curs1

DIABETUL ZAHARAT

DIABETUL ZAHARAT

Definiţie – grup de afecţiuni metabolice caracterizate prin hiperglicemie.

Hiperglicemia e cauzată de:

- Scăderea secreţiei de insulină

- Scăderea utilizării glucozei în ţesuturile periferice

- Creşterea producţiei de glucoză

Clasificare

1. Diabet zaharat tip 1 – distrugerea celulelor β pancreatice

1.1 mediat imun

1.2 idiopatic

2. Diabet zaharat tip 2 – insulino-rezistenţă asociată cu defect de secreţie a insulinei

3. Diabet zaharat gestaţional

Clasificare

4. Alte cauze 4.1. defect genetic al celulei β - hepatocyte nuclear factor 4α – MODY 1 - glucokinază – MODY 2 - HNF 1 α – MODY 3 -insulin promoter factor 1 – MODY 4 - HNF 1 β – MODY 5 - NEURO D1 – MODY 6 -ADN mitocondrial -subunităţi ale canalului de K ATP sensibil -conversia insulinei sau proinsulinei 4.2 defect genetic în acţiunea insulinei - rezistenţă la insulină tip A - leprechaunism - sindrom Rabson-Mendenhall - sindroame lipodistrofice 4.3 afectare pancreas exocrin – pancreatită, pancreatectomie, fibroză chistică, neoplasm, hemocromatoză, etc.

Clasificare

4. Alte cauze

4.4 afecţiuni endocrine – acromegalie, boală Cushing, glucagonom,

feocromocitom, hipertiroidie, somatostatinom, aldosteronom

4.5 medicamente/droguri – vacor, pentamidină, acid nicotinic,

glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, diazoxid, agonişti β adrenergici, tiazide, fenitoină, α

interferon, inhibitori de protează, clozapină

4.6 infecţii – rubeolă congenitală, CMV, coxsackie

4.7 forme atipice de DZ – anticorpi anti receptor de insulină

4.8 alte sindroame genetice asociate cu DZ – sindrom Down, Klinefelter,

Turner, Wolfram, ataxie Friedrich, coree Huntington, sindrom Lawrence Moon Biedl,

sindrom Prader-Willi, distrofie miotonică, porfirie.

Insulina - sinteză

Insulina – secreţie

Insulina - acţiune

Diabet zaharat tip 1– patogeneză

- Distrucţia celulelor β mediată autoimun - Interacţiune între factori genetici, de mediu şi imunologici - 80% din celulele β trebuie să fie distruse ca să apară semnele de DZ Factori genetici - Localizare – regiunea HLA de pe cromozomul 6 - Haplotipuri asociate cu DZ tip 1 - DQA1*0301 - DQB1*0302 - DQB1*0201 - Haplotipuri ce conferă protecţie - DQA1*0102 - DQB1*0602


Insulita – infiltrarea insulelor pancreatice cu limfocite → distrugere celule β → atrofie insule → dispariţia markerilor imunologici Modificări la nivelul sistemului imun: - Autoanticorpi împotriva celulelor insulare - Limfocite activate în celulele insulare, ganglioni

peripancreatici şi în circulaţia sistemică - Limfocite T ce proliferează sub acţiunea

proteinelor insulare - Eliberarea de citokine – TNF α, IFN γ, IL 1


Mecanismul distrucţiei celulelor β - Formarea de metaboliţi ai NO - Apoptoză - Citotoxicitate via limfocite T CD8+ Markeri ai procesului imun: - Anticorpi anti-insulină - Anticorpi anti GAD-65 - Anticorpi anti-celulă insulară – ICA-512 Triggeri ai procesului imun – propuşi - Viruşi – rubeolă, coxsackie - Proteine din laptele de vacă - Compuşi de nitrozouree


Factori genetici: gena factorului de transcripţie 7 like 2, gena PPAR γ, gena canalului de potasiu de tip „inward rectifying”, transportorul de zinc, insulin receptor substrat, calpaina 10

Fenomene fiziopatologice:

- Secreţie anormală de insulină

- Rezistenţă la insulină

- Producţie crescută de glucoză la nivel hepatic

- Afectarea metabolismului lipidic


Metabolismul muscular şi lipidic

- Muşchi – afectarea glicogenosintezei, mai puţin a glicolizei; scade utilizarea glucozei (30-60% mai puţin decât la indivizii sănătoşi) - mecanism presupus – afectare post-receptor

- Muşchi – acumulare de lipide în miocite → acumulare specii reactive de oxigen

- Ţesut adipos – eliberare AGL, secreţie crescută de IL6, PCR, scăzută de adiponectină → rezistenţă la insulină la nivelul muşchiului şi ficatului


Secreţie anormală de insulină - Rezistenţă la insulină → secreţie crescută de insulină →

”second hit” → insuficienţa celulelor β - Glucotoxicitate – hiperglicemie prelungită → afectarea

funcţiei celulelor insulare - Lipotoxicitate – eliberare crescută de AGL → afectarea

funcţiei celulelor insulare Creşterea gluconeogenezei şi lipogenezei hepatice - Rezistenţă la insulină → gluconeogeneza nu e inhibată →

scăderea depozitelor hepatice de glicogen → hiperglicemie - Rezistenţă la insulină → creşterea AGL în circulaţie →

creşterea secreţiei de VLDL şi TG la nivelul adipocitelor

Criterii diagnostic DZ

1. Glicemie à jeun ≥ 126 mg/dl (7 mmol/l) 2. Glicemie la 2h ≥ 200mg/dl (11,1 mmol/l) în cursul unui OGTT 3. Glicemie ≥ 200mg/dl întâmplător, asociată cu simptome de diabet

Glicemie à jeun modificată – IFG – glicemie 100-125 mg/dl (5,6-6,9 mmol/l) Toleranţă alterată la glucoză – IGT – glicemie la 2h 140-199 mg/dl (7,8-11,1 mmol/l) în cursul OGTT

Criterii DZ de sarcină 1. Glicemie à jeun ≥ 92mg/dl (5,1 mmol/l) 2. Glicemie la 1 oră în cursul OGTT ≥180 mg/dl (10 mmol/l) 3. Glicemie la 2 ore în cursul OGTT ≥ 153 mg/dl (8,5 mmol/l)

Screening

Vârsta > 45 ani - dozare glicemie à jeun o dată la 3 ani

Vârsta ≤ 45 ani – dozare glicemie à jeun la pacienţii cu BMI ≥ 25 kg/m2 şi asociază încă un factor de risc pentru diabet

Factori de risc pentru DZ tip 2

1. Istoric familial de DZ 2. BMI ≥ 25 kg/m2 3. Sedentarism 4. Rasă – neagră, asiatici, indieni 5. Antecedente personale de IFG sau IGT, HbA1c >5,7% 6. Antecedente de DZ gestaţional sau naşterea unui copil

> 4kg 7. HTA ≥ 140/90mmHg 8. HDL colesterol < 35 mg/dl şi/sau TG > 250 mg/dl 9. PCOS sau acanthosis nigricans 10. Antecedente de afectare vasculară

Simptome

- Poliurie - Polidipsie - Polifagie - Scădere în greutate - Fatigabilitate - Tulburări de vedere - Infecţii superficiale - Vindecare lentă a rănilor + simptomele asociate complicaţiilor

Evaluare pacient

Anamneză - Evoluţia greutăţii corporale - Antecedente familiale de DZ - Evaluare factori de risc CV - Evaluare activitate fizică - Consum toxice – tutun, alcool

Examenul obiectiv - Complet - Accent pe BMI, retină, TA ortostatică, examinare picior, evaluare

puls periferic - Evaluare senzaţie vibratorie, tactilă, algică - Examinarea cavităţii bucale

Diferenţe între DZ tip 1 şi 2

DZ tip 1 DZ tip 2

Vârsta <30 ani Vârsta >30 ani

Greutate - Normală/↓ Greutate - Supraponderal/obez

Insulina – terapie iniţială Insulina – nu neapărat de la început

Predispoziţie spre cetoacidoză

Asociere cu alte afecţiuni autoimune Asociere cu rezistenţă la insulină, boli CV, dislipidemie, PCOS

Analize de laborator

- Glicemie à jeun - OGTT - HbA1c - Microalbuminurie - Lipidogramă - Enzime hepatice - Creatinină şi GFR - Evaluare funcţie tiroidiană ±Dozare peptid C ±Dozare anticorpi anti celule insulare – GAD 65, ICA 512

Management

Scopuri:

1.Eliminarea simptomelor de hiperglicemie

2.Reducerea/eliminarea complicaţiilor

3.Stil de viaţă cât mai apropiat de normal

Echipă – multidisciplinară – diabetolog, nutriţionist, neurolog, nefrolog, cardiolog

Obiective tratament

Indice Valoare optimă

HbA1c <7%

Glicemie preprandială 90-130 mg/dl (5-7,2 mmol/l)

Glicemie post-prandială <180 mg/dl (<10 mmol/l)

TA <130/80 mmHg

LDL Colesterol <100 mg/dl

HDL Colesterol >40 mg/dl (>50 mg/dl sex feminin)

TG <150 mg/dl

Elemente tratament

1.Educaţie privind DZ, dieta, activitatea fizică

2.Monitorizarea controlului glicemic

3.Farmacoterapia

4.Prevenirea şi tratamentul complicaţiilor

5.Aspecte particulare – pacient spitalizat, reproducere, mediul social

Educaţie – subiecte

1. Automonitorizare glicemie 2. Monitorizare corpi cetonici urinari 3. Administrarea de insulină 4. Ghid de management al diabetului in caz de

comorbidităţi 5. Management hipoglicemie 6. Control şi tratament picior şi piele 7. Management înainte, în timpul şi după efort fizic 8. Activităţi cu scop de modificare/reducere factori

de risc

Nutriţie – MNT – medical nutrition therapy

Tipuri - Prevenţie primară – prevenirea apariţiei DZ la pacienţii cu risc

crescut - Prevenţie secundară – prevenirea apariţiei complicaţiilor la pacienţii

cu DZ - Prevenţie terţiară – managementul complicaţiilor

Recomandare generală – dietă cu fructe, legume, alimente cu conţinut de fibre şi lactate cu conţinut scăzut de grăsime

Pentru toţi pacienţii cu BMI > 25 kg/m2 se recomandă scădere în greutate – 5-7 % în 6 luni.

MNT – recomandări

1. Lipide - 20-35% din totalul caloriilor - Grăsimi saturate <7% din totalul caloriilor - Colesterol <200 mg/zi - ≥ 2 porţii de peşte/săptămână – asigură aportul de AG ω-3

polinesaturaţi - Consum minim de grăsimi trans- 2. Carbohidraţi - 45-65% din totalul caloriilor - Cantitatea şi tipul de CH sunt importante – indicele glicemic - Alimente cu conţinut de sucroză pot fi consumate cu ajustarea dozei

de insulină

MNT – recomandări

3. Proteine - 10-35 % din totalul caloriilor - Ajustarea cantităţii la pacienţii cu nefropatie în

stadiu avansat 4. Alte componente - Minim 14g fibre/zi - Se pot folosi îndulcitori artificiali - Nu se recomandă suplimente vitaminice,

micronutrienţi (crom)

MNT- piramida alimentară

Activitate fizică

Beneficii

- Reducerea riscului cardiovascular

- Reducere TA

- Menţienrea masei musculare

- Scădere în greutate

Activitate fizică - recomandări

- 150 minute/săptămână

- Minim 3 zile/săptămână

- Pentru pacienţii cu DZ tip 2 şi activitate fizică de rezistenţă

Evaluarea toleranţei la efort dacă

- Vârsta >35 ani

- Durata diabetului >10 ani (tip 1) sau >15 ani (tip 2)

- Complicaţii microvasculare prezente

- Afectare arterială periferică

- Alţi factori de risc CV

- Neuropatie autonomă prezentă

Farmacoterapie - insulina

- De primă intenţie în DZ tip 1

- În completarea tratamentului oral sau tratament de sine stătător în diabetul tip 2

- Efecte adverse – hipoglicemie, creştere în greutate

Insulină - preparate

Preparat Timp de acţiune

Debut Vârf Durată

Durată scurtă s.c.

Lispro <15 min 30-60 min 3-4 ore

Aspart <15 min 30-60 min 3-4 ore

Glulisine <15 min 30-60 min 3-4 ore

Regular 30-60 min 2-3 ore 4-6 ore

Durată scurtă inhalator <15 min 30-60 min 4-6 ore



Debut Vârf Durată

Durată lungă

NPH 1-4 ore 6-10 ore 10-16 ore

Detemir 1-4 ore - 12-20 ore

Glargin 1-4 ore - 24 ore



Debut Vârf Durată

Combinaţii

75/25 – protamin lispro-lispro <15 min 90 min 10-16 ore

70/30 – protamin aspart-aspart <15 min 90 min 10-16 ore

50/50 – protamin lispro-lispro <15 min 90 min 10-16 ore

70/30 – NPH-regular 30-60 min Dual 10-16 ore

50/50 – NPH-regular 30-60 min Dual 10-16 ore

Insulinoterapie

- DZ tip 1 – necesar – 0,5-1 U/kgc

- 50% din necesar administrată bazal

- 1-1,5U/10 g CH (ajustare individuală)

- 1U/50 mg G peste glicemia ţintă

Nr. unităţi insulină=

Insulinoterapie – regimuri exemple

Farmacoterapie – secretagoge de insulină

Sulfoniluree

- Stimulează secreţia de insulină prin interacţiunea cu canalul de K ATP sensibil

- 2 generaţii de preparate

- Se pot folosi ca monoterapie sau in combinaţie (cu excepţia metiglinidelor)

- Efecte adverse – hipoglicemie, creştere în greutate

Farmacoterapie – secretagoge de insulină

Metiglinide

- Mecanism de acţiune asemănător SU

- Durată scurtă de acţiune – 1-2 ore

- Efect advers – hipoglicemie

Secretagoge de insulină

Substanţă activă Denumire comercială

Doze Durată de acţiune

Glimepirid Amaryl, Amyx, Tineril, Glimeran

1-8mg 24 ore

Glipizid Glucotrol 2,5-40mg 12-18 ore

Gliburid Glynase, Diabeta 1,25-20 12-24 ore

Gliclazid Diaprel MR, Esquel 30-120 mg 24 ore

Gliquidone Glurenorm 15-180mg 8-12 ore

Repaglinida Enyglid, Novonorm 0,5-16mg 2-6 ore

Nateglinida Starlix 180-360mg 2-4 ore

Farmacoterapie - biguanide

Metformin – Meguan, Siofor, Metfogamma, Glucophage

- Reduce producţia hepatică de glucoză

- Mecanism de acţiune - neidentificat

- Creştere uşor utilizarea glucozei în periferie

- Doze – 500-2550mg/zi

- Efecte adverse – diaree, anorexie, greaţă, gust metalic, acidoză lactică

- Contraindicat in insuficienţă renală sau hepatică

Farmacoterapie - tiazolidindione

Pioglitazona - Actos

- Acţioneaza prin legare de PPARγ

- Reduce rezistenţa la insulină

- Doze – 15-45 mg/zi, doză unică

- Efecte adverse – creştere în greutate, edem, ICC, creşterea riscului de fractură

- Efect hipolipemiant - ↓TG, LDL, ↑HDL

Farmacoterapie – inhibitori de α glucozidază

Acarboză – Glucobay; Miglitol – Glyset

- Încetinesc absorbţia glucozei

- Doze 25-300 mg/zi

- Efecte adverse – diaree, flatulenţă, distensie abdominală

Farmacoterapie – analogi GLP-1

Exenatid – Byetta; Liraglutid - Victoza

- Creşte secreţia de insulină mediată de glucoză

- Inhibă secreţia de glucagon

- Încetineşte golirea stomacului

- Doze 5-20 μg/zi, s.c.

- Efecte adverse – greţuri, vărsături, diaree

- Folosit în combinaţie cu biguanide sau SU

Farmacoterapie – inhibitori DPP IV

Sitagliptin – Januvia; Vildagliptin

- Cresc secreţia de insulină

- Doze 100mg/zi (reduse la pacienţii cu IR)

- Nu determină hipoglicemie

- Folosit în combinaţie cu biguanide sau TZD

Farmacoterapie – analogi de amilin

Pramlintid – Amylin

- Inhibă secreţia de glucagon

- Încetineşte golirea stomacului

- Nu afectează nivelul de insulină

- Doze – DZ tip 1 – 30-60μg, 3x/zi, s.c.; DZ tip2 – 60-120μg, 3x/zi.

- Efecte adverse – greţuri, vărsături

- Necesită ajustarea dozei de insulină pentru evitarea hipoglicemiei

Farmacoterapie

Metformin+glibenclamid 400/2,5; 500/2,5; 500/5mg – Glibomet, Glucovance, Bidiab, Gliformin

Pioglitazona+metformin 15/850mg – Competact

Colesevelam – sechestrant de acizi biliari; efect hipolipemiant; doze 3-6 comprimate /zi; 1 comprimat – 625mg

Farmacoterapie

Strategii de tratament

Monoterapie

2 - 3 luni

Terapie dublă

INSULINĂ

± alţi

agenţi 6

Terapie triplă

2 - 3 luni

2 - 3 luni

†agent iniţial recomandat

1 DPP4 dacă PPG and FPG sau

GLP-1 dacă PPG

2 TZD dacă există sd metabolic şi/sau

steatoză heaptică non-alcoolică

3 AGI dacă PPG

4 Glinide dacă PPG sau SU dacă FPG

5 Se recomandă secretagog în doză

mică

6 a)Se intrerupe secretagogul de

insulină în caz de insulino terapie cu

injecţii multiple

6 b) Se poate folosi pramlintid cu

insulina prandială

7 Se scade doza de secretagog cu 50%

când e adăugat la GLP-1 sau DPP IV

Modificare stil de viaţă

HbA1c 6,5-7,5%

Strategii de tratament Modificare stil de viaţă

HbA1c 7,6-9%

Terapie dublă 8

2 - 3 luni

Terapie triplă 9

2 - 3 luni

INSULIN

± alţi agenţi 6


GLP-1 dacă PPG



4 Glinide dacă PPG sau SU dacă FPG

5 Se recomandă secretagog în doză

mică

6 a)Se inrerupe secretagogul de


injecţii multiple


insulina prandială

7 Se scade doza de secretagog cu

50% când e adăugat la GLP-1 sau

DPP IV

8 Dacă HbA1c <8,5% prudenţă în

utilizarea combinaţiilor ce pot

determina hipoglicemie

9 Dacă HbA1c >8,5% la pacienţi sub

tratament cu 2 preparate, se

recomandă insulina

Strategii de tratament Modificare stil de viaţă

HbA1c >9% Fără tratament Sub tratament

Simptomatic Asimptomatic

INSULINĂ

± alţi

agenţi 6

INSULINĂ

± alţi

agenţi 6


GLP-1 dacă PPG



6 a)Se inrerupe secretagogul de


injecţii multiple


insulina prandială

7 Se scade doza de secretagog cu 50%

când e adăugat la GLP-1 sau DPP IV

Aspecte particulare

Fenomenul Somogyi – hiperglicemia de rebound ce urmează unui episod de hipoglicemie → se scade doza de insulină

Fenomenul dawn – creşterea glicemiei dimineaţa devreme

Dieferenţiere – dozarea glicemiei la ora 3 A.M.

Bibliografie

1. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 17th Edition, McGraw Hill, 2010

2. AACE Diabetes Mellitus Guidelines, 2007

3. Standards of Medical Care in Diabetes, 2011

4. AACE Diabetes Algorithm for glycemic control, 2009

SFÂRŞIT

curs1

Documents