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Bioisosterismo
Eliezer J. BarreiroProfessor Titular
Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
Instituto de Ciências Biomédicas
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Fármacos e Medicamentos
Programa de Pesquisas em Desenvolvimento de Fármacos – ICB/UFRJ
CCS, Cidade Universitária, Rio de Janeiro, RJ27-31 de janeiro de 2020
https://www.evqfm-ufrj.org/
www.inct-inofar.ccs.ufrj.br
Curso 3
www.lassbio.icb.ufrj.br
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Bioisosterismo na IF
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
N
NH
S
CH3
HN
N
HN
CH3
NCimetidina
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Cimetidina Ranitidina
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
Cimetidina & RanetidinaCimetidina & Ranetidina
Blockbusters Blockbusters Blockbusters Blockbusters drugsdrugsdrugsdrugs ((((MeMeMeMe----tootootootoo))))
C R Ganellin
2005 - XI EVQFM
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ISBN-0-8412-2733-0Setembro de 1993
ISBN-10 3527325492April 2006
Janos Fischer is research laboratory head at Richter Ltd., Budapest, Hungary.
Daniel Lednicer, Medicinal chemist, National Institute of Health, Bethesda, Maryland, US
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
CR Ganellin Development of
Anti-ulcer, H-2 antagonists, p.72 J Bradshaw, Ranitidine, p.45
Robin Ganellin is Emeritus Professor of Medicinal Chemistry at University College London, UK.
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A descoberta da lovastatina
1992 – Simvastatina 1996 – Atorvastatina
1950 – biossíntese do colesterol1959 – HMGCoAR1976 – A Endo (Daiichi Sankyo, Jpn)1980 – MK-733 (A Patchett, R Vagelos)
JA Tobert, Lovastatin and beyond: the history of the HMG-CoA reductase inhibitors, Nat Rev Drug Discov. 2003, 2, 517.
1982 – Bruce Roth (Warner-Lambert)1985 – Fase Clinica1996 – Lançamento (Co-share WL-Pfizer)2000 – Pfizer compra WL (US$ 90,7 bi)2011 – Fim da proteção patentária
EstatinasEstatinas
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Adolf Windaus
colesterol
HMGCoAR
Akira Endo
Albert Lasker Award for Clinical
Medical Research, 2008* mevilonina
1985
Michael S BrownJoseph L Goldstein
University of Texas, Dallas
LDL
* A Endo, A gift from nature: the birth of the statins, Nature Medicine 2008, 14, 26
A.Endo, J Med Chem
1985, 28, 1
19281927
Heinrich Wieland1877-1957 1876-1959
Konrad Bloch1912-2000
1964
Feodor Lynen
1941-
1975
John Cornforth
lactona
Robert Robinson
Robert B. Woodward
1917-2013
1886-1975 1917-1979
19651947
1933-
1940-
1911-1979
Desde o início...9 Nobelistas!Desde o início...9 Nobelistas! XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
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Estatinas & BioisosterismoEstatinas & BioisosterismoXXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
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Pfizer Co., Sandwich, UKhttp://www.bbc.co.uk/news/business-12335801
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
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R
O
OR1
R1
O
NR
H
R1
O
OR
R
O
NR1
H
amida
éster
RS
O O
NH
R1R1
S
OO
NH
Rsulfonamida
RetroisosterismoRetroisosterismoInversão de grupo funcional
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
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1970 - ICI Pharmaceuticals DivisionUniversity of Leeds
1975 - ICI Pharmaceuticals Division
> Lipofílico> Seletivo β1
Exemplo de RetroisosterismoExemplo de RetroisosterismoXXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
AM Barrett et al. Br J Pharmacol. 1973, 48, 340
~ Lipofílico(Diabetes-2)
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Aplicação do retroisosterismoAplicação do retroisosterismo
N
N
O
HN
HN
CH3
N
N
N
H3C
HN
CH3
N
N
3-Py
NH
O
N
CF3
N
H3C
NH
N
O
imatinibe
Nilotinibe
para/meta
retroisósterismo
bioisosterismoclássico de anel
CH3
pirimidina
tautômeros
orto-metil
imidazola
orto-metil
orto-metil
West-side
amida
amida
amida
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
2001
2006
Leucemia mieloide crônica (CML)
02/2016 – imatinibe genérico
* R Capdeville et al. Nat Rev Drug Discov 2002, 1, 493
* The global 27 cancer blockbuster drugs market size is set to surpass US$ 120 billion by 2025
PM= 493 (<500)cLogP = 3,5 (<5)H-aceptor 6 (<10)H-doador 2 (<5)
Tinibes*
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N
NH3C
NH2
ONH
NH3C CH3
H
H
H
7
crash
KKC Liu et al, Bioorg Med
Chem Lett 2011, 21, 1270
N
NH3C
NH2
ONH
NH3C CH3
CH36
Conformação
bioativa
Homologação &Homologação &Homologação &Homologação &amidaamidaamidaamida
Homologação &Homologação &Homologação &Homologação &amidaamidaamidaamida
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
A Chaikuad, P Koch, AS Laufer, S Knapp, Angew Chem 2018, 57, 4372
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XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
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XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
Ceritinibe
Aspectos Conformacionais
6
5
Tautômero
Imatinibe-scaffold
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H F
Raio de Van der Waals (A)
1,20 1,35
25% dos fármacos contém F*
* EP Gillis et al. Applications of fluorine in medicinal chemistry, J Med Chem 2015, 58, 8315
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
Bioisosterismo funcional clássicoBioisosterismo funcional clássico
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XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
Bioisosterismo funcional clássicoBioisosterismo funcional clássico
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O
CO2H
HO
CH3
OH
H2C
CO2H
HO
CH3
OH
H2C
CO2H
HO OH
CH3 CH3
Prostaciclina
Iloprost
Carbaciclina
E
E
PAH
Bioisosterismo clássicoBioisosterismo clássico XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
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Bioisosterismo funcionalBioisosterismo funcional
O
N
H
N
O
N
H
OHN
N
N
HN
O
N
H
S
O O
R
S
O O
N
H
R
S
O O
OH
S
O O
N
H
CF3
P
O
OH
NH2
N
N
S
O
H
N
N
O
O
H
NN
S
N
O
N
S OH
OH
OH
OH
F3C CF3
O
OHR= alquila pKa = 5-6
R= arila pKa = 4,5
O
O
OH1
2
34
ácido carboxílico
ácido hidroxâmico
tetrazola 2-hidróxicromona
acilsulfonamida
sulfonamida
triflúormetil-sulfonamida
ácidosulfônicoFosforamida
oxatiadiazolaoxo-oxidiazola
hidróxiisotiazola
hidróxisoxazola
acilcianamida
pKa = 5,8
hidróxitiodiazola
pKa = 5,0
pKa = 6,5
pKa = <5
pKa = 6,6-7,0pKa = 5,1
pKa = 4,5
pKa = 5,8
pKa = 1-2
pKa = 10,5
pKa = 4,5-6,8pKa = 7,1pKa = 7,2
pKa = 5,0
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
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XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
Bioisosterismo funcional não-clássicoBioisosterismo funcional não-clássico
JM Essery et al. J Med Chem 1969, 12, 703
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Bioisosterismo funcional: amida & ésterBioisosterismo funcional: amida & éster
Os isósteros de amida servem para modular a polaridade e a
biodisponibilidade, enquanto o de ésteres tratam do metabolismo, uma vez
que os ésteres podem ser mais rapidamente hidrolisados (Q&M) in vivo.
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
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Bioisosterismo funcional: amida & ésterBioisosterismo funcional: amida & éster
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
Metabolicamente + estável
JA Wilds et al. Br J Anaesth 1987, 59, 379
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Aplicação do bioisosterismofuncional não-clássico
Aplicação do bioisosterismofuncional não-clássico
Ki = 11,8 nM
Ki = 63,0 nM
soft
>> PK
MR Wood et al, J Med Chem 2006, 49, 1231
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
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P Alexiou, V Demopoulus, J Med Chem 2010, 53, 7756
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
Apl
icaç
ão d
o bi
oiso
ster
ismo
func
iona
l não
-clá
ssic
oA
plic
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bioi
sost
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ão-c
láss
ico
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F F
F
CH3
H3C CH3
F
H
F
CH3
IC50 (nM) = 35IC50 (nM) = 1000 IC50 (nM) = 50
IC50 (nM) = 20
IC50 (nM) = >1000
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
Efeitos da homologação do grupo alquila Efeitos da homologação do grupo alquila
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The Methylation Effect in Medicinal ChemistryE. J. Barreiro, A. E. Kümmerle and C. A. M. Fraga
Chem. Rev. 2011, 111, 5215-5246
CH3
15 Da
dx.doi.org/10.1021/cr200060gCitações: 312 (20/01/2020)
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fenil
Bibiclo[1.1.1]pentano
BMS-708.163
2,8A1,7A
IC50 (Aββββ42) = 0,178 nM
AF Stepan et al., J Med Chem 2012, 55, 3414
Pfizer
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
Bioisosterismo funcional não-clássicoBioisosterismo funcional não-clássico
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XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
Bioisosterismo funcional não-clássicoBioisosterismo funcional não-clássico
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XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
N
F
OHN
N
N
O
Campbell, Willis et al, 2016
NH
F
F
O
CH3
N F
F
J Med Chem 2016, 59, 9672
GX Nixon et al, J Med Chem 2017, 60, 3703
HH
C20H16F4N2O
C27H31FN4O2
zipper
7
NO7
N
F
F
OH
CH37
C2
end-basic
permeabilidade
N
Br
O
CH3
HN
N
Hit
EC50 = 0,12 M
cLogP = 4,3
Aq Sol = 39 M
EC50 = 0,001 M
cLogP = 3,2
Aq Sol = 216 M
C22H16BrN3OOtimização
Bioisosterismo
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XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
HN NH2
amidina
Fator Xa
Ki = 200 M
Hit
O
NH
O
N
N
NH
NCH3
indol
Lead
Otimização
JW Liebeschuetz et al. J Med Chem 2002, 45, 1221
Fase 2
Exemplos da Aplicação do Bioisosterismo (III)Exemplos da Aplicação do Bioisosterismo (III)
Raios-X
Bioisosterismo
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eliezer © 2005
A S Lages et al. Synthesis and pharmacological evaluation of new flosulide analogues,
synthesized from natural safrole, Bioorg Med Chem Lett 1998, 8, 183-188
Bioisosterismo no
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
1998
![Page 31: Curso 3 Bioisosterismo - lassbio.icb.ufrj.br€¦ · ISBN-0-8412-2733-0 Setembro de 1993 ISBN-10 3527325492 April2006 JanosFischer isresearchlaboratoryheadatRichter Ltd., Budapest,](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042411/5f28d46c4fd7d80e2a2a6152/html5/thumbnails/31.jpg)
safrol benzodioxola indanona
Nova relação bioisostérica
Futaki et al, 1995
flosulido
IC50 (hPGHS-1) = 73,2 µµµµM
IC50 (rPGHS-2) = 0,015 µµµµM
Literatura depatentes
Bioisosterismo no LASSBioBioisosterismo no LASSBio
O
NH
S
O O
CH3
O F
F
LASSBio-349
safrulido
AS Lages, et al. Bioorg Med Chem Lett 1998, 8, 183
O
O
CH2
NH
S
O O
CH3
F
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
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a) Khanapure SP et al., Synthesis and structure-activity relationship of novel, highly potent metharyl and methcycloalkyl cyclooxygenase-2 (COX-2) selective inhibitors, J Med Chem. 2003, 46, 5484 (A)
b) Khanapure SP et al., 3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-(trifluoromethyl)(2-pyridyl) phenyl ketone as a potent and orally active cyclooxygenase-2 selective inhibitor: synthesis and biological evaluation, J Med Chem. 2005,48, 3930 (B)
O
O
NH S
O O
CH3
W
Bioisosterismo no LASSBioBioisosterismo no LASSBioXXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
AS Lages, et al. Bioorg Med Chem Lett 1998, 8, 183
fenílogo
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PC Lima, MA Avery,
HM Alves, EJ Barreiro, 2002
Bioisosterismo no LASSBio (II)Bioisosterismo no LASSBio (II)
N
N
F3C
CF3
NH
HO
N
HN
CH3
N
CH3
CH3
N
N
H3C
LASSBio-314
RS Dias, ACC Freitas, EJ Barreiro, DK Goins, D Nanayakkara, JD McChesney, Boll Chim Farm 2000, 139, 14
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
quinolina
Pirazolo-piridinaImidazo-piridina
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Bioisosterismo no LASSBio (IV)Bioisosterismo no LASSBio (IV)XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
![Page 35: Curso 3 Bioisosterismo - lassbio.icb.ufrj.br€¦ · ISBN-0-8412-2733-0 Setembro de 1993 ISBN-10 3527325492 April2006 JanosFischer isresearchlaboratoryheadatRichter Ltd., Budapest,](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042411/5f28d46c4fd7d80e2a2a6152/html5/thumbnails/35.jpg)
Bi
oisosteris
mo
Bi
oisosteris
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Bioisosterismo clássico de anéisBioisosterismo clássico de anéisXXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
N-acilidrazonas
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Volume 13, 167-198, 2006
Carlos A.M. Fraga and Eliezer J. Barreiro
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
Citações: 93 (21/01/2020)
Citações: 97 (21/01/2020)
S Thota, DA Rodrigues, DC Crans, EJ Barreiro, J Med Chem 2018, 61, 5805
Citações: 88 (21/01/2020)
![Page 37: Curso 3 Bioisosterismo - lassbio.icb.ufrj.br€¦ · ISBN-0-8412-2733-0 Setembro de 1993 ISBN-10 3527325492 April2006 JanosFischer isresearchlaboratoryheadatRichter Ltd., Budapest,](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042411/5f28d46c4fd7d80e2a2a6152/html5/thumbnails/37.jpg)
LASSBio-294
Novo protótipo de fármaco cardioativo com efeitos ionotrópicos e
vaasodilatadores, ativo por via oral por novo mecanismo de ação,
Patente: United States Patent Office, 7.091.238, 2006 (15/08/2006)
EJ Barreiro, “Estratégia de Simplificação Molecular em Química Medicinal, A Descoberta de Novo Agente Cardiotônico”, Química Nova 2002, 25, 1172
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
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LM Lima, Química Medicinal Moderna: desafios e contribuição brasileira, Quím Nova 2007, 30, 1456
AT Amaral et al, A evolução da química medicinal no Brasil: ...nos 40 anos da SBQ, Quim Nova 2017, 40, 694
CH Andrade et al, Perspectivas da QM para o século XXI: desafios e oportunidades, Quim Nova 2018,41, 476
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
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Obrigado pela presença
e pela atenção!
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
eliezer 2020