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Curso de Especialização em Avaliação de Tecnologias em Saúde – EAD
Instituto de Avaliação de Tecnologias em Saúde
Universidade Federal do Rio Grande do Sul
PARECER TÉCNICO-CIENTÍFICO SOBRE A EFICÁCIA E SEGURANÇA DO USO DE
APREPITANTO NA PREVENÇÃO DE NÁUSEA E VÔMITO INDUZIDOS POR
QUIMIOTERAPIA (CINV) DE MODERADO E ALTO POTENCIAL
EMETOGÊNICO.
DIEGO WÜST
Porto Alegre
2015
21
Curso de Especialização em Avaliação de Tecnologias em Saúde – EAD
Instituto de Avaliação de Tecnologias em Saúde
Universidade Federal do Rio Grande do Sul
PARECER TÉCNICO-CIENTÍFICO SOBRE A EFICÁCIA E SEGURANÇA DO USO DE
APREPITANTO NA PREVENÇÃO DE NÁUSEA E VÔMITO INDUZIDOS POR
QUIMIOTERAPIA (CINV) DE MODERADO E ALTO POTENCIAL
EMETOGÊNICO
PTC apresentado por Diego Wüst para a obtenção do
título de especialista
Orientadora: Prof. Silvana Marcia Bruschi Kelles
2
DECLARAÇÃO DE POTENCIAIS CONFLITOS DE INTERESSE
Nenhum dos autores possui qualquer vínculo com a indústria farmacêutica que
possa representar conflitos de interesse
Resumo Executivo
3
Intensidade das Recomendações: 1A
Tecnologia: Aprepitanto
Indicação: Prevenção de náusea e vômito induzido por quimioterapia.
Caracterização da tecnologia: Trata-se de antiemético antagonista dos receptores
de neurocinina-1 (NK-1) (antagonista da substância P). Utilizado juntamente com
outros antieméticos é indicado na prevenção de náuseas e vômitos agudos e tardios
associados a ciclos iniciais e repetidos de quimioterapia antineoplásica de moderado e
alto poder emetogênico. Dose preconizada 125 mg no primeiro dia e 80 mg nos dois
dias subsequentes à quimioterapia.
Pergunta: O aprepitanto é mais eficaz e seguro quando adicionado à terapia padrão
para prevenção de náusea e vômito induzidos por quimioterapia de moderado ou alto
poder emetogênico?
Busca e análise das evidências científicas: Realizou-se a busca pelas melhores
evidências nas bases de dados eletrônicas LILACS, Biblioteca Cochrane Library/BVS,
Cochrane Library/Willey, CRD (Centre for Reviews and Dissemination), CADTH
(Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) Medline via PubMed. A
estratégia de busca foi estruturada utilizando o vocabulário controlado das bases
(Mesh no MEDLINE e Cochrane, DeCS na Bireme), além de palavras de texto e
sinônimos. Foram incluídos Estudos Clínicos Randomizados (ECRs) e Revisões
Sistemáticas (RSs) que avaliaram a eficácia e segurança do aprepitanto em adultos
que utilizaram quimioterapia de médio ou alto potencial emetogênico comparando a
terapia antiemética padrão (dexametasona + 5-HT3) com e sem aprepitanto. Para a
escolha da melhor evidência disponível, priorizou-se a escolha de revisões
sistemáticas com metanálises de ensaios clínicos randomizados. Foram encontradas
704 referências, sendo selecionadas 29 para a leitura na íntegra. Destas, seis
atenderam ao critério de inclusão dessa revisão.
4
Resumo dos resultados dos estudos selecionados:
Foram analisadas duas revisões sistemáticas de ensaios clínicos randomizados e
quatro ensaios clínicos randomizados. As revisões sistemáticas demonstram benefício
a favor da tecnologia em termos de Resposta Completa nas três fases avaliadas com
perfil de segurança que não difere, de modo geral, da terapia antiemética padrão.
Dentre os ECRs avaliados, três apresentaram resultados positivos a favor da
tecnologia e em um os resultados não diferiram de modo estatisticamente significativo.
Embora o aprepitanto se mostre superior no controle da CINV quando adicionado à
terapia antiemética padrão, a maioria dos estudos não avalia o aprepitanto conforme
esquema recomendado pelo fabricante, o que impede uma análise adequada sobre o
real benefício da tecnologia. Além disso, não compara os diferentes 5-HT3 que podem
interferir nos resultados a favor do aprepitanto.
Recomendações: ( x ) Recomendação fraca a favor da tecnologia
Abstract
Strength of recommendations : 1A
Technology: Aprepitant
Use: Prevention of Chemotherapy Induced Nausea and vomiting
Characterization of the technology: It is an NK-1 receptor antagonist (substance P
antagonist). Used in combination with other antiemetics is used in chemotherapy-
induced nausea and vomiting associated with moderately and highly emetic
chemotherapy. The recommended dose is 125 mg prior to chemotherapy on day 1,
followed by 80 mg once daily on days 2 and 3.
5
Question: Is the aprepitant more effective and safety when added to standard regime
in chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with moderately and highly
emetic chemotherapy?
Search and analysis of scientific evidence: We searched electronic databases
LILACS, Biblioteca Cochrane Library/BVS, Cochrane Library/Willey, CRD (Centre for
Reviews and Dissemination), CADTH (Canadian Agency for Drugs and Technologies
in Health) Medline via PubMed. We used controlled vocabulary (Mesh in MEDLINE and
Cochrane and DeCS in Bireme), and also text words and synonyms. We include
Randomized Controled Trial (RCTs) and Systematic Reviews (SR). It is assessed
aprepitant eficacy and safety in adults that used with moderately and highly emetic
chemotherapy potential versus standard regime (dexamethasone + 5-HT3) with and
without aprepitant. For best evidence we priorize SR with meta-analyses of RCTs. We
identify 704 references, 29 were selected for full-text reading. Of these, 6 meet criteria
to be included in the analisys.
Summary of results of selected studies:
We analyzed two SR of RCTs and four RCTs. The SRs demonstrated benefit in favor
of technology in terms of Complete Response in the three phases evaluated with safety
profile that no differs, altogether, of standard therapy. Among the RCTs, three had
positive results in favor of technology and in other the results did not differ statistically
significant. Although aprepitant is superior in terms of CINV control when added to
standard antiemetic therapy, most studies did not evaluate the technology scheme as
recommended by the manufacturer, which prevents a proper analysis of the real
benefits of technology. In addition, there is no comparison between the different 5-HT3
that may affect the results in favor of aprepitanto.
Recommendations: ( x ) Week recommendation in favor of the technology
6
1. Conteúdo
2. CONTEXTO.................................................................................................................8
3. QUESTÃO DE PESQUISA.........................................................................................9
4. INTRODUÇÃO..........................................................................................................10
a. Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais....................................................10
b. Descrição da tecnologia a ser avaliada e alternativas terapêuticas.............................15
c. Descrição das tecnologias alternativas........................................................................18
5. BASES DE DADOS E ESTRATÉGIA DE BUSCA.................................................20
6. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E SELEÇÃO DE ARTIGOS.....................................21
7. AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA EVIDÊNCIA................................................23
8. RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS...............................................21
9. INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS................................................................28
10. CONCLUSÕES e RECOMENDAÇÕES...................................................................29
a. Implicações para a prática clínica...............................................................................29
b. Implicações para os serviços de saúde........................................................................30
c. Implicações para a prática pesquisa............................................................................30
11. REFERÊNCIAS..........................................................................................................31
7
2. CONTEXTO
Este Parecer Técnico-Científico (PTC) foi elaborado como Trabalho de Conclusão do
Curso de Pós Graduação “Avaliação de Tecnologias em Saúde”. As evidências
científicas disponíveis atualmente acerca da eficácia e segurança da tecnologia em
questão foram avaliadas e elaborou-se uma recomendação sobre sua incorporação,
visando ao bem comum e à eficiência do Sistema Único de Saúde (SUS).
O câncer é a segunda principal causa de morte no Brasil e no mundo, atrás apenas das
doenças cardiovasculares. Uma das principais formas de tratamento do câncer é a
quimioterapia, que agrega, muitas vezes, reações adversas, sendo a náusea e o vômito
algumas das mais temidas pelos pacientes (INCA 2011).
Muitas vezes a terapia antiemética padrão não é eficaz o suficiente, impactando
negativamente na qualidade de vida do paciente e aumentando os gastos em saúde.
Desta forma, novas tecnologias mais seguras e eficazes devem ser avaliadas.
Este PTC tem a finalidade de subsidiar a tomada de decisão do Ministério da Saúde e
dos demais gestores do SUS, e não expressa a decisão formal do Ministério da Saúde
para fins de incorporação.
8
3. QUESTÃO DE PESQUISA
Para a elaboração da questão de pesquisa, estabeleceu-se a seguinte pergunta, cuja
estruturação encontra-se no quadro abaixo:
Quadro 1. Pergunta estruturada para elaboração do PTCPopulação Adultos (> 18 anos) recebendo quimioterapia de
médio ou alto poder emetogênico
Intervenção (tecnologia) Aprepitanto 125 mg (1 cp) e 80 mg (2 cp) VO
Comparação Terapia antiemética padrão (dexametasona + antagonista 5-HT3)
Parâmetros Eficácia e Segurança
Desfechos (resultados em saúde) Resposta Completa* nas fases aguda, tardia e total.
* Resposta Completa = Ausência de vômito, esforço para vomitar ou necessidade de terapia antiemética de resgate.
Pergunta: O aprepitanto é mais eficaz e seguro quando adicionado à terapia padrão
para prevenção de náusea e vômito induzidos por quimioterapia de moderado ou alto
poder emetogênico?
9
4. INTRODUÇÃO
a. Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais.
O câncer é a segunda principal causa de morte no Brasil e no mundo, atrás
apenas das doenças cardiovasculares. Em 2011 foram registradas 184.384
morte por câncer no Brasil. Estimaram-se para o ano de 2014, 576.580 novos
casos de câncer no país (INCA 2013).
A quimioterapia é uma das modalidades de tratamento do câncer, podendo ser
utilizada como monoterapia ou com vários agentes (poliquimioterapia). A
quimioterapia tradicional age nas células que se multiplicam rapidamente, uma
de suas principais características, o que também acontece com células que se
dividem rapidamente sob circunstâncias normais: células da medula óssea,
trato gastrointestinal e folículos capilares. Isso resulta nas principais reações
adversas da quimioterapia: mielossupressão, mucosite e alopecia. Alguns
novos agentes anticâncer (anticorpos monoclonais, por exemplo), não são
indiscriminadamente citotóxicos, pois atuam em proteínas-alvo nas células que
são expressas anormalmente nas células tumorais e são essenciais para seu
crescimento. Esses tratamentos são designados como terapias-alvo e,
normalmente, são utilizados conjuntamente com agentes da quimioterapia
tradicional em regimes de tratamento antineoplásicos (INCA 2014)
Poucas reações adversas decorrentes do tratamento oncológico são tão
temidas quanto a náusea e o vômito. Embora náuseas e vômitos possam
resultar de intervenções cirúrgicas, uso de opioides ou radioterapia, a náusea e
vômito induzida por quimioterapia (CINV – sigla inglesa de chemotherapy-
induced nausea and vomiting) é potencialmente a mais grave e mais
estressante. Apesar de vários avanços, a CINV continua sendo uma importante
reação adversa ao tratamento (UpToDate 2014).
Três tipos distintos de CINV têm sido definidos, com importantes implicações,
tanto para a prevenção quanto para seu manejo:
10
- Êmese aguda: mais comunmente ocorre dentro de 1-2 horas e tem pico de
ação dentro de 4-6 horas após a quimioterapia.
- Êmese tardia: ocorre após 24 h da quimioterapia
- Êmese antecipatória: ocorre antes do tratamento, como uma resposta a
alguma condição relacionada à náusea ou vômito ocorrida em sessões de
quimioterapias anteriores.
O objetivo do tratamento antiemético é a completa prevenção da CINV e isto
deve ser alcançado na maioria dos pacientes que recebem tratamento
quimioterápico, mesmo nos esquemas de alto potencial emetogênico (tabela 1
e 2). As três categorias de agentes antieméticos com o maior índice terapêutico
para o manejo da CINV incluem antagonistas dos receptores tipo 3 de 5-
hidroxitriptamina (5-HT3), antagonistas dos receptores de neurocinina-1 (NK-1)
e glicocorticóides UpToDate 2014).Como exemplos de antagonistas 5-HT3
podemos citar a ondansetrona, granisetrona e palonosetrona (esta última com
meia vida maior que os demais). O glicocorticoide mais estudado e utilizado na
CINV é a dexametasona (Jordan, 2005).
O manejo da CINV foi muito facilitado pelo desenvolvimento de esquemas de
classificação que refletem o comportamento da êmese desenvolvida após o
tratamento com agentes quimioterápicos em particular. Uma classificação de
1997 teve grande aceitação e tem sido utilizada como base para
recomendações de tratamento por guidelines. (Hesketh, 1997). Uma
modificação nessa classificação foi proposta no Encontro de Perugia para o
Consenso de Antieméticos em 2004. Os agentes quimioterápicos foram
divididos em quatro categorias (tabela 1 e tabela 2):
- Alto potencial emetogênico: risco de êmese > 90%
- Moderado potencial emetogênico: risco de êmese de 30-90%
- Baixo potencial emetogênico: risco de êmese de 10-30%
11
- Mínimo potencial emetogênico: risco de êmese < 10%
Tabela 1. Potencial emetogênico das quimioterapias injetáveisNível Frequência da êmese (%) Quimioterapia e dose
Alto > 90
CarmustinaCisplatinaCiclofosfamida ≥ 1500 mg/m2
DacarbazinaDactinomicinaMecloretaminaEstreptozocina
Moderado 30-90
AlemtuzumabeAzacitidinaBelinostatBendamustinaCabazitaxelCarboplatinaClofarabinaCiclofosfamida ≤ 1500 mg/m2
Citarabina > 1000 mg/m2
Daunorrubicina*Doxorrubicina*Epirrubicina*Idarrubicina*IfosfamidaIrinotecanoOxaliplatinaPralatrexatoTemozolomida
Baixo 10-30 BlinatomumabeBortezomideCarfilzomibeCitarabina ≤1000 mg/m2
DabrafenibeDocetaxelEribulinaEtoposídeoFluorouracilaGencitabinaIbrutinibeIdelalisibeIpilimumabeIxabepilonaMetotrexato**MitomicinaMitoxantronaPaclitaxelPanitumumabeDoxorrubicina lipossomal peguiladaPemetrexedePertuzumabeRomidepsinaTensirolimusTopotecanoTrastuzumabe
12
Ado-trastuzumabe-entasinaVemurafenibeVorinostat
Mínimo < 10
BevacizumabeBleomicinaBussulfanoCetuximabeCladribinaFludarabinaNivolumabeObinutuzumabeOfatumumabePembrolizumabeRituximabeVimblastinaVincristinaVinorelbina
*Estas antraciclinas quando combinadas com ciclofosfamida são consideradas de alto poder emetogênico** Com doses > 1 grama, metotrexato tem, no mínimo, moderado potencial emetogênico.Adaptado de Basch E, Prestrud A, and Hesketh P, et al. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2011; 29:4189.
Tabela 2. Potencial emetogênico das quimioterapias orais*Nível Frequência da êmese (%) Quimioterapia e dose
Alto > 90 HexametilmelaminaProcarbazina
Moderado 30-90
AltretaminaBosutinibeBussulfano ≥ 4 mg/diaCeritinibeCrizotinibeCiclofosfamidaImatinibeLomustinaOlaparibeTemozolomidaTretinoínaVandetanibe
Baixo 10-30 AfatinibeAxitinibeBexarotenoCapecitabinaDasatinibeEstramustinaEtoposídeoEverolimusFludarabinaIbrutinibeIdelalisibeLapatinibeLenalidomidaNilotinibePalbociclibe
13
PazopanibeSunitinibeTegafur UracilaTalidomidaTopotecanoVemurafenibeVorinostate
Mínimo < 10
TioguaninaClorambucilaErlotinibeGefitinibeHidroxiuréiaMelfalanoMetotrexatoRegorafenibeSorafenibe
*Considerado incerto para as quimioterapias oraisAdaptado de Roila F, Herrstedt J, Aapro M, et al. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Ann Oncol 2010; 21 Suppl:v232.
Tal esquema de classificação é utilizado nos guidelines de três importantes
sociedades relacionadas ao tratamento do câncer: Multinational Association of
Supportive Care in Cancer (MASCC), American Society of Clinical Oncology
(ASCO) e European Society of Clinical Oncology (ESMO) bem como pela
Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC). Em esquemas de
combinação o índice emetogênico utilizado é o do medicamento de maior
potencial emetogênico na combinação e levando em consideração a
contribuição relativa dos outros agentes. Como exemplos, podemos citar a
ciclofosfamida e a doxorrubicina que, sozinhas, possuem moderado potencial
emetogênico, porém quando utilizadas em associação o esquema é
classificado como de alto potencial emetogênico. (UpToDate, 2014).
A Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC) recomenda o seguinte
esquema de antieméticos na prevenção de CINV (Pulido 2005):
Fase aguda: antagonista 5-HT3 + dexametasona + aprepitanto para esquemas
de alto potencial emetogênico e 5-HT3 + dexametasona apenas, em esquemas
de moderado potencial emetogênico. Em esquemas de baixo potencial
emetogênico, apenas dexametasona ou metoclopramida. Em esquemas de
mínimo potencial emetogênico, não recomenda o uso profilático de antiemético.
14
Fase tardia: aprepitanto + dexametasona (2-5 dias) para esquemas de alto
potencial emetogênico e para esquemas de moderado potencial emetogênico
citam esquemas recomendados por sociedades internacionais: aprepitanto +
dexametasona por 2-5 dias (NCCN – National Comprehensive Cancer
Network) e dexametasona, antagonista 5-HT3 ou metoclopramida sozinhos
(MASCC). Em esquemas de baixo e mínimo potencial emetogênico, não se
recomenda o uso profilático de antiemético.
b. Descrição da tecnologia a ser avaliada e alternativas terapêuticas
Aprepitanto
O aprepitanto é um antagonista dos receptores de neurocinina-1 (NK-1)
(antagonista da substância P), uma substância localizada nos neurônios na
parte central e periférica do sistema nervoso. Os efeitos da substância P são
mediados via receptor NK-1, um receptor de proteína G acoplado a uma via de
sinalização a um fosfato de inositol. Antagonismo desse receptor também tem
sido investigado como mecanismo para tratar condições consideradas, pelo
menos em parte, mediadas por substância P. (MICROMEDEX®).
Possui biodisponibilidade de 60%-65% e não é afetado pela presença de
alimentos. A ligação à proteína é 95% ou mais e se distribui significativamente
pelo fluido cerebroespinhal. É extensivamente metabolizado pelo fígado,
principalmente pelo CYP3A4 e, em menor escala, pelos CYP1A2 e CYP2C19.
Não existem dados de excreção do aprepitanto quando administrado por via
oral, embora por via intravenosa como pró-fármaco seja de 57% e sua meia-
vida é de 9-13 horas.
O aprepitanto, em associação a outros antieméticos, é indicado para uso em
adultos na prevenção de náuseas e vômitos agudos e tardios associados a
ciclos iniciais e repetidos de quimioterapia antineoplásica de alto e moderado
poder emetogênico (EMEND®).
15
O perfil de segurança para pacientes pediátricos não está estabelecido e não
há necessidade de ajuste de dose para alterações de função renal, hepática ou
pacientes idosos.
O medicamento é contraindicado no uso concomitante com pimozida,
terfenadina, astemizol ou cisaprida e ainda em pacientes com
hipersensibilidade a qualquer um dos componentes do produto.
O uso crônico contínuo para prevenção de náusea e vômito não é
recomendado, bem como o uso concomitante de contraceptivos orais, que tem
seu efeito diminuído quando administrado com o aprepitanto. Devem-se usar
outros métodos contraceptivos durante e após um mês de uso do aprepitanto.
As reações adversas (RAMs) mais frequentes (10% ou mais) relacionadas ao
uso do medicamento são alopecia (24%), constipação (8,5%-12,3%), diarreia
(5,5%-10,3%), perda de apetite (4,4%-10,1%), náusea (7,1%-12,7%), dor de
cabeça (5%-16,4%), soluços (10,8%) e fadiga (21,9%). Outras RAMs
clinicamente importantes são neutropenia (3,1%-8,9%), aumento das enzimas
hepáticas (3%-6%), febre (2,9%-5,9%) e desidratação (5,9%).
(MICROMEDEX®, 2015)
O esquema de administração do medicamento é o seguinte:
Tabela 3. Esquema para prevenção de náusea e vômito associado à quimioterapia de alto poder emetogênico
Dia 1 Dia 2 Dia 3 Dia 4
Aprepitanto 125 mg * 80 mg *** 80 mg *** ---
Dexametasona 12 mg VO 8 mg/1xdia*** 8 mg/1xdia*** 8 mg/1xdia***
Ondansetrona(antagonista 5-HT3)
32 mg EV** --- --- ---
* Administrar 1 hora antes da quimioterapia
** Administrar 30 minutos antes da quimioterapia
16
*** Administrar pela manhã
Tabela 4. Esquema para prevenção de náusea e vômito associado à quimioterapia de moderado poder emetogênico
Dia 1 Dia 2 Dia 3 Dia 4
Aprepitanto 125 mg * 80 mg *** 80 mg *** ---
Dexametasona 12 mg VO --- --- ---
Ondansetrona(antagonista 5-
HT3)
- 8 mg VO (30-60 min
antes da QT- 8 mg VO (8h
após a 1ª dose)
--- --- ---
* Administrar 1 hora antes da quimioterapia
** Administrar 30 minutos antes da quimioterapia
*** Administrar pela manhã
Registro na ANVISA: Reg. M.S.: Nº 1.0029.0113 (EMEND 125 mg e 80 mg)
(ANVISA, 2014).
Apresentações no mercado: Emend® (aprepitanto) Merck Sharp & Dome
cápsula de 80 mg e 125 mg (caixa com 2 comprimidos de 80 mg e 1
comprimido de 125 mg).
Indicações de uso aprovadas: Este medicamento, em associação a outros
antieméticos, é indicado para uso em adultos na prevenção de náuseas e
vômitos agudos e tardios associados a ciclos iniciais e repetidos de
quimioterapia antineoplásica de alto e moderado poder emetogênico
(Emend®).
Modo de usar (ANVISA, 2014)
- EMEND® é administrado por 3 dias como parte de um esquema que inclui um
corticosteroide e um antagonista da 5-HT3. A dose recomendada de EMEND®
17
é de 125 mg por via oral (VO) 1 hora antes da quimioterapia (1º dia) e 80
mg/dia na manhã do 2º e do 3º dia.
Ajuste de dose: Não é necessário o ajuste de dose em idosos, pacientes com
insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30 mL/min) ou pacientes
com doença renal em estágio terminal submetidos a hemodiálise. Também não
é necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência hepática leve a
moderada (escore de Child-Pugh de 5 a 9). Não existem dados clínicos para
pacientes com insuficiência hepática grave (pontuação de Child-Pugh >9).
c. Descrição das tecnologias alternativas
Fase aguda e tardia
Outros antagonistas NK1R
O fasaprepitanto é um pró-fármaco do aprepitanto solúvel em água
administrado por via intravenosa e é efetivo com esquema de apenas um dia
de administração, assim como o casopitanto. A combinação em dose fixa de
300 mg de netupitanto (antagonista NK1R altamente seletivo) + 0,5 mg de
palonosetrona (NEPA) com administração apenas no dia 1 da quimioterapia
com dexametasona é comparável ao regime de aprepitanto por três dias
juntamente com dexametasona + 5-HT3.
Outros agentes
Outros agentes que têm sido usados na prevenção da CINV incluem
fenotiazinas, metoclopramida e canabinóides. Como possuem um nível
terapêutico inferior à terapia com dexametasona + 5-HT3 devem ser restritos a
pacientes intolerantes ou refratários à terapia de primeira linha. Lorazepam e
difenidramina também podem ser usados como agentes adjuvantes, porém não
é recomendado seu uso isolado.
18
Fase tardia
O antipsicótico olanzapina também demonstrou eficácia na prevenção da
CINV, principalmente na fase tardia.
Êmese antecipatória
Assim como a olanzapina, o alprazolam na dose de 0,5-2 mg/dia pode ser
utilizada como alternativa para náusea antecipatória. Outros métodos não-
farmacológicos como hipnose e terapia comportamental também são descritos.
19
5. BASES DE DADOS E ESTRATÉGIA DE BUSCA
Realizou-se a busca por evidências nas bases de dados eletrônicas LILACS,
Biblioteca Cochrane Library/BVS, Cochrane Library/Willey, CRD (Centre for
Reviews and Dissemination), CADTH (Canadian Agency for Drugs and
Technologies in Health) Medline via PubMed. A estratégia de busca foi
estruturada utilizando o vocabulário controlado das bases (Mesh no MEDLINE
e Cochrane, DeCS na Bireme). Não tivemos acesso à base de dados
EMBASE.
Estratégia de Busca no Pubmed:
"Aprepitant"[All Fields] OR ("aprepitant"[Supplementary Concept] OR
"aprepitant"[All Fields]) OR "Emend"[All Fields] OR "MK 869"[All Fields] OR
"MK-0869"[All Fields] OR "MK-869"[All Fields] OR "MK 0869"[All Fields] OR "L
754030"[All Fields] OR "L-754,030"[All Fields] OR "L-754030"[All Fields] OR "L
754,030"[All Fields] OR "MK 0517"[All Fields] OR "MK-0517"[All Fields]
Estratégia de Busca na Cochrane, CADTH, LILACS e CRD:
Aprepitant OR aprepitanto
20
6. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E SELEÇÃO DE ARTIGOS
Foram incluídos Estudos Clínicos Randomizados que avaliaram a eficácia e
segurança do aprepitanto em adultos que utilizaram quimioterapia de médio ou
alto potencial emetogênico comparando a terapia antiemética padrão
(dexametasona + 5-HT3) com aprepitanto + terapia antiemética padrão. Para a
escolha da melhor evidência disponível, priorizou-se a escolha de revisões
sistemáticas com metanálises de ensaios clínicos randomizados. A soma dos
resultados das buscas nas bases de dados eletrônicas resultou em 704
referências, sendo selecionadas 29 para a leitura na íntegra. Destas, 6
apresentaram critério de inclusão para ser incluída na análise.
Foram excluídos estudos que avaliaram o uso de aprepitanto em crianças ou
adolescentes (< 18 anos), estudos que não utilizaram a terapia antiemética
padrão como comparação e estudos que não possuíam a indicação para CINV.
Vinte e nove artigos foram selecionados para leitura na íntegra. O fluxo de
seleção dos artigos (Figura 1) resume as etapas de avaliação da elegibilidade.
21
Figura 1: Fluxograma de Busca
22
Publicações identificadas através da pesquisa nas bases de dados Pubmed,
Cochrane Library, LILACS, CADTH, DARE: n = 704
Artigos Duplicados: n = 0
Publicações após remoção das duplicatas:
n = 704Artigos excluídos
pelo resumo n = 675
Artigos completos avalidados: n = 29
Artigos com texto completo excluídos com justificativa:*Artigos presentes nas revisões sistemáticas: n = 14*Artigos sem critérios de inclusão = 9
Artigos incluídos: n = 6
7. AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA EVIDÊNCIA
Realizou-se a avaliação da qualidade pelo instrumento STROBE (Tabela 5) para ensaios
clínicos randomizados e o PRISMA (Tabela 6) para revisão sistemática
Tabela 5. STROBE STATEMENT adaptadoESTUDO/TÓPICO Albany (2012) Stiff (2013) Tanioka (2013) Hu (2014)TÍTULO e RESUMO Adequado Adequado Adequado AdequadoINTRODUÇÃO Adequado Adequado Adequado Adequado
MÉTODOS Randomização comprometida
Randomização e cegamento
comprometidosAdequado
- Metodologia “Intenção de tratar”
modificada
RESULTADOS
- Não apresenta tabela de dados
basais- Não apresenta
risco relativo nem intervalo de
confiança- pacientes
excluídos após randomização
Adequado
Não apresenta risco relativo nem
intervalo de confiança
Não apresenta risco relativo nem
intervalo de confiança
DISCUSSÃONão citam
limitações do estudo
Adequado Adequado Adequado
OUTRAS INFORMAÇÕES
Não cita financiamento
Financiado por Merck Sharp and Dhome
Limitado a grupo seleto de pacientes
Limitado a pacientes chineses
Financiado por Merck Sharp and
DhomeTabela 6. PRISMA STATEMENT adaptadoESTUDO/TÓPICO Santos (2012) Jin (2102)TÍTULO Adequado AdequadoRESUMO Adequado AdequadoINTRODUÇÃO Adequado Adequado
MÉTODOS Adequado Não indica protocolo existente
RESULTADOS Adequado Adequado
DISCUSSÃO Adequado
Não informa risco de vieses nem limitações dos
estudos incluídosFINANCIAMENTO Não houve Não houve
23
8. RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS
Tabela 7. Resultados dos estudos selecionados
ESTUDO TIPO DE ESTUDO/POPULAÇÃO DESFECHOS RESULTADOS
Santos(2012)
Revisão sistemática
17 estudos(n=8740)
Intervenção
Inibidores da NK1R
Aprepitanto (13 estudos)
Ou
Casopitanto (3 estudos)
Ou
Ezlopitanto (1 estudo)
Controle
Dexametasona +5-HT3
Em diferentes regimes
PRIMÁRIOS
% pacientes com resposta completa RC(A)
SECUNDÁRIOS
Náusea e vômito durante a fase aguda, tardia e global
Segurança
FASE GLOBAL (13 estudos, n=8173)NK1R – RC INTERVENÇÃO: 72% (3759/5252) CONTROLE: 54% (1569/2921) OR = 0,51, IC 0,46 - 0,57,P < 0,001
APREPITANTO - RCAPREPITANTO: 64,3% (1459/2268) CONTROLE: 49,5% (977/1972) OR = 0,53, IC 0,45 – 0,61 FASE AGUDA (15 estudos, n=8376)NK1R - RC INTERVENÇÃO: 64% (5379/8376) CONTROLE: 36% (2997/8376) OR = 0.56, IC 0,48 - 0.65, P<0,001
APREPITANTO - RCINTERVENÇÁO; 54% (2395/4443) CONTROLE: 46% (2048/4443) OR = 0,53, IC 0,46 - 0,62 P < 0,001.
FASE TARDIA (15 estudos, n=8375)NKR1 - RCINTERVENÇÁO: 64% (5378/8375) CONTROLE: 36% (2997/8375)
APREPITANTO - RCINTERVENÇÃO: 44% (2394/5391) CONTROLE: 38% (2048/5391) OR = 0.48, IC 0,38 – 0,59, P < 0,001.
SEGURANÇAIncluídos dados do primeiro ciclo de QTINFECÇÃOINTERVENÇÃO: 6%(44/739)CONTROLE: 2% (15/741) – P< 0,001
ASTENIA ou FADIGAINTERVENÇÃO: 16,1% (741/4597)CONTROLE:13,4% (337/2510) P< 0,001
Comentários do revisor: apenas 4 estudos utilizaram Aprepitanto na dose e posologia indicada pelo fabricante. O 5HT3 mais utilizado foi a ondansetrona, que tem meia vida de quatro horas. Esse medicamento foi usado somente no D1.
Jin(2012) Revisão sistemática
15 estudos (n=4798)
Intervenção
Aprepitanto
Controle
Dexametasona + 5-HT3Em diferentes regimes
RC(B)
Segurança
FASE GLOBAL (12 estudos) - RCIntervenção/Controle: RR:1,30 IC1,22 1,39
FASE AGUDA (14 estudos) - RCIntervenção/Controle: RR:1,13 IC1,10-1,16 FASE TARDIA (14 estudos)- RCIntervenção/Controle: RR1,35 IC1,22–1,48SEGURANÇADiferenças sem significância estatística
21
ESTUDO TIPO DE ESTUDO/POPULAÇÃO DESFECHOS RESULTADOS
Albany (2012)
Ensaio clínico randomizado (n=60)EsquemaCisplatina 5 dias (dose ≥ 70 mg/m2)
IntervençãoDia 1 e 2: Dexametasona 20mg+ 5HT3
Dia 3 :Aprepitanto 125mg +5HT3
Dia 4 e 5: Aprepitanto 80mg +5HT3
Dia 6 e 7: Aprepitanto 80mg+ Dexametasona 4mg 12/12h
Dia 8: Dexametasona 4 mg 12/12h
ControleDia 1 e 2:Dexametasona 20mg +5HT3
Dia 3: Placebo+5HT3
Dia 4 e 5: Placebo+5HT3
Dia 6 e 7: Placebo+Dexametasona 4mg 12/12h
Dia 8: Dexametasona 4mg 12/12h
PRIMÁRIOS
RC(B)
SECUNDÁRIOS
Episódios eméticos (agudos e tardios)
Uso de antiemético de resgate (agudo e tardio)
NÁUSEA (VAS)
Segurança
FASE AGUDA- RCINTERVENÇÃO: 47% CONTROLE: 15%(P < 0,001).
FASE TARDIA - RCINTERVENÇÃO: 63% CONTROLE: 35% (P < 0,001).
SEGURANÇASem diferenças estatisticamente significativas
Comentários do revisor: foram utilizados, como controle, 5HT3 exceto palonosetrona, que tem meia vida maior que a ondansetrona e poderia proporcionar efeito terapêutico mais prolongado. Também não se utilizou dexametasona durante o período D3 a D6. Não se sabe qual o impacto dessa intervenção. O esquema posológico para o aprepitanto não foi o recomendado pelo fabricante.
Hu(2014)
Ensaio clínico randomizado (n=421)EsquemaCisplatina 5 dias (dose ≥ 70 mg/m2)
IntervençãoDia 1: Aprepitanto 125mg VO + Granisetrona 3mg EV + Dexametasona 6mg VO
Dia 2: Aprepitanto 80mg VO + Dexametasona 3,75mg VO
Dia 3: Aprepitanto 80mg VO + Dexametasona 3,75mg VO
Dia 4: Dexametasona 3,75mg VO
ControleDia 1: Placebo+Granisetrona 3mg EV+Dexametasona 10,5mg VO
Dia 2: Placebo+Dexametasona 7,5mg VO
Dia 3: Placebo+Dexametasona 7,5mg VO
Dia 4: Dexametasona 7,5mg VO
PRIMÁRIOSRC(B)
SECUNDÁRIOSRC nas fases agudas e tardias
Uso de antiemético de resgate (agudo e tardio)
Ausência de vômitos em qualquer fase
Sem relato de impacto da CINV na vida diária durante a fase global
Tempo para a primeira êmese
OUTROSPC em todas as fases
CT(A) em todas as fases
FASE GLOBAL - RCINTERVENÇÃO: 69,6% (142/204) CONTROLE: 57% (118/207) (P = 0,007).
FASE AGUDA - RCsem diferenças significativas entre os grupos
FASE TARDIA - RCINTERVENÇÃO: 74% CONTROLE: 59,4% (p=0,001)
SEGURANÇAFADIGAINTERVENÇÃO: 5,9% CONTROLE: 1,9% (p < 0,05)
22
Comentário do revisor: Esse foi o único estudo com esquema posológico para uso do aprepitanto que obedeceu às recomendações do fabricante do medicamento. Esse estudo incluiu apenas pacientes chineses.
ESTUDO TIPO DE ESTUDO/POPULAÇÃO DESFECHOS RESULTADOS
Tanioka(2013)
Ensaio Clínico Randomizado
(n=421)Mulheres entre 20-69 anos que consumiam álcool ≤ 1 x semana
Esquema
MEC (98% receberam QT baseada em carboplatina)
Intervenção
Dia 1Aprepitanto 125mg VO+ Granisetrona 1mg EV+ Dexametasona 12mg EV
Dia 2Aprepitanto 80mg VO+ Dexametasona 4mg EV
Dia 3Aprepitanto 80mg VO+ Dexametasona 4mg EV
Controle
Dia 1Placebo + Granisetrona 1mg EV + Dexametasona 20mg EV
Dia 2Placebo +Dexametasona 8mg EV
Dia 3Placebo +Dexametasona 8mg EV
PRIMÁRIOS
RC(C)
SECUNDÁRIOS
Sem êmese
Sem necessidade de terapia de resgate
Sem náusea significante
CT(B)
Sem diferenças estatisticamente significativos
Comentários do revisor: também, nesse estudo, não foi utilizado o esquema posológico recomendado pelo fabricante do aprepitanto, nem foi utilizada, como droga controle, a palonosetrona que tem meia vida maior que a granisetrona, o que poderia ter oferecido efeito terapêutico aos pacientes por tempo mais prolongado. As pacientes envolvidas nesse estudo receberam quimioterapia de médio poder emetogênico.
23
ESTUDO TIPO DE ESTUDO/POPULAÇÃO DESFECHOS RESULTADOS
Stiff(2013)
Ensaio clínico randomizado (n=181)
Esquema
HEC (Irradiação total do corpo, Etoposídeo e cilcofosfamida)
IntervençãoAprepitanto 125 mg D1, após 80 mg/dia durante o regime reparatório + 3 dias
Dexametasona 7,5 mg/dia EV durante o regime preparatório + 1 dia
Ondansetrona 8 mg 8/8 horas durante o regime preparatório + 1 dia
ControlePlacebo D1, após 80 mg/dia durante o regime preparatório + 3 dias
Dexametasona 10 mg/dia EV durante o regime preparatório + 1 dia
Ondansetrona 8 mg 8/8 horas durante o regime preparatório + 1 dia
PRIMÁRIOS
RC(D)
SECUNDÁRIOS
Grau de náusea
Náusea total
RM
NM
Rm
F
Segurança
RCINTERVENÇÃO: 81,9% CONTROLE: 65,8% (p < 0,001)
Sem emese em todos os diasINTERVENÇÃO: 73,3%CONTROLE: 22,5% (p < 0,001)
RmINTERVENÇÃO: 2% CONTROLE: 10,3% (p < 0,001)
EMINTERVENÇÃO: 97,9% CONTROLE: 87,4% (p < 0,001)
% pacientes sem náuseaINTERVENÇÃO: 48,9%CONTROLE: 14,6%(p < 0,001)
Comentários do revisor: mais um estudo em que o esquema posológico não foi aquele recomendado pelo fabricante da droga. A droga usada no controle foi a ondansetrona, que tem meia vida menor que a de outros medicamentos da mesma classe, como a palonosetrona, por exemplo, o que poderia proporcionar efeito antiemético mais prolongado.
# RC(A) (Resposta Completa A) = Ausência de vômito na fase aguda (0-24 h após tratamento quimioterápico) e tardia (24-120 h após tratamento quimioterápico), esforço para vomitar ou necessidade de terapia antiemética de resgate.
# RC(B) (Resposta Completa B) = Ausência de episódios eméticos e ausência da necessidade de terapia antiemética de resgate nas diferentes fases.
# RC(C) (Resposta Completa C) = Ausência de vômito ou episódio emético e sem necessidade de terapia de resgate por 120h do início da MEC nas fases aguda (0-24 h após tratamento quimioterápico), tardia (24-120 h após tratamento quimioterápico) e global (0-120 h após tratamento quimioterápico).
# RC(D) (Resposta Completa D) = Sem episódio de náusea com somente grau 1-2.# NÁUSEA = Classificação com base na Escala Analógica Visual (VAS).
0 mm – náusea zero100 mm – náusea máxima0-5 mm – sem náusea< 25 mm –sem náusea clinicamente significativa
# 5-HT3 = Antagonistas dos receptores 5-HT3.# RAMs = Reações Adversas a Medicamentos.# MEC = Quimioterapia de moderado potencial emetogênico.# HEC = Quimioterapia de alto potencial emetogênico.# OD= odds ratio.# IC =95% de Intervalo de confiança.# RR = Risco relativo.# PC (Proteção Completa) = sem vômito, sem terapia de resgate e VAS < 25mm.# CT(A) (Controle Total A) = sem vômito, sem terapia de resgate e VAS < 5mm.# CT(B) (Controle Total B) = sem vômito, sem terapia de resgate e VAS = zero.# RM (Resposta maior) = sem vômito ou apenas um episódio de vômito.# NM (Náusea moderada) = ingestão diminuída significativamente, porém conseguindo alimentar-se com uso de
antiemético de resgate permitido.# Rm (Resposta menor) = 2-4 episódios de vômito, independente de náusea ou uso de antiemético de resgate.# F (Falha) = > quatro episódios de vômito, independente de náusea ou uso de antiemético de resgate.# EM (Eficácia maior) = RC(D) + RM.
24
A revisão sistemática de Santos et al. incluiu 17 estudos (8740 pacientes) comparando
terapia emetogênica padrão (dexametasona + 5HT3) em regimes variados com a adição
de um antagonista NK1R (aprepitanto, casopitanto e ezlopitanto). Como desfechos
primários avaliaram a percentagem de pacientes com resposta completa (RC) nas três
fases: aguda, tardia e global. Como desfechos secundários avaliaram a incidência de
náusea e vômito durante todas as três fases e as reações adversas decorrentes. Tanto
na fase global (72% versus 54%), quanto nas fases aguda (54% versus 46%) e tardia
(64% versus 36%) o antagonista de NK1R apresentou melhor RC quando comparado à
terapia antiemética padrão (tabela 7). Da mesma forma, quando se realizou análise de
subgrupo do aprepitanto, a RC foi melhor no grupo intervenção nas três fases: global
(64,3% versus 49,5%), aguda (54 versus 46%) e tardia (44% versus 38%). Não houve
diferença significativa entre os grupos quanto aos desfechos secundários. O perfil de
reações adversas em ambos os grupos foi semelhante, exceto por infecção (6% versus
2%) e astenia/fadiga (16,1% versus 3,4%) que foram maiores no grupo dos NK1R. Dos
estudos incluídos, apenas quatro compararam o aprepitanto por 3 dias nas doses
recomendadas, dexametasona por 4 dias e 5HT3 apenas no primeiro dia. Outros estudos
variam em doses e esquemas do aprepitanto, dexametasona e ondansetrona.
Jin Y et al. também realizou revisão sistemática incluindo 15 estudos (4798
pacientes) comparando terapia emetogênica padrão (dexametasona + 5HT3)
em regimes variados com a adição de aprepitanto. Como desfechos avaliaram
CR e a segurança. O risco relativo da intervenção/controle foi de 1,30 (fase
global), 1,13 (fase aguda) e 1,35 (fase tardia). Nenhuma das reações adversas
apresentou diferenças estatisticamente significativas entre os grupos.
No ensaio clínico randomizado realizado por Albany et al. onde foram incluídos
60 pacientes, comparou-se terapia antiemética padrão com ou sem aprepitanto
em pacientes submetidos a quimioterapia de alto potencial emetogênico (tabela
7). Foram utilizados diferentes 5HT3 exceto a palonosetrona, que possui meia
vida maior que os demais. Avaliou-se a RC como desfecho primário e, como
secundários, episódios eméticos (agudos e tardios), necessidade de uso de
antiemético de resgate (agudo e tardio), grau de náusea (aferido pela escala
VAS) e segurança. O grupo aprepitanto apresentou melhor RC tanto na fase
21
aguda (47% versus 15%) quanto na fase tardia (63% versus 35%). Não
apresentou resultados estatisticamente significativos na fase global e nos
desfechos secundários, incluindo reações adversas. Os pacientes ainda
indicaram uma preferência pelo aprepitanto o que reduziu a necessidade de
uso de terapia antiemética de resgate quando comparado com o grupo padrão.
Mais da metade dos pacientes utilizou medicamentos contra náusea (ex.
lorazepam) para náusea, insônia ou ansiedade e estes foram computados
como terapia antiemética de resgate. Os autores citam que uma das limitações
do estudo foi não utilizar dexametasona pelos cinco dias da fase aguda,
embora o melhor esquema de uso desse corticosteroide ainda seja
desconhecido.
Hu Z et al realizaram estudo clínico randomizado com 421 pacientes
submetidos à quimioterapia de alto potencial emetogênico comparando terapia
antiemética padrão associada ou não ao aprepitanto (tabela 7). Este foi o único
estudo incluído no qual o esquema de uso do aprepitanto utilizado atendeu
recomendações do fabricante, porém incluiu somente pacientes chineses.
Como desfechos primários também avaliaram RC e, como secundários RC nas
fases agudas e tardias, uso de antieméticos de resgate (agudo e tardio),
ausência de vômitos em qualquer fase, ausência do relato de impacto da CINV
na vida diária durante a fase global e tempo para a primeira êmese. Outros
desfechos avaliados foram PC e CT em todas as fases (tabela 7). Apenas as
RC das fases global (69,6% versus 57%) e tardia (74% versus 59,4%) tiveram
diferenças significativas em favor do grupo intervenção. O perfil de segurança
foi semelhante entre os grupos, apresentando apenas fadiga maior no grupo
intervenção (5,9% versus 1,9%). Discutem ser possível que a não diferença
entre os grupos na fase aguda seja devido ao fato de o efeito protetor do
aprepitanto nessa fase não existir em pacientes asiáticos (como demonstrou
outra coorte de pacientes chineses), porém esse fato ainda necessita de
confirmação e sugerem mais estudos. Ainda citam que 56,4% do grupo
intervenção e 49,0% do grupo controle utilizaram medicina chinesa tradicional,
o que pode ter sido um fator confundidor do estudo.
26
Tanioka et al. realizaram ensaio clínico randomizado com um grupo
selecionado de 91 pacientes (mulheres com < 70 anos que não bebiam álcool)
e receberam terapia de médio potencial emetogênico (tabela 7). Da mesma
forma que estudos anteriores, compararam terapia antiemética padrão com ou
sem associação ao aprepitanto. Como desfechos, avaliaram a RC (primário) e
“sem êmese”, sem necessidade de terapia de resgate, sem náusea significante
e CT. Nenhum resultado apresentou diferença estatisticamente significante.
Atribuem os resultados não significativos do estudo à superestimação do efeito
do aprepitanto (20% melhor) e ao pequeno tamanho de amostra. Discutem
ainda que o uso da palonosetrona ao invés da granisetrona poderia ter
melhorado a CINV tardia, embora ECRs de fase III não tenham demonstrado
diferenças entre esses dois 5HT3. Sugerem ainda diferentes esquemas a serem
acrescentados ao aprepitanto com o objetivo de melhorar a RC.
No estudo de Stiff PJ et al. realizou-se um ensaio clínico randomizado com 181
pacientes que foram submetidos à quimioterapia de alto poder emetogênico
pré-transplante de células hematopoiéticas. Os autores comparam a terapia
antiemética padrão com ou sem associação ao aprepitanto (tabela 7). Os
desfechos avaliados foram RC (primário) e grau de náusea, náusea total, RM,
NM, Rm, F e segurança. A RC do grupo intervenção foi superior quando
comparada ao padrão (81,9% versus 65,8%), bem como a percentagem de
pacientes sem êmese em todos os dias da quimioterapia (73,3% versus 22,5%)
e a EM (48,9% versus 14,6%). Por outro lado, a Rm foi superior no grupo
padrão em relação ao grupo intervenção (10,3% versus 2%).
27
9. INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS
Os estudos avaliados demonstram benefício a favor do aprepitanto quando
adicionado à terapia antiemética padrão nas fases aguda, tardia e global para
quimioterapia de moderado e alto poder emetogênico. Todos os estudos, com
exceção de Tanioka et al. apresentaram resultados estatisticamente
significativos para o desfecho. Além disso, outros parâmetros avaliados
secundariamente nos estudos também tiveram resultados positivos para o
aprepitanto (tabela 7). Embora não seja o objeto de estudo dessa revisão, a
maioria dos estudos discute a utilização correta da dexametasona e coloca a
importância desse medicamento assim como dos 5HT3.
Como principais limitações dos estudos podemos citar a dose e esquema
terapêutico utilizado para o uso da dexametasona e a não comparação com
drogas da classe do 5HT3 que têm meia vida maior, proporcionando efeito
terapêutico mais prolongado, como é o caso da palonosetrona. Outro aspecto
preocupante é que apenas um estudo usou o esquema terapêutico proposto e
disponível para a apresentação comercial do aprepitanto. Além disso, o estudo
incluiu apenas pacientes chineses que, segundo observação dos próprios
autores, apresentam resposta aos quimioterápicos, em termos de êmese,
possivelmente diferente daquela apresentada por não asiáticos. Os autores
comentam algum possível fator de confusão com a utilização concomitante de
terapias tradicionais chinesas.
O perfil de segurança do aprepitanto, quando adicionado à terapia antiemética
padrão, não diferiu, na maioria dos artigos, da toxicidade quando não
associada à droga. Entretanto, vale lembrar que a revisão sistemática de
Santos encontrou incidência de infecções e astenia e fadiga maior no grupo
que recebeu aprepitanto, com diferença estatisticamente significativa.
28
10. CONCLUSÕES e RECOMENDAÇÕES
A náusea e o vômito continuam sendo uma das mais temidas reações
adversas à quimioterapia.
A adição do aprepitanto à terapia antiemética padrão pode ser um grande
aliado na prevenção da CINV em esquemas de quimioterapia de moderado e
alto potencial emetogênico, independente do regime de quimioterápicos.
Apenas quatro estudos da RS de Santos et al. (n=17) utilizam o esquema
conforme orientação do fabricante, bem como os estudos de Hu et al. e
Tanioka et al. A RS de Jin et al. não apresenta o esquema de comparação com
as respectivas doses dos antieméticos utilizados e os estudos de Albany et al.
e Stiff et al. utilizam esquemas diferentes do preconizado. Apesar da maioria
dos estudos não utilizarem o esquema preconizado pelo fabricante, quando se
observa a comparação do aprepitanto conjuntamente com os demais
antieméticos padrão versus apenas a terapia padrão, a adição do antagonista
dos receptores NK-1 apresenta, nos diferentes estudos, um melhor resultado
no controle da CINV. Porém, não houve comparação com drogas de perfil de
atuação mais prolongado como a palonosetrona.
a. Implicações para a prática clínica
Embora os resultados apresentados até o momento sejam favoráveis ao
aprepitanto, há que se considerar que alguns efeitos adversos, como maior
risco de infecção e de astenia podem comprometer a segurança do paciente. O
medicamento não foi utilizado, na maior parte dos estudos, na posologia que o
fabricante propõe para sua utilização clínica, o que é um motivo de alerta sobre
os resultados observados nesses estudos. É importante salientar as diferenças
de conduta entre os diferentes serviços de oncologia, mesmo seguindo um
mesmo referencial (ESMO, MASCC ou ASCO).
29
b. Implicações para os serviços de saúde
Atualmente, o valor de mercado do aprepitanto está na faixa de R$ 526,00,
valor este isento de ICMS (ANVISA 2015). O valor da tabela de reembolso do
SUS (autorização de procedimento de alta complexidade – APAC) para
determinadas quimioterapias que necessitariam do aprepitanto pode não ser o
suficiente para cobrir o medicamento, visto que seus valores são estáticos,
independente dos medicamentos utilizados no tratamento. Dessa forma,
sugere-se também uma análise econômica de impacto orçamentário ou de
custo-efetividade com a finalidade de avaliação de possível incorporação da
tecnologia no âmbito do Sistema Único de Saúde, depois de dirimidas questões
que essa revisão propõe.
c. Implicações para a prática pesquisa
São necessários mais estudos para avaliar o efeito da droga, objeto desse
estudo, utilizando o esquema de administração proposto pelo fabricante. Um
estudo utilizando esquemas terapêuticos rotineiros de dexametasona e
inibidores de 5HT3 tanto no grupo intervenção como controle também poderia
proporcionar análise mais clara do efeito da associação das drogas. Além
disso, seria importante comparar o efeito do aprepitanto com a droga da classe
5HT3 palonosetrona, que apresenta meia vida maior que a ondansetrona com
a qual o aprepitanto foi comparado até aqui. Deve-se considerar a realização
de ensaios utilizando a ondansetrona ou dexametasona por período além do
dia 1 da quimioterapia para melhor controle da CINV.
Dessa forma, não se recomenda a incorporação do aprepitanto na prática
rotineira até que se tenham dados mais robustos de eficácia com estudos
adicionais e análises econômicas que possam avaliar o impacto dessa nova
tecnologia no Sistema Único de Saúde.
30
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32