curva dose x resposta
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RELAÇÃO DOSE RESPOSTA
efeito
EM RESUMO TEMOS
Figura adaptada - Prof. Ronaldo de Albuquerque Ribeiro
CURVAS DOSE -RESPOSTA
O PRINCIPAL OBJETIVO É DESCREVER A RELAÇÃO ENTRE A QUANTIDADE DO MEDICAMENTO ADMINISTRADO E A
INTENSIDADE DOS EFEITOS OBSERVADOS
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ASSIM PODEMOS AVALIAR :
1. EFICÁCIA ( O EFEITO MÁXIMO POSSÍVEL – Emax )
2. A QUANTIDADE P/ PRODUZIR 50% DO EFEITOMÁXIMO (DE50)
3. CALCULAR O ÍNDICE TERAPÊUTICO
4. A POTÊNCIA
5. AVALIAR OS SINERGISTAS
6. AVALIAR OS ANTAGONISTAS
1. A RELAÇÃO DOSE / RESPOSTAVARIA DE UMINDIVÍDUO PARA OUTRO
2. VARIA NUM MESMO INDIVÍDUO EM DIFERENTESMOMENTOS
3. PODE SER GRADUADA (maioria das drogas) OUQUANTAL
A PRIMEIRA AVALIAÇÃO QUANTITATIVA VISANDO ESTABELECER A RELAÇÀO ENTRE A QUANTIDADE DE DROGA ADMINISTRADA E A INTENSIDADE DO EFEITO FOI ESTABELECIDA POR CLARCK (1926)
RESPOSTAS GRADUADAS
CLARCK DESENVOLVE TEORIA DA OCUPAÇÀO
BASEADA NA LEI DE AÇÃO DAS MASSAS.
1. A RELAÇÃO É DE 1:1 (uma droga / um receptor)
2. A QUANTIDADE LIGADA AOS RECEPTORES É ÍNFIMA EM RELAÇÀO A QUANTIDADE ADMINISTRADA
3. A DROGA AO SE LIGAR PRODUZ ALTERAÇÕES FUNCIONAIS NA CÉLULA ENQUANTO A DROGA ESTIVER LIGADA AO RECEPTOR
4. A INTENSIDADE DOS EFEITOS É PROPORCIONAL A QUANTI DA-DE DE RECEPTORES OCUPADOS
5. O EFEITO MÁXIMO SÓ SERIA ALCANÇADO QUANDO TODOS O S RECEPTORES FOSSEM OCUPADOS
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TEORIA DA OCUPAÇÃO
Droga Receptor
k1
k2
ComplexoDroga-Receptor
efeito
FOI DESENVOLVIDA POR CLARCK EM 1926FOI DESENVOLVIDA POR CLARCK EM 1926
agonista
Droga Receptor
k1
k2
ComplexoDroga-Receptor antagonista
Droga Receptor
k1
k2
ComplexoDroga-Receptor
efeito
D + R DRk1
k2
efeito
K3
A equação que define a interação droga/receptor
Figura adaptada - Prof. Ronaldo de Albuquerque Ribeiro
A RELAÇÃO DROGA/RECEPTOR PODE SER RESUMIDA NA EQUAÇÀO A SEGUIR
k2
k2
Dissociação = k2 / k1
Droga dissociação k2
Droga associação k1
Afinidade = k1 / k2
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TEORIA DA OCUPAÇÃO ( Clarck – 1926)
D + R DRk1
k2D + R + EFEITO
k3
k1 = DR k2 = [D] . [ R]
No equilíbrio k1 = k2
Como Kd é uma constante, é possível deduzir algumas propriedades importante relativas
a interação droga / receptor
1. A medida que aumenta a cooncentração do ligante, a quantidade de receptores ligados também aumenta
2. A medida que a quantidade de receptores livres aumenta, (up regulation) a quantidade de receptores ligadostambém aumenta
1. Quando a quantidade de droga administrada forigual ao Kd metade dos receptores estarãoocupados e metade livres
2. O efeito produzido será 50% do efeito máximo
EM RESUMO:
1. Quanto mais baixo o Kd- indica uma interação droga / receptor mais firme- maior afinidade- torna mais difícil a separaçào da droga do receptor- dissociação pode levar horas
1. Quanto mais alto o Kd- indica uma interação droga / receptor mais fraca- baixa afinidade- torna mais fácil a sepraçào da droga do receptor- dissociaçào é mais rápida (leva segundos)- temos mais droga livre e mais receptor livre- temos mais droga livre e mais receptores livre
KD = -----------------[D] . [ RT- DR ]
[DR]
KD . [DR] = [D]. [RT – DR ]
KD .[DR] = ([D].[RT]) – ( [D].[DR])
[D].[RT] = [DR]. [KD + D]
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CURVAS DOSE -RESPOSTA
A REPRESENTAÇÃO GRÁFICA DA EQUAÇÃO NUMA ESCALA DECIMAL MOSTRA QUE ELA DEFINIDAD POR
UMA HIPERBOLE
CURVAS DOSE / RESPOSTA PARA DUAS DROGAS (A) (B) COM Kd DIFERENTES QUE ATUAM NO MESMO RECEPTOR E PRODUZEM O
MESMO EFEITO
Emax 1
0,5
0dose
Kd A Kd B
E/Emáx
EC50 (A) EC50 (B)
A B
AS DROGAS (A) (B) POSSUEM A MESMA EFICÁCIA MAS A
DROGA (A) É MAIS POTENTE DO QUE A DROGA (B)
CONSIDERANDO QUE A REPRESENTAÇÃO LINEAR DA RELAÇÃO DOSE / RESPOSTA NA ESCALA DECIMAL É DE
DIFÍCIL INTERPRETAÇÀO NORMALMENTE A MESMA RELAÇÀO É REPRESENTADA NUMA ESCALA SEMI-
LOGARÍTMICA
A forma mais utilizada é na escala semilogarítimica
1. Porque é difícil darmos um tratamento estátistico para pequenas concentrações nahipérbole
2. Para respostas entre 20 e 80% do efeito máximo teremos uma reta que facilita o tratamento estatístico
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REGISTRO ISOTÔNICO DAS CONTRAÇÕES DO CANAL DEFERENTE DE RATO SOB AÇÃO DA NORADRENALINA E OXYMETAZOLINA. OS VALORES MOSTRADOS NA FIGURA REPRESENTAM –LOG(M) DAS DOSOS ADMINISTRADAS
CURVA DOSE RESPOSTA OBTIDAS A PARTIR DOS REGISTROS DA FIGURA AO LADO E EXPRESSOS EM PORCENTAGEM DO EFEITO MÁXIMO INDUZIDO PELA NORADRENALINA
Uma terceira possibilidade é utilizar o inverso da dose e o inverso do efeito
1/ef
1/dose
- 1/kd
Emax
ESTÍMULO BIOLÓGICOESTÍMULO BIOLÓGICO
PORCENTAGEM DE RECEPTORES OCUPADOSPORCENTAGEM DE RECEPTORES OCUPADOS
0%0% 100%100%
RESPOSTA BIOLOGICARESPOSTA BIOLOGICA RECEPTOR RESERVARECEPTOR RESERVALIMIARLIMIAR
0%0% 100%100%
EfeitoEfeito máximomáximoEfeitoEfeito limiarlimiar
REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DA RELAÇÃO ENTRE O LIMIARREPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DA RELAÇÃO ENTRE O LIMIARRECEPTOR DE RESERVA, OCUPAÇÀO DO RECEPTOR, ESTÍMULO RECEPTOR DE RESERVA, OCUPAÇÀO DO RECEPTOR, ESTÍMULO
BIOLÓGICO E RESPOSTA BIOLÓGICABIOLÓGICO E RESPOSTA BIOLÓGICA
A TEORIA DE CLARCK NÃO EXLICA PORQUE ALGUMAS DROGAS NUNCA PRODUZEM EFEITOS MÁXIMOS MESMO QUE TODOS OS RECEPTOREES
ESTEJAM OCUPADOS
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PARA ARIENS TERÍAMOS
EFEITO = αααα . DR
αααα = ATIVIDADE INTRÍNSECA
O EFEITO PRODUZIDO POR UMA DROGA (resposta) ÉPROPORCIONAL A FRAÇÃO DE RECEPTORES OCUPADOS(DR) E A SUA ATIVIDADE INTRÍNSECA ( α)
AGONISTA :
AFINIDADE > 0
ATIVIDADE INTRÍNSECA > 0
ANTAGONISTA
AFINIDADE =1
ATIVIDADE INTRÍNSECA = 0
ESTABELECE QUE OS EFEITOS DE UM FÁRMACO DEPENDEM
1. AFINIDADE: CAPACIDADE DE SE LIGAR AO RECEPTOR (variável)
2. ATIVIDADE INTRÍNSECA ( αααα ) AO FORMAR O COMPLEXO SER CAPAZ DE ATIVAR O RECEPTOR, E GERAR UMA RESPOSTA.
3. A INTENSIDADE DA RESPOSTA É PROPORCIONAL A FRAÇÃO (QUANTIDADE) DE RECEPTORES OCUPADOS E DEPENDENTE DA ATIVIDADE INTRÍNSECA αααα
PARA ARIENS TERÍAMOS
AGONISTA :
AFINIDADE > 0
EFICÁCIA > 0 <1
ANTAGONISTA
AFINIDADE > 0
EFICÁCIA = 0
Sthephenson (1956)
EFEITO = εεεε . DR εεεε = EFICÁCIA
Sthephenson (1956)
EFEITO = εεεε . DR εεεε = ATIVIDADE INTRÍNSECA
1. AFINIDADE: CAPACIDADE DE SE LIGAR AO RECEPTOR (va riável)
2. EFICÁCIA ( ε ) AO FORMAR O COMPLEXO SER CAPAZ DE ATIVAR O RECEPTOR, E GERAR UMA RESPOSTA.
3. A FRAÇÃO DE RECEPTORES OCUPADOS E O EFEITO INDUZIDO REPRESENTA UMA FUNÇÃO DESCONHECIDA E NÃO NECESSARIAMENTE LINEAR.
4. UM AGONISTA TOTAL PODE PRODUZIR EFEITOS MÁXIMOS SEM QUE TODOS OS RECEPTORES ESTEJAM OCUPADOS –ADMITE A EXISTÊNCIA DE RECEPTORES DE RESERVA
5. AGONISTAS PARCIAIS, NÃO PRODUZEM EFEITOS MÁXIMOS MESMO QUE TODOS OS RECEPTORES ESTEJAM OCUPADOS
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Como explicar efeitos de drogas que não produzem efeitos máximos mesmo que todos os receptores
estejam ocupadosA diferença entre agonistas totais e parciais resid e
na relação entre ocupação e resposta.
AGONISTAS TOTAIS x PARCIAIS
O agonista parcial não pode produzir uma resposta máxima mesmo com uma ocupação de 100%.
ATENÇÃO: EMBORA SEMELHANTES
ARIENS: Ef = αααα DR (αααα = ATIV. INTRÍNSECA)
STHEPHENSON: Ef = ε ε ε ε . DR (εεεε = EFICÁCIA)
NÃO SÃO SINÔNIMOS (É POSSÍVEL QUE 2 AGONISTAS POSSUAM IGUAIS ATIVIDADES INTRÍNSECAS E
DIFERENTES EFICÁCIAS
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Principais parâmetros da curva dose resposta
potência
eficáciainclinação
potência
Representa a situação da curva ao longo do eixo das doses
Isoladamente a potência não tem demasiada importância. Uma droga não é melhor ou pior do que outra levando-se em conta apenas a potência
Potência é uma medida comparativa, refere-se às diferentes doses de dois fármacos para produzir o mesmo efeito
Eficácia: Representa a situação da curva ao longo do eixo das ordenadas ( efeito )
DE50
100%
50 %
0dose
Efeito máximoefeito
A altura alcançada quantitativamente nos dá uma ideía de sua eficácia– descreve a “força” de um único complexo
droga-receptor para provocar uma resposta do tecido
EFICÁCIAEmbora seja o parâmetro mais importante mas que pode ser limitado por efeitos indesejáveis (baixo índice terapêutico)
DE50 DL50
100%
50 %
0dose
Efeito máximo
ATENÇÃO: EFICÁCIA NÃO DEPEND DA POTÊNCIA
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inclinação
A inclinação da porção central mais ou menos linear da curva tem uma importância mais teórica do que prática
Uma inclinação acentuada significa que mínimas variações na dose pode causar grandes variações no efeito
100%
50 %
0dose
sedação
hipnose
Indíce terapêutico:
Se fizermos a curva dose / resposta para os efeitos benéficos e para o efeito tóxico podemos avaliar o seu grau de segurança.
A DROGA É CONSIDERDA SEGURA SE O IT FOR > 10
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O RECEPTOR TEM DUAS CONFORMAÇÕES
Ri = repouso (inativo) Ra= ligado a droga ( ativo)
ISSO EQUIVALE PARA EXEMPLO
AO ESTADO ABERTO OU FECHADO DE UM CANAL
1. A DROGA PODE LIGAR-SE A AMBAS AS FORMAS (Ri / Ra) MAS, COM DIFERENTES AFINIDADES.
2. NA PRESENÇA DE UM FÁRMACO O EQUILÍBRIO SE ALTERA
3. ASSIM, A MAGNITUDE DO EFEITO (EFICÁCIA) VAI DEPENDER DA QUANTIDADE DE RECEPTOR NO ESTADO ATIVO E NÃO COMPLEXO DROGA/RECEPTOR
Se predomina Ri o efetor está em repouso e se predomina Ra o efetor está apresentando alguma
atividade
Ri (repouso) Ra (ativo)
na ausência de ligante o equilíbrio favorece Ri
Teoria Alostérica
Ri ( repouso) Ra (ativado)
Agonista Total
Ausência de ligante. O equilíbrio favorece Ri
Agonista Parcial
Agonista Parcial – preferência fraca por Ra
Equilíbrio parcialmente desviado para Ra
Agonista Parcial
Ri ( repouso) Ra (ativado)
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Ra (ativado)Ri (repouso)
Agonista inverso tem > afinidade por Ri do que Ra o equilíbrio favorece Ri
Ausência de ligante. O equilíbrio favorece Ri
Agonista Inverso
Antagonista tem = afinidade por Ri e Ra Nenhum desvio do equilíbrio
Antagonista
Ra (ativado)Ri (repouso)
A TEORIA ALOSTÉRICA POSTULA QUE A DROGA SE LIGA EM PROPORÇÕES DIFERENTES AS DIFERENTES EXPRESSÕES DOS RECEPTORES DRi E DRa O QUE EXPLICARIA AS SEGUINTES
POSSIBILIDADESAGONISTAS PLENOS
AGONISTAS PARCIAISANTAGONISTAS
AGONISTAS INVERSOS
Ri = receptor inativoRa = receptor ativadoD = conc. da droga livre
DR concentração do complexo droga /receptor é uma formainstável (de existência breve), sendo quantitativamenteinsignificante em comparação com Ri
Ra
DRa*
Ri
DRi
Agonista total
Ra
DRa*
Ri
DRi
Antagonista
Ra
DRa*
Ri
DRi
Agonista inverso
Admitindo que um receptor não esteja ativo, a não ser queesteja ligado ao fármaco Ra é insignificantemente menor
do que a forma DRa*
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TEORIA ALOSTÉRICA (RESUMO)
Efeito
Ra
Ri
Log [Log [DrogaDroga]]
Agonista
Agonista Parcial
Antagonista
Agonista inverso
DRi = DRa
Ri < < < DRa
Ri < DRa
DRi >> DRa
AGONISTA INVERSO :
A MAIOR AFINIDADE DA DROGA POR Ri >> Ra
PRODUZIRÁ EFEITOS CONTRÁRIOS DOS OBTIDOS COM Ra.
AGONISTA INVERSO É RARO
Ex.: BENZODIAZEPÍNICOS POTENCIALIZANDO OS EFEITOS DO GABA PRODUZ UMA AÇÀO ANSIOLÍTICA. A BETACARBOLINA LIGANDO-SE NO MESMO RECEPTOR PRODUZ ANSIEDADE
CURVA DOSE RESPOSTA QUANTAL
1. SE REFERE A DROGAS CUJA ATUAÇÃO SEGUE A LEI DE TUDO OU NADA.
Exemplo: antiarrítmicos – sono – anticoncepcional - antitussígeno
anticonvulsivantes Vamos embora
rápido antes que ele invente
recomeçar…
FIM