbal

induse)induse) HC metabolice:HC metabolice:

- boala Wilson- boala Wilson- hemocromatoză- hemocromatoză-deficit de alfa 1-antitripsina, a--deficit de alfa 1-antitripsina, a-

betalipoproteinemia betalipoproteinemia - steatohepatita - steatohepatita nonalcoolicănonalcoolică

HC criptogeneticeHC criptogenetice

CClalasificare după activitate necroinflamatorie şi sificare după activitate necroinflamatorie şi fibrozăfibroză

HAI (histologic activity index) HAI (histologic activity index) Knodell-IshakKnodell-Ishak::

ScorulScorul (gradul) (gradul) minimă → scor 1-3minimă → scor 1-3 uşoară → scor 4-8uşoară → scor 4-8 moderată → scor 9-12moderată → scor 9-12 severă → scor 13-18severă → scor 13-18

StadiuStadiu de fibroză de fibroză: :

- - F0 → absentăF0 → absentă

- F1 → uşoară- F1 → uşoară

- F2 → moderată- F2 → moderată

- F3 → severă, punţi- F3 → severă, punţi

- F4 → ciroză- F4 → ciroză

Clasificarea tradiţionalăClasificarea tradiţională

Hepatită minimă Hepatită minimă Hepatită Hepatită cronică persistentăcronică persistentă : :

hepatită cronică lobulară hepatită cronică lobulară hepatită cronică septalăhepatită cronică septală

Hepatită Hepatită cronică activăcronică activă:: A → cu evoluţie moderată A → cu evoluţie moderată B → cu evoluţie severăB → cu evoluţie severă

Hepatita cronică persistentăHepatita cronică persistentă histologichistologic : : - infiltrat inflamator în spaţiul - infiltrat inflamator în spaţiul

port port - membrana limitantă integră - membrana limitantă integră

- fibroza → absentă sau minimă - fibroza → absentă sau minimă ClinicClinic: - asimptomatic sau simptome minime : - asimptomatic sau simptome minime

(astenie, anorexie, greaţă) (astenie, anorexie, greaţă) - examenul fizic - normal sau - examenul fizic - normal sau

hepatomegalie moderată hepatomegalie moderată transaminazele → normale sau uşor crescutetransaminazele → normale sau uşor crescute evoluţia bolii spre ciroză → puţin probabilăevoluţia bolii spre ciroză → puţin probabilă

Hepatita cronică lobularăHepatita cronică lobulară

HCP+ zone de inflamaţie şi necroză în HCP+ zone de inflamaţie şi necroză în lobullobul

tabloul clinic şi biochimic asemănător tabloul clinic şi biochimic asemănător pusee de activitate cu ↑bruscă a pusee de activitate cu ↑bruscă a

transamianzelor şi agravare tranzitorie transamianzelor şi agravare tranzitorie a histologieia histologiei

HAI - activitate uşoară sau moderatăHAI - activitate uşoară sau moderată F0 sau F1 (fibroză absentă sau minimă)F0 sau F1 (fibroză absentă sau minimă) evoluţia este similarăevoluţia este similară

Hepatita cronică activă (HCA)Hepatita cronică activă (HCA)

proces evolutiv → necroză hepatică, proces evolutiv → necroză hepatică, portală/periportală continuă, inflamaţie portală/periportală continuă, inflamaţie lobulară şi necrozălobulară şi necroză

infiltrat inflamator în spaţiu port, cu infiltrat inflamator în spaţiu port, cu extensie extensie în lobulîn lobul

distrugerea hepatocitelor situate la periferia distrugerea hepatocitelor situate la periferia lobulului, erodarea membranei limitante → lobulului, erodarea membranei limitante → piece-meal necrosispiece-meal necrosis

septuri fibroase care pornesc din spaţiu port septuri fibroase care pornesc din spaţiu port spre lobul, izolând insule de parenchimspre lobul, izolând insule de parenchim

aspecte regenerative cu hepatocite în rozete aspecte regenerative cu hepatocite în rozete şi pseudolobulişi pseudolobuli

bridging–necrosisbridging–necrosis → formele cu severitate → formele cu severitate mai maremai mare

fibroză 2, 3fibroză 2, 3

HCA- tablou clinicHCA- tablou clinic

şters → astenieşters → astenie uneori semne de hipertensiune portalăuneori semne de hipertensiune portală stigmate cutanatestigmate cutanate transaminazele tind să fie mai mari transaminazele tind să fie mai mari hiperbilirubinemiehiperbilirubinemie evoluţia spre ciroză → frecventă mai evoluţia spre ciroză → frecventă mai

ales la cei cu bridging- necrosis şi ales la cei cu bridging- necrosis şi fibroză extensivăfibroză extensivă

Scorul HAI → uşor şi sever , fibroză 1-4Scorul HAI → uşor şi sever , fibroză 1-4

Examenele de laborator Examenele de laborator în HCîn HC

valori ↑ ale: TGP, TGO, GGT, FA (ultimele valori ↑ ale: TGP, TGO, GGT, FA (ultimele două în formele colestatice)două în formele colestatice)

TGP/TGOTGP/TGO colinesteraza serică colinesteraza serică ↓↓ gamma globulinele ↑ gamma globulinele ↑ ↑ ↑ transaminazelor → activitatea inflamatorietransaminazelor → activitatea inflamatorie ↑ ↑ gamma globulinelor → activitatea gamma globulinelor → activitatea

mezenchimală şi fibroza. mezenchimală şi fibroza. PBHPBH investigaţii specifice pt. determinarea investigaţii specifice pt. determinarea

etiologieietiologiei

Investigaţii imagistice în HCInvestigaţii imagistice în HC nu sunt valoroase în diagnosticul HCnu sunt valoroase în diagnosticul HC ecografia hepaticăecografia hepatică

- de rutină- de rutină

- afecţiuni colestatice → excludere icter - afecţiuni colestatice → excludere icter mecanicmecanic

- excluderea cirozei hepatice- excluderea cirozei hepatice

- excluderea formaţiunilor expansive - excluderea formaţiunilor expansive

- metodă de supraveghere (dg. precoce a - metodă de supraveghere (dg. precoce a CaHC)CaHC)

Evoluţia naturală şi prognosticul HCEvoluţia naturală şi prognosticul HC etiologieetiologie gradul de activitate (în particular necroza gradul de activitate (în particular necroza

hepatocitară)hepatocitară) disponibilitatea unui tratamentdisponibilitatea unui tratament vârste extremevârste extreme HC → ciroză (2% pe an)HC → ciroză (2% pe an) frecvenţă de 15-20% la 5 ani de evoluţiefrecvenţă de 15-20% la 5 ani de evoluţie există şi remisiuni spontane cu vindecare există şi remisiuni spontane cu vindecare

vicioasă (fibroză) vicioasă (fibroză) complicaţie notabilă → cancerul hepatocelular complicaţie notabilă → cancerul hepatocelular

!!!! nu este obligatorie trecerea prin !!!! nu este obligatorie trecerea prin stadiul de ciroză pentru apariţia stadiul de ciroză pentru apariţia canceruluicancerului

Hepatita cronică cu VHCHepatita cronică cu VHC

Prevalenţa globală estimată: Prevalenţa globală estimată:

3% 3% →→ 170 milioane persoane 170 milioane persoane

Epidemiologia în România: Epidemiologia în România: - prevalenţă intermediară: 4,9 în pop.gen. - prevalenţă intermediară: 4,9 în pop.gen.

- hepatita cronică C: 64%- hepatita cronică C: 64%

- ciroza hepatică C: 55.8%- ciroza hepatică C: 55.8%

WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000.

PREVALENŢA INFECŢIEI CU PREVALENŢA INFECŢIEI CU VHCVHC

Istoricul natural al hepatitei cronice CIstoricul natural al hepatitei cronice C

50%

80%

10-40% eradicare virală spontană

Contaminaţi cu VHC

Ciroza hepatică

5-10%Carcinom hepato-

celular

1-4%/an

Complicaţii fatale

1-5%/an

hepatită cronică moderată

60-90% cronicizare

min 10%

max 50%

hepatită cronică ALT/AST –

hepatita cronică minimă

10%

40%

CCronologiaronologia principalelor etape principalelor etape evolutive evolutive îîn hepatitele cronicen hepatitele cronice VHC VHC

ELIMINARE SPONTANĂ ELIMINARE SPONTANĂ

Sex femininSex feminin

Lipsa coinfecţiei HIVLipsa coinfecţiei HIV

Forma acută ictericăForma acută icterică

Viremie redusăViremie redusă

Caractere geneticeCaractere genetice

CRONICIZARECRONICIZARE

Viremie detectabilă>6 luniViremie detectabilă>6 luni

Fibroză lentăFibroză lentă

etapa I –lentă-10 anietapa I –lentă-10 anietapa II-f.lentă-15 anietapa II-f.lentă-15 anietapa III-lentă 10 anietapa III-lentă 10 aniEtapa IV-rapidă-5 aniEtapa IV-rapidă-5 ani

CirozăCirozădupă 20 ani de la infecţie 33%după 20 ani de la infecţie 33%după 50 ani de la infecţie 31%după 50 ani de la infecţie 31%

INFECŢIA CU VHCINFECŢIA CU VHC

EvoluEvoluţţia cirozei hepaticeia cirozei hepatice VHC VHC

15 ani15 ani

61,9% episod de HDS61,9% episod de HDS

54,5% EH54,5% EH

94,2% apariţia varicelor esofagiene94,2% apariţia varicelor esofagiene

81,9% ascită81,9% ascită

4,8 4,8 - 13- 13 ani anicancer hepatocelular cancer hepatocelular 27 %27 %

Factori Factori favorizanţi pentrufavorizanţi pentru ciroza hepatică ciroza hepatică

vârstavârsta sex masculinsex masculin alcoolalcool durata infecţieidurata infecţiei prezenţa AgHbsprezenţa AgHbs prezenţa antiHBcprezenţa antiHBc co-infecţia HIVco-infecţia HIV activitatea inflamatorie importantăactivitatea inflamatorie importantă

Indicatori biologici pentru Indicatori biologici pentru instalarea cirozeiinstalarea cirozei

trombocitopeniatrombocitopenia inversarea raportului ALT/ASTinversarea raportului ALT/AST ↑ ↑ nivelului seric GGT, FAnivelului seric GGT, FA ↑ ↑ αα-feto proteinei în faza de -feto proteinei în faza de

exacerbare a boliiexacerbare a bolii

Factori asociaţi carcinomului Factori asociaţi carcinomului hepatocelularhepatocelular

vârsta>60 anivârsta>60 ani sex masculinsex masculin alcoolalcool genotip 1bgenotip 1b AgHbs, antiHBcAgHbs, antiHBc fibroza severăfibroza severă distribuţia dezorganizată a regenerăriidistribuţia dezorganizată a regenerării diminuarea albuminei sericediminuarea albuminei serice ↑↑ bilirubinei bilirubinei Hiper GGTHiper GGT

CONCLUZIICONCLUZII

hepatita cronică C are o prevalenţă marehepatita cronică C are o prevalenţă mare infecţia cu VHC infecţia cu VHC →→ rată de cronicizare mare rată de cronicizare mare gravă prin consecinţe: gravă prin consecinţe:

- ciroză hepatică- ciroză hepatică- carcinom hepatocelular- carcinom hepatocelular (90% pe CH, 25-29 ani) (90% pe CH, 25-29 ani)

evoluţie lentă evoluţie lentă →→ influenţată de terapia influenţată de terapia

actualăactuală 20% se vindecă spontan20% se vindecă spontan 80% cronicizare – 56% ciroză hepatică80% cronicizare – 56% ciroză hepatică

- 35% se vindecă sub trat. - 35% se vindecă sub trat. - 36% fibroză progresivă- 36% fibroză progresivă

DIAGNOSTICUL DIAGNOSTICUL HEPATITEI CRONICE DE HEPATITEI CRONICE DE

ETIOLOGIE VIRALETIOLOGIE VIRALĂĂ C C CLINICCLINIC

BIOCHIMICBIOCHIMIC

SSEROLOGICEROLOGIC

HISTOLOGICHISTOLOGIC

DIAGNOSTICUL CLINICDIAGNOSTICUL CLINIC

asimptomatic:asimptomatic:

nediagnosticat ani de zile sau deceniinediagnosticat ani de zile sau decenii întâmplătorîntâmplător AT AT ↑↑ teste virale pozitiveteste virale pozitive

simptomatic:simptomatic: simptome nespecifice, intermitente, medii simptome nespecifice, intermitente, medii → →

asociate cu alterarea calităţii vieţiiasociate cu alterarea calităţii vieţii

APP APP hepatită acută viralăhepatită acută virală intervenţii chirurgicaleintervenţii chirurgicale transfuzii de sângetransfuzii de sânge lucrări dentarelucrări dentare tatuaje, piercingtatuaje, piercing hemofiliehemofilie dializădializă droguri droguri

Persoane cu risc crescut de infecPersoane cu risc crescut de infecţţieie cu cu virus Cvirus C

pacienţi imunodepresie ++(HIV, pacienţi imunodepresie ++(HIV, hemodializă)hemodializă)

personal medical +personal medical + heterosexuali cu parteneri multipli heterosexuali cu parteneri multipli ++ manevre stomatologice manevre stomatologice ++ tatuaje, perforaţii cutanate (cercei)+tatuaje, perforaţii cutanate (cercei)+ copii născuţi din mame VHC pozitivcopii născuţi din mame VHC pozitiv

SSimptomatologiaimptomatologia clinicclinicăăa hepatitei cronicea hepatitei cronice C C

SIMPTOMESIMPTOMENESPECIFICENESPECIFICE

oboseală + astenieoboseală + asteniedisconfort hipocondrul dreptdisconfort hipocondrul dreptgreaţăgreaţăinapetenţăinapetenţăartralgii şi mialgiiartralgii şi mialgiisimptome psihiatricesimptome psihiatrice

SIMPTOME SPECIFICESIMPTOME SPECIFICE

hepatomegaliehepatomegalie

splenomegaliesplenomegalie

steluţe vascularesteluţe vasculare

ginecomastieginecomastie

MANIFESTĂRIMANIFESTĂRI

EXTRAHEPATICEEXTRAHEPATICE

ManifestManifestăări extrahepaticeri extrahepatice

HEMATOLOGICEHEMATOLOGICE

CrioglobulinemieCrioglobulinemie

TrombocitopenieTrombocitopenie

Limfom non-HodgkinLimfom non-Hodgkin

RENALERENALE

GlomerulonefritaGlomerulonefrita

Sindr.nefroticSindr.nefrotic

REUMATISMALEREUMATISMALE

CUTANATECUTANATE

Lichen planLichen plan

Porfiria cutanea tardaPorfiria cutanea tarda

ENDOCRINEENDOCRINEAnticorpi antitiroidieniAnticorpi antitiroidieniDiabet zaharatDiabet zaharat

VASCULAREVASCULAREVasculită necrozantăVasculită necrozantăPeriarterită nodoasăPeriarterită nodoasă

SALIVARESALIVAREScleroadenităScleroadenită

MANIFESTĂRI AUTOIMUNEMANIFESTĂRI AUTOIMUNESindrom SICCASindrom SICCAPurpură trombocitarăPurpură trombocitarăMiastenia gravisMiastenia gravisAutoanticorpi AFM,ANAutoanticorpi AFM,AN

EXAMENUL OBIECTIVEXAMENUL OBIECTIV

1. 1. normal normal

2. hepatomegalie (2. hepatomegalie (<< 33%) 33%) splenomegalie (splenomegalie (<< 14%) 14%)

3. purpură3. purpură eritem circinateritem circinat lichen planlichen plan polineuropatiepolineuropatie

Eritem circinat Eritem circinat şşi i multiformmultiform

Lichen planLichen plan

Psoriazis vulgarPsoriazis vulgar

Purpura Purpura

DIAGNOSTIC BIOCHIMICDIAGNOSTIC BIOCHIMIC Aminotransferazele:Aminotransferazele:

25% 25% - 45% - 45% valori normalevalori normale

singurul argument de infecţie virală (75%)singurul argument de infecţie virală (75%)

cresc la 7 – 8 săptămâni de la contactul infectant cresc la 7 – 8 săptămâni de la contactul infectant

caracter:caracter:

• fluctuant (80 – 90%), variaţii de 500 Ul/săptămânăfluctuant (80 – 90%), variaţii de 500 Ul/săptămână

• în “platou” în “platou” → valori moderat crescute → valori moderat crescute →→ cronicizare cronicizare 40 – 95%40 – 95%

IgG IgG ↑↑

GGT GGT ↑↑ (50 – 90%) (50 – 90%)

asociere cu crioglobulinemie mixtă (tip 2 şi 3)asociere cu crioglobulinemie mixtă (tip 2 şi 3)

DIAGNOSTIC SEROLOGICDIAGNOSTIC SEROLOGIC

• MARKERI INDIRECŢIMARKERI INDIRECŢI

1.1. Anticorpi anti VHCAnticorpi anti VHC

→→ marker indirect al infecţiei cu virus Cmarker indirect al infecţiei cu virus C

→→ apar în ser la 3 – 12 săptămâni după ARN VHCapar în ser la 3 – 12 săptămâni după ARN VHC

→ → în hepatita cronică cu virus C rămâne cronic +în hepatita cronică cu virus C rămâne cronic +

→ → anticorpii anti VHC IgM anticorpii anti VHC IgM → diferenţiază → diferenţiază purtătorii de VHC de bolnavii cu hepatită purtătorii de VHC de bolnavii cu hepatită cronicăcronică

Decelarea anticorpilor anti VHC Decelarea anticorpilor anti VHC teste de imunoadsorbţie cu anticorpi marcaţi teste de imunoadsorbţie cu anticorpi marcaţi

enzimatic (EIA)enzimatic (EIA)

→ → uşor de folosit, ieftinuşor de folosit, ieftin

→ → valoare limitatăvaloare limitată

→ → existenţa ferestrei diagnostice lungi existenţa ferestrei diagnostice lungi

(7 – 8 săptămâni de la infecţie până la (7 – 8 săptămâni de la infecţie până la

apariţia anticorpilor)apariţia anticorpilor)

→ → EIA generaţie III:EIA generaţie III:

- ↓ rezultate fals pozitiv- ↓ rezultate fals pozitiv

- ↑ sensibilitatea metodei (82%)- ↑ sensibilitatea metodei (82%)

- % de depistare a purtătorilor- % de depistare a purtătorilor

VHC→97%VHC→97%

test imunoblot recombinat (RIBA)test imunoblot recombinat (RIBA)

→ → specificitate specificitate >> dar sensibilitate dar sensibilitate <<

→ → identifică anticorpii → antigene specifice VHCidentifică anticorpii → antigene specifice VHC

→ → test suplimentar de confirmare a rez.poz. test suplimentar de confirmare a rez.poz. EIAEIA

→ → se foloseşte la:se foloseşte la:

-- donatori voluntari pentru confirmarea donatori voluntari pentru confirmarea

pozitivităţii pozitivităţii testelor screening testelor screening

- subiecţi cu transaminaze N, fără factori de - subiecţi cu transaminaze N, fără factori de

riscrisc - diagnostic diferenţial cu hepatita - diagnostic diferenţial cu hepatita

autoimunăautoimună

- pentru confirmarea seroconversiei- pentru confirmarea seroconversiei

Anti VHC în absenţa ARN VHCAnti VHC în absenţa ARN VHC

Ac anti VHC fals pozitivAc anti VHC fals pozitiv persistenţa Ac după ce infecţia a persistenţa Ac după ce infecţia a

dispărutdispărut Ac de la donatori de sânge pozitiviAc de la donatori de sânge pozitivi Ac maternali la nou-născuţiAc maternali la nou-născuţi viremie intermitentăviremie intermitentă viremie joasă sub limitele de viremie joasă sub limitele de

detectaredetectare

2.2. GGenotipul viralenotipul viral

genotipul VHC se determină indirect prin genotipul VHC se determină indirect prin

evidenţierea anticorpilor specifici

(6 tipuri)(6 tipuri)

testele de serotipare sunt pozitive la 90%testele de serotipare sunt pozitive la 90%

concordanţă cu testele moleculare de genotipare concordanţă cu testele moleculare de genotipare

→ → 95%95%

MARKERI DIRECŢI AI INFECŢIEI VHCMARKERI DIRECŢI AI INFECŢIEI VHC

I. ARN VHC1.1. - primul marker serologic al infecţiei cu VHC- primul marker serologic al infecţiei cu VHC

- apare la 2 săptămâni după infecţie- apare la 2 săptămâni după infecţie- decelat indefinit în infecţiile cronice - decelat indefinit în infecţiile cronice - prognostic favorabil - prognostic favorabil →→ absenţa în ser absenţa în ser

2.2. depistadepistarrea ARN VHC prin:ea ARN VHC prin:- teste cantitative şi calitative (RT – PCR)- teste cantitative şi calitative (RT – PCR)

pentru diagnosticul precoce al hepatitei acute documentarea viremiei la persoane seropozitive testarea imunosupresaţilor monitorizarea răspuns la tratament mai ieftin

- teste bazate pe amplificarea semnalului ADN - teste bazate pe amplificarea semnalului ADN ramificat (Quantiplex)ramificat (Quantiplex) depistare ARN VHC în ser şi piesa de biopsie hepatică

DE REŢINUT:DE REŢINUT:

Diferenţiază hepatita acută C vindecată de infecţia Diferenţiază hepatita acută C vindecată de infecţia cronică virală Ccronică virală C

Scurtează fereastra diagnosticăScurtează fereastra diagnostică

Confirmă infecţia la subiecţii anti VHC +Confirmă infecţia la subiecţii anti VHC +

Permite diagnosticul infecţiei transmise verticalPermite diagnosticul infecţiei transmise vertical

Clarifică testul RIBA neconcludentClarifică testul RIBA neconcludent

Permite monitorizarea tratamentului antiviralPermite monitorizarea tratamentului antiviral

II. Măsurarea încărcăturii virale→→ tehnici de:tehnici de:

amplificarea substratului (PCR/TMA)amplificarea substratului (PCR/TMA) amplificarea semnalului ADN ramificatamplificarea semnalului ADN ramificat

→→ specificitate 98 – 99%specificitate 98 – 99%

→→ determină cantităţi minime de ARN viral (nivel inferior determină cantităţi minime de ARN viral (nivel inferior de detecţie 25 UI/ml – 600 UI/mlde detecţie 25 UI/ml – 600 UI/ml

→→ la pacienţi seropozitivi în tratament (nivelul viremiei = la pacienţi seropozitivi în tratament (nivelul viremiei = factor de predicţie a răspunsului la tratament)factor de predicţie a răspunsului la tratament)

→→ OMS – standardizare internaţională privind măsurarea OMS – standardizare internaţională privind măsurarea viremiei – UI/L: viremiei – UI/L:

Sinonime copii = echivalente genomice Sinonime copii = echivalente genomice (Eq)(Eq) == ARN VHC ARN VHC

Factor de conversie: 2 copii sau Eq ml Factor de conversie: 2 copii sau Eq ml == 1 UI 1 UISensibilitatea fiecărei metode moleculare este diferităSensibilitatea fiecărei metode moleculare este diferită!!!! Viremie nedectabilă nu este egală cu lipsa virusului în !!!! Viremie nedectabilă nu este egală cu lipsa virusului în sângele circulantsângele circulant

Clasificarea Clasificarea îîncncăărcrcăării viralerii virale

ÎNCĂRCĂTURA ÎNCĂRCĂTURA VIRALĂ EQ/MLVIRALĂ EQ/ML

CLASIFICARECLASIFICARE OBSERVAŢIIOBSERVAŢII

Sub 200 000Sub 200 000 Foarte joasăFoarte joasă Sub limita de Sub limita de detecţie a bDNAdetecţie a bDNA

200 000-1mil200 000-1mil JoasăJoasă

1 mil-5mil1 mil-5mil MedieMedie Media 3,2 mil Media 3,2 mil Eq/mlEq/ml

5 mil-25mil5 mil-25mil ÎnaltăÎnaltă

Peste 25 milPeste 25 mil Foarte înaltăFoarte înaltă

National Genetic Institute, USA 2002

III. Teste moleculare de determinare a genotipului (PCR)→→ important predictor la răspunsul terapiei antiviraleimportant predictor la răspunsul terapiei antivirale

→→ durata tratamentuluidurata tratamentului

→→ 6 genotipuri majore VHC şi multiple subtipuri (a, b, c etc.)6 genotipuri majore VHC şi multiple subtipuri (a, b, c etc.)

→→ genotipurile 1, 4 – rezistente la tratament genotipurile 1, 4 – rezistente la tratament

→→ genotipul 1b VHC se asociază cu boli de ficat severe şi genotipul 1b VHC se asociază cu boli de ficat severe şi agresive agresive

GENOTIPAREAGENOTIPAREA

Importanţa:Importanţa:

alegerea terapieialegerea terapiei durata terapieidurata terapiei 24 de săptămâni genotip 2,324 de săptămâni genotip 2,3 48 de săptămâni genotip 148 de săptămâni genotip 1

Genotipul nu se schimbă în timpul Genotipul nu se schimbă în timpul evoluţieievoluţiei

Hadziyannis, EASL 2002, Oral Presentation

IV.Teste de detectare şi cuantificare a antigenelor din

capsida VHC

apare la 2 zile după ARN viralapare la 2 zile după ARN viral

reduce fereastra diagnosticului serologic precedând reduce fereastra diagnosticului serologic precedând seroconversia la donatorii de sângeseroconversia la donatorii de sânge

titrul antigenelor capsidare circulante se corelează cu titrul antigenelor capsidare circulante se corelează cu încărcătura viralăîncărcătura virală

DIAGNOSTIC HISTOLOGICDIAGNOSTIC HISTOLOGICRolul PBH în tratamentul HCV este controversat:Rolul PBH în tratamentul HCV este controversat:

PBH la toţi bolnavii cu VHC pentru stadializarePBH la toţi bolnavii cu VHC pentru stadializare

PBH ajută puţin bolnavul pentru că boala este infecţioasă PBH ajută puţin bolnavul pentru că boala este infecţioasă şi tratamentul nu ţine cont de scorul histologicşi tratamentul nu ţine cont de scorul histologic

iindividualizarea PBH funcţie de genotip şi preferinţa ndividualizarea PBH funcţie de genotip şi preferinţa bolnavuluibolnavului

bolnavii cu genotip 2, 3 au o rată de răspuns ridicat şi pot fi trataţi fără PBH

pacienţii cu genotipul 1 – răspuns slab la tratament PBH pentru decizie terapeutică

BIOPSIA HEPATICĂBIOPSIA HEPATICĂ

confirmă leziunile hepaticeconfirmă leziunile hepatice evalueaevaluează leziunile concomitente: ză leziunile concomitente:

- hepatita autoimună- hepatita autoimună- încărcarea cu fier- încărcarea cu fier- ciroza- ciroza- hepatita alcoolică- hepatita alcoolică- steatohepatita nonalcoolică - steatohepatita nonalcoolică

necesară deoarece nu s-a dovedit necesară deoarece nu s-a dovedit paralelismparalelismîntre viremie şi leziuniîntre viremie şi leziuni PBHPBH

CUM INTERPRETĂM REZULTATUL CUM INTERPRETĂM REZULTATUL HISTOPATOLOGIC?HISTOPATOLOGIC?

Gradul activităţii Gradul activităţii necrotico-inflamatorienecrotico-inflamatorie

A1 minimă 1-9A1 minimă 1-9

A2 moderată 9-16A2 moderată 9-16

A3 severă peste 16A3 severă peste 16

Stadiul fibrozeiStadiul fibrozei

0 fără fibroză0 fără fibrozăF1 fibroză portalăF1 fibroză portalăF2 fibroză portală cu F2 fibroză portală cu

septesepteF3 septuri porto-F3 septuri porto-

portale, porto-portale, porto-centralecentrale

F4 ciroză hepaticăF4 ciroză hepatică

Teste surogat de evidenţiere a fibrozei hepatice

1270 bolnavi hepatită C cu PBH300 grup control1570

Alfa 2

macroglobulina

Apolipoproteina A1

Haptoglobina

Gama GT

Bilirubina totală

FIBROSPEC ACTITEST

BATERIE DE TESTE: COMBINAŢIE DE MARKERI BIOCHIMICI

* R.P. MYERS, D. MESSOUS, D. THABUT, F. IMBERT-BISMUTH, V. RATZIU et colab.: La vie sans biopsie hepatique est possible: validation des markuers biochimiques de la fibrose et de l’activite chez 1570

malades et donneurs du sang Gastroenterol Clin Biol 2002; 26:754

ALAT

Diagnosticul de suspiciuneDiagnosticul de suspiciune Persoane simptomaticePersoane simptomatice ( (teste surogat)teste surogat)

antiHCVantiHCV

AgHBsAgHBs

ALT predominantALT predominantHep. cr. B,CHep. cr. B,CSteatozăSteatoză++hepatitahepatitaHemoHemocrcromatozăomatozăMedicamenteMedicamenteB.B.AutoimuneAutoimune1-AT1-ATWillsonWillson

Simptomatologie nespecificăSimptomatologie nespecifică ++ HepatomegalieHepatomegalie

AST(TGAST(TGOO))

ALT(TGALT(TGPP))

+ -

AST predominantAST predominantCHCHAlcoolAlcool(+GGT)(+GGT)

Factori de risc pt Factori de risc pt

HepatitaHepatita cronică Ccronică C

Diagnosticul de screeningDiagnosticul de screening

determinarea anticorpilordeterminarea anticorpilor

imunodeterminarea enzimaticăimunodeterminarea enzimatică determinarea RIBA (Recombinant Immuno Blot determinarea RIBA (Recombinant Immuno Blot

Assay) Assay)

TRATAMENTUL HEPATITE CRONICE VHCTRATAMENTUL HEPATITE CRONICE VHCOBIECTIVELE TRATAMENTULUIOBIECTIVELE TRATAMENTULUI

OBIECTIV PRIMAR: OBIECTIV PRIMAR: VindecareVindecare

eradicarea virusuluieradicarea virusului oprirea progresiei oprirea progresiei

leziunilorleziunilor calitatea vieţiicalitatea vieţii

OBIECTIV SECUNDAR:OBIECTIV SECUNDAR:

întârzierea evoluţieiîntârzierea evoluţiei prevenirea cirozeiprevenirea cirozei prevenirea CHCprevenirea CHC

TRATAMENTUL HC VHCTRATAMENTUL HC VHCMĂSURI GENERALEMĂSURI GENERALE

Regim: Regim:

- f- fără alcoolără alcool

- v- vitamina Eitamina E

Vaccinare:Vaccinare:

- - anti hepatită VHA (anti hepatită VHA ( asocierea VHA la VHC - asocierea VHA la VHC - 7 din 17 7 din 17 hepatite fulminante; 6 decese) hepatite fulminante; 6 decese)

- - anti hepatită VHBanti hepatită VHB

- - antigripal anualantigripal anual

TRATAMENTUL TRATAMENTUL ANTIVIRALANTIVIRAL

1. 1. Medicaţia antiviralăMedicaţia antivirală

- - IFNIFN

- - ribavirinăribavirină

2. Alegerea pacienţilor2. Alegerea pacienţilor

3. Aprecierea rezultatelor3. Aprecierea rezultatelor

4. Strategia tratamentului4. Strategia tratamentului

MEDICAŢIA ANTIVIRALĂMEDICAŢIA ANTIVIRALĂ

1.1. INTERFERON (IFN)INTERFERON (IFN)

Grup de proteine asemănătoare, cu acţiuni multipleGrup de proteine asemănătoare, cu acţiuni multiple activitate antiviralăactivitate antivirală inhibă angiogenezainhibă angiogeneza stimulează etalarea complexului de stimulează etalarea complexului de

histocompatibilitatehistocompatibilitate acţiune imunomodulatoareacţiune imunomodulatoare

TIPURI DE ALFATIPURI DE ALFA IFN IFN

IFN alfa-2aRoferon-A

recombinant

PEG IFN alfa-2aPEGASYS

IFN alfa-2bIntron-A

recombinant

PEG IFN alfa-2bPegIntron

IFN alfacon 1Infergen

consensus IFNscanarea

subtipurilor de alfa IFN

TIPURI DE ALFA IFN

IFN alfa-n1Welferon

mixtură de 9 subtipuri IFN

în Europanu SUA

POSOLOGIA IFNPOSOLOGIA IFN

IFN alfaIFN alfa-2a-2a Roferon-ARoferon-A3 MU la 2 3 MU la 2 zile, sczile, sc

IFN alfaIFN alfa-2-2bb IntronIntron-A-A3 MU la 2 3 MU la 2 zile, sczile, sc

IFN alfacon 1IFN alfacon 1 InfergenInfergen99 gg la 2 la 2 zile, sczile, sc

* aprobat SUA* aprobat SUA

IFN alfaIFN alfa-n1-n1 WelferonWelferon5 MU la 2 5 MU la 2 zile, sczile, sc

Limitele terapiei cu interferon Limitele terapiei cu interferon convenţionalconvenţional

absorbţie rapidă după injecţia scabsorbţie rapidă după injecţia sc

concentraţia sanguină cu variaţii mari concentraţia sanguină cu variaţii mari

acţiune antivirală intermitentăacţiune antivirală intermitentă

distribuţie sistemică vastădistribuţie sistemică vastă

clearance renal înaltclearance renal înalt

perioadă de înjumătăţire (2 perioadă de înjumătăţire (2 -- 5 5 oreore))

Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288.

IFN IFN PEGILAT PEGILAT ÎNDEPĂRTEAZĂ LIMITELE ÎNDEPĂRTEAZĂ LIMITELE IFN STANDARDIFN STANDARD

Legarea PEGLegarea PEG

(polietilenglicol) (polietilenglicol)

de molecula de IFNde molecula de IFN

Prelungeşte timpul de înjumătăţirePrelungeşte timpul de înjumătăţire

plasmaticăplasmatică

Clearence renal mult redusClearence renal mult redus

Imunogenicitate redusăImunogenicitate redusă

TIPURILE DE PEGINTERFERONTIPURILE DE PEGINTERFERON

1.1. PEG IFN alfaPEG IFN alfa-2a PEGASYS-2a PEGASYS

PEG ramificat 40KDPEG ramificat 40KD

2.2. PEG IFN alfaPEG IFN alfa-2b PegIntron-2b PegIntron

PEG liniar 12KDPEG liniar 12KD

PEGASYS – PEGASYS – distribuţie restrictivă în distribuţie restrictivă în vase vase şi şi la organele bine la organele bine perfuzate perfuzate

(ficat, splină)(ficat, splină)

PEGINTRONPEGINTRON – distribuţie “sălbatică” – distribuţie “sălbatică” în în vase, ţesuturi vase, ţesuturi (muscular, (muscular, adipos), adipos), organe (ficat, organe (ficat, splină, rinichi, intestin etc.)splină, rinichi, intestin etc.)

APRECIEREA RĂSPUNSULUI LA APRECIEREA RĂSPUNSULUI LA TRATAMENTTRATAMENT

12 săptămâni12 săptămâni:: răspunsul viral precoce răspunsul viral precoce (RVP)(RVP)

24 – 48 săptămâni24 – 48 săptămâni:: răspunsul la sfârşitul răspunsul la sfârşitul tratamentului (RST)tratamentului (RST)

6 luni după sfârşitul tratamentului6 luni după sfârşitul tratamentului:: răspuns virusologic susţinut (RVS)=răspuns virusologic susţinut (RVS)=lipsa ARN viral la 6 luni după terminarea lipsa ARN viral la 6 luni după terminarea tratamentului tratamentului

““ReboundRebound” ” sau revenire sau revenire ARN VHC nedetectabil în timpul tratamentului ARN VHC nedetectabil în timpul tratamentului devine detectabil imediat la sfârşitul tratamentuluidevine detectabil imediat la sfârşitul tratamentului

RecădereRecădereARN VHC negativ şi la sfârşitul tratamentului ARN VHC negativ şi la sfârşitul tratamentului →→ detectabil după 6 lunidetectabil după 6 luni

InfecInfecţţiiaa cu genotip 1: cu genotip 1: ddacacăă pacien pacienţţii nu ating un rii nu ating un răăspuns spuns

virusologic precoce ( 12 svirusologic precoce ( 12 săăptptăămmââni ), ni ), se se îîntrerupentrerupe tratamentul tratamentul îîntrucntrucâât t şşansa de a ransa de a răăspunde la terapie este spunde la terapie este doar de 2%doar de 2%

InfecInfecţţiiaa cu genotip 2 cu genotip 2, , 3: 3: îîntrucntrucâât 97% din pacient 97% din pacienţţi ating un i ating un

rrăăspuns virusologic precoce, dozarea spuns virusologic precoce, dozarea HCV-RNA HCV-RNA îîn sn săăptptăămmââna 12 nu este na 12 nu este necesarnecesarăă

USOARE

REACŢIILE ADVERSE LA IFN STANDARDREACŢIILE ADVERSE LA IFN STANDARD

SEVERE

S. Pseudogripal

DigestiveAnorexie, vărsături, diaree, dispepsie, dureri abdominale

PsihiatriceAngoasă, lipsă de concentrare, insomnie, instabilitate

PulmonareTuse, dispnee de efort, faringită

CutanateAlopecie, prurit, erupţii, inflamaţie la locul injecţiei

HematologiceAnemie, leucopenie, trombocitopenie

TiroidieneTiroidită, hipotiroidie, hipertiroidie

DermatologicePsoriazis, lichen plan,vitiligo

PsihiatriceDepresie, suicid, delir, psihoze

NeurologiceEpilepsie, neuropatie,polimiozită

AutoimuneDistiroidie,poliartrită reumatoidă, S.Reynaud, sarcoidoză, trombopenie autoimună, anemie hemolitică, diabet

CardiovascularHA, tulburări de ritm,tulburări de conducere, ischemie coronariană

RIBAVIRINRIBAVIRINAA Antiviral analog guanozinic sinteticAntiviral analog guanozinic sintetic FARMACOCINETICFARMACOCINETICĂĂ

Tmax: 1,5 oreTmax: 1,5 oreBiodisponibilitate absolută 45-65%Biodisponibilitate absolută 45-65%

Dozare:Dozare: tb tb 200 mg200 mg

Greutate corpGreutate corp Doză/24 oreDoză/24 ore AdministrareAdministrare

< 65 kg< 65 kg 800 mg800 mg 400 mg x 2400 mg x 2

66-85 kg66-85 kg 1000 mg1000 mg 400mg + 600 mg400mg + 600 mg

> 85 kg> 85 kg 1200 mg1200 mg 600 mg + 600 mg600 mg + 600 mg

IndicaţiiIndicaţii: Numai în combinaţie cu PEG-IFN: Numai în combinaţie cu PEG-IFN

USOARE

REACŢIILE ADVERSE ALE RIBAVIRINEIREACŢIILE ADVERSE ALE RIBAVIRINEI

SEVERE

Tuse, dispnee efort

Insomnie

Anemie hemolitică

Prurit, erupţie cutanată

Hiperuricemie

Teratogenicitate

Toxicemitocondriale

PACIENŢI CU HEPATITĂ CRONICĂ CPACIENŢI CU HEPATITĂ CRONICĂ CALT ALT //ASC CRESCUTE – “ASC CRESCUTE – “nnaivi”aivi”

A

Vârsta:Vârsta: sub 6sub 655 ani ani

ALT:ALT: peste 2x normalul în ultimele 6 lunipeste 2x normalul în ultimele 6 luni

HistopatologicHistopatologic

ANI: orice gradANI: orice grad

FIBROZĂ: F1 sau F2FIBROZĂ: F1 sau F2

Viremia:Viremia:

ObligatoriuObligatoriu la cei cu PBH la cei cu PBH:: calitativ= ARN calitativ= ARN detectabil detectabil

(limită(limită 50 ui/ml) 50 ui/ml)

- cantitativ (orice nivel)- cantitativ (orice nivel)

Obligatorie la pacienţii care au cind. pentru PBH:Obligatorie la pacienţii care au cind. pentru PBH:

tulburări de ctulburări de coaguoagularelare

hemhemaangiongioaame hepatice localizate în lobul dreptme hepatice localizate în lobul drept

CRITERII DE EXCLUDERECRITERII DE EXCLUDERE

1.1. Ciroză hepatică C decompensatăCiroză hepatică C decompensată

2.2. Transplant de ficat, rinichi, inimă, alte transplante de Transplant de ficat, rinichi, inimă, alte transplante de organe solideorgane solide

3.3. Contraindicaţii specifice pentru IFN şi RBV:Contraindicaţii specifice pentru IFN şi RBV: Depresie sau alte sindroame psihoticeDepresie sau alte sindroame psihotice Abuz de alcoolAbuz de alcool Boli autoimune: artrită reumatoidă, lupus, tiroidită, psoriazisBoli autoimune: artrită reumatoidă, lupus, tiroidită, psoriazis LeucotrombocitopenieLeucotrombocitopenie Epilepsie Epilepsie Sarcină – imposibilitate de Sarcină – imposibilitate de controlcontrol a sarcinii, femei la vârsta de a sarcinii, femei la vârsta de

gestaţie care nu au dispozitive de anticoncepţie intrauterinegestaţie care nu au dispozitive de anticoncepţie intrauterine

RBV: anemie (RBV: anemie (HbHb sub 12 g/dl), disfuncţie renală (creatinină peste sub 12 g/dl), disfuncţie renală (creatinină peste 1,5 mg %), cardiopatie ischemică, boli cardiovasculare, 1,5 mg %), cardiopatie ischemică, boli cardiovasculare, imposibilitatea de control a sarcinii. imposibilitatea de control a sarcinii.

ALEGEREA TRATAMENTULUI LA PACIENŢII ALEGEREA TRATAMENTULUI LA PACIENŢII VHC + CU ALT/AST CRESCUTEVHC + CU ALT/AST CRESCUTE

IntoleranIntoleranţă RBV, talasemie, ţă RBV, talasemie, boli cv, anemie, IRCboli cv, anemie, IRC

Transplant hepatic, coinfecţiiTransplant hepatic, coinfecţiiInfecţia acută VHCInfecţia acută VHCTrat. termen lung,sTrat. termen lung,scade cade

progresia fibrozeiprogresia fibrozei Durata tratamentului:Durata tratamentului:IFN standard: 48 săpt.IFN standard: 48 săpt.3MUx3/săpt, 12 luni3MUx3/săpt, 12 luniPEG IFN: 48 săpt.PEG IFN: 48 săpt.

Tratamentul continuă sauTratamentul continuă sause opreşte în funcţie dese opreşte în funcţie derăspuns ARN-VHC la 3 lunirăspuns ARN-VHC la 3 luni

MONOTERAPIE

BITERAPIE

1. IFN alfa-2a sau 2b + RBV1. IFN alfa-2a sau 2b + RBV48 săpt.48 săpt.

2. PEG IFN 2a sau 2b2. PEG IFN 2a sau 2b ++ RBVRBV

4848 săpt. săpt.

Tratamentul continuă sauTratamentul continuă sause opreşte în funcţie dese opreşte în funcţie derăspunsrăspuns

MONITORIZAREA OBLIGATORIE ÎN MONITORIZAREA OBLIGATORIE ÎN TIMPUL TRATAMENTULUITIMPUL TRATAMENTULUI

Clinic:Clinic: săptămânile 1,2,4 apoi lunarsăptămânile 1,2,4 apoi lunar

Hematologic:Hematologic: hemograma şi transaminazelehemograma şi transaminazele săptămânile 1,2,4 apoi lunarsăptămânile 1,2,4 apoi lunar

Biochimic:Biochimic: bilirubina directă şi indirectăbilirubina directă şi indirectăla 2, 4 săptămâni şi apoi lunarla 2, 4 săptămâni şi apoi lunarcreatininacreatininala 2, 4 săptămâni şi apoi lunarla 2, 4 săptămâni şi apoi lunar

AJUSTAREA DOZELOR AJUSTAREA DOZELOR ŞI OPRIREA ŞI OPRIREA TRATAMENTULUITRATAMENTULUI

RBVRBV IFNIFN

Hemoglobina 8,5 – 10g/dlHemoglobina 8,5 – 10g/dl

< 8,5< 8,5g/dlg/dl

sse reduce doza e reduce doza cu 50%cu 50%

STOP trat.STOP trat.

nnemodif. emodif. ddoozăză

STOP trat.STOP trat.

Hemoglobina la cardiaci Hemoglobina la cardiaci < 12g/dl< 12g/dl sau cu 2g<sau cu 2g<

STOP trat.STOP trat.în orice în orice

moment al trat.moment al trat.

STOP trat.STOP trat.

Leucocite sub 1800Leucocite sub 1800 - - STOP trat.STOP trat.

GranulociteGranulocite sub 0,5x10 /l sub 0,5x10 /l STOP trat.STOP trat. STOP trat.STOP trat.

Neutrofile sub 50x10 /lNeutrofile sub 50x10 /l STOP trat.STOP trat. STOP trat.STOP trat.

Trombocite sub 40.000Trombocite sub 40.000 STOP trat.STOP trat. STOP trat.STOP trat.

Creatinină peste 1,5xNCreatinină peste 1,5xN STOP trat.STOP trat. STOP trat.STOP trat.

ALT 10 x val. iniţialăALT 10 x val. iniţială STOP trat.STOP trat. STOP trat.STOP trat.

BilirubinăBilirubină >5 mg >5 mg >4 mg /dl >4 mg /dl timp de 4 timp de 4 săpt. săpt.

STOP trat.STOP trat.

--

--

--

9

9

B. B. PACIENŢII ANTI VHC PACIENŢII ANTI VHC + ALT + ALT NORMALENORMALE

INFECŢIE CR. CU VHC

Determinarea calitativă a viremiei cu teste sensibile până la 50 UI/ml

30% cu ALT normale

40% sub de 2x val. normală

Nedetectabil urmărire anulată

Detectabilă

PBH

ANI sub 9 F0

Orice ANIF1,F2

NU trat. antiviral

Trat.antiviral ca la pacienţii naivi cu ALT crescute

PACIENPACIENŢIŢII I NON-RESPONDERI SAU CU RECĂDERE NON-RESPONDERI SAU CU RECĂDERE (răspuns nesusţinut)(răspuns nesusţinut)

55% pacienţi cu tratament standard (biterapie)55% pacienţi cu tratament standard (biterapie) 45% pacienţi cu biterapie pegilată45% pacienţi cu biterapie pegilată

Cauza:Cauza: VHC genotip 1b sau 1cVHC genotip 1b sau 1c încarcare virală peste 2.000.000 eqîncarcare virală peste 2.000.000 eq//mlml multe qvasispecii multe qvasispecii mutaţie în gena NS5Amutaţie în gena NS5A sex masculin, vârstă ridicată, fibroză F3, F4sex masculin, vârstă ridicată, fibroză F3, F4

TratamentTratament: - : - îîn funcn funcţţie de tratamentul iniie de tratamentul iniţţialial - tripla terapie: PegIFN + RBV + - tripla terapie: PegIFN + RBV +

AmantadinaAmantadina

TRATAMENTUL CIROZEI HEPATICE CTRATAMENTUL CIROZEI HEPATICE C

fibroza hepatică este reversibilăfibroza hepatică este reversibilă IFN are şi acţiune antifibroticăIFN are şi acţiune antifibrotică raportul cost/beneficiuraportul cost/beneficiu este foarte strânseste foarte strâns

Indicaţii:Indicaţii:1.1. pacienţii cu CH compensată, la care nu s-au pacienţii cu CH compensată, la care nu s-au

instalat varicele esofagiene, imagistic instalat varicele esofagiene, imagistic circulaţie portă hepatopetă dar lentăcirculaţie portă hepatopetă dar lentă

2.2. vârstă sub 40 de anivârstă sub 40 de ani3.3. fără hipersplenismfără hipersplenism4.4. nu consumă alcoolnu consumă alcool5.5. viremie cantitativă viremie cantitativă = = 2.000.000 eq/ml sau 2.000.000 eq/ml sau

pestepeste6.6. PBH cu ANI peste 9, dar F4 fără noduli de PBH cu ANI peste 9, dar F4 fără noduli de

regenerareregenerare7.7. informarea şi consimţământul pacientuluiinformarea şi consimţământul pacientului

20112011 Medicamente cu actiune antivirala Medicamente cu actiune antivirala

directa BOCEPREVIR si TELAPREVIRdirecta BOCEPREVIR si TELAPREVIR Asocierea acestora la biterapie creste Asocierea acestora la biterapie creste

seroconversia in genotipul 1 a,bseroconversia in genotipul 1 a,b Regimul administrat :Regimul administrat :

IFN PEGYLAT + RIBAVIRINA IFN PEGYLAT + RIBAVIRINA +BOCEPREVIR, +BOCEPREVIR,

TELAPREVIRTELAPREVIR

INFECŢIA CU VHBINFECŢIA CU VHB

pproblemroblemăă de s de săănnăătate publictate publicăă îîn n îîntreaga lumentreaga lume

1/3 din popula1/3 din populaţţia globului ( peste 2 ia globului ( peste 2 miliarde de persoane ) a trecut prin miliarde de persoane ) a trecut prin infecinfecţţie sau este infectatie sau este infectatăă

350 milioane pesoane prezint350 milioane pesoane prezintăă infec infecţţie ie croniccronicăă

10-30 milioane noi infecta10-30 milioane noi infectaţţi i îîn fiecare ann fiecare an

→ → 1 milion 1 milion îîn Europa n Europa 0,5-1,2 milioane decese anual0,5-1,2 milioane decese anual

Prevalenţa infecţiei cu VHB

Prevalenta Ag HBs

8% - Inalta

2-7% - Intermediara

<2% - Joasa

Transmiterea infectiei VHBTransmiterea infectiei VHB Transmitere verticalTransmitere verticalăă mam mamăă –copil –copil - - perinatal perinatal - î- în zonele cu prevalenn zonele cu prevalenţăţă îînaltnaltăă - - 90% cronicizare90% cronicizare

Transmitere orizontalTransmitere orizontalăă - î- în zonele cu prevalenn zonele cu prevalenţăţă intermediar intermediarăă şşi joasi joasăă - - cronicizare -5% cronicizare -5%

- - infecinfecţţia achiziia achiziţţionationatăă la v la vâârsta adultrsta adultăă - - 20-50% infec20-50% infecţţie ie îîn copilarien copilarie (1-5 ani)(1-5 ani) - - transfuzii, preparate de stransfuzii, preparate de sâângenge - - cale sexualacale sexuala - - parenteral :droguri i.v., tatuajeparenteral :droguri i.v., tatuaje - - infecinfecţţie nosocomialie nosocomialăă pacient <------> pesonal medical pacient <------> pesonal medical - - transplant de organe transplant de organe

Factori care influenFactori care influenţţeazeazăă evolu evoluţţia ia naturalnaturalăă a a infec infecţţiei virale Biei virale B

ffactori ce actori ce ţţin de gazdin de gazdăă - - vvâârsta de achizirsta de achiziţţie a infecie a infecţţieiiei

- - sexsex

- - arii de prevalenarii de prevalenţăţă

- - status imunstatus imun

- - consumul de alcoolconsumul de alcool

- - coinfeccoinfecţţii cu alte virusuri hepatitice sau HIVii cu alte virusuri hepatitice sau HIV

- - severitatea bolii hepatice severitatea bolii hepatice îîn momentuln momentul seroconversieiseroconversiei

ffactori viraliactori virali

- - nivelul replicnivelul replicăării viralerii virale

- - mutantele viralemutantele virale

- - genotipulgenotipul

Grupe populaGrupe populaţţionale cu riscionale cu risc

Persoane nPersoane năăscute scute îîn zone endemicen zone endemice Toxicomani pe cale i.v.Toxicomani pe cale i.v. Homosexuali (barbaHomosexuali (barbaţţi)i) Persoane cu parteneri sexuali multipli Persoane cu parteneri sexuali multipli şşi i

antecedente de boli cu transmitere antecedente de boli cu transmitere sexualsexualăă

Familiile celor infectaFamiliile celor infectaţţi cu VHBi cu VHB Copiii din mame infectateCopiii din mame infectate PacienPacienţţi dializai dializaţţii Personalul medicalPersonalul medical

Spectrul clinic al infecSpectrul clinic al infecţţiei iei virale VHBvirale VHB InfecInfecţţia acutia acutăă

- a- asimtomaticsimtomaticăă

- s- simptomaticimptomaticăă

- h- hepatitepatităă fulminant fulminantăă InfecInfecţţia cronicia cronicăă

- s- status de purttatus de purtăător cronic inactivtor cronic inactiv

- h- hepatitepatităă cronic cronicăă

- - ccirozirozăă hepatic hepaticăă

- c- carcinom hepatocelulararcinom hepatocelular

InfecInfecţţia acutia acutăă VHB VHB

ClinicClinic - a- asimptomaticsimptomaticăă la majoritatea la majoritatea

copiilorcopiilor

- s- simptomaticimptomaticăă la 30 – 50% din la 30 – 50% din aduladulţţii

- - 0,5-1% evolu0,5-1% evoluţţie fulminantie fulminantăă

- v- vindecare 85% la adulindecare 85% la adulţţii

10% la copii10% la copii

Teste de laboratorTeste de laborator ALT valori foarte ridicate ALT valori foarte ridicate Ag HBs prezentAg HBs prezent Ac anti HBc Ig Ac anti HBc Ig Ag HBeAg HBe Viremie titruri foarte mari Viremie titruri foarte mari

(1000000000-1000000000virioni/ml ) (1000000000-1000000000virioni/ml ) Se poate produce clearance Se poate produce clearance îîn sistemul n sistemul HBe HBe şşi HBs cu aparii HBs cu apariţţia Ac antiHBsia Ac antiHBs

AND-VHB poate persista mulAND-VHB poate persista mulţţi ani i ani îîn n ssâânge (valori detectabile prin metode nge (valori detectabile prin metode

de amplificarede amplificare))

Viremie ridicatViremie ridicatăă, prezen, prezenţţa AgHBs a AgHBs si AgHBe peste 6 luni →si AgHBe peste 6 luni → progresiaprogresia spre cronicizarespre cronicizare

InfecInfecţţia cronicia cronicăă VHB VHB

1.1. Faza de toleranFaza de toleranţăţă imun imunăă (replicativ(replicativăă))

2.2. Faza de clearance imun Faza de clearance imun (imunoreactiv(imunoreactivăă, hepatit, hepatităă cronic cronicăă))

3.3. Faza de replicare viralFaza de replicare viralăă joas joasăă (purt(purtăător inactiv de VHB)tor inactiv de VHB)

4.4. Faza de reactivareFaza de reactivare

Faza de toleranFaza de toleranţăţă imun imunăă (replicativ(replicativăă))

ffrecventrecventăă îîn zonele endemicen zonele endemice cei cu infeccei cu infecţţie din copilie din copilăărie poate dura 10-rie poate dura 10-

30 ani30 ani tteste de laboratoreste de laborator

- - ALT valori normaleALT valori normale

- - AgHBs pozitivAgHBs pozitiv

- - ADN-VHB nivel ridicatADN-VHB nivel ridicat hhistologic →istologic → leziuni minimeleziuni minime cclearance-ul spontan learance-ul spontan îîn sistemul HBen sistemul HBe

- - 2% 2% îîn primii 2 anin primii 2 ani

- - 15% dup15% dupăă 20 ani 20 ani

Faza de clearance imun Faza de clearance imun (imunoreactiv(imunoreactivăă, hepatit, hepatităă croniccronicăă))

cel mai frecvent cel mai frecvent îîntntââlnitlnităă îîn practicn practicăă ppoate dura luni, anioate dura luni, ani tteste de laboratoreste de laborator ALT valori crescuteALT valori crescute AgHBe prezentAgHBe prezent rreplicare virala eplicare virala îînaltnaltăă hhistologic →istologic → leziuni active ( necrozleziuni active ( necrozăă

şşi inflamai inflamaţţie)ie) îîmbunmbunăăttăţăţire gradualire gradualăă histologic histologicăă

sse poate produce clearance-ul e poate produce clearance-ul îîn sistemul n sistemul HBeHBe

8-15% /an → nivelul ALT ↑8-15% /an → nivelul ALT ↑ 2-5% /an →ALT au valori u2-5% /an →ALT au valori uşşor or

crescutecrescute poate ajunge la 50% la 5 ani de la poate ajunge la 50% la 5 ani de la

diagnosticul boliidiagnosticul bolii 70% la 10 ani de la diagnosticul bolii70% la 10 ani de la diagnosticul bolii EvoluEvoluţţia poate fiia poate fi::

- continu- continuăă - intermitent- intermitentăă cu pusee de cu pusee de

citolizcitolizăă (determin (determinăă evolu evoluţţia leziunilor ia leziunilor morfologice)morfologice)

o parte din cei cu conversie o parte din cei cu conversie îîn sistemul HBe n sistemul HBe prezintprezintă:ă:

- - reducerea replicreducerea replicăării viralerii virale - - scscăăderea ALTderea ALT

Faza de replicare joasFaza de replicare joasăă (de (de integrare)integrare) sstarea de purttarea de purtăător cronic inactivtor cronic inactiv AgHBe absentAgHBe absent AgHBs prezentAgHBs prezent sse realizeaze realizeazăă serocoversia serocoversia îîn sitemul HBs cu n sitemul HBs cu

o rato ratăă anual anuală:ă: - - 0,5-2% 0,5-2% îîn ariile cu n ariile cu prevalenprevalenţăţă joas joasăă

- - 0,1-0,8% 0,1-0,8% îîn zonele endemicen zonele endemice AND-VHB nedetectabil ( metode de AND-VHB nedetectabil ( metode de

hibridizare)hibridizare) pozitiv, niveluri joase (tehnici de pozitiv, niveluri joase (tehnici de

amplificare) amplificare) ALT valori normaleALT valori normale hhistologie hepaticistologie hepatică ă amelioratamelioratăă sau normal sau normalăă

Faza de reactivareFaza de reactivare sse produce e produce îîn diferite situan diferite situaţţiiii:: - - spontanspontan - - mutante viralemutante virale - - coinfeccoinfecţţii viraleii virale - - medicamedicaţţie imunosupresivie imunosupresivăă cclinic →linic → simptomaticsimptomaticăă sau sau

asimptomaticasimptomaticăă ↑ ↑ ALTALT rreplicare viraleplicare viralăă pposibil reactivare osibil reactivare îîn sistemul HBe cu n sistemul HBe cu

reaparireapariţţia AgHBeia AgHBe ddetermineterminăă evolu evoluţţia progresivia progresivăă a a

afectafectăării hepaticerii hepatice

Hepatita cronicHepatita cronicăă B cu B cu AgHBe+AgHBe+ AgHBs pozitivAgHBs pozitiv AgHBe pozitivAgHBe pozitiv Ac antiHBe absenAc antiHBe absenţţii ALT valori crescuteALT valori crescute AND-VHB nivele ridicateAND-VHB nivele ridicate Seroconversia Seroconversia îîn sistemul HBen sistemul HBe -- depinde de sex (mai frecvent depinde de sex (mai frecventăă la la

femei)femei) - - crecreşşte cu vte cu vâârsta rsta - - poate fi inso poate fi insoţţitităă de rezolu de rezoluţţia ia

manifestmanifestăărilor rilor clinice clinice şşi i histologicehistologice

Hepatita cronicHepatita cronicăă B cu B cu AgHBe -AgHBe - AgHBs pozitivAgHBs pozitiv AgHBe negativAgHBe negativ Ac anti HBe pozitiviAc anti HBe pozitivi ccauze mutante viraleauze mutante virale -- stadiu mai avansat stadiu mai avansat îîn istoria n istoria

naturalnaturalăă a infec a infecţţiei iei VHBVHB ALT valori crescute variabilALT valori crescute variabil vviremie crescutiremie crescutăă lleziuni histologice mai seziuni histologice mai seeverevere pprognostic mai prostrognostic mai prost pprobleme mari de tratamentrobleme mari de tratament

InfecInfecţţia ocultia ocultăă viral viralăă B B

AgHBs negativAgHBs negativ ADB-VHB ADB-VHB îîn ser la nivele foarte n ser la nivele foarte

reduse reduse ((tehnici de amplficare) tehnici de amplficare) <10<10..000copii/ml000copii/ml

AND-VHB evidenAND-VHB evidenţţiat iat îîn hepatociten hepatocite rrisc de transmitere a infecisc de transmitere a infecţţiei iei

(transplant )(transplant ) rrisc de reactivare a infecisc de reactivare a infecţţieiiei

PurtPurtăător inactiv de AgHBstor inactiv de AgHBs

AgHBs pozitivAgHBs pozitiv AgHBe negativAgHBe negativ Ac anti HBe prezentiAc anti HBe prezenti ALT valori normaleALT valori normale 20-30% pot dezvolta 20-30% pot dezvolta

reactivarea infecreactivarea infecţţieiiei cronice cronice cu VHcu VHBB

Ciroza hepaticCiroza hepaticăă viral viralăă B B

aapare pare îîn evolun evoluţţia hepatitelor cronice VHBia hepatitelor cronice VHB - - incidenincidenţţa anuala anualăă 2-5% 2-5% - - incidenincidenţţa cumulativa cumulativăă la 5 ani 12-20% la 5 ani 12-20% ffactori favorizanactori favorizanţţii - - hepatita cronichepatita cronicăă AgHBe negativ AgHBe negativăă - - vvâârstarsta - - persisten persistenţţa replica replicăării viralerii virale -- genotipul C fa genotipul C faţăţă de B de B -- factori hepatotoxici factori hepatotoxici -- alcool alcool --coinfeccoinfecţţii ii

viralevirale

mmortalitatea la 5 ani ortalitatea la 5 ani - - 16% cirozele compensate16% cirozele compensate

- - 65-85% cirozele 65-85% cirozele decompensatedecompensate

ddecompensarea hepaticecompensarea hepaticăă - - 3,3%/an3,3%/an

- - 16% la 5 ani16% la 5 ani ssupravieupravieţţuirea dupuirea dupăă

decompensare se reduce multdecompensare se reduce mult - - 55-70% la 1 an55-70% la 1 an - - 14-28% la 5 ani14-28% la 5 ani

Carcinomul hepatocelularCarcinomul hepatocelular

iincidenncidenţţaa - - 3%-8% 3%-8% îîn ciroza hepaticn ciroza hepaticăă

viralviralăă B B compensatcompensatăă - - 1% 1% îîn hepatita cronicn hepatita cronicăă

netratatnetratatăă - - 0,1% la purt0,1% la purtăătorii inactivitorii inactivi

ssurvine urvine şşi i îîn absenn absenţţa cirozeia cirozei

Factori de riscFactori de risc pentru pentru hepatocarcinomhepatocarcinom

sex → bsex → băărbarbaţţii vvâârsta > 45 anirsta > 45 ani istoric familial de hepatocarcinomistoric familial de hepatocarcinom AgHBe pozitivAgHBe pozitiv cirozaciroza coinfeccoinfecţţii viraleii virale consumul de alcoolconsumul de alcool aflatoxine aflatoxine îîn dietn dietăă

HEPATITA CRONICĂ VHB - HEPATITA CRONICĂ VHB - TRATAMENTTRATAMENT

datorită evol. naturale a hepatitei datorită evol. naturale a hepatitei cronice spre ciroză hepatică şi cronice spre ciroză hepatică şi cancer hepatic scopul principal → cancer hepatic scopul principal → stoparea sau întreruperea evoluţieistoparea sau întreruperea evoluţiei

prevenirea complicaţiilor bolii prin:prevenirea complicaţiilor bolii prin:- eradicarea- eradicarea- inhibiţia durabilă a replicării - inhibiţia durabilă a replicării

viralevirale

nivelul ↑al replicării viralenivelul ↑al replicării virale persistenţa ADN circular covalent persistenţa ADN circular covalent

închis (cccADN) - închis (cccADN) - rezistent la tratamentrezistent la tratament

- inf. cr. virus B durează toată - inf. cr. virus B durează toată viaţaviaţa

integrarea ADN VHB în genomul integrarea ADN VHB în genomul gazdei precoce în cursul infecţieigazdei precoce în cursul infecţiei

eradicarea viralăun deziderat

terapeuticdificil

Obiectivele pe termen scurt ale terapiei Obiectivele pe termen scurt ale terapiei antiviraleantivirale

inhibiţia replicării virale inhibiţia replicării virale <<100.000 100.000 copii/mlcopii/ml

seroconversie AgHbe şi apariţia Ac anti seroconversie AgHbe şi apariţia Ac anti HBeHBe

normalizarea ALTnormalizarea ALT ameliorarea necroinflamaţiei hepaticeameliorarea necroinflamaţiei hepatice încetinirea/regresia fibrozeiîncetinirea/regresia fibrozei

Criterii de includere a pacienţilor în Criterii de includere a pacienţilor în tratamenttratament

CRITERIUCRITERIU PARAMETRUPARAMETRU VALOAREVALOARE

Biochimic Biochimic ALTALT 2xN2xN

Virusologic Virusologic AgHBsAgHBsAgHBeAgHBe

Ac anti HBeAc anti HBeADN VHBADN VHB

poz.poz.poz./ neg.poz./ neg.neg./ poz.neg./ poz.≥≥100.000 copii/ml100.000 copii/ml

Histologici Histologici indice necroinfl.indice necroinfl.fibrozăfibroză

≥ ≥ 66≥ ≥ 11

Vârstă Vârstă aniani ≤ ≤ 6565

Ce aşteptăm de la tratament?Ce aşteptăm de la tratament?

răspuns virusologicrăspuns virusologic - - reducere în ser al ADN VHB → reducere în ser al ADN VHB →

nedetectabilnedetectabil răspuns serologicrăspuns serologic

- apariţia şi titrul semnificativ al Ac - apariţia şi titrul semnificativ al Ac antiHBeantiHBe

răspuns histologicrăspuns histologic - ameliorarea necroinflamaţiei hepatice, - ameliorarea necroinflamaţiei hepatice, stabilizarea/regresia fibrozei stabilizarea/regresia fibrozei

răspuns biochimic →normalizarea ALTrăspuns biochimic →normalizarea ALT

tratamentultratamentul

→ → stoparea evoluţieistoparea evoluţiei

→ → remisia bolii hepaticeremisia bolii hepatice disponibile în prezentdisponibile în prezent

medicamente cu efect antiviral şi medicamente cu efect antiviral şi imunomodulator imunomodulator

→ → IFN standardIFN standard

→ → IFN pegilatIFN pegilat • I linie de trat.• la pacienţi tineri

• b. hep. compensată• TGP↑

• viremie moderată

medicamente cu efect antiviralmedicamente cu efect antiviral- analogi nucleozidici şi nucleotidici- analogi nucleozidici şi nucleotidici - - terapie linie IIterapie linie II

- nonresponderi la IFN- nonresponderi la IFN- b. hep. decompensată- b. hep. decompensată- rata↑ de recăderi la - rata↑ de recăderi la oprirea trat. oprirea trat.- apariţia rezistenţei- apariţia rezistenţei

- asigură un răspuns- asigură un răspuns menţinutmenţinut

LAMIVUDINAADEFOVIRENTECAVIR....

Importante progrese în tratamentul Importante progrese în tratamentul hepatitei cronice cu VHBhepatitei cronice cu VHB

creşte rata de negativare a ADN VHB creşte rata de negativare a ADN VHB 10 - 20% → 40%, dar cu limite 10 - 20% → 40%, dar cu limite

determinate de:determinate de:

- răspuns virusologic susţinut limitat- răspuns virusologic susţinut limitat- terapia prelungită pentru supresia - terapia prelungită pentru supresia

replicării replicării virale virale- ↑risc dezvoltării rezistenţei virale - ↑risc dezvoltării rezistenţei virale

(40-60%)(40-60%)- reacţii adverse frecvente- reacţii adverse frecvente- costuri ridicate- costuri ridicate

IFN standardIFN standard folosit folosit >>ani, tratament de referinţăani, tratament de referinţă efect antiviralefect antiviral

- - direct prin inhibarea sintezei ADN direct prin inhibarea sintezei ADN viralviral

- ↑răspuns imun → hepatocit inf. cu - ↑răspuns imun → hepatocit inf. cu VHBVHB

- stimulează activitatea limfocitelor Th - stimulează activitatea limfocitelor Th şi NKşi NK

- ↓replicării virale (↓ADN VHB în ser)- ↓replicării virale (↓ADN VHB în ser)

5-10MU x3 / săpt. 6-12 luni, hep.B5-10MU x3 / săpt. 6-12 luni, hep.B 9 MUx3/ săpt. hepatita B9 MUx3/ săpt. hepatita B++DD

IFN pegilat IFN pegilat αα2a2a îmbunătăţirea substanţială a ratei de răspuns îmbunătăţirea substanţială a ratei de răspuns

virusologicvirusologic

AgHBe pozitivAgHBe pozitiv >> decât IFN standard (24% faţă de 12%)decât IFN standard (24% faţă de 12%) >>LMVLMV IFN peg IFN peg ++ LMV nu este superior LMV nu este superior

AgHBe negativAgHBe negativ IFN peg → 180IFN peg → 180μμg/săpt.→ 48 săpt.g/săpt.→ 48 săpt. >>decât LMVdecât LMV IFN peg IFN peg ++ LMV LMV >>decât monoterapie (87% faţă decât monoterapie (87% faţă

de 63%), dar dispar după 24 săpt. de la oprire de 63%), dar dispar după 24 săpt. de la oprire trat. trat.

LAMIVUDINALAMIVUDINA analog nucleozidicanalog nucleozidic toleranţă bună, adm. oralătoleranţă bună, adm. orală suprimă replicarea VHB inhibiţia → ADN viralsuprimă replicarea VHB inhibiţia → ADN viral

AgHBe pozitivAgHBe pozitiv 100mg/24h, 52 săpt.100mg/24h, 52 săpt.

- seroconversie HBe la 1 an 15%- seroconversie HBe la 1 an 15%

- - ↑cu durata trat.↑cu durata trat. - - 40% la 3 ani, 50% la 40% la 3 ani, 50% la 5 ani 5 ani

- - adm. prelungităadm. prelungită (2-5ani) (2-5ani) - ↑- ↑rata rata seroconversiei, efect antifibr.seroconversiei, efect antifibr.

- oprirea trat. – - oprirea trat. – ½ seroconversie persist. 3 ani½ seroconversie persist. 3 ani

- recădere → hepatită severă- recădere → hepatită severă

- - rezistenţa virală rezistenţa virală (mutanţi YHDD) – 49% în 3 (mutanţi YHDD) – 49% în 3 aniani

- 70% în 5 ani- 70% în 5 ani

LAMIVUDINALAMIVUDINA

AgHBe negativAgHBe negativ trat. 52 săpt. rezultate bunetrat. 52 săpt. rezultate bune

- - răspuns durabil 10%răspuns durabil 10% oprire trat.→recidivă 90%oprire trat.→recidivă 90%

- - spre a evita → prelungire tratspre a evita → prelungire trat.. 5 ani 5 ani durata trat. prelungită ↑ procentul supresiei ADN VHBdurata trat. prelungită ↑ procentul supresiei ADN VHB

- normalizare ALT- normalizare ALT răsp. susţinut răsp. susţinut ↓↓ dat. apariţiei mutanţi rezistenţi dat. apariţiei mutanţi rezistenţi

Eficacitatea LamivudineiEficacitatea Lamivudinei limitată de incidenţa mare a limitată de incidenţa mare a mutanţilor rezistenţimutanţilor rezistenţi

Reacţii adverse la tratamentul cu LamivudinăReacţii adverse la tratamentul cu Lamivudină

fatigabilitae, cefalee, ameţelifatigabilitae, cefalee, ameţeli greaţăgreaţă disconfort abdominal, diareedisconfort abdominal, diaree neuropatie perifericăneuropatie periferică rashrash

ADEFOVIR DIPIVOXILADEFOVIR DIPIVOXIL

analog nucleotidic per osanalog nucleotidic per os activ pe mutanţi rezistenţi la Lamivudinăactiv pe mutanţi rezistenţi la Lamivudină bine tolerat, induce bine tolerat, induce << rezistenţă (29% la 5 ani) rezistenţă (29% la 5 ani) durata optimă de trat. nu este definitădurata optimă de trat. nu este definită

- cel puţin 1 an- cel puţin 1 an - cel puţin 6 luni după răspuns virusologic- cel puţin 6 luni după răspuns virusologic

la sistarea terapiei – beneficiile se pierdla sistarea terapiei – beneficiile se pierd - reactivarea bolii, recidive- reactivarea bolii, recidive

doza: 10mg/zidoza: 10mg/ziEfecte adverse – AdefovirEfecte adverse – Adefovir

cefalee, astenie, ameţelicefalee, astenie, ameţeli dureri abdominale, greaţă, diaree, flatulenţădureri abdominale, greaţă, diaree, flatulenţă anorexieanorexie sdr. pseudogripal, faringită, tusesdr. pseudogripal, faringită, tuse dureri toracice posterioaredureri toracice posterioare

ENTECAVIRENTECAVIR

cel mai recent preparat antiviralcel mai recent preparat antiviral efect antiviral puternic (inhibă polimeraza efect antiviral puternic (inhibă polimeraza

ADN VHB)ADN VHB) activ şi pe mutanţi rezistenţi la LMVactiv şi pe mutanţi rezistenţi la LMV după 2 ani → fără rezistenţă viralădupă 2 ani → fără rezistenţă virală se adm. 0,5mg/zi → medicament de primă se adm. 0,5mg/zi → medicament de primă

opţiuneopţiune

1mg/zi → rezistenţi la LMV1mg/zi → rezistenţi la LMV supresia replicării virale, conversia supresia replicării virale, conversia

AgHBe,AgHBe,↓↓ALTALT