cyclodextrine als bausteine supramolekularer strukturen und funktionseinheiten

AUFSATZE

Cyclodextrine als Bausteine supramolekularer Strukturen und Funktionseinheiten

Gerhard Wenz *

Cyclodextrine werden gerne als Bau- molekule auf ein passendes Gastmole- higkeit zur molekularen Erkennung zur steine eingesetzt, da sie sich gezielt so- kul aufgefadelt werden. Solche supra- chromatographischen Trennung von wohl kovalent, als auch nichtkovalent molekularen Strukturen entstehen meist komplexen Stoffgemischen, insbesonde- verknupfen lassen. So wurden an ein in Losung, so daD sie durch hochauflo- re von Racematen, genutzt. Auch kon- /I-Cyclodextrinmolekul regioselektiv ein, sende spektroskopische Methoden cha- nen Cyclodextrine oder deren Derivate zwei, drei, sieben, vierzehn, achtzehn rakterisiert werden konnen. Sie lassen bemerkenswerte katalytische Aktivita- oder zwanzig Substituenten kovalent ge- sich weiter in sonst sehr schwer zugang- ten aufweisen. SchlieDlich kann man mit bunden. Cyclodextrine sind zudem or- liche molekulare Architekturen wie Ca- Cyclodextrinen die Verfiigbarkeit von ganische Wirtmolekiile. In ihrem Innen- tenane, Rotaxane. Polyrotaxane und Wirkstoffen giinstig beeinflussen, was raum finden ein oder zwei Gastmolekule Rohren effizient umwandeln. Cyclodex- sicherlich in nachster Zeit zu vielen An- Platz. Umgekehrt konnen ein, zwei oder trine konnen auch recht interessante wendungen fuhren wird. viele (hundert und mehr) Cyclodextrin- Funktionen ausubcn. So wird ihre Fa-

<

1. Einleitung

Cyclische Oligomere der Amylose werden als Cyclooligoamy- losen, Cyclomaltooligosaccharide oder kurz als Cyclodextrine (z-,,Y-.y- oder 6-Cyclodextrin 1 a. 1 b, 1 c bzw. 1 d, Schema 1) bezeichnet. Seit ihrer Entdeckung durch Villiers['] im Jahre 1891 niinmt das Interesse an diesen ringformigen Kohlenhydraten standig zu. Warum?

Cyclodextrine sind fur den Synthetiker interessant, weil sie chemisch stabil und regioselektiv modifizierbar sind. Sie sind fur die supramolekulare Chemie von groDer Bedeutung, da sie eine homologe Reihe wasserloslicher und chiraler Wirtmolekiile bilden, mit denen man schwache Wechselwirkungen modellhaft studieren kann. Zudem stimuliert ihr niedriger Prcis iminer neue Anwendungen. So dienen Cyclodextrine zur Solubilisierung oder Vcrkapselung von Arzneimitteln. Duft- und Aromastoffen. Ihre Giftigkeit ist gering, und sie sind biologisch abbaubar. Nicht zuletzt sind sie auch aus forschungspolitischen Griinden von Interessse, da sie aus dem nachwachsenden Rohstoff Starke hergestellt werdcn['].

Zuletzt wurde in der Angewandlen Chemie die Bedeutung der .,Cyclodextrin-EinschluDverbindungen in Forschung und Indu- strie" im Jahre 1980 von Wolfram Saenger dargelegtC3]. Da seit-

[*I Prof. Dr. Ci. Wenr Polymer-Inatitul drr Universitit HertzstraOe 16. D-76187 Karlsruhs Telefax: Int. + 721:hOX-4421

dem nicht nur sehr viele (etwa 7000[41), sondern auch sehr span- nende Arbeiten auf diesem Gebiet publiziert wurden, scheint ein neuer Uberblick lohnendr5].

L

la n=6 lb n=7 lc n=8 Id n=9

Schema 1. Struktur der Cyclodextnne. a) Prolektion 9 0 , b) 45", c) 0 zur C.- Achse.

AUFSATZE G Wenz

2. Synthese, Struktur und physikalische Eigenschaften der Cyclodextrine

Der enzymatische Abbau von Starke liefert ein Gemisch cyclischer und lincarcr Maltooligosaccharide. Als Enzyme dienen Cyclodextringlucosyltransferasen (CGTasen) bakteriellen Ur- sprungs, z.B. aus Bacillus macerans oder alcaliphilic bacilli[61. Sie sind im allgemeinen unspezifiscli beziiglich der RinggroRe[’I. Die Isolierung eines bestimmten Cyclodextrins erfolgt durch Zugabe selektiver Fallungsmittel[61. Da die einzelnen Cyclodex- trine durch die CGTasen ineinander uberfiihrt werden, wird auf diese Art letztlich nur das Cyclodextrinhomologe gebildet, wel- ches dem Reaktionsmedium durch die selektive Fallung laufend entzogen wird. Daher konnen Cyclodextrine in bcachtlichen Ausbeuten und hoher Homologenreinheit (etwa 99 46) hergestellt werden (Tabelle l)’’, ‘I. Wegen des biologischen Ursprungs

Tabelle 1. Synthese yon Cyclodextrinen durch enzymatischen Abbau von Sliirke.

Cyclodextrin Fallungsinittel Ansbeute [ “41 Lit

l a I-Decanol 40 [8 bl l b Toluol 50-60 [8 a1 l c Cyclohexadec-8-en-I -on 40-50 [71

der Cyclodextrine stehen nur die rechtsdrehenden Enantiomere zur Verfugung, die linksdrehenden mussen vollsynthetiech aufgebaut werden. Von einer wirtschaftlichen Totalsynthese ist man jedoch noch weit entfernt. Bisher wurden ausgehend von u-Mal- tose D-1 a und D - ~ C in vielen Stufen mit Gcsarntausbeuten von - < 0.3 % synthetisiert[’].

Cyclodextrine binden im kristallinen Zustand je nach Ring- grobe 6-13 Gew.-O/u Wasser. Die Strukturen von l a . 6H,0[10], l a ~7.57H,0[1’]. l b .12H,0[121, l c .13.3H,0r’3] und I d .13.7SH,0[141 wurden durch Rontgen- und Neutronen- beugungsuntersuchungen aufgeklart. Danach ahneln Cyclodex- trinmolekule eiiiem hohlen Kegelstumpf (Torus) und haben naherungsweise C,-Symmetrie (Schema 2 ) . An der engeren Seite des Torus befindcn sich die primaren und an der weiteren Seite die sekundaren Hydroxygruppen. Wegen der konischen Gestalt und der Abweichungen voii der C,-Symmetrie konnen die Ab- messungen nur mit einem groBen Variationsbereich von etwa k0.3 A angegeben werdcn. Der Iniiendurchmesser nimmt mit der Zahl der Glukosebausteine zu (4.9 8, fur 1 a, 6.2 8, fur 1 b

Schema 2. Schematische Darstellung der Gestalt eines Cq’clodextrinmolekuIs. Irn Schnittbild sind jeweils eine Hilfte zweier gegeniiberliegender Glucoseeinheiten dargestellt.

und 7.9 A fur l c ) , wahrend die Hohe mit 7.9 8, konstant bleibt[3$ 15]. Alle Glucopyranosebausteine sind relativ starr und liegen in der ‘C1-Sesselkonformation vor. Die sekundaren Hy- droxygruppen OH(2) und OH(3) licgcn iiquatorial, wobei die OH(2) nach innen und die OH(3) nach auBen gcrichtet sind. Da dcr Torus auf der Seite der sekundaren Hydroxygruppen doppelt so viele Hydroxygruppen tragt wie auf der der primaren, resultiert ein relativ starkes Dipolmoment (berechnet 10-15 D[16], gefunden ca. 5 D[’’]) in Richtung der C,-Achse.

Cyclodextrine sind maBig his gut in Wasser[”I, Methanol, Ethanol und gut in stark polaren aprotischen Losungsinitteln (Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), N,N- Dimethylacetamid und Pyridin)[”I und deren Mischungen[”’ loslich. Die Gestalt eincs Cyclodextrinmolekuls in Losung kann naherungsweise durch Molekuldynamiksimulationen erhalten werden[”’. Obwohl der Torus durch intramolekulare Wasser- stoffbriicken stabilisiert wird, ist er noch so flexibel, daR groBere Abweichungen von der regularen Torusgestalt auftreten konnen[’l]. Im zeitlichen Mittel ist er jedoch C,-symmetrisch, so daB z.B. im ‘H- oder 13C-NMR-Spektrum alle Glucosebaustei- ne gleich erscheinen[Z21. Die vollstlndigc Drehung eines Gluco- sebausteines um die C(l)-O-C(4)-Bindungen ist aus sterischen Griinden ausgeschlossen. Folglich befinden sich die Protonen H(3) und H(5) immer im Innenraum des Torus, und die Proto- nen H(1). H(2) und H(4) weisen immer nach auBen.

3. Synthese von derivatisierten Cyclodextrinen

Cyclodexuine werden derivatisiert, um das Loslichkeitsprofil zu andern, uin das Komplexierungsvcrmogen zu modizifieren oder um mit funktionellen Gruppen besondere Aufgaben (z.B. Katalyse) zu erfullen.

Gerhard Wenz, geboren i9.53 in Mainz, studierte von 1972 bis 1979 Chemie an den Univer- sitaten Mainz und Freiburg undpromovierte 1984 in Freiburg bei G. Wegner uber die Polymeri- sation von Diacetylenen. Danach arbeitete er jeweils ein Jahr als Assistent am Hermann- Stuudinger-Institut, Freihurg, iiher diskotische polymere Flussiglzristalle und als Postdoktorand bei D. J. Cram an der University of Calfornia, Los Angebs, iiber die Synthese eines Chymotrypsinmodells. 1986 ging er ans Max-Planck-Institut Jar Polymcrforschung, Mainz, habilitierfe sich 1993 an der Universilat Mainz,fur das Fach Organische Chenzie und erhielt im selhen Jahr eine Projessur fiir Makromolekulare Chemie an der Universitat Karls- ruhe. Sein Forschungsschwerpunkt ist die supramolekulare Chemie von Polymeren und Kohlen- hydraten.

852 Angew. Chem. 1994, 106, 851 -870

Cyclodextrine AUFSATZE

3.1. Uberblick iiber die Reaktionsmoglichkeiten

Wegen der Polyfunktionalitit der Cyclodextrine existiert eine Vielzahl von Reaktionsmogli~hkeiten[~~~. Umsetzungcn an Cy- clodextrinmolekulen konnen unter Spaltung einer 0-H-, C-O-? C-H- oder C-C-Bindung ablaufen.

Am besten untersucht ist der elektrophile Angriff auf die OH- Gruppen. Bei der Umsetzung von 1 rnit Alkylhalogeniden['"l. Ep~xiden[ '~], Acylderivatcn 261, Isocyanatenlzobl und anor- ganischen Saurederivaten, wie Sulfonsa~rechloriden[~~~~ Phos- phorsiurechIoridenrZs1, Phosphonsaurechloriden r291, Silylchlo- ride11[~'1 oder Salpeter~&ure[~~1, entsteheii Cyclodextrinether oder -ester.

Fur die nucleophile Spaltung einer C-0-Bindung muD dcr Sauerstoff durch einen elcktronenziehenden Rest aktiviert werden. So werden bei der Umsetzung von Cyclodextrin-6-0-sul- fonaten mit Nucleophilen wie Azid-T~nen[~~] , Halogenid- 1 0 n e n [ ~ ~ ] ? T h i ~ l e n t ~ ~ l , T h i o h a r n ~ t o f f [ ~ ~ ~ ] oder Aminenl"l hauptsichlich die entsprechenden 6-Desoxyderivate erhalten r361. 6-Azido-6-desoxycyclodextrine konnen zu den pripara- tiv wichtigen 6-Amino-6-desoxycyclodextrinen reduziert werden[", 371. Der Angriff von Imidazol an fi-Cyclodextrin- 2-0-sulfonat liefert das 2-( 1 -1rnidazolyl)desoxy-P-cyclodextrin[3*11. Diese Substitution findet unter Retention statt: was auf einen Nachbargruppeneffekt von OH(3) schlieBen IaDt. Dage- gen fuhrt der Angriff wiBriger Basen an Cyclodextrin-2-0-sul- fonate zu einer inlramolekularen nucleophilen Substitution durch OH(3) zu 2,3-Anhydrocyclodextrinen mit manno-Konfi- guration (Schema 3 391. Analog fuhrt die intramolekulare

Schema 3. a) 2,3-rncmno-, h) 2,3-aNo-. c) 3,h-Anhqdrocyclodextrine

Substitution von Sulfonatgruppen in Position 3 durch OH(2) zu 2,3-Anhydrocylodextrinen mit allo-Konfiguration (Schema 3 b)[39c7 401. Der intramolekulare nucleophile Angriffvon OH(3) auf 6 - 0 - S ~ l f o n a t e [ ~ ~ ~ oder 6-De~oxyiodide[~'] fuhrt zu den relativ stabilen 3,6-Anhydrocyclodextrinen (Schema 3 c) . Ein nu- cleophiler Angriff an 2,3-maizno-Anhydrocyclodextrinen offnet die Epoxygruppe unter Bildung einer in Position 3 substituierten Al l~see inhe i t [~~] .

Ein elektrophiler Angriff kann unter Spaltung der C-O-C- Bindungen zum Abbau von Cyclodextrinmolekulen fuhren. Ge- genuber Siuren in wiBriger Losung sind Cyclodextrine erstaunlich stabil. Zum Beispiel betrlgt die Halbwertszeit von 1 b in 1.15 M HC1 bei S O T immerhin noch 1.6 h[441. Unter aprotischen Bedingungen in Gegenwart eines Reduktionsmittels (z.B. BF, . Et,O/TriethylsiIan oder Trimethylsilyltriflat/T~eth~~lsilan~ kann die elektrophile Spaltung der C(I)-O-C(4)-Bindung unter Erhalt der Glucosebausteine und ihrer Substituenten verlaufen. Sie wird daher zur analytischen Bestimmung der Substituenten- verteilung in Cyclodextrinderivaten g e n ~ t z t [ ~ ~ ] . Mit 9-Borabi-

cyclononyltrifluormethansulfonat/Ethyldiboran werden dagegen die C(I)-O(S)-Bindungen g e ~ p a l t e n [ ~ ~ I .

Die H-Atome werden - bevorzugt in Position 2 - an Raney- Nickel gegen Deuterium a~~sge tausch t [~~ l . Mit N,O, oder Pt,/O, wird CH,(6) zur Sauregruppe oxidiert["].

Mit Periodat werden alle C(2)-C(3)-Bindungen von 1 b unter Bildung eines Derivates von [3S]Krone-7 oxidativ ge~pa l t en '~~] .

3.2. Problematik der Stellungsisomerie

Bei vielen in der Literatur beschriebenen Cyclodextrinderiva- ten[23a1 handelt es sich um komplexe Substanzgemische, da am Cyclodextringeriist eine grol3e Zahl von Stellungsisomerien moglich ist. Die Zahl der moglichen Stellungen eines Substi- tuenten ergibt sich aus der Zahl der moglichen Positionen an einem Glucosebaustein (drei: 2, 3 und 6) multipliziert rnit der Zahl der verschiedenen Glucosebausteine A, B, C, . . . im Cyclo- dextnn (Schema 4). Mit jedem weiteren Substituenten nimmt die Zahl der Kombinationen stark zu. Die Zahl moglicher U - Stellungsisomere, Ni, als Funktion der Zahl der Sub- stituenten, i?*, ist in Abbil- dung 1 fur 1 b dargestellt . Sie erreicht bei der Substitution der Ha1fte Hydroxy- Schema 4. Zur Nonienklatur der Posi- gruppen ein Maximum mit N , = S0388[24"]. Mit der Zahl der Tsoinere nimmt die Wahrscheinlichkeit ab, ein einheitliches Produkt zu synthetisieren und zu isolieren. Hinzu kommt die Schwierigkeit, daB neben dem Produkt mit dem gewunschten Substitutionsgrad auch

tionen am Cyclodextrinmolekul.

10 m o @ @ e m

a a a 0

0 a a a

a a

a a

a a

Abb. 1. Zahl der Stellungsisomere. N ; . als Funktion der Zahl gleicher Suhstituen- ten, N , , an 1 b.

Produkte mit kleinerem oder griiBerem Substitutionsgrad (homologe Derivatc) anfallen, welche ebenfalls abzutrennen sind. Deshalb ist die Synthese einheitlicher Cyclodextrinderivate eine anspruchsvolle Aufgabe. Erst seitdem leistungsfihige analytische Methoden[45c1 wie Gaschromatographie nach AbbauL4'I, Hochdruckflussigkeits~hromatographie[~~~, Massenspektrome- trie'' und hochauflosende 13C-NMR-Spektroskopie[j21 eingesetzt werden, kann ein eindeutiger Nachweis der Einheitlichkeit

A n g m . Chern. 1994, 106, 851 - 870 853

AUFSATZ E G. Wenz

erbracht werden. Mit diesen Methoden wurden einige Reak- tionsprodukte, die lange als einheitlich galten, als Substanzge- mische e n t l a r ~ t [ ~ ' ~ , s2, 531,

3.3. Allgemeine Strategien zur regioselektiven Substitution

Die Synthese einheitlicher Cyclodextrinderivate erfordert regioselektive Reagentien. eine optimale Reaktionsfiihrung und eine gute Trennbarkeit der Produkte. Sterisch anspruchsvolle Reagentien reagieren bevorzugt rnit den primiren Hydroxy- gruppen OH(@, da diese am leichtesten zuganglich sind. Die sekundaren Hydroxygruppen OH(2) haben die hochste Saure- starke (pK, = 12.2)[22". 541. Sie konnen unter wasserfreien Bedin- gungen selektiv deprotoniert und rnit elektrophilen Reagentien umgesetzt werdenr5 'I. Die sekundaren Hydroxygruppen OH(3) sind am wenigsten reaktiv und konnen erst nach der Blockie- rung von OB(2) und OH(6) selektiv erreicht ~ e r d e n [ ~ ~ ] .

Durch die Wahl der Reaktionsfiihrung kann die Produktver- teilung stark beeinfluRt werden. Zur Einfiihrung nur eines Sub- stituenten wird das Reagens im UnterschuD verwendet. Eine langsame Reagenszugabe kann ebenfalls von Vorteil ~ e i n ' ~ ~ ] . Zur gleichmBDigen Mono- oder Disubstitution aller Glucose- bausteine eines Cyclodextrins ist ein groBer ReagensuberschuB zu vermeiden. da sonst eine Uberreaktion auftritt. Hier ist eine sorgfaltige Reaktionskontrolle, etwa durch Diinnschichtchro- mat~graphie[~'I oder Hochdruckfliissigkeitschromatographie, erforderlich, um die optimale Reaktionszeit zu ermitteln. Die Reaktionszeiten von Umsetzungen an Cyclodextrinen sind oft schlecht reproduzierbar. Eine mogliche Ursache ist ein undefi- nierter Wassergehalt der Reaktionsmi~chung[~~? Fur die voll- stlndige Substitution aller Hydroxygruppen sind drastische Re- aktionsbedingungen, wie ein hoher ReagensuberschuB, eine erhohte Reaktionstemperatur, lange Reaktionszeiten, sowie ein vollstandiger AusschluB von Wasser notig[5g1.

Da im allgemeinen Cyclodextringemische entstehen, ist in der Regel eine chromatographische Trennung erforderlich. Homo- loge Derivate konnen nur dann chromatographisch getrennt werden, wenn der Substituent eine deutlich andere Polaritat aufweist als das Cyclodextrin. Daher ist die Trennung von Deri- vaten rnit hydrophoben Substituenten (z.R. B ~ t y l - [ ~ ~ ~ , Benzoyl- 15*] oder Tosyl-[601) einfacher als die von Derivaten mit wenig hydrophoben Substituenten (z.B. H y d r o ~ y p r o p y l - [ ~ ~ ~ ~ oder

Im folgenden sollen Methoden der regioselektiven Derivati- sierung, geordnet nach steigendem Substitutionsgrad, zusam- mengefaRt werden. Dabei wird zwischen aktivierenden und blockierenden Substituenten unterschieden.

1. Methyl- [50a, 531

3.4. Mono-, di- und trisubstituierte Cyclodextrine

Befinden sich ein, zwei oder drei Substituenten an einem Cyclodextrin erhalt man wegen der niedrigen Symmetrie sehr komplexe NMR-Spektren, welche nur durch inehrdimensionale Methoden wie H-'H- oder H-' 3C-COSY zugeordnet werden

Die wichtigsten Cyclodextrine rnit einem aktivierenden Sub- stituenten (Schema 5 ) sind die Cyclodextrintosylate. Durch

konnen[39h. 611

TS

2

U 9

Schema 5. Fezielte Einfiihrung von einem. zwei oder drci Substituentcn an Cyclo- dextrincn. a) TsCIjPy [37, 601, b) 3-Nitrophenyltoluolsulfonat/DMF/H20 (pH 10) [27a. 621, c) NsCI/McCN/H,O (pH 12) [39c, 40.69b1, d) TritCljPy [37.64b, 701, e) [67], f) und g) [66b], Ts = 4-Toluolsulfonyl. Ns = 2-Naphtalinsulfonyl, Trit = Triphenylmethyl, Py = Pyridin.

Umsetzung von 1 a, b rnit Tosylchlorid in Pyridin erhalt man in 10-30% Ausbeute die 6-0-Tosylate 2 a bzw. 2b[373603. (Die RinggroDen 6, 7, 8 sind im Text einheitlich mit a, b, c gekenn- zeichnet.) Dapegen liefert die Veresterung rnit 3-Nitrophenylto- sylat in DMF/Wasser bei pH = I 0 die 2-0-Tosylate 3a bzw. 3 b[27", 3 9 b 3 621. Bei der Reaktion von 1 a, b rnit Tosylchlorid in waRriger NaOH wird 3a bzw. 2b[3s] erhalten12'"]. Moglicher- weise liegt jeweils eine topochemische Reaktionskontrolle vor: Das Reagens wird im Cyclodextrin eingeschlossen. Findet die Veresterung bevorzugt in der EinschluBverbindung statt, wird je nach Orientierung des Reagens im Cyclodextrin der Angriff einer Position bevorzugt. Bei der Reaktion von Dibutylzinnoxid mit 1 entstehen cyclische 2,3-0-Stannate. welche mit Tosylchlo- rid selektiv (30% Ausbeute) zu den 2-0-Tosylaten 3 umgesetzt werden k o n ~ ~ e n [ ~ ~ l . Die selektive Deprotonierung von OH(2) in 1 b rnit NaH und die anschlieBende Umsetzung rnit Tosylchlorid fiihrt zu 3b1551. Die Position 3 von 1 llBt sich mit 2-Naphthalin- sulfonsaurechlorid in Acetonitril/Wasser bei pH = 12 aktivie- ren, wobei die 3-0-(2-Naphthalinsulfonate) 4ar40a1, 4br40b1 bzw. 4c[39c1 entstehen. Die Veretherung von 1 a, b rnit dem sterisch anspruchsvollen Tritylchlorid liefert die einfach blockierten 6-0-Tritylcylodextrine Sa["l b m . Sb[641. Ebenso kann 1 b bei niedriger Temperatur mit tert-Butyldimethylsilylchlorid regioselektiv zu 6-0-tert-Butyldimethylsilyl-~-cyclodextrin umgesetzt werdenr6'1.

Disubstituirrte Cyclodextrine erhalt man am einfachsten durch Uberbriickung des Cyclodextrinmolekuls mit difunktionellen Reagentien. Tabushi et al. setzten 1 b rnit Arendisulfon- saurechloriden u m und erhielten je nach Abstand der Sulfo- nylchloridgruppen A,B-, A,C- oder A,D-disubstituierte Cyclo- dextrinsulfonate 6,7 bzw. 8 in bis zu 40% Ausbeute[661. Solche Derivate werden als iiberdachte (capped) Cyclodextrine bezeichnet. Die Einfiihrung von Methoxygruppen am Arylrest kann die Stabilitat von Disulfonaten erhohen und damit ihre Abtrennung e r l e i ~ h t e r n ~ ~ ~ ] . Die Reaktion von Cylodextrinen

854 Angen. Chem. 1994, 106,851 -870

Cyclodextrine AWSiiTZE

mit monofunktionellen Saurechloriden fihrt zu Gemischen von mono-, di- und hoher substituierten Cyclodextrinen, welche durch praparative Umkehrphasenchromatographie getrennt werden konnen. Je nach Reaktionsbedingungen werden die Substituenten in die Positionen 0(6)[6x], 0(2)[2'ib. 40a1 oder 0(3)140b1 gelenkt.

Die Synthese und Isolierung trisubstituierter Cyclodextrine ist wegen der groI3en Zahl an Stellungsisomeren und Homologen recht schwierig. Nach Tosylierung von l b erhalt man das 6A,6C,6E-Tri-O-tosyl-~~-cyclodextrin in nur 2.6 % Ausbeute [6 'I.

Die Tritylierung von 1 a liefert das 6*,6',6"-Tri-O-tritylderivat 9 in immerhin 23 % Ausbe~te['~]. Auch ein bemerkenswerter anderer Weg sei hier erwahnt: Cottaz und Driguez erhielten durch enzymatische Cyclotrimerisierung von 6-0-Methylmaltose das 6A,6C,6E-Tri-0-methyl-a-cyclodextrin in 43 % Ausbe~te['~].

3.5. Cyclodextrine mit einheitlich mono-, di- oder trisubstituierten Glucosebausteinen

Da bei Cyclodextrinen mit einheitlich substituierten Glucose- bausteinen die C,-Symmetrie erhalten ist, kristallisieren diese in der Regel besser und zeigen einfachere NMR-Spektren als die unsymmetrischen Derivate.

Die vollstandige Tosylierung aller primaren Hydroxygruppen ist schwierig, da infolge der zunehmenden Substituentenhlu- fung bereits die ersten sekundaren Hydroxygruppen angegriffen werden, bevor die letzte primare Hydroxygruppe reagiert

Reaktionen, bei denen eine Zwischenstufe mit sterisch anspruchsvollen Substituenten durchlaufen, letztlich aber nur ein kleiner Substituent angekniipft wird, sind gunstiger. So wurden 1 a und 1 b rnit Triphenylphosphan/Brom oder Iod in die Per(6-desoxy-6-halogen)cyclodextrine 10 a bzw. 10 b in 80 b m . 88 % Ausbeute uberfuhrt (Schema 6)[421.

Selektive Deprotonierung aller Hydroxygruppen OH(2) von 1 b mit NaH und Veretherung mit Methyliodid fuhrt zu Hepta- kis(2-O-methyl)-/?-cyclodextrin 11 bL5". Analog wurde das Hep- takis(2-O-tosyl)-P-cyclodextrin 12 b herg~te l l t [~~I . Die Blockie- rung aller Hydroxygruppen in Position 6 gelingt rnit tert- Butyldimethylsilylchlorid (Bildung von 1 3 [ 3 0 s 33,651) . Die ver- bleibenden Hydroxygruppen konnen sowohl selektiv an OH(2) ben~yliert['~] oder t o ~ y l i e r t [ ~ ~ I als auch vollstandig alkyliert[33* '41 werden. Nach Abspaltung der TBDMS-Gruppe sind somit die 2-0-Tosylate 12 und die 2,3-Di-O-alkylether 14 zu- glnglich.

Zur Synthese des an allen OH(2) und OH(3) blockierten Cyclodextrins 15 spalteten Lehn et al. von Per(2.3,6-tri-O-ben- zoy1)cyclodextrin die reaktiveren Estergruppen in Position 6 rnit iPrOK ab[24a1. Durch Methylierung der Hydroxygruppen OH(6) rnit Diazomethan und anschlieoende Abspaltung der Benzoylreste erhalt man Per(6-0-methy1)cyclodextrine 16[24a1.

Zur Alkylierung aller OH(2) und OH(6) wird 1 rnit Alkylhalo- geniden oder Alkylsulfaten und einem Hydroxid umgesetzt. So erhalt man mit Dimethylsulfat, Ba(OH), . 8H,O und BaO in DMF/DMSO die Per(2,6-di-O-methyI)cyclodextrine 17LZ4, 751; analog sind mit Diethylsulfat die entsprechenden Ethylderivate zuganglich['' b, 761. Zur Einfiihrung langerer Alkylketten an die Positionen 2 und 6 hat sich die Umsetzung von 1 mit primzren Alkylbromiden und NaOH in DMSO bewahrt (18, 19)[5x].

n 20 R=Me 21 R=Pe

22 R=Eu kl 23 R=Pe

17 R=Me 18 R=Bu 19 R=Pe av

13 12 1

\ f)

Schema 6. Homogene. regioselektive Derivatisierung aller Glucosebausteine eines Cyclodextrins. a) PPh,/X,jDMF rnit X = Br, I 1421, b) NaH/DMSO. Me1 [55], c) NaHjDMSO, TsCl 1551, d) TBDMSCljPy [30, 33, 651, e) TsCliDMAPjPy 1731, f) NaH:'RI/DMF (R = Me. Pc). Bu,NF [33. 741, g) PheCOCUPy, iPrOK/iPrOH [24a], h) CH,N,/CHCI,, KOHiEtOH [24a], i) BaO/Ba(OH), '8 H,O/RISO,i DMSOiDMF fur R = Me [24a, 751, Et 151 b, 761, Bz[56], sonst NaOH/RBr/DMSO (R = Pr. Bu, Pe, Dodec) [SX]. j) RBr oder RI:NaH/DMF [24b, 771 oder THF [59] (R = Me, Pe), k) Ac,O/DMAP/Et,N/CH,CI, [78 a,c,e] oder RCOCljPy ( R = Ph? tBu) [52, 78 b], TBDMSCl = tert-Butyldimethylsilylchlorid, Ts = 4-T0luolsulh1yI. Bz = Benzyl. Pr = Propyl, 90 = Butyl, Pe = Penlyl, Dudec = Dodecyl. Ph 2 Phenyl. Py = Pyridin, DMAP = 4-(Dirnethylamino)pyridin.

Wahrend bei der Methylierung und Ethylierung schwer trenn- bare150. 531 Gemische der Isoinere und homologer Substitutions- produkte["", b1 anfallen, konnen die liingerkettigen Per(2,6-di- 0-a1kyl)-Derivate, insbesondere die Per(2,6-di-O-butyl)cyclodextrine 18 einfach in reiner Form isoliert ~erden[~ ' I . Letztere sind im Gegensatz zu 1 in den meisten organischen Losungsmit- teln, sogar in Hexan, loslich, in Wasser dagegen unloslich["]. Per(2,6-di-O-alkyI)cyclodextrine werden in einem weiteren

Schritt untcr volligem WasserausschluR vollstandig zu Per- (2,3,6-tri-O-aIkyl)cyclodextrinen (z.B. den Permethyl- 20 oder den Perpentylderivaten 21) alkyliert[24bs 5 9 , 771. Per(3-0-me- thy1)cyclodextrine sind mit der Benzylgruppe als Schutzgruppe fur OH(2) und OH(6) ~ u g a n g l i c h l ~ ~ ~ . Die Acylierung von Per(2,6-di-O-alkyI)cyclodextrinen fuhrt zu Per(3-0-acyl-2,6-di- 0-alky1)cyclodextrinen wie 22 oder 23["* ''1.

Angrw. Chem. 1994, f06, 851-870 855

AUFSATZE G. Wenz

3.6. Cyclodextrinhaltige Oligomere und Polymere 1-2 pro Glucoseeinheit[85]. Durch enzymatische Ankniipfung von Maltoseoligomeren an 1 gelangt man zu Gemischen ver- zweigter Cyclodextrine, welche ebenso wie die Hydroxypropyl- cyclodextrine hervorragend wasserloslich sind[""~ 86]. Die Re- aktion von difunktionellen Reagentien wie Epichlorhydrinrs7], Diisocyanaten[881 oder Disiiurechloriden[*'I mit 1 liefert je nach Reaktionsbedingungen I O s l i ~ h e ~ ~ ~ ~ ~ ' ~ ~ oder un lo~ l i che [~~] ver- zweigte Produkte.

Die Reaktion von monofunktionellen Cyclodextrinderivaten (z.B. 2 a, b) mit difunktionellen Nucleophilen (a,w-Diaminen, a,w-Disulfiden oder a,w-Dicarbonsauren) fuhrt zu einfach verbriickten Cycl~dextrindimercn[~~~. Ein doppelt verbrucktes Cy- clodextrindimer, 24, wurde von Breslow et al. aus 6A,6B-Diiod- b-cyclodextrin und einem difunktionellen Nucleophil erhalten.

4. Supramolekulare Strukturen aus Cyclodextrinen

okklusiv aversiv U 24 25

Das Dimer 24 existiert in zwei stabilen Konformationen: In der okklusiven Konforrnation sind beide Ringe zueinander gewen- det, in der aversiven voneinander abgewendet[80].

Zur Synthese von linearen Cyclodextrinpolymeren wurde Po- lyallylamin teilweise rnit 2 b 7u 25 polymeranalog umgesetzt[811, oder vinylsubstituierte Cyclodextrine wurden radikalisch poly- merisiert[s21.

Durch definierte nichtkovalente Bindungen zwischen mehreren Molekulen entsteht ein Ubermolekiil, eine supramolekulare S t r u k t ~ r [ ~ ~ ] . Wirt-Ga~t-Komplexe['~] sind wichtige Beispiele dafiir. Das Wirtmolekiil bietet dem Gastmolekul eine passende Mikroumgebung, die im allgemeinen die Form einer Cavitit hat. Treibende Kraft der Komplexbildung konnen Coulomb-, Dipol-Dipol-, van-der-Waals- und solvatophobe Wechselwir- kungen sowie Wasserstoffbruckeiibindungen zwischen Wirt und Gast ~ e i n ' ~ ~ ] . Die AuBensphare des Wirtes sollte kompatibel mit dem gewunschten Losungsmittel sein, um eine Aggregation oder Unloslichkeit zu vernieiden. Im folgenden werden Cyclo- dextrinderivate entsprechend ihrer Losungsmittelkompatibili- tat als ,,exohydrophile", ,,exolipophile" oder ,,amphiphile" Wirte unterschieden und Beispiele fur supramolekulare Struk- turen beschrieben.

3.7. Statistisch substituierte monomere und polymere Cyclodextrine fur technische Anwendungen

Es gibt viele Grunde, moglichst einheitliche Cyclodextrinderi- vate zu synthetisieren: Sie sind reproduzierbarer zugiinglich, konnen besser kristallisieren und sind einfacher zu identifizieren als Gemische. Dennoch konnen statistische Gemische auch Vor- teile bieten. Zum einen lassen sie sich mit wesentlich kleinerem Aufwand herstellen. Oft kann die Reaktion in Wasser statt in teuren inerten Losungsmitteln (z.B. DMSO) durchgefiihrt werden. Auch aufwendige chromatographische Trennprozeduren entfallen. Zum anderen sind statistisch substituierte Cyclodex- trine wegen ihrer schlechteren Kristallisationsfiihigkeit meist besser Ioslich als einheitliche['Od]. Daher fanden bisher nur un- einheitliche Derivate eine industrielle Anwendung (siehe Ab- schnitt 8)[''1.

Die Hydroxypropylcyclodextrine sind die bislang technisch interessantesten statistisch substituierten Derivate. Sie werden in groljen Mengen durch Addition von Propylenoxid an 1 in wal3riger N a t r o n l a ~ g e [ ~ ~ ~ , 831 hergestellt und sind hervorragend wasserloslich. Es werden je nach Bedingungen bis zu zwei Hy- droxygruppen pro Glucosebaustein verethert. Die Produktver- teilung in Abhangigkeit von den Reaktionsbedingungen wurde sehr eingehend von Pitha et al. unters~cht'~'". 841. Das Substitu- tionsmuster an der Glucoseeinheit wird am besten durch Ab- bauanalyse ermittelt145a, 45c1 . D urch Kontrolle des pH-Wertes konnen die Substituenten vorzugsweise in bestimmte Positionen gelenkt werden[2sb].

Die Methylierung von Cyclodextrinen mit Dimethylsulfat in waljriger Losung fiihrt ebenfalls zu einem statistischen Gemisch von 0-Methylcyclodextrinen rnit &em Substitutionsgrad von

4.1. Cyclodextrine als exohydrophile Wirte

Cyclodextrinmolekule sind aul3en hydrophil und konnen in waBriger Losung mit Gastmolekiilen Addukte bildenI32 951. Die- se Addukte konnen aus einem oder mehreren Cyclodextrin- oder Gastmolekiilen bestehen. Befindet sich der Gast im Inne- ren der Cavitat, werden die Addukte nach Cramer als EinschluJ- verbindungen beze i~hne t [~~] . Dabei kann der Gast vom Wirt vollstiindig oder partiell umschlossen sein. Ein langer, dunner Gast kann eine axiale, ein runder dicker Gast eine sandwicharti- ge Einschluljverbindung bilden {Schema 7 a-f)r971. Befindet sich das Gastmolekiil auBerhalb der Cavitat, heiI3en die Adduk- te Anlageuuizgsverbir~~ungen (Schema 7g). Die Packung der Cy- clodextrinaddukte hangt mal3geblich von den Abmessungen des Gastes relativ zu denen der Cavitat ab. In der Regel sind Cyclo-

0 I I v J

Schema 7. Topologie von Cyclodextrinaddukten. a) vollstandiger, b) axialer. c) particllcr, d) sandwichartiger EinschluO, e) 1 :2-, f) 2:2-EinschluOverbindungen, g) deckelartige Anlagerungsverbind ung.

856

C yclodextrine AUFSATZE

dextrin-EinschluBverbindungen um so stabiler, jc besser die Ca- vitat durch den hydrophoben Teil des Gastes ausgefullt wird.

Um eine moglichst knappe Darstellung der iiberaus reichli- chen Literatur zu ermoglichen, sollen im folgenden zunachst die Methoden zur Herstellung und Charakterisicrung der Cyclo- dextrinaddukte aufgezeigt und dann Regeln fur das Packungs- verhalten abgeleitet werden.

4.1 .I. Herstellung von Cyclodextrinaddukten

Die Addukte werden im allgemeinen in Wasser hergestellt. Es geniigt, wenn sich dabei beide Partner zu einem kleinen Teil losen. Andere Losungsmittel wie DMSO sind ungunstiger, da die Stabilitiit der Addukte darin wesentlich geringer istr9']. Selbst der Zusatz von kleinen Mengen kurzkettiger Alkoholc zu Wasser erniedrigt die Stabilitit erheblich[99, "'I . Di e Addukte sind um so besser in Wasser loslich, je mehr hydrophile Substi- tuenten sich am Gast oder am Cyclodextrin befinden. So sind die Addukte aus Paraffinen und l a in Wasser fast unlos- l i ~ h [ ' ~ ~ lo'], die von kurzkettigen Alkoholen['021, S a ~ r e n [ ' ' ~ ~ oder ~i,w-Diolen[' '~~ dagegen gut wasserloslich. Hydrophil substituierte Cyclodextrine. z.B. Sulfopropyl-cc-cy~lodextrin['~~] oder Hydro~ypropylcyclodextrin[~~ 'I, kijnnen selbst vollig hydrophobe Molekiile (z.B. Paraffine, Toluol) in Wasser solubili- sieren. Die Adduktbildungsgeschwindigkeit wird in heteroge- nen Systemen durch die Geschwindigkeit des Losens bestimmt. In homogener Losung ist sie dagegen sehr grol3, die Addukte werden meist in wenigen Mikro- bis Millisekunden gebildet[lo6I.

4.1.2. Methoden ZUY Bestimmung der Topographic der Addukte

Prazise Informationen uber die Topographie der Cyclodex- trinaddukte erhalt man durch die Rontgenstrukturanalyse von Einkristallen (Tabelle 2)['07]. Vom Gastmolekiil kann nicht nur

Tabelle 2. Topographic von Cyclodextrinaddukten, durch Rontgenstrukturaiialyse bestimmt.

Wirt Gas1 W:G TY P Lit.

l a 4-Iodanilin l a 4-Nitrophenol 1 a 3-Nitrophenol 1 a [Rh(cod)(NH,),]PF, [a] 1 a Ferrocen 1 b 1 ,4-Butandiol 1 h I ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan 1 b Hexamethylentetramin 1 b 2-(3-Phenoxypheoyl)propionsaure 17b 4-Nitrophenol I c [12]Krone-4 l c [12]Krone-4. NaCl 1 c 1 -Propano1

[a] cod = 1,5-Cyclooctadien.

l : i 1:1 1:1 i :1 2:l 111 1:1 i:1 1 : 1 i :1 111 3 . 3 1 1 undefiniert

vollsthdig vollstindig partiell partiell Sandwich axial vollstiindip vollstlndig axial Anlagerung vollstindig Sandwich lose

[107a] [107b]

[107i]

[107r]

[107h] [107m, n]

[I 07 11 [lo701 [107d]

[307c]

[107p, 41

[107~1

[107.ii

die Lage zur Cavitat, sondern auch die Beweglichkeit vermessen werden. Die Neutronenbeugung liefert zusatzlich die Positionen und Bewegungen der Protonen.

Auch in Losung kann die Topographie von Cyclodextrinad- dukten ermittelt werden. Bei der Wechselwirkung des Gastes rnit dem Cyclodextrin konnen charakteristische Verschiebungen der 'H- oder '3C-NMR-Signale auftreten, die Schliisse auf die Pak-

kung zulassenrlo*l. Eindeutiger ist die Bestimmung des Kern- Overhauser-Effektes" O9], dessen G r d k ein MaD fur die Ab- stlnde der Protonen von Wirt und Gast ist. Da die Lage fast jedes Cyclodextrinprotons im Molekiil gut definiert ist, kann auf die Lage des Gastes im Cyclodextrin geschlossen werden.

Auch dcr durch das Cyclodextrin in einem achiralen Gast induzierte Circulardichroismus gibt Auskunft uber die Topo- graphic des Adduktes, sofern die Lage des Ubergangsdipolmo- nientes des Gastes bekannt ist[108b, ''ol. Ein positiver Circular- dichroismus zeigt an, daB das Ubergangsdipolmoment in der Cavitat in Richtung der C,-Achse (axial) liegt["'"* '''I. Ein ne- gativer Circulardichroismus deutet darauf hin, daB sich das Ubergangsdipolmoment entweder in der Cavitat senkrecht zur C,-Achse oder auBerhalb parallel dazu befindet['121. Die Nach- barschaft zweier Chromophore, eingeschlossen in einem Cyclo- dextrinmolekul, kann die Bildung von Excimeren" ' 31 oder Ex- ciplexen'"41 begiinstigen, welche durch Fluoreszenzspektro- skopie nachgewiesen werden["'l

4.1.3. Methoden zur Bestimmung dev thevmodynamischen Stabilitiit dev Addukte

Die Bildung der Addukte wird durch das Massenwirkungs- gesetz beschrieben. Die Gleichgewichtskonstante K,, auch Sta- bilitatskonstante genannt, ist ein Ma0 fur die thermodynami- sche Stabilitat der Cyclodextrinaddukte. Jede physikalische Eigenschaft des Wirtes oder Gastes. die sich rnit der Bildung des Adduktes andert, kann prinzipiell zur Bestimmung von Ks herangezogen werden" 1 6 ] .

Die Wahl der Menmethode richtet sich nach dem zu erwarten- den Wert von K,. Die Methode muB um so empfindlicher sein, je groBer K, ist, da mit steigendem K, die Konzentrationen der freien Spezies immer kleiner werden. Im folgenden seien die MeDgroBen, geordnet nach zunehmender Empfindlichkeit, auf- gezahlt: Loslichkeit[' ' 'I, Dampfdruck['o"hl, Lage der I3C- und

Absorption[1zo1, Aciditat['211, Leitfahigkeit" 2 1 b, '"I, Fluores- ~ e n z [ ' ~ ~ ] . All diesen MeRgroRen ist jedoch gemeinsam, nur bei wenigen Systemen eine auswertbare Signalveranderung als Fol- ge der Wechselwirkung zu liefern. Recht universe11 und prlzise ist dagegen die Bestimmung der Warmetonung rnit einem Mi- k r~ka lo r i rne t e r [ '~~~ . D' le Auswertung der Konzentrations- abhangigkeit der Warmetonung liefert die Bindungskonstante, die Enthalpie- und die Entropieanderung bei der Bildung eines Adduk te~~ ' '~ , ' 16". Auch die Vcrdrangung eines eingeschlossenen Sondenmolekuls durch ein Gastmolekiil kann zur Bestim- mung von K, genutzt werden" lZ5]. Als Sondenmoleku- le wurden fur sc-Cyclodextrin Methylorange (Detektion rnit optischer Absorption)['"'I und 3-Nitrophenylacetat (Solvo- lysegeschwindigkeit I' 261), fur B-Cyclodextrin Phenolphthale- in['02, Methylorange[127] (optische Absorption), Napht- halinderivate (Fluoreszenz)" 281 und 3-Nitrophenylacetat (Sol- volysege~chwindigkeit['~~~) venvendet.

'H-NMR-Sign&['Og', '1'1 , Ci rculardichroismus["gl, optische

4.1.4. Methoclen Zur Bestimmung der Kinetik der A ddukthildung

Informationen uber die Kinetik der Adduktbildung erhalt man rnit Hilfe der Tcmperatursprung-"'", lJol oder der Stop-

Angcw. Glum. 1994, 106, 851 -870 857

AUFSATZE

ped-flow-Methodel' 3'3, wobei hier der Umsatz als Anderung der optischen Absorption oder der Leitfahigkeit detektiert wird. Daneben liefert die dynamische NMK-Spektroskopie zumin- dest qualitative Aussagen. Je nachdem, ob getrenntel' 32] oder gemitte]te Signale['o% 1 1Re7 1331 gemessen werden, 1st die Ad- duktbildung langsam oder schnell relativ zur NMR-Zeitskala.

4.1.5. EinschluJ von monomeren Gastmolekiilen

In a-Cyclodextrin 1 a passen am besten unverzweigte Alkyl- ketten. Die Stabilititskonstante K, steigt mit zunehmender Ket- tenlange k stark an und erreicht Werte bis zu k; = lo4 M-'

(Abb. 2). Dies zeigt, daR die hydrophobe Wechselwirkung die

' A 0

k- Abb. 2. Stabilititskonstante K, der EinschluDverbindungen von HOOC-(CH,jL- COOH (o), HOOC-(CH,),-COO- [134a] ( 2 ) . 110-(CH,),-OH [I041 ( e ) und

OOC-(CH,),-COO- [132b] ( A ) in 1 a a ls Funktion der SpacrrlHnge !i.

mangebliche treibende Kraft ist. Hydrophile neutrale Gruppen an den Enden tanger Alkylketten beeinflussen die Stabilitiit nur wenig, wohl deshalb, weil sie in der EinschluBverbindung au8er- halb der Cavitat angeordnet sind. Geladene terminale Substi- tuenten erniedrigen die Stabilitat['04. ''Ib, 131b, 1 3 2 b , 1341. Befin- den sich Substituenten an beiden Enden der Alkylkette, so konnen diese die EinschluBkinetik ganz entscheidcnd beeinflussen. Beispielsweise verlluft das EinschlieBen von 1 , I O-Decan- diol oder Decamethy lend iami~~~ '~~] so schnell, daB im NMR- Spektrum eine Signalmittelung zu beobachten ist. Fur 1 , l ' - DecamethyIendipyridinium1' oder I,l0-Decandicarbonsau- re[132bl ist der Vorgang dagegen so langsam, daD diese Mitte- lung ausbleibt. Charakteristisch ist hier die Signalverdoppelung in den NMR-Spektren fur die Kerne der Paraffinkette infolge der Aufhebung der Spiegelsymmetrie durch den EinschluR in den asymmetrischen Wirt"32a1. Beim Decamethylenbis(trime- thylammonium) sind die Endgruppen bereits so grol3, daB der EinschluB in l a mehrere Minuten in Anspruch nimmt['351. Die ionischen Endgruppen konnen demnach den Einschlul3- odes Dissoziationsvorgang sterisch behindern. Beim Durchtritt des ions durch den Ring muB dessen Hydrathiille abgestreift werden. Dies zeigt auch recht klar, daR sich axiale Einschluher- bindungen (Schema 7 b) bilden. Der axiale EinschluB von Alkyl- ketten wurde auch durch NOE-Messungen[' 32b1 und Rontgen- s t r u k t ~ r a n a l y s e ~ ~ ~ ' ~ ~ bestatigt.

Wahrend Benzol fur 1 a bereits zu groB ist, werden Benzolde- rivate (z.B. p-Dibrombenzol, K, = 913 M-') von l a einge- schl~ssen["'~. 1361. Das Cyclodextrin schiebt sich dabei haupt-

G. Wenz

s2chlich ubes einen Substituenten und wird zu einer Ellipse de- formiert"371. 4,4'-Bis(aminomethyl)biphenyl ist bereits zu dick fur 1 a ( K , = 8 M - ~ ) [ ' ~ ' ] , wohl deshalb, weil hier die beiden Ben- zolringe nicht coplanar sind. Dagegen bilden Azobenzolderivate (z.B. Methylorange, K, = lo5 M - ~ ) [ ~ ~ ~ ~ ~ mit 1 a recht stabile, axiale EinschluBverbindungenI' 391, wahrscheinlich weil sie pla- nar und eingeschnurt sind.

In /3-Cyclodextrin 1 b passen bereits sperrige Derivate von Renzol (z.B. 4-r~rt-ButyIpheno1, Ks = 36 300 M-')~'~O] oder Naphthalin"411 und Perfluoralkylketten['22"1. Besser als die flachen Arene fullen annahernd zylindrische Molekule den Inncnraum von 1 b. So bilden Derivate von Adamantan11271 und F e ~ r o c e n ~ ' ~ ~ ] sowie Ubergangsmetallkomplexe cyclischer Diene[I4j- 1441 rnit 1 b stabile Einschluherhindungen. Die dun- nen linearen Alkylderivate werden zwar von 1 b etwa gleich gut eingeschlossen wie von 1 a, jedoch sind wegen der losen Packung kaum spektroskopische Veranderungen zu beobachten. Der EinschluW 1aDt sich daher nur indirekt, beispielsweise durch Ver- drangung eines Sondenmolekiils, detektieren[loz. '

y-Cyclodextrin 1 c ist bereits weit genug, um polyannellierten Ringsystemen wie P ~ r e n ~ ' ~ ~ ~ , Benzpyren" I9'l oder Stero- iden['46] Platz zu bieten. [12]Krone-4 und deren Alkalimetall-

gar Cor~nen[ '~ ' ] und Buckminsterfulleren C60L1491 bilden stabile EinschluDverbindungen mit zwei Molekiilen 1 c (Sche- ma 7 d). AuIjerdem konnen in 1 c auch zwei Gastmolekule (z.B. Anthracenderi~ate~"~. I 5 O 1 ) gleichzeitig aufgenommen werden (Schema 7 e, f).

Amylose, das polymere Analogon der Cyclodextrine, bildet oft sehr ahnliche EinschluDverbindungen wie die~e[ '~ '] . Anders als bei den Cyclodextrinen ist der Innendurchmesser der Amylo- sehelix nicht definiert. Die Konformation der Amylose kann sich der Rauinerfullung des Gastmolekiils anpassen" 521. Folg- lich ist die Selektivitat der Amylose vie1 geringer als die der Cyclodextrine.

komplexe werden sandwichartig e i n g e s c h l o ~ s e n ~ ' ~ ~ ~ ~ O. 14" . S 0-

4.1.6. Kovalcnt vcrkniipfte Cyclodextrin- und Gastmolekiile

Die kovalente Verbindung von Bausteinen eroffnet zusiitzli- che Gestaltungsmoglichkeiten beim Aufbau supramolekularer Strukturen. So konnen zwei Cyclodextrin- oder zwei Gastmole- kule miteinander oder ein Cyclodextrin- rnit einem Gastmolekiil verknupft werden.

Harada et al. und Rreslow et al. beschrieben das Bindungs- vermogen von einfach179as 1 s 3 1 und doppelt[80] verbruckten Cy- clodextrindimeren (Schema 8 a und 8 b). Solche Molekule heiDen ditope Wirte192b1, da sie in der Lage sind, zwei hydrophobe Gastmolekiile oder ein Gastmolekiil mit zwei hydrophoben Bindungsstellen (ditopes Gastmolekul) einzuschliel3en. Im letz- teren Fall konnen extrem hohe Stabilitltskonstanten (K, lo1' M - ' ) auftreten. Da solche Systeme zudem ein hohes Erken- nungsvermdgen fur Gastmolekiile aufweisen, wurden sie als kunstliche Rezeptormolekule bezeichnet1801.

Eine besondere Situation liegt vor, wenn ein Cyclodextrin- rnit einem Gastmolekul kovalent verbunden ist. Denn diese Cyclodextrin-Gast-Konjugate kiinnen sich intramokkular zu monomeren oder intermolekular zu dimeren und polyme-

353 EinschluBverbindungen (Schema 8 c -e) organi- sieren. Ein kovalent gebundenes Gastmolekul kann durch ein

858 Angew. Chem. 1994,106, 851-870

AUFSATZE Cyclodex trine

Schema 8. Topologie der EinschluBverbindungen kovalent verkniipfter Wirte und Giste. a) und b) ditoper Wirt + ditoper Gast. c) monomerer. d) dirnerer und e) polymerer Komplex eines Wirt-Gast-Konjugates.

freies Gastmolekul aus dein Cyclodextrin-Innenraum verdrangt werden. Da dieser Verdrangungsvorgang rnit Hilfe der optischen Absorption['55], der F l u o r e ~ z e n z ~ ~ ~ ~ ~ oder dem Circular- dichroismus[' 571 spektroskopisch detektiert werden kann, sind solche Cyclodextrin-Gast-Konjugate als Sensormolekule, z.B. fur Steroide, geeignet['55b. 1561.

4.1.7. EinschluJS von polymeren Gastrnolekiilen

Ein Polymer wird von vielen Molekiilen einer Wirtverbin- dung komplexiert, wenn es dafiir vicle Bindungsstellen aufweist, wenn es also als polytopes Gastmolekiil wjirkt. Die Bindungs- stellen konnen sich sowohl in der Hautpkette als auch in den Seitenketten befinden. Da sie rnit Cyclodextrinen sowohl Ein- schlulJ- als auch Anlagerungsverbindungen bilden konnen, sind mehrere Anordnungen inoglich (Schema 9). Der axiale Ein- schluB der Polymerhauptkette (Schema 9 b) hat dabei eine besondere Topographie: Die Ringe sind auf eine Kette aufgefadelt. Das heifit, ein aufgefadelter Ring steht nicht im dyna- mischen Austausch rnit den freien Ringen, solange er sich nicht am Kettenende aufhilt. Die aufgefadelten Ringe kiinnen nur Iangs der Kette wandern oder um diese rotieren. Sie befinden sich daher, bezogen auf die Polymerkette, in einem beschrank- ten, eindimensionalen Raum.

Zur Herstellung von Einschluherbindungen rnit Polymeren wurden radikalische P~lymerisationen['~*~, Polykondensatio- nen[l 5 9 1 und Polyadditionen['601 in Gegenwart von Cyclodex- trinen oder hydrophilen Cyclodextrinderivaten durchgefuhrt. Die resultierenden polymeren Addukte konnten wegen ihrer schlechten Loslichkeit und strukturellcn Hetcrogenitat nicht ausreichend charakterisiert werden, so daB ihre Topographie bis heute unklar ist.

Bei der Wechselwirkung von Poly(styrolsulfonsaure)["] oder Poly(N-alkyl-4-vinylpyridini~mbromiden)~~ 301 mit Cyclo- dextrinen werden wahrscheinlich die Seitenketten eingeschlossen (Schema 9a). Aus Polyethylenoxid und 1 Polypropy- lenoxid und 1 b['631 oder Polymcthylvinylether und 1 c[1641

Schema 9. Topologie von Einschlunverhindungen BUS Cyclodextrinen und polymeren Gastrnolekulen. a) EinschluR einer Seitenkette, b) axialer EinschluR der Haupt- kctte und c) Anlagerung an die Hauptkette.

entstehen nach Harada et al. ab einer Kettenlange von etwa zehn Monomereinheiten schwerlosliche Addukte. Die Addukt- bildung ist hochspezifisch. So bildet Polyethylcnoxid nur mit 1 a diese Addukte, nicht aber mit 1 b oder 1 c usw. Die Addukte enthalten zwei Ethylenoxideinheiten bzw. drei Ethyleneinheiten pro Cyclodextrinmolekiil. Die Lange dieser zwei bzw. drei Mo- nomereinheiten (7.5 A) ist nahezu identisch mit der Hohe eines Cyclodextrinmolekiils. Daher liegt die Vermutung nahe, da6 die Polymerketten parallel zu Cyclodextrinstapeln verlaufen. Auch das Rontgendiffraktogramm des kristallinen Adduktes aus Po- lyethylenoxid und l a weist auf einc kanalartige Stapelung der Cyclodextrinmolekiile hin, wie sie beim axialen EinschluB langer Gastmolekule (z.B. Polyiodid''. 1651) gefunden wird. Durch Terminierung der Polymerketten rnit sperrigen 3,5-Dinitro- benzoyl- oder 2,4-Dinitrophenylgruppen wird die Bildung der Addukte unterbunden. Folglich mussen tatsachlich axiale Ein- schluBverbindungen der Polymerhauptkette (gemafi Sche- ma 9 b) vorliegen.

Zur Synthese wasserloslicher polymerer Einschluherbindun- gen untersuchten wir Polymere mit alternierenden hydrophoben und hydrophilen Segmenten. Die hydrophoben Segmente (Oli- gomethyleneinheiten) sind als Bindungsstellen fur 1 a vorgese- hen. Die hydrophilen (sekundare oder quartiire Ammonium- gruppen) gewihrleisten die Wasserloslichkeit. Die protonier- ten Poly(iminooligomethy1en)-Verbindungen 26[1661 sowie die polymeren quartaren Ammoniumverbindungen 27L1671 und 28['681 sind so gut wasserloslich, dal3 die Wechselwirkung rnit 1 a

26A k - 1 = 6 268 k = Z = l l 26C k = 10, 1 = 3

27 28

in homogener Phase stattfindet. Im ' H-NMR-Spektrum treten neue Signale auf, die den eingeschlossenen Oligomethylenein- heiten und den okkupierten Ringen zuzuordnen sind. Die indu- zierten Signalverschiebungen sind konzentrationsunabhangig und ahneln denen monomerer Modellverbindungen (z.B. Deca- methylendiamin['351 oder l ,l'-Decamethylendipyridinium[13za1

Angeib. Chern. 1994, 106, 851-870 859

AU FSATZ E G. Wenz

in 1 a). Die beobachtete Signalverdopplung im Bereich aliphati- scher Protonen ist charakteristisch fur den axialen EinschluR der Kette['32a1. Verglichen mit der Bildung monomerer EinschluB- verbindungen dauert die Umsetzung von 1 a mit den Polymeren 26, 27 und 28 erstaunlich lange. Es wurden von uns Umset- zungszeiten von einer Stunde bis sechs Monaten gemesscn. Die Geschwindigkeit der Umsetzung nimmt stark mit zunehmen- dem Raumbedarf der kationischen Gruppen ab, was den axialen EinschluB der Kette bestatigt.

Die in 1 a eingeschlossenen Polymere 26 C und 28 werden so langsam wieder freigesetzt. daR uberschussige freie Cyclodex- trinmolekule durch Dialyse oder Gelpermeationschromatogra- phie (GPC) leicht abgetrennt wcrden konnen. Das langsame Freisetzen von l a ist ebenso wie das langsame Auffadeln auf eine geringe Wanderungsgeschwindigkeit der Ringe entlang der Polymerkette zuruckzufiihren, Wahrscheinlich werden die Rin- ge 1 a durch die sperrigen Hydrathullen an den kationischen Gruppen an der Wanderung gehindert.

Der Endumsatz des Einschlusses nimmt, wie bei monomeren Gastmolekulen, stark mit der Lange der hydrophoben Segmen- te zu. Wahrend bei einer Lange von sechs Methylengruppen (Polymer 26A) noch kein EinschluD stattfindet, werden alle wdsserloshchen Polymere mit mehr als neun Methylengruppen eingeschlossen['66-'68]. Reispielsweise wird das Polymer 26B (45 mM Losung in Wasser) nach Zusatz einer aquimolaren Men- ge 1 a zu 68 Yo komplexiert[166]. Durch einen UberschuB an 1 a kann eine nahezu vollstandige Belegung der Kette erreicht werden. Dic treibende Kraft fur das Auffadeln von 1 a auf die Poly- merkette ist ein Enthalpiegewinn. So betrigt die Bildungs- enthalpie der polymeren Einschluherbindung l a . 26B AIf =

- 20 kJmol-'['6Y]. Dieser Wert liegt iin Bereich der Bildungs- enthalpien analoger monomerer S y ~ t e r n e [ ~ ~ ~ I .

Unser Befund, daW fur den EinschluB eines Polymers in l a eine Mindestlange der Alkylsegmente von zehn Methylengrup- pen erforderlich ist, steht in scheinbarem Widerspruch zu den Ergebnissen von Harada et al., welche bereits fur Ethylenseg- mente einen EinschluR in 1 a finden"621. Wahrscheinlich sind beide Systeme topographisch sehr verschieden. In unseren Sy- stemen bilden die Ammonium-Ionen sterische Barrieren. welche die aufgefadelten Ringe separieren. In den neutralen Systemen von Harada sind dagegen die Ringe auf der Kette dicht gepackt und iiber Wasserstoffbrucken miteinander verbunden['70].

Das Auffadeln des groBeren Wirtes 1 b auf die Polymere 26C oder 28 kann weder 'H-NMR-spektroskopisch noch mikroka- lorimetrisch nachgewiesen werden. Zum Nachweis des Ein- schlusses des Polymers 28 in 1 b nutzten wir, da8 aufgefadelte Ringe einander nicht passieren kiinnen. Dazu wurde das Poly- mer 28 in waBriger Losung nacheinander mit 1 b und 1 a umgesetzt und anschlieljend die freien Ringc durch Dialyse abgetrennt. Im Produkt ist die Kette mit bis zu 60% 1 b und 7.5% 1 a belegt. Folglich fadeln die Ringe 1 b tatsachlich schneller auf die Polymerkette und werden von den ,,langsamen" Ringen 1 a am Abgleiten gehindert[16'. 16y].

4.2. Cyclodextrine als exolipophile Wirte

Das Bindungsvermogen lipophiler Cyclodextrine wurde erstmals von Menger und Dulany untersucht["]. Sie fanden, daR

ein polares Gastmolekul wie 4-Nitrophenol von Heptakis(3-O- butyl-2,6-di-O-methyI)-~-cyclodextrin in organischen Losungs- mitteln komplexiert wird. Anders als bei den hydrophilen Syste- men nimmt hier die Stabilititskonstante K, mit abnehmender Losungsmittelpolaritat zu. In unpolaren Losungsmitteln wie Heptan wird fur 4-Nitrophenol eine recht hohe Stabilititskon- stante von K, = 2600 M- ' erhalten["I. Als mafigebliche treibende Krafte fur die Komplexbildung wurden Dipol-Dipol-Wech- sclwirkungen und Wasserstoffbriickenbindungen verantwort- lich g e i n a ~ h t ' ~ ~ ] . Somit verhalt sich dieser Cyclodextrinether als exolipophiler Wirt. Nach innen gerichtete polare Substituen- ten erhiihen das Komplexierungsvermogen lipophiler Cyclo- dextrine. So wcrden mit 4-Nitrophenol in Cyclohexan fur Per(2,3,6-tri-O-pentyl)-fl-cyclodextrin 21 b K, = 3560 M- ', fur Per(2,6-di-O-pentyl)-P-cyclodextrin 19 b K, = 6000 M- ' und fur Per(3-O-acetyl-2,6-di-O-pentyl)-fl-cyclodextrin 23 b K, > 10000 M- ' [ I 7 ' ] erhalten.

Die Komplexierung von Kationen durch lipophile Cyclodex- trine (Per(2,3,6-tri-O-acetyl)- und Per(2,3,6-tri-O-phenylcarba- moy1)-P-cyclodextrin) in organischen Losungsmitteln wurde erstmals von Komiyama et al. nachgewiesenI2"]. Die Quantifi- zierung des Komplexierungsvermogens durch Pikratextrak- tion[' 721 ergab allerdings, daI.3 Per(di-0-a1kyl)-, Per(tri-0-alkyl)- und Per(tri-0-acy1)cyclodextrine nur sehr schwach mit Kationen wechselwirken. Dagegen bilden Per(3-O-acyl-2.6-di- 0-alky1)cyclodextrine recht stabile Komplexe mit Alkalimetall- Ionen. Sie sind darin sogar gangigen Kronenethem" 731 uberlegen, erreichen aber nicht deren Spezifitat (Abb. 3)1'741. Selbst

6 '1

Abb. 3. Komplexierungsver- mogen (Pikratextraktions- konstante KeJ als Funktion des Kationenradius I fur 23 b in Toluol [174] ( a ) . Diben- zo[l8]krone-6 in Benzol [I731 ( A ) .

I L i+ Na+ K+Rb+Cs+ 0.0 0.5 1 .0 1 *5 2.0

sehr groBe Kationen wie das Tetra- methylammonium-Ion oder 4,4'-Bi- pyridinium-Dikati~nen['~"I werden von 22 b komplexiert. Das gute Kom- plexierungsvermogen von 22 b und 23 b ist auf die Estercarbonylgruppen zuruckzufiihren, die gemaD der tuuns-Regel['751 vorzugsweise zur 'HZ

C,-Achse gerichtet sind (Sche- Schema 10. Mogliche An-

ma 10). Carbonvlsauerstoffatome o r d n w m e s Alkalimetall- Ions in einem Per(3-0-ace- sind dafur bekannt, mit Kationen

starke Wechselwirkungen einzuge- trin ty1.2,h.d,-O-alkyl)cyclodex-

860 Angew. Cliem. 19W, 106, 851-870

C yclodextrine AUFSATZE

4.3. Cyclodextrine als Bausteine von Mono- und Multischichtsy stemen

Neben Wirt-Cast-Komplexen wurden auch andere supramolekulare Strukturen wie Monoschichten und Multischichten aus Cyclodextrinbausteinen crzeugt. Kawabata et al. zeigten erstmals, daR sich die amphiphilen Cyclodextrine 29 und 30 auf der Wasser-Luft-Grenzfliiche zu stabilen, kristallanalogen Mono- schichten organisierenLL7']. Der Flachenbedarf A eines Mole- kuls auf der Wasseroberflache nimmt mit steigender RinggroDe zu (29a:A -173, 29b:A = 210, 29c:A = 281 A'), hangt aber kaum von der Lange der Alkylketten ab. Folglich schwimmen die Cyclodextrinringe flach auf der Wasseroberflache, wobei die sekundaren Hydroxygruppen zum Wasser hin orientiert sind (Schema 11). Dagegen bildet das amphiphile Cyclodextrin 30 Monoschichten, bei denen die primaren funktionellen Gruppen dem Wasser zugewandt ~ i n d [ ~ ~ ' ~ ] .

kulare Gebilde nach dem Baukastenprinzip zu konstruieren. An die Stelle des klassischen schrittweisen Aufbaus von Strukturen mit Hilfe kovalenter Bindungen tritt die gezielte Positionierung groBer Bausteine durch Nebenvalenzkrafte und deren kovalente Fixierungl' 8 3 1 . Wahrend zu klassichen orgaiiischen Synthesen eine Vielzahl von Reaktionen beherrscht werden muD, um funktionelle Gruppen erzeugen, verknupfen, umwandeln, schutzen und abspalten zu konnen, werden in der supramolekularen Syn- these vorhersagbare Formen der Selbstorganisation gebraucht, rnit denen Bausteine f i r eine kovalente Verknupfung in definier- ter Weise zueinander in Position gebracht werden konnen. Die grol3e Leistungsfahigkeit der supramolekularen Vorgehensweise wurde rnit der effizienten Synthese von Catenanen" 9 R 0- taxanen['ssll, Polyrotaxanen[' *61 und Knoten[1871 durch Sauva- ge, Stoddart und andere d e m o n ~ t r i e r t ~ ~ ~ ~ l . Im folgenden sol1 dargelegt werden, unter welchen Voraussetzungen aus Cyclo- dextrin-Einschluherbindungen Catenane, Rotaxane und Roh- ren aufgebaut werden konnen.

29 30 Schema 1 I . Anordnung yon Cyclodextnnen an der Wasser:Luft-(;renznache X = S, NH [177, 32~1.

In Monoschichten aus Cyclodextrinen konnen noch Gastmo- lekule (z.B. Azofarbstoffe) eingebaut werden. Da der Flachen- bedarf pro Wirtmolekule dabei nicht zunimmt, muIJ sich das Gastmolekul im Inneren des Wirtes a~ fna l t en [ ' "~~ ' 781 . D iese Monoschichten werden samt der eingeschlossenen Gastmoleku- le mit der Langmuir-Blodgett-Technik auf planare hydrophobe Substrate wie Clastrager, vorbeschichtet mit Cadmiumicosanat, iibertragen" '?I. Auf diese Weise konnen Multischichten aus einer definierten Zahl von Molekiillagen auf dem Substrat erzeugt werden. Die in die Multischicht eingebauten Gastmolekule haben noch genugend Freiraum, um photochemisch isomerisier- bar zu sein. So wurden eingeschlossene Azobenzoleinheiten durch Licht zwischen der trans- und der cis-Konfiguration hin- und herge~chaltet~"~~. Solche Systeme konnten daher als Infor- mationsspeicher dienen" "1.

Monoschichten konnen auch durch Adsorption erzeugt werden" So wurden Cyclodextrine rnit Thiolgruppen als Mono- schichten auf einer Goldoberflache adsorbiert" *']. Die Bildung von EinschluDverbindungen an diesen Monoschichten liillt sich oberflichcnanalytisch (z.B. mit der Plasmonenspektroskopiej nachweisen[' *'I. Anwendungen dieser Systeme als Sensoren sind denkbar.

5. Aufbau molekularer Architekturen durch supramolekulare Positionierung

Das groDe Tnteresse. das die supramolekulare Chemie in den letzten Jahren gefunden hat. entspringt der Idee, diffizile mole-

5.1. Synthese von Catenanen

Bereits im Jahre 1957 versuchten Luttringhaus, Cramer, Prinzbach und Henglein durch RingschluD eines langen, in 1 a eingeschlossenen Castes ein [ZICatenan zu synthetisieren118*'. Dieser Versuch schlug fehl, moglicherweise weil das Gastmole- kiil (mit 28 Bindungslangen) zu kurz war, urn die wand des Cyclodextrins umringen zu konnen. Erst 35 Jahre spater gelang Stoddart et al. die Synthese zweier [2]Catenane 32 und 33 und zweier [?]Catenam 34 und 35 aus der EinschluBverbindung des Bitolylderivates 31 in Heptakis(2,6-di-O-methyl)-/?-cyclodextrin 17 br'891 (Schema 12). Zur Verkniipfung des Gastmolekuls zum Cyclus wurde die Reaktioii terminaler Aminogruppen rnit Terephthaloyldichlorid ausgcwahlt, da sie auch in waflriger Lo- sung mit guter Ausbeute ablauft. Die entstehenden Catenane konnen wegen ihrer Amphiphilie einfach vom Reaktionsge- misch abgetrennt werden. Somit konnten die Erfordernisse fur die Bildung der EinschluBverbindung, die gewiinschte Reaktion und die Abtrennung der Zielverbindung gut in Einklang gebracht werden. Enttiiuschend war die geringe Ausbeute am Ca- tenan 32 von nur 3 % trotz der hohen Stabilitat von 17 b . 31 (K, > 10000 M - ' ) . Moglicherweise ist in 17b. 31 die Reaktivi- tat der Aminogruppen herabgesetzt, obwohl die Lange des Ga- stes 31 35 Bindungslangen betragt. Erstaunlicherweise konnen auch die Catenane rnit den 84gliedrigen Ringen, 33, 34 und 35, in Ausbeuten von ca. 1 YO nachgewiesen werden, obwohl zu ihrer Bildung vier statt zwei Bindungen geknupft werden mussen.

5.2. Synthese von [2]Rotaxanen

Im Jahre 1981 setzten Ogino und Ohata r,o-Alkandiyldiami- ne, eingeschlossen in 1 a oder 1 b, auf beiden Seiten mit sterisch anspruchsvollen Cobalt(m)-Komplexen zu [2]Rotaxancn 36 um (Schema 1 3)[1901. Die Ausbeute nimmt rnit steigender Ring- groDe ab, rnit der Liinge der Alkylkette k zu und erreicht bei k = 12 ein Maximum rnit 19% der Theorie (Tabelle 3)['90b1. Bei zu kleiner Kettenlange, k = 8, werden die Aminogruppen wahrscheinlich zu stark durch den Wirt abgeschirmt, bei zu grol3er

Angciv. Chem. 1991,106, 851-870 861

AUFSATZE G. Wenz

nnnn 0 0 0 0 NH2 f i]\ .... .... ....

.... .... .... ..... + ..... .... 8 31 .... .....

17b \o 0 0 0 M z uuuu

nnnn 1

0 0 0 0 N H

.... .... .... .... ..... .... ..... 0 .:.:.:.:. C=0 I

'0 0 0 0 NH uuuu +

nnnn R O n n n n (0 0 0 0 NH-c+E-NIo 0 0 0,

+ nnnn 9 O n n n n o 0 o o NH-C-@!-WO 0 0 0, f

.... .... .... .... .... ogo .... .... .... .... A$\ ..... .... 0 :.:.:.I 34 ..... .... .... ..... 0 .:.:.:.:.. 0 0

Q ~ o ~ ~ ~ Q ~ ~ - ~ ~ E - ~ ~ ~ ~ o ~ o ~ o

+ nnnn IInnnn

f 0 0 0 0 N d - @ C - N H O 0 0 0,

Schema 12. Synthese von [2]- und [3]Catenanen aus 17h [189].

assoziieren die Alkylgruppen womoglich. Als Losungsmittel diente DMSO. Da die Stabilitatskonstanten darin sehr gering sind["l], miissen sehr hohe Konzentrationen an Wirt und Gast eingesetzt werden .

In ahnlicher Weise erhielten Wylie und Macartney durch Um- setzung der Einschluherbindung aus 1 ,l'-Nonamethylenbis- (4,4'-bipyridinium) und 1 a mit einem sterisch anspruchsvollen Eisen(1r)-cyanokomplex in waOriger Losung das [2]Rota- xan 37[192]. Da der entstehende Eisenkomplexe nicht kinetisch stabil ist (k, =1.5 x s-I), findet ein sehr langsamer Aus- tausch zwischen dem Rotaxan 37 und der freien hantelformigen Verbindung und l a stattr'921.

Stabile Rotaxane entstehen nur bei kovalenter Anknupfung der Sperrgruppen an ein eingeschlossenes Gastmolekul. Isnin und Kaifer gelangten durch Knupfen einer Amidbindung zu einer Mischung der beiden isomeren [2]Rotaxane 38 A und 38A'

37

38A k=7 388 k=ll

38A' k=7 388' k=l1

Schema 13. Hydrophile [Z]Rotdxdne aus Cyclodextrinen [190-3931

Tabelle 3. Synthese yon [2]Rotaxanen nach Ogino und Ohata [190b].

Wirt k in H,N-(CH,),-NH, [ZIRotaxan Ausbeute [ %]

l a 8 l a 10 l a 12 l a 14 l b 12

0 36 A 5.7 36 B 19 36 C 12 36 D 6.7

sowie 38B und 28B' in 15% A u s b e ~ t e [ ' ~ ~ ] . Erstaunlicherweise 1st das Isomer 38A stabil, also ein Rotaxan, wahrend 38A' lang- Sam in die Hantel und l a dis~oziiert[ '~~' . Folglich hangt die sterische Hinderung beim Abfadeln von der Orientierung des Cyclodextrins ab.

Bei diesen Rotaxansynthesen besteht die Schwierigkeit, die Bedingungen fur die Verknupfungsreaktion und fur die Wirt- Gast-Wechselwirkung in Einklang zu bringen. Wasser ist zwar das optimale Losungsmittel fur die Bildung von EinschluSver- bindungen, aber als Reaktionsmedium fur das Anknupfen der Sperrgruppen nur wenig geeignet, da die Reagentien darin rneist schlecht loslich sind und durch Hydrolyse verbraucht werden. Daher lag es nahe, den Aufbau von [2]Rotaxanen in inerten organischen Losungsmitteln mit exolipophilen Cyclodextrinen zu versuchen. Tatsachlich sind Per(3-O-acyl-2,6-di-O-alkyl)cyclodextrine, z.B. 22b, in der Lage, Gaste wie die einseitig ge-

862 Angew. Chem. 1994, 106. 851 -870

Cyclodextrine AU FSATZ E

sperrten 4,4-Bipyridinium-Ionen 39 zu komplexieren (Sche- ma 14). Im 'H-NMR-Spektrum wurden zwei Orientierungen des Wirtes 22b bezuglich des Castes, die exo- und die endo-

ex0

+ 22b

3 9 ~ x-aac + 22b

3 9 ~ x-aac

endo

MA-Br X=COO

41A X=COO 41 B X=O

Schema 14. Synthese von lipophilen [ZIRotaxanen aus den endo-Komplexen von einseitig gesperrten Bipyridinium-lonen [78e, 108 el.

Form, unterschieden['08e]. Durch Anknupfen der Sperrgruppe 40A (als Bromid) an den Komplex 22b. 39A entsteht in 19% Ausbeute das lipophile [2]Rotaxan 41 Fur die Bausteine 39B und 40B ist die Ausbeute am analogen [2]Rotaxan 41B sogar noch hoher ('H-NMR: 50%, isoliert: 36 %)[108e1. Beide [ZIRotaxane 41 zeigen im 'H-NMR-Spektrum eine ausgepragte Signalverdoppelung fur die Protonen der Hantelachse. Diese Signalverdoppelung und NOE-Untersuchungen zeigen, daD sich das Cyclodextrinmolekul nicht etwa in der Mitte der Han- tel, sondern bevorzugt auf einer Halfte aufhalt. Beide Halften der Hantel wurden durch Deuterierung der benzylischen Me- thylengruppe der Sperrgruppe 40B unterscheidbar gemacht. Damit wurde gezeigt. daR sich der Wirt im Rotaxan einheitlich auf der Seite des urspriinglichen Gastmolekiils 39 B befindet. Folglich reagiert nur der endo-Komplex rnit 40-Br. Beim exo- Komplex ist die endstandige Pyridingruppe wahrscheinlich durch den Wirt gegen einen Angriff des Benzylbromids abgeschirmt" Oxel . Diese selektive Umsetzung einer Wirt-Gast-Ver- bindung bestimmter Orientierung konnte zum gezielten Aufbau von [2]Rotaxanen rnit einer unsymmetrischen Hantelkompo- nente genutzt werden.

5.3. Synthese von Polyrotaxanen

Polyrotaxane konnen durch Reaktion axialer polymerer Ein- schlul3verbindungen mit Sperrgruppen oder durch polymerana- loge Umsetzung reaktiver Polymere rnit monomeren EinschluB- verbindungen erzeugt werden. Tm ersten Fall sind die Rotaxan- achsen Bestandteil der Polymerhauptkette (Hauptketten-Poly- rotaxane), im zweiten zweigen sie als Sei ten ketten von dieser ab (Seitenketten-Polyrotaxane) .

Ausgehend von den EinschluBverbindungen der Polyamine 26B und 26 C mit 1 a erhielten wir durch partielle polymeranalo- ge Umsetzung der Aminogruppen mit Nicotinoylchlorid in gu- ten Ausbeuten die wasserloslichen Hauptketten-Polyrotaxane 42 (Schema 1 5)t'661, die zweckmaDig durch Dialyse gereinigt

L %03

42A

'0.3 L

428

43 Schema 15. Hauptketten-Polyrotaane aus 1 a [166.195].

wurden. Etwa vierzig Ringe konnten bei 42B permanent auf der Kette gehalten werden. Nicotinoylgruppen sind zum Blockieren der grol3eren Ringe 1 b bereits zu klein. Es mussen an ihrer Stelle groBere Substituenten wie 2,4-Dinitro-S-aminophenylgruppen verwendet ~ e r d e n ~ ' ~ ~ ] . Durch Reaktion der endstandigen Ami- nogruppen eines in 1 a eingeschlossenen Polyethylenoxids mit Sangers Reagens wurde von Harada et al. das Polyrotaxan 43 rnit etwa zwanzig Ringen auf der Kctte syntheti~iert[ '~~I. Dieses ist in Wasser bei pH > 12 und in DMSO loslich. Seine Abtren- nung erfolgte durch CPC.

Zur Synthese eines Seitenketten-Polyrotaxans (Schema 16) wurde von Ritter et al. die EinschluDverbindung des einseitig gesperrten Gastmolekiils 44 in 17b mit den Seitengruppen eines reaktiven Kammpolymers u m g e ~ e t z t l l ~ ~ ~ . Zur Reinigung wurde das polymere Produkt 45 mehrfach umgefallt.

A n p w Chem. 1994, 106, 851 -871) 863

AUFSATZE G. Wenz

45

1711.44

Schema 16. Seitenketten-Polyrotaxan aus 17b [196]. X = OC0,Et.

5.4. Synthese von rohrenformigen Polymeren

Bisher wurden nur Synthesen beschrieben, bei denen eine chemische Reaktion an einem eingeschlossenen Gastmolekul durchgefiihrt wurde. Trn folgenden sol1 die kovalente Verkniip- fung aufgefadelter Ringe zu rohrenformigen (tubularen) Poly- meren beschrieben werden. Der polymere , ,Faden" hat dabei die Aufgabe, die Ringe stapelartig anzuordnen. Harada et al.

46

setzten das Polyrotaxan 43, gelost in 10proz. NaOII, mit Epi- chlorhydrin Durch GPC konnten sie zeigen, daI3 nur eine Vernetzung Iangs der Polymerkette unter Bildung von Hydroxypropylenbriicken stattfand. AnschlieDend wurden die Sperrgruppen mit 25proz. NaOH abgespalten und der Faden durch GPC entfernt. Zuruck blieb die Rohre 46, bestehend aus etwa 15 mehrfach verbriickten Cyclode~t r ine inhe i ten[~~~~.

6. Wirt-Gast-Katalyse

Die definierte rlumliche Beziehung zwischen den Bausteinen einer supramolekularen Struktur ermoglicht Reaktionen unter t opochemi~che r [ '~~~ Kontrollc. Insbesondere die Beeinflussung von Reaktionen am Gast durch den Wirt (Wirt-Cast-Katalyse) hat groRe Bedeutung erlangt. Im folgenden sollen die wichtigsten katalytischen Funktionen von Cyclodextrinen dargelegt werdenl' y91.

Verlauft die Katalyse uber eine vorubergehende kovalente Verkniipfung von Wirt und Gast, spricht man von kovalenter Kutaly,se. Am meisten untersucht ist die katalytische Aktivitat der Cyclodextrine bei der Verseifung von Estern. So beschleunigen Cyclodextrine die alkalische (pH > 11) Verseifung der Ester

von Carbonsauren["'], Phosphorsauren[2011 und Schwefelsau- re[2o21. Dabei wirkt eine deprotonierte sekundare Hydroxy- gruppe, wahrscheinlich OH(2), als Nucleophil, da diese die hiichste Aciditat aufweist. Aus dieser Hydroxygruppe bildet sich ein Cyclodextrinester, der anschlieBend zum Cyclodextrin und der freien Saure hydrolysiert wird[14', ' 0 3 ] . Die katalytische Aktivitat des Cyclodextrins ist um so groBer, je stabiler die Einschluliverbindung i~t[*'~1 und je naher sich darin eine OH(2)- und die Estergruppe des Gastes k ~ m m e n [ ' ~ ~ ] . Die Opti- mierung der Struktur des Gastes fiihrte zu Carbonsaureestern, die von 1 b extrem schnell gespalten werden. So wird die Versei- fung des Ferrocenylesters 47 (Schema 17) durch l b auf das

u/.-J . . . . . . . . . 3 ::: .,;: <::: - . . . . . . . . 0 ;:;:j;:j:.;,::

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . , . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

47 + lb

49 I

nen [205.211], R = p-NO,- C,H,. 48

10'fache beschleunigtr20'1. Das Cyclodextrin wird dabei allerdings verbraucht, da die Spaltung des entstehenden Cyclodex- trinesters sehr langsam ist.

Cyclodextrine (pKs = 12.2) sind erst ab pH > 11 in der Ester- spaltung katalytisch aktiv. Wunschenswert ware eine Katalyse bei niedrigeren pH-Werten. Daher wurden funktionelle Grup- pen an Cyclodextrinen angebracht, die bereits bei einem niedrigeren pH-Wert deprotoniert werden. Mit dem Tmidazolrest (pK, = 7.04)[2061 konnte die katalytische Aktivitat des Cyclo- dextrins nicht nur bedeutend gesteigert, sondern auch das pH- Optimum zu pH = 8 verschoben ~ e r d e n [ ~ ~ ? 2 0 3 , 2071. Die Akti- vitat hangt von der Stellung der Imidazolgruppe am Cyclo- dextrinmolekiil ab. Eine Imidazolgruppe an der Seite der sekundaren OH-Gruppen bewirkt eine grol3ere Ceschwindigkeitszu- nahmc als eine an der Seite der primaren O H - G r ~ p p e n [ ~ ~ * 207c1.

Die hochste Aktivitat, eine 1100fache Erhohung der Geschwin- digkeit der Hydrolyse von 4-Nitrophenylacetat, wurde von To- da et al. fur ein Heptakis(2,6-di-O-methyl)-P-cyclodextrin mit einer 4-lmidazoylethylgruppe an O(3) ge f~nden[~ '~ '~ . Mit ihm wurde die hundertfache Substratmenge umgesetzt. Folglich wird auch das kovalente Intermediat wieder schnell gespalten.

An aminfunktionalisierte Cyclodextrine konnen Ubergangs- metall-lonen wie Zn2+ oder Cu2+ koordiniert werden, um damit Metalloenzyme nachzuahmen. Damit wurde die Spaltung von Estern[2081, cyclischen P h o ~ p h a t e n [ * ~ ~ ] und die Hydratisie-

864 Angew ('hem. 1994, 106. 851 -870

C yclodextrine

rung von Kohlendioxid[2101 katalysiert. Kiirzlich wurde gar ein ditoper Katalysator, 48, vorgestellt, welcher die Hydrolysege- schwindigkeit bei passenden Estern wie 49 bei pH = 7 his auf das 220 OOOfache steigern kannLZ1 'I. Leider beschrinken sich alle bisher beschriebenen groDen Beschleunigungen auf die Ver- seifung weniger aktivierter Ester (z.B. p-Nitrophenolate), so dalJ an eine Anwendung dieser Katalysatoren noch nicht zu denken ist[2121. Cyclodextrine konnen neben der Verseifung von Estern auch andere Reaktionen beschleunigen. So beschleunigen Pyridoxamin-substituierte Cyclodextrine die Reduktion von a-Ketocarbonsa~ren[~~I. Mit Hilfe von Porphyrin-substituierten Cyclodextrinen lassen sich Alkene epoxidieren[" '1.

Cyclodextrine konnen auch Reaktionen an eingeschlossenen Gastmolekiilen beschleunigen, ohne eine kovalente Bindung zu bilden. Sie wirken dabei wie ein ,,ReaktionsgefaB". So wird die elektrophile Substitution an Arenen (z.B. die Chlorier~ng["~~, die Carboxylierung[" '1 und die Azokupplung[21 61) durch Cy- clodextrine beschleunigt. Offenbar wird der a-Komplex in der EinschluBverbindung durch die Donorwirkung des Cyclodex- trins stabilisiert. Dies kann so weit gehen, dafi der a-Komplex spektroskopisch nachweisbar wird" ''I. Meist fuhrt der Ein- schlul3 zu einer Verringerung des Anteils an ortho- und meta- Produkten, was auf e k e Abschirmung dicscr Positionen durch den Wirt zuriickzufiihren ist['l4* Bei einer Reihe anderer Reaktionen wurde ebenfalls die Regio-['l9I oder die Enantiose- lektivitit[2201 durch den EinschluD eines Eduktes in Cyclodex- trine beeinflufit.

Durch den gemeinsamen EinschluD zweier Gastmolekiile (vgl. Schema 7 e) werden diese komprimiert, was insbesondere pericyclische Reaktionen begiinstigt. So werden durch 1 b und 1 c inter-[2211 und intrdmolekulare [4 + 21-Diels-Alder-Reaktio- nen[2221 oder [2 + 2]-Ph0todimerisierungen["~~. 150b32231 b e- schleunigt und die Ausbeuten erhoht. Auch werden die Regio- und die Enantioselektivitat beeinflu13t[2"- 221bl.

7. Physikalische Funktionen supramolekularer Strukturen aus Cyclodextrinen

Neben den bisher besprochenen chemisehen Funktionen 5u- pramolekularer Strukturen sind auch physikalische Funktionen wie die E r k e n n ~ n g ' ~ ~ ~ ] und die Translokation (Retention oder Transport)[2241 von Gastmolekiilen zu nennen. Das Zusammen- spiel beider Funktionen ist von hohem praktischen Tnteresse, da es die Trennung von Verbindungen ermoglicht.

7.1. Molekulare Erkennung

Bildet ein Wirt mit zwei ihnlichen Gasten unterschiedlich stabile Komplexe, so spricht man von molekularer Erkennung. Cyclodextrine konnen nicht nur die Dicke und die Lange eines Gastmolekuls erkennen, sondern wegen ihrer Chiralitat auch enantiomere Gastmolekule voneinander unterscheiden. Diaste- reomere Wirt-Gast-Komplexe sind sowohl mit hydrophilen[28, 1 4 1 b . 2251 als auch mit lipophilen Cyclodextrinen[Z261 bekannt. Die fur die chirdle Erkennung mabgeblichen Wechsel- wirkungen wurden mit dem Computer simuliert[2'b' 2 2 h ~ 2 7 ~ .

AUFSATZE

7.2. Selektive Retention von Gastmolekiilen an immobilisierten Cyclodextrinen

Um einen Gast aus einem Stoffstrom zuriickhalten zu konnen, muD der Wirt an einen festen Trager gebunden sein. Je starker ein Gast mit dem immobilisierten Wirt wechselwirkt, desto langsamer wird er sich im Stoffstrom vorwartsbewegen. Von Armstrong et al. wurden erstmals hydrophile Cyclodextri- ne an Kieselgel immobilisiert und daran eine Vielzahl von Gast- molekiilen, insbesondere Racemate, flussigkeitschromatogra- phisch getrennt["*I. Konig, Wenz et al. zeigten, daD sich lipophile Cyclodextrine (z.B. 21 a[2291, 21 b12301, 21 ~ ~ ~ ~ ' 1 ,

23 a[2321 oder 23 b[2331), aufgetragen in Kapillaren, hervorragend als stationare Phasen zur gdschromatographischen Tren- nung von Enantiomeren eignen. Auch die polareren, permethy- lierten Cyclodextrine 20 zeigen in einem lipophilen Medium sehr gute T r e n n l e i s t ~ n g e n [ ~ ~ ~ ~ . Immobilisiertes Permethyl-pl-cyclodextrin ist auch fur die Chromatographie mit iiberkritischen Flussigkeiten einsetzbar, init der auch nichtfliichtige Substan- Zen hochaufldsend getrennt werden k6nnen1'"*- '1. Die chromatographische Trennung an cyclodextrinhaltigen stationaren Phasen entwickelte sich zu einer breit anwendbaren Analysen- m e t h ~ d e [ ~ ~ ' ] fur praktisch wichtige Substanzen wie Aroma- ~ t o f f e [ ~ ' ~ l , Pheromone[2371, Anl~thetika['~*], Pharmakar239], A g r ~ c h e m i k a l i e n [ ~ ~ ~ ~ und U m ~ e l t g i f t e [ ~ ~ ~ ] .

7.3. Transport yon Gastmolekiilen mit mobilen Cyclodextrinen

Der Transport eines Gastmolekiils in oder durch eine fliissige Phase beruht meist auf der Erhohung der Loslichkeit durch die Bildung eines Wirt-Gast-Komplexes. Dieser Transport kann zur Phasentransferkatalyse chemischer Reaktionen[26". 2421 oder zur Trennung verschiedener Gastmolekiile genutzt ~ e r d e n [ ~ ~ ~ I . So wurden mit hydrophilen Cyclodextrinen hydrophobe Gast- molekiile durch eine waDrige P h a ~ e [ ~ ~ ~ " > " ~ 2431, mit lipophilen Cyclodextrinen ionische Gastmolekiile durch eine lipophile Phase[26a1 und mit einem amphiphilen Derivat Kationen durch eine L i p o s ~ m e n m e m b r a n [ ~ ~ ~ ~ transportiert. Mit geladenen Cy- clodextrinen konnen eingeschlossene neutrale Gastmolekiile in einem elektrischen Feld transportiert ~erden[ '~ ' ] .

8. Anwendungen

Cyclodextrine und deren Derivate werden bereits weltweit fur die Formulierung von Phdrmaka[83a, 2461 und Kosmetika, in der Leben~mitteltechnologie[~"~] und im technischen Bereich[248] eingesetzt. Mit Ausnahme des letztgenannten Bereiches unter- liegen diese Anwendungen meist noch den Priifungen der natio- nalen Zulassungsbehorden. Fur Cyclodextrine, insbesondere fur Hydroxypropyl-j'-cyclodextrin, wurden daher bereits um- fangreiche Studien uber die Toxizitit, Mulagenitit, Teratogeni- tit und Carcinogenitat angefertigt[2491. Dabei wurden bisher keine auffalligen Gefahrenmomente gefunden. Einzig eine Schadigung der menschlichen Erythrocyten wurde fur hohe Konzentrationen an 1 a, 1 b und 1 c f e ~ t g e s t e l l t [ ~ ~ ~ ~ . Selbst diese

Angerv Chem. 1994. 106. 851 -870 865

G. Wenz AUFSATZE

kann jedoch durch Verwendung der Hydroxypropylderivate vermieden werden[’]. Zur Zeit sind Cyclodextrine bereits in Ja- pan und Ungarn generell sowie in Danemark und Frankreich in Einzelfallen als Zusatze fur Lebensmittel zugelassen. Cyclodex- trine sind der oft ahnlich wirkenden Starke uberlegen, da sie kein Nahrboden fur Mikroorganismen sind.

Bei den meisten Anwendungen wird die Bildung von Cyclo- dextrin-EinschluBverbindungen zur Modifizierung von physi- kalischen oder chemischen Eigenschaften der Gastmolekule eingesetzt. Analytische Anwendungen wurden bereits erwahnt. Cyclodextrine konnen sowohl zur Erhohung als auch zur Er- niedrigung der Verfugbarkeit eines Wirkstoffes dienen und diesen vor Abbau schutzen.

mer-Wechselwirkungen unterdruckt. Sobald man jedoch den Wirt durch einen monomeren Gast absattigt, werden die Seiten- ketten freigesetzt und die Polymere bilden hochviskose Losun- gen[2481

8.3. Stabilisierung von Wirkstoffen

Tnsbesondere im kristallinen Zustand bieten Cyclodextrine dem eingeschlossenen Gastmolekul Schutz vor dem Abbau durch Autoxidation, Photolyse oder Hydrolyse. Zum Beispiel konnen durch den EinschluR in Cyclodextrine empfindliche Aromastoffe wie die aus Zwiebel, Dill, Knoblauch und Meerret- tich[2621 oder V i t a m i ~ ~ e [ ’ ~ ~ ] uber lange Zeit stabilisiert werden.

8.1. Erhohung der Verfiigbarkeit von Wirkstoffen 9. Ausblick

Durch den EinschluB hydrophober Wirkstoffe in Cyclodex- trine kann die Wasserloslichkeit der Wirkstoffe gesteigert werden. Mit der Erhohung der Loslichkeit erreicht man eine verein- fachte Formulierung und eine verbesserte Aufnahme der Wirk~toffe[’~ ‘1. Gegenuber den ebenfalls zu diesem Zweck ver- wendeten Tensiden besitzen Cyclodextrine den Vorteil, daB sie fur empfindliche biologische Systeme wie die Zellmembranen von Erythrocyten besser vertraglich ~ i n d [ ’ ~ ~ ] . Hydroxypropyl- cyclodextrine dienen z.B. der Solubilisierung von parenteral ver- abreichten Arzneimitteln[2s21. Besonderes Interesse hat die So- lubilisierung von Insulin[2s31 und Steroid-Hormonen“ 541 sowie von antiviralen W i r k s t ~ f f e n [ ~ ~ ~ ] fur die nasale Applikation gefunden.

Lipophile Cyclodextrine, z.B. 22 b, beschleunigen bereits in kleinen Mengen das Abbinden von Cyanacrylat-Klebstoffen. Die Beschleunigung dieser Polymerisation beruht wahrscheinlich auf der Solubilisierung ionischer I n i t i a t ~ r e n [ ~ ~ ~ ] .

8.2. Erniedrigung oder Verzogerung der Verfugbarkeit yon Wirkstoffen

Die Bildung von schlecht loslichen Cyclodextrin-EinschluB- verbindungen, insbesondere ausgehend von 1 b, kann zur Ab- trennung unerwiinschter Stoffe (z.B. Cholesterin aus Flussig- Eitz4’I, Arenen aus Abwas~ern[~”] oder Nicotin und Konden- sat aus Z iga re t t en rau~h[~~~I ) und zur Verkapselung von Wirk- stoffen genutzt werden. Die Verkapselung eines Wirkstoffes ver- langsamt dessen Freigabe und verlangert damit die Wirkungs- dauer[2s9? Auch der Dampfdruck von Gastmolekiilen kann durch den EinschluR in Cyclodextrine erniedrigt werden. Zum einen ermoglicht dies die wohldosierte, lang anhaltende Freiga- be von angenehmen Aromcn (Kamillen-, Rosen-, Limonen-, Zitronen- oder Pfefferminzol)[2601. Dazu konnen die Cyclodex- trine auch an Gebrauchsgutern (z.B. an Textilien) immobilisiert werden[2611. Zum anderen konnen storende Geruchsstoffe (z.B. Stoffwechselprodukte oder Mercaptane in Haarpflegemitteln) durch Cyclodextrine maskiert werden[2621. Sogar die Viskositat von polymeren Verdickungsmitteln 11Dt sich mit Cyclodextrinen steuern: Unter Zusatz von 1 entstehen gut verarbeitbare, nied- rigviskose Losungen assoziierender Polymere. Wahrscheinlich werden durch den EinschluB von Seitenketten Polymer-Poly-

Die Entwicklung auf dem Cyclodextringebiet wird auch in den nachsten Jahren stiirmisch weitergehen, insbesondere dann, wenn Cyclodextrine fur weitere Anwendungen im Lebensmittel- und Pharmabereich zugelassen werden.

Bei der Synthese von Cyclodextrinderivaten wird es in Zu- kunft darauf ankommen, einfachere und besser reproduzierbare Verfahren auszuarbeiten. Zur Charakterisierung der Struktur mussen alle verfugbaren Methoden der Chromatographie und der Spektroskopie herangezogen werden. Fur die Bestimmung der Stochiometrie und Stabilitat von Cyclodextrin-EinschluB- verbindungen ware eine Standardisierung der MeB- und Aus- werteverfahren hilfreich, um eine bessere Vergleichbarkeit der Daten zu gewahrleisten. Unter den verfugbaren MeBmethoden kommen der H-NMR-Spektroskopie und der Mikrokalorime- trie besondere Bedeutung zu, da diese weitgehend universe11 einsetzbar sind.

Faszinierend wird sein, die hier gezogenen und auch tatsachlich existierenden Grenzen zwischen praparativer, physikali- scher, theoretischer, makromolekularer, biomimetischer, analy- tischer und pharmakologischer Chemie zu iiberschreiten. So sind katalytisch aktive Catenane und Rotaxane denkbar. Auch konnten Rotaxane oder Cyclodextrinkatalysatoren in groBere supramolekulare Strukturen, z.B. Monoschichten oder Vesikel, eingebaut werden, um darin interessante Funktionen auszu- uben. In rohrenformigen Polymeren konnten Polymere definier- ter Linge synthetisiert werden. Das langsame Abfadeln von Polymerketten konnte zur programmierten Freisetzung mehre- rer Wirkstoffe genutzt werden. SchlieDlich wire der Brucken- schlag zum groBen Vorbild, der Biochemie, schon wegen des gemeinsamen Losungsmittels Wasser praktikabel und durchaus lohnend. Der Phantdsie sind keine Grenzen gesetzt !

Mein Dunk gilt den Miturbeitern in meiner Arbeitsgruppe und in der von Prof: W A. Konig, Universitat Hamburg, f u r Diskus- sionen und die Durchsicht des Munuskriptes. Auperdem bin ich der Wucker-Chemie GmbH, Miinchen, und der Henkel KGaA, Diisseldorf, sowie dern Bundesministerium f u r Forschung und Technologie (Projekt B E 0 2210319055A) und dem Max- Plunck- Institut f u r Polymerfnrschung, Muinz, f u r die bereitwillige C’nter- stiitzung meiner Arheit uuf diesem Gehiet dankbur.

Eingegangen am 21. Dezember 1992 [A 9361

866 Angew. Chem. 1994,106, 851 -870

Cyclodextrine AUFSATZE

[l] A. Villiers. C. K . H d d . .Srwzc,rs A u d . Sci. 1891, 212, 536. [2] NuchiuaChsmde Kohstoffi - Per.pktiven ./iir die Cheniie (Hrsg. : M. Eggers-

dorfer, S. Warwel. G. Wulff), VCH. Weinheim, 1993. [3] W. Saenger, 24~ixeiv. Chem. 1980, 92, 343; Anpic. Cl7em. Znf. Ed. EngI. 1980,

19, 344. [4] Am 30. August 1993 waren vom Chemical Abstract Service 7131 Arheiten

registried. die seit dcm Jahr 1979 uber Cyclodextrinc veroffentlicht worden waren.

[5] Andere Ubersichtsartikel: a) M. L. Bender. M. Komiyama, Cjcfodextrrn Chemistry, Springer. Berlin, 1978: b) J. Szejtli, Cyclodextrins and tl7eir Inclu- vion Comp/e:eA, Akademia Kiado, Budapest, 1982; c) ,,Cyclodcxtrin Techno- logy": J. Szejtli in Topic.7 in fizdusion Science (Hrsg.: J. E. D. Davies), Kluwcr, Dordrecht. 1988: d) R. J. Clarke, J. H. Coates. S. F. Lincoln. A h . Carbohydr. Chern. Biochem. 1988, 46. 205.

[6] Lit. [5c]. S. 26. 171 Erst in jungerer Zeit wurden CGTasen iaohert, die bevorzugt eine KinggroBe

erzeugen: a) New 7iends in (:yclode.cirinc. unit Dcrivntivics (Hrsg. : D. DuchS- ne), Editions de Sante, Paris, 1991; h) G. Schmid in [7a]. S. 25.

[XI a) H. Vakaliu, M. Miskolci-Torok. .I. Szcjtli. M. Jarai, G. Seres (Chinoin). HU-B 16098. 1977 [Chenr. Abstr. 1979, 91. 91 9231; b) E. Flaschel. J. P. Lan- dert. A. Renken in Proc. 1st Int. Symp. on Cyc/ode.xtrins (Hrsg.: J. Szejtli), Reidcl, Dordrecht, 1982, S. 41.

[ Y ] a) Y. Takahashi, T. Ogawa. Curboliydr. Re,r. 1987, 164,277; b) ihid. 1987. 169. 127.

[in] P. C. Manor. W. Sacnger, J. Am. C h m . Sot. 1974. 96, 3630. [ 1 1 ] K. K. Chacko, 'A< Saenger. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 1708. [12] a ) K. Lindncr, W. Saenger. Angeii,. Cl7i.m. 1978, 90. 738: Angew. Chem. Ifit.

Ed. Engl. 1978, 17. 694; b) Carbohjdr. Res. 1982, 99, 103; c) C. Betzel, W. Saenger, B. E. Hingerty. G . M. Brown, J . Am. Chem. Suc. 1984, 106. 7545; d) V. Zabel, W. Saenger, S. A. Mason. ibid. 1986. 108, 3664.

113) K. Harata, Chem. Lett. 1984, 641. [14] T. Fujiwara, N. Tauaka, S. Kobayashi, C k m . Lett. 1990. 739. 1151 W. Saenger in Incliuion Cornpouriclr (Hrsg.: .I. L. Atwood, J. €2. D. Davies,

D. D. MacNicol). Academic Presa, London, 1984. S. 231. [16] a ) M. Kitagawa, H. Iioshi. M. Sakurai, Y Inoue, R. C'hujo. Curbohydr. Res.

1987, 163, cl , h)M. Sakurai. M. Kitagawa. Y Inoue, R. Chujo, ibid. 1990, 198. 181.

1171 G. Wenz, C. Apel, unveroffentlicht. [I81 M. J. Jozwidkowski, K. A. Connors, Curbohjdr.. Res. 1985. 143. 51. [39] D. French. M. L. Levine. J. H. Pazur, E. Norberg. 1 Am. Chem. Sor. 1949, 71,

353. 1201 A. K. Chat.jigakis. C . Donze, A. W Coleman. P. Cardot, .4nul. Chem. 1992,

64. 1632. 1211 a) J. E. H. Koehler. W. Saenger, W. F. van Gunsteren. J Mu/ . Biol. 1988, 203,

241; b) K. B. Lipkowitz. J. Org. rhen7. 1991.56,6357; c) W. Linert. P. Margl, I. Lukovitr, Conipu/. Chen7. 1992, 16, 61.

[22] a) D. J. Wood, F. E. Hruska. W. Saenger. .I. Am. Chon. SUC. 1977, 99. 1735; b) M. Vincendon, Bid/. Sor. Chim. Fr. 1981. 129: c)R. 1. Gelb, L. M. Schwartz, D. A. Laufer. Bioorg. Chern. 1982. 11. 274.

[23] Ubersichten: a) A. P. Croft. R. A. Bartsch, Glruheclron 1983.39, 1417; b) M. Yalpani, ihid. 1985, 41. 2957.

1241 a) J. Boger. R. J. Corcoran, J.-M. Lehn. H e h . Chini. Acru 1978.6/. 2190; b) J. Szejtli, A. Liptak, I. Jodal, P. Fiigedi. P. Nanasi, A . Neszmelyi, S/orch;S/urkc 1980. 32. 165.

[25] a) B. \V. Muller, U. Brauns. Phurm. Re.\. 1985. 309; b) C. T. Rao, B. Lindherg, J. Lindberg, J. Pitha, J . Org. Chern. 1991. 56, 1327.

1261 a ) N. Kunieda, H. Taguchi, S. Shiode. M. Kinoshita. Mukromol. Chem. Rupid Commun. 1982, 3, 395; b) M. Komiyama, H. Yamamoto, H. Hirai, Chem. Lerr. 1984, 3081; c) H. Ryoshi, N. Kunieda, M. Kinoahita, Mukromol. Cheni. Kupid Commun. 1985, 263.

[27] a) K . Takahashi. K. Hattori, F. Toda. Trzrahedron Lett. 1984.25. 3331; b) K. Fu.jita, T. IFhizu, K. Oshiro. K. Obe. Bull. Chem. SUC. Jpn. 1989. 62, 2960.

[2X] K. Kano. K. Yoshiyasu. S . Hashimoto, J Chhem. So?. Chem. Commun. 1989, 17. 1278.

1291 T. Eiki. T. Horignchi, Y. Karawazaki, W. Tagaki, Mem. Fuc. Eng. Osaka Ci2.V L'niv. 1984, 24, 573.

1301 a) K. Takeo, H. Mitoh, K. Uemura, Curbulzjdr. X ~ J . 1989, 187. 203; b) P. Fugedi, ibid. 1989. 192. 366.

1311 S . Bulusu, T. Axenrod, B. Liang, Y. Hc, L. Yuan, M a p . Keson. Chem. 1991, ZY, 1018.

1321 a) Y. Kuroda, 0. Kobayashi, Y Suzuki. H. Ogoshi, Tefrahedron Le t / . 1989,30, 7225: b) Z. Szurmai, A. Liptak, J. Szcjtli, Starcii/Sriirk(~ 1990. 42, 447; c) H, Parrot-Lopez. C. C. Ling, P. Zhang. A. Bavkin, G. Albrecht. C . D. Rango. A. W. Coleman. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114. 5479.

[331 K. Takeo, K. Uemura. H. Mitoh, J. Curbol7.vilr. Chem. 1988, 7, 293. [341 a) S. Kamiton, K. Hirotsu, T. Higuchi. K. Fujita, H. Yamamura. T. Imoto, 1.

Tabushi. J Clicni. So(.. Pwkiri Truns. 7 1987, 7; b) J. Defaye. A. Gadelle, A. Guiller. R. Darcy. T. O'Sullivan, Curbohydr. Res. 1989. 192. 251.

[35l K. C. Petter. J. S. Salek. C. T. Sikorski, G. Kumaravel. I;-T. Lin, J. An7. Chem. So?. 1990,112. 3860.

1361 A15 Nebenprodukt kann das 3,6-Anhyroderival entstehen: G. Wenz, G. Nel-

1371 L. D. Melton, K. N. Slessor, Curbohydr. Res. 1971, 18, 29. [38] K . R. Rao, 1: N. Srinivasan. N. Bhanumathi, P. B. Sattur, 1 Chem. SOC.

Chrm. Chmn-zun. 1990, 10. 1391 a) R. Rreslou. A. W. Ciarnik, J . A m . Chen7. Soc. 1983,105,1390; b) H. Ikeda,

Y Nagano, Y-Q. Du, T. Ikeda. F. Toda, Tetrahedron Lef t . 1990,31, 5045; c) T. Tahara, K. Fujita, T. Koga, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990, 63, 1409; d)A. R. Khan. L. Barton. V. T. D'Souza. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1992, 1112; c) A. W. Coleman. P. Zhang, C.-C. Ling. J. Mahuteau, H. Parrot-Lopez, M. Miocque. Supramol. Chem. 1992. 1, 1 1 .

[40] a) K. Fujita, S. Nagamura. T. Tahara. T. Koga. J. Am. Chem. Sac. 1985,107, 3233; b) K. Fujita, T. Tahara. T. Imoto. T. Koga, ibid. 1986, 108, 2030.

1411 P. R. Ashton, P. Ellwood. I. Staton, J. F. Stoddart, AnXew. Chem. 1991, 103, 96; Aiigeir. Chem. Int. Ed. EnKI. 1991. 30, 80.

1421 A. Gadelle, J. Defaye, Angew. Chem 1991, 103, 94; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30, 78.

1431 a) R. Breslow, S . Chung, Tetrahedron Letr. 1989, 30. 4353; h) H. Ikeda, Y. Nagano, Y-Q. Du. T. Ikeda, F. Toda, ;bid 1993. im Druck.

1441 Lit. [5c]. S. 19. 1451 a) P. Mischnick. C'nrbo/zydr. Res. 1989, 192, 233; b) P. Mischnick, R. Kreh-

1461 A. Hernandez, M. Alonso-Lopez, M. Martin-Lomas, C. Pascual, S. Penades,

[47] F. Djedaim, J. Desalos, B. Perly, .l Labelled Compd. Kadiopharm. 1990, 28,

[48] B. Casu, G. Scovenna, A. J. Cifonelli. A. S. Perlin. Carbohydr. Rrs. 1978, 63,

[49] J. SzejtB, L. Kandra, J. Inclusion Phenom. 1987, 5, 639. [50] a) Y Kubota, T. Tanimoto. S. Horiyama, K. Koizumi, Carbohjdr. Res. 1989.

192, 159; b)T. Tanimoto. Y. Knbota, N. Nakanishi, K. Koizumi, Chem. Phurm. Bull. 1990, 38. 318.

[51]a) J. Pitha, L. Szibo, H. M. Pales, Carbohydr. Rex 1987. 168,191; b) T. I n e , K. Fukunaga, J. Pitha. K. Uekama. IH. M. Fales, E. A. Sokolowski, hid. 1989, 192, 167; c) Y. Kubota, T. Tanimoto, S. Horiyama, K. Koizumi. hid . 1989, 192, 159; d) K. Koizumi, T. Tanimoto, Y. Okada, N. Nakanishi. N. Kato, Y Tagaki, H. Hashimoto, ihd. 1991, 215, 127.

1521 C. M. Spencer. J. F. Stoddart, R. Zarzycki, .I. Chem. Soc. Pcrkin Trans. 2 1987, 1323.

[53] K. Koizumi. Y. Kubota, T. Utamura. S. Horiyama. J. Chromutogr. 1986,368, 329.

[54] R. I. Gelb, L. M. Schwartz. J. J. Bradshaw. D. A. Laufer, Bioorg. Chenz. 1980, Y. 299.

[55] D. Rong, V. T. D'SouZa, Tetrahedron L p t t . 1990, 31, 4275. [56] J. Canceill, L. Julhen, L. Lacombe, J. M. Lehn. Hels. Chim. Acta 1992, 75.

1571 R. Pnpping, A. Deratani, Mukromol. Chem. Rupirl. Commun. 1992, 13, 237. [58] G. Wenz, Curbohydr. Res. 1991. 214, 257. [59] Ci. Wenz, P. Mischnick. P. Krebber. M. Richters, W. A. Kouig, J High Krm-

hi/. Chrumatogr. 1990. 13, 724. [60] S. F. Lincoln, J. H. Coates, C. J. Eaaton, S. J. van Eyk, R. M. May, P. Singh.

M. A. Stile, M. L. Williams (Australian Commercial Research and Develop- men1 Ltd.), WO-B 9002141, 1990 [Cl7em. Abstr. 1991,114, 886471.

les. unveroffentlicht.

her. ibrd. 1989, 187, 197; c) P. Mischnick In [7a], S . 249.

Tetrahedron 1987, 43, 5457.

785.

13.

791

[61] B. Perly, F. Djedaim. P. Berthault in [7al, S. 179. [62] A. Ueno. R. Breslow, Tetrohrdron Lett. 1982. 23. 3451. [63] T. Murakami, K. Harata. S. Morimoto, Tctrnhedron Lett. 1987, 28, 321. [64] a) M. Tanaka. Y. Kawaguchi, T. Niinae, T. Shono, .I Chromorogr. 1984, 314,

193; b) S. Cottaz, H. Driguez, Synthesis 1989. 10, 755. (651 P. Fugedi, P. Nanasi, Curbohydr. Res. 1988, 175. 173. [66] a) I. Tdbushi, K. Shimokawa, K. Fujita, Tetrahedron Letr. 1977. 18, 1527:

b) I. Tdbushi, K. Yamamura, T. Nabeshima, J Am. Chem. Sou. 1984, 106. 5267.

[67] R. Breslow. J. W. Canary. M. Varney, S. T. Waddell, D. Yang, J. Am. Chem. Soc. 1990. 1f2, 5212.

[68] K. Fujita, A. Matsunaga, T. Imoto, Tetrahedron Left. 1984, 25. 5533. 1691 a) K. Fujita, T. Tahara. T. Koga. Chem. /.ett. 1989. 821; b) K. Fujita, T.

Tahara. H. Yamamura. T. Imoto, T. Koga, T. Fujioka, K. Mihashi, J. Org. Chum. 1990, 55, 877.

[70] J. Boger. D. G. Brenner, J. R. Knowles, f. Am. Chern. Sac. 1979. 10f. 7630. [71] S. Cottaz, H. Driguez, J . Ciiem. Soc. Chem. Commun. 1989, 16, 1088. 1721 a ) Minufes ofthe 6rh International Sjwrposium on Cyclodextrins (Hrsg.: A. R.

Hedges), Editions de Sante, Paris, 1992; b) D. Icheln, T. Runge, B. Gehrcke, W. A. Konig in [72a], S. 616.

[73] A. W. Coleman. P. Zhang. H. Parrot-Lopez, C. C. Ling, M. Miocque. L. Mascrier, Tetruhedron Len. 1991. 32. 3997.

1741 W. A. Konig, D. Icheln, T. Runge. I. Pforr, A. Krehs, J High Resolut. Chro- mutogr. 1990, 13, 702.

1751 B. Casu, M. Reggiani. G. R. Sanderson, Curhohjdr. Res. 1979, 76, 59. 1761 K . Uekama, N. Hirashima. Y Horiuchi, F. Hirayama, T. Ijitsii, M. Ueno, J .

I771 F. M . Menger, M. A. Dulany, Tetruhedron Lett. 1985, 26, 267. Phurm. Sci. 1987, 76. 660.

AnReiv. Chem. 1994. 106, 851 870 867

AUFSATZE G. Wenz

[78] a) W. A. Konig, G. Wenz, S. Lutz. E. von der Bey (Macherey-Nagel), DE-B 3810737, 1988 [Chem. Ahrtr. 1989, 113, 24434x1; b jD . R. Alston, P. R. Ashton, T. H. Lilley. J. F. Stoddart, R. Zarqcki, A.M. Z. Slawin, D. J. Wil- liams, Curboh-vdr. Rer. 1989. 152, 259; cj E. von der Bey. M. Gottlieb, G. Wenz in Minutes ofrhe 5th Internationul Symposium on Cyciodextrins (Hrsg. : D. DuchOne). Editions de Sante, Paris, 1990, S. 82; d) H. G. Schmarr, B. Maas, A. Mosandl, S. Bihler. H. P. Neukom. K. Grob. J. High Resolur. C.hrumatagr. 1991, 14, 317: e) G. Wenz. E. von der Bey, L. Schmidt, Angew. Chem 1992. 104. 758; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1992, 31, 783.

[79] a) A. Harada, M. Furue, S.-I. Nozakura. Pulym. J . Tokvu 1980, 12, 29; b) K. Fujila, S. Ejima. T. Imoto, J. Chern. SW. Chcm. Commun. 1984. 1277; c) J. H. Coates, C. J. F.aston, S. J. van Eyk, S. F. Lincoln. B. I.. May, C. B. Whalland, M. L. Williams, .I Chem. Sor. Perkin Trans. 1 1990, 2619: d) R. C. Petter. C . T. Sikorski. D. H. Wdldeck, J . Am. Chem. Sue. 1991. 113. 2325.

[SO] R. Breslow, S. Chung, .I Ani. Chem. Soc. 1990, 112, 9659. [Sl] T. Sco, T. Kajihara, T. Iijima, Makromol. Chew. 1987. 188, 2071. [82] a) A. Harada, M . Furue, S:I. Norakura, Mucrumutet u b 1976, 9, 701 ; b) Y.

Kawakami, H. Kamiya, Y. Yamashita, J. Polym. Sci. Polym. Symp. 1986, 74, 291.

[83] a) U. Brauns. B. W. W. Miiller (Janssen Pharmaceutica), EP-B 0149197 B1, 1984 [Cliem. Ahstr. 1985, 103, 166 168f1; h) L. Szente. C. E. Strattan in [7a], s. 55.

[S4] a) B. Lindberg. J. Pitha (Janssen Pharmaceutica), WO-B 9012035, 1990 [Chem. Abstr. 1991, 114, 143910el; b) J. Pitha, C. Rao, B. Lindberg, P. Scf- fers. Carbohydr. Res. 1990, 200, 429.

[85] a) K. Hatton. K. Takahashi (Japan Maize Products), JP-B 62/59 601 A2.1987 [Chem. Abstr. 1987,107.60951y];]: b) K. Yamamoto. A. Matsuda. Y Tsuchiya- ma, R4. Sato, Y Yagi. T. Ishikura (Sannaku Co.. Ltd.), JP-B 63041 505, 1988 [Chem. Absw. 1988. 108, 2065981.

[86] a) Y. Yamamoto, Y Inoue, R. Chujo, S. Kobayasbi. Carbohydr. Res. 1987, 166. 356: b) €1. Hashimolo in [7a]. S. 97.

(871 a) J. Szejtli, E. Fenyvesi, B. Zsadon. StorchiSturke 1978,30,127; b) T. Cserha- ti, G. Oros. E. Fenyvesi, J. Szejtli, J . Inclusion Phmom. 1984, 1, 395.

[88] H. Hirai. M. Komiyama. H. Yamamoto, J. 1nclu.sion Phenum. 1984, 2, 655.

fS9J H. Zemel, M. B. Koch (UOP Inc.), US-A 4958015,1990 [Chem. Abstr. 1991, 114. 45 364 k] .

[901 B. F. L. Sebille, A. L. E. Deratani, N. 'Thuaud, G . R. Lelievre (Centre Natio- nal de la Recherche Scientifique), FR-B 2671 087, 1 9 2 [Chem. Abstr. 1993,

[91] B. Zsadon, M. Szilasi. F. Tudos, E. Fenyvesi, J. Szejtli, Starch;SIBrke 1979.31, 11.

[92] a) J.-M. Lehn, Science 1985,227. 849: b) Angew. Clrem. 19811,100,91; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1988,27. 89; c) ihid. 1990, i02- 1347 bzw. 1990.29. 1304; d) J. Rebek, Jr.. ibid. 1990,102.245 bzw. 1990.29.261; e) F. Vogtle, Supraniu- lekulare Chemie, 2. Aufl., Teubner, Stuttpart, 1992; Supramolecular Chemi- str.y, Wiley, New York, 1991.

[93] a) D. J. Cram, J. M. Cram, Science 1974, 183, 803; b) Arc. Chem. Res. 1978, 11, 8.

[94] H.-J. Schneider. A n g w . Chem. 1991. 103. 1419; Angew. Chrm. I n / . Ed. Engt. 1991. 30, 1417.

[95] K. Freudenberg, M. Meyer-Delius, Bw. Iltsch. C%rm. Gcx B 1938. 71, 1596. [96] a) F. Cramer. Chcm. Ber. 1951, 84, 851 : h) F. Cramer, F, M. Henglein. ibid.

1957. 90, 2561. [97] Die hier verwendete Klassifizierung beriicksichtigt nur die Anordnung des

Gastmolekiils zum Wirtmolekiil und kann daher sowohl fiir den kristallinen als auch fur den gelosten Zustand angewendet wrerden. EinschluBverbindun- gen konnen auch noch hinsichtlich der Anordnung der Cyclodextrinmolekule im Kristall klassifiziert werden: siehe Lit. [IS].

118, 171408y].

[98] B. Sicgel, R. Breslow, J. Am. (.'hem. Su.. 1975, 97. 6869. [99] K. A. Connors, M. J. Mulski, A. Paulson. J . OrK. Chmi. 1992. 57, 1794.

[loo] Nur in Ausnahmefallen fuhrte die Zugabe kleiner Mengen an Alkoholen aufgrund spezifischcr Wechselwirkungen zu einer Stabilitatserhohung: a) G. Nelson, G. Patonay, 1. M. Warner, .I Inclusion Phmom. 1988, 6, 277: b) G. Nelson, I. M. Warner, J. Phys. Cheni. 1990. 94, 576.

[I011 A. Wishnia. S. J. Lappi, J . Mol. Bid. 1974. 82, 77. [lo21 A. Buvari, J. Szejtli, L. Barcza. J. Inclusion Phmom. 1983, I , 153. [I031 H. Schlenk, D. M. Sand, J. Am. Chem. Soc. 1961,83, 2312. [I041 M. Bastos. L. E. Briggner, I. Shehatta, I. Wadsoe, .I Chem. Thermodyn. 1990,

22. 1181. [lo51 a) J. N. J. J. Lammers, J. L. Koole. J. Hurkmans. SturchiStarkP 1971,23,167;

b) J. N. J. J. Lammers, J. L. Koole. A. J. G. van Diemen, Red. Truu. Chim. Pa.v.s-Ba.s 1972, 91, 483.

[lo61 a) F. Cramer, W Saenger, H.-C. Spalz, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89. 14; b) N. Yoshida, A. Seiyama, M. Fujimoto, J. Phvs. Chem. 1990, 94, 4246.

[I071 a) K. Harata, H. Uedaira, Nature 1975,253. 190; h) K. Harata. Bull. Chcm. Sue. Jpn. 1977,50,1416; c) K. Harata, H. Uedaira, J. Tanaka, ibid. 1978,51. 1627; d) K. Lindner, W Saenger, Biochem. Biophys. Rrs. Commun. 1980,92, 933; e) K. Harata, K. Uekama, M. Otagiri, F. Hirayama. 13. Ogino, Bull. Cheni. SUC. Jpn. 1981, 54, 1954; f) K. Harata, K . Urkama. M. Otagiri, E Hirayama, i b i8 1982. 55, 3904; g) K. Harata, ihid. 1982. 55, 2315; h) ibid.

1984, 57, 2596; i) D. R. Alston, A.M. Z. Slawin. J. F, Stoddart. D. J. Williams, Angal;. Chem. 1985, 97,771 ; Angew. Chmm. Int. Ed. Engl. 1985.24. 786; j) K. Harata, Bull. C'hem. Suc. Jpn. 19811, 61, 1939; k) D. R. Alston, A. M. Z. Slawin. J. F. Stoddart, D. J. Williams, J . Chheni. Soc. Chem. Commun. 1985, 1602; I) K. Hirotsu, S. Kamitori, T. Higuchi, ;bid 1986. 690: m) J. A. Hamilton. L. Chen, J. Am. C h t m Soc. 1988, flr?, 5833; njihid. 1988, 110, 4379; o) S. Kamitori. K. Hirotsu, T. Higuchi, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988. 61, 3825; p) Y Odagaki, K. Hirotsu. T. Higuchi, A. Harada, S. Takahashi, J . Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1990.4. 1230; q) B. Klingert, G. Rihs, J Inclusion Phenuni. Mol. Kecog-nit. C'hem. 1991. 10, 255; r) T. Steiner, G. Koellner. W. Saenger, C'arhohydr. Res. 1992,228. 321.

[I081 a) M. Sakurai, H. Hoshi. Y Inoue, R. Chujo, C h ~ m . Phys. Lru. 1989, f6j, 217; b) N. Kohayashi, T. Osa, Curhohvdr. Rw. 1989,192,147; c) M. Sakurai, M. Kitagawa. H. Hoshi, Y Inone. R . Chujo, Bull. Chem. Soc. .Jpn. 1989. 62, 2067: d ) D . Wouessidjewe, A. Crassous. D. Duchtne. A. Coleman, N. Rysanek, G. Tsoucaris, B. Perly, F. Djedaini. Carhohydr. Res. 1989, f92.313: e) G. Wem. E Wolf, New J. C'hem. 1993. 17, 729.

[lo91 a) Y Yamamoto. M. Onda, M. Kitdgawa, Y. Inone. R. Chujo, Carhohydr. R u . 1987. 167, C l l ; b)Y. Inoue. Y Kanda, Y Yamamoto, R. Chujo, S. Kohayahsi, ihid. 1989, 194, C8; cj C. Jaime, J. Redondo, F. Sanchez-Ferran- do. A. Virgili, J. Org. C'hem. 1990.55. 4772: d) H. Parrot-Lop% E Djedaini, B. Perly, A. W. Coleman, H. Galnns, M. Micoque. Telruhedron Lett. 1990,31, 1860; ej E Djedaini, B. Perly in [7a]. S. 215.

[110] a) K. Harata, H. Uedaira, Bull. Chrm. SO<. Jpn. 1975, 48, 375; hj M. Ata, Y Kubuzono, Y Suzuki, M. Aoyagi, Y Gondo, ihid. 1989, 62, 3706; cj M. Kamiya, S. Mitsuhashi, M. Makino, H. Yoshioka, J. Phys. Chem. 1992, 96, 95.

[ I 111 M. Kajtar, C. Horvath-Toro, E. Kuthi, J. Szcjtli, Arta Chin?. Acad. Sci. Hung. 1982, 110. 327.

[I121 M. Kodaka. J . P h w Chem. 1991. 95, 2110. [I 131 a) A. Ueno. K. Takahashi, T. Osa. J Cheni. Soc. Chem. Commun. 1980. 921;

b) T Tamaki, T. Kokubu. 1 Inclusion PheaOm. 1984. 3, 815. 1114) a) S. Hamiii. Bull. Chenl. Soe. Jpn. 1982. 55, 2721 ; b) G. S. Cox, N. J. Turro,

N. C. Yang. M.-J. Chen. J. Am. Chrm. Sue. 1984, 106.422; c) S. Harnai, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1991, 64. 431.

[115] T. Tamaki, Chem. Lett. 1984, 53. (1161 a) K. A. Connors. Binding Constants: The Measuremenr of Molecular Com-

plex Stability, Wiley, New York. 1987; b) T. Wiseman, s. Williston, J. F. Brdndts, L.-N. Lin. Anal. Biochem. 1989. 179, 131.

[117] a)T. Higuchi, K.A. Connors, Adv. Anal. Chem. Instrum. 1%5, 4. 117; b) K. A. Connors, D. A. Pcndergast. J . Am. Chem. Sue. 1984,106,7607; c) Y Wu, K. Ishibashi, T. Deguchi. I. Sanemasa. Bull. Chrm. Soc. .Ipn. 1990, 63. 3450.

[118] a) G. Longhi. G. Zerbi. G. Peterlini. L. Ricard, S. Abbate, Carbohydr. Krs. 1987, 161. I ; b) B. Casu, A. Grenrii. A. Naggi, G. Torri, M. Virtuani, B. Focher. ibid. 1990, 200, 101; c) F. Garcia-Tellado, S. Goswami. S. K. Chang. S. J. Geib, A. D. Hamilton, J . Am. Cliem. Soc. 1990,112,7393: d) E Djedaini. B. Perly. Magn. Reson. Chem. 1990, 28, 372; e) J. Lehmann, E. Kleinpeter, J. Krechl, J. Inclnrinn Phenom. Mu/ . Recognit. Chem. 1991, 10, 233.

[119] a) K. Hardla. K. Tsuda. K. Uekama. M. Otagiri, F. Hiryama, J . Indusion Phenom. 19811,6,135; b) H. Yamaguchi, M. Higaahi, J. Nakayama, M. Hoshi- no, J . lnclusiun Phenom. Mol. Recognit. Chem. 1990, 5, 253; c) G. Patonay, M. I. Warner, ibid. 1991, ff. 313; d) K. Harata, [bid. 1992, 13, 77.

[120] a j H. A. Benesi, J. H. Hildebrand, J. Am. Chem. Suc. 1949, 71. 2703; b) W. Broser. N! Ldutsch, Z , IVururfbrsch. B 1953,H, 711; c) L. Barcza, A. Buvari- Barcza, Carhohydr. Res. 1989. 192,103; d) N. Yoshida, T. Shirai, M. Fujimo- to, &id. 1989, 192. 291.

[121] a) R. I. Gelb, L. M. Schwartz, R. F. Johnson. D. A. Laufer, J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 1869; bj I. Satake. T. Ikenoue, T. Takeshita, K. Hayakawa, T. Maeda, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 2746.

[122j a) R. Palepu, V. C. Reinsborough, Can. L Chem. 1989. 67. 1550; b) E. Saint Aman, D. Serve, J. Colloid Interface Sci. 1990. 138. 365; c) C. D. Lavandier, M. P. Pelletier, V. C. Reinsborough, Aust. J . Chem. 1991, 44, 457.

[I231 a) N. J. Turro, T. Okubo, C.-J. Chung, J . Am. Chem. Soc. 1982. 104. 3954; b) G. Nelson, G. Patonay, 1. M. Warner, Appl. Specrru.w. 1987, 41, 1235; c) F. V. Bright, G. C. Catena, J. Huang, J . Am. Chem. Soc. 1990, 112. 1343; d) J. M. Schiitte, T. Ndou, A. M. d. la Pena, K. L. Greene, C. Williamson. I. M. Warner, J. Phys. Chem. 1991. 55, 4897; e) H.-J. Schneider, T. Blatter, S. Sirnova, J . Am. Chem. Soc. 1991. 113, 1996.

[I241 a) G . Barone: G. Castronuovo. V. Di Ruocco, V. Elia, C. Giancola, Curho- hydr. Res. 1989, 1Y2, 331; h) E. Siimer. M. Kobu, M. Kurvits, Thermochim. A r m 1990, 170, 89; c) A. F. Danil de Namor, R. Traboulssi, D. F, V. Lewis. J. Am. Chrm. Soc. 1990, 112, 8442; dj S. Takagi, M. Fujisawa, T. Kimura, Thermochint. Aclu 1991, 183, 289.

[125] a) K. Sasaki, S. D. Christian, E. E. Tucker, FluidPhase Equilib. 1989,49,281; b) J. S. Alper, R. I. Gelh, D. A. Laufer. L. M. Scbwartz, Anal. Chim. Actn 1989. 220, 171.

[126] R. L. VanEtten, J. F. Sebastian, G. A. Clowes. M. L. Bender. J. Am. Chem. Suc. 1%7,85, 3242.

[127] R. I. Gelh, L. M. Schwart?. J. Inclusion Phenom. Mol. Recognit. Chem. 1989. 7, 537.

868 Angen. Chcm. 1994, 106, 851-870

Cyclodextrine AU FSATZ E

[128] a) 1. Tabushi, K. Shimokawa. N. Shimiru, H. Shirakata. K. Fujita, J. Am. (.%ern. Soc. 1976. 98, 7855; b) J. W. Park, H. J. Song. J . Pbys. Chem 1989,93, 6454; c) M. D. Johnson. V. C. Rcinsborough, Aust. J Chem. 1992, 45, 1961.

[I291 0. S . Tee, .I. J. Hoeven, J . Am. Cbem. Sue. 1989. I l l , 831X. [I301 T. Okubo, M. Kuroda, Macromolecules 1989, 22. 3936. [I311 a) M. Fujimoto, N. Yoshida. A. Seiyama, Chenz. Lett. 1984,703; b) T. Okubo.

Y Maeda. H. Kitano, J . Phys. Cheni. 1989, 93. 3721. [132] a) H. Saito, H. Yonemura, H. Nakamura, T. Malauo, Chem. Lia. 1990, 535;

b) M. Watanabe. H. Nakamura, T. Matsuo, Bull. Chem. Soc. J p ~ i . 1992, 65. 164.

[I331 a) R. 1. Gelh. L. M. Schwartz, D. A. Laufer, J. Am. Chem. Sue. 1978, 100. 5875: b) N. Yoshida. A. Seiyama, M. Fujimoto, J . Phys. Chem. 1990,94,4254.

[134] a) A. Aversa. W. Etter, R. 1. Gelb, L. M. Schwartz, J. Inclusion Phenorn Mol. Recognir. C h m . 1990, 9. 277; h) S. Takagi, M. Fujisawa. T. Kimura, Cl7em. Expreis 1991. 6 , 93.

[I351 Bci pH = 9, G. Wenz, B. Keller, unveroffentlicht. [I361 K. A. Connors in The Bioorganic Chemistry ofEnnzymuric Cuta

mage to Myron L. Bender (Hrsg.: V. T. D‘Souza, J. Feder). CRC Press. Boca Raton, FL, USA, 1992. S. 13.

[137] \V. Saenger, K. Beyer. P. C. Manor, Arta CrJidlogr. B 1976. 32, 120. [138] A. Meister. Dissertation. Mainr. 1991. (1391 K. Harata, Bull. Cbem. Soc. Jpn. 1976, 49. 1493. [I401 Y. Matsui, T. Nishioka, T. Fujiki, Top. Curr. Chem. 1985, 128. 61. [141] a) N. Kobayashi. S. Minato, T. Osa. Mukromol. Cbem. 1983, 184,2123; b) Y.

[I421 S. McCormack. N. R. Russell, J. F. Cassidy. Elerrrochim. Aria 1992.37, 1939. [I431 A. Harada, S. Takahashi, J. Cbem. Sue. Chem. C‘ommm. 1986. 16, 1229. [144] Uberblick Ober eingeschlossene Metallkomplexe: J. F. Stoddart, R. Zarzycki.

[145] A. Munozde IaPena, T. Ndou, J. B. Zung, I. M. Warner. .I: Phys. Clrem. 1991,

[I461 a) M. Kempfle, R. Miiller. R. Palluk, Frcscnius Z.Anul. Chem. 1984,317,700;

[147] S. Kamitori, K. Hirotsu, T. Higuchi, J. 4 m . Clzem. Sor. 1987. 109. 2409. [I481 S. Hamai. J. fnrlusion Pbenom. Moi. Rrwgnif. Chem. 1991, 11, 55. [I491 T. Anderson. K. Nilsson, M. Sundahl. G. Westman. 0. Wennerstroem, J .

[is01 a) N. Kobayashi, A. Uenu. T. Osa, J. Chczm. Soc. Chem. Commun. 1981, 340;

[I511 J. Szejtli, E. Banky-EIod, Sturch:Sfiirke 1978, 30. 85. [I521 a) G. Wulff, S. Kubik, Mukromol. Chem. 1992.193, 1071; b) Carbobydr. Res.

1992. 237. 1. [I531 R. Breslow, N. Grcenspoon. T. Guo. R. Zarzycki. J. .4m. Chem. Soc. 1989,

1 I f . 8296. [154] K. Hirotsu. T. Higuchi, K. Fujita. T. Ueda. A. Shinoda, T. Imoto, 1. Tabushi.

J. Org. Chem. 1982.47, 1143. [l55] a) A. Ueno, F. Moriwaki, T. Matsue, T. Osa. Mukrumol. Chem. Kupid. Com-

mun. 1985. 6, 231; b) A. Ueno, T. Kuwabirra. A. Nakamura, F. Toda, Name 1992, 356. 336.

[I561 a)A. Ueno. S. Minato. I. Suzuki, M. Fukushima. M. Ohkubo. T. Osa. F. Hamada, K. Murai, Cbem. Left. 1990. 605; b)A. Ueno, I. Suzuki. T. Osa, Anal. Chem. 1990,62, 2461.

[157] Q. Chen, 1. Suzuki. T. Osa. A. Ueno, Mukromol. Chem. Rapid. Comnzun. 1991, 12. 113.

[l58] M. Maciejewski. A. Gwidzowski, P. Peczdk, A. Pietwak, J. Mucromnl. Sci. Chem. A 1979, 13, 87.

[I591 N. Ogata, K. Sanui, J. Wada, J. Polym. P i . Polyn. Lett. Ed. 1976, 14. 459. [160] H. Chakihara. N. Kunieda, M. Kinoshita, Mem. Fuc. Eng. Oaka Cifj Univ.

[161] T. Seo, T. Kajihara, T. lijima. Makromul. Cbem. 1990, 191, 1665. [I621 A. Harada, M. Kamachi, Macromolecules 1990. 23, 2823. 11631 A. Harada, M. Kamachi, J. Chem. Sue. Chem. Commun. 1990, f Y . 3322. [164] A. Harada, J. Li, M. Kamachi, Chem. Lett. 1993. 237. [165] M. Noltemeyer, W Saenger, Nuture 1976, 25Y, 629. 11661 G. Wenz, B. Keller. Angeir. Cheni. 1992, 104,201 : Aiigew. Cbem. h t . Ed. Engl.

[I671 B. Keller, G. Wenz in [72a], S. 192. [168] G. Wenz, B. Keller, P u l p . Prepr. Am. Cbem. Soc. Div. Polym. Chem. 1993,

[I691 G. Wenr, B. Keller, unveroffentlicht. [1701 Werden diese Wasserstoffbriicken durch Substituenten am Wirt verhindert,

hleibt die Kornplexierung von Polyethylenoxid aus: A. Harada, private Mit- teilung. 1992.

[171] a) Proceeding.r of /he 4fh In/rrnu/ionul Sjmposium on Cyclodenfrins (Hrsg. : 0. Huber, J. Szejtli). Kluwer, Dordrecht, 1988;G. Wenz, E. von der Bey in [I71 a] S. 133.

Yamashoji, M. Tanaka, T. Shono, Chem. Lelt . 1990. 945.

R e d . Tras. Chlm. Puys-Bus 1988, 107, 515.

95. 3330.

b) A. Ueno. I. Suruki, T. Osa, And. Chem. 1990.62,2461.

Chem. Soc. Cliem. Comrnun. 1992, 8, 604.

b) T. Tamaki, T. Kokuku, K. Ichimura. Tetrahedron 1987, 43, 1485.

1987. 28, 121.

1992, 31, 197.

34, 62.

[172] H. K. Frcnsdorff, J Am. Cheni. Soc. 1971, 93, 4684. [I731 Y. Takeda. ‘Top. Curr. Chem. 1984, 121, 1. [I741 a ) Minutes 01 the 5fh Inlernarzonul Symposium on Cyc1od~~xtrin.r (Hrsg.: D.

DuchBne), Editions de Sante, Paris, 1990; b) A. Hochgesand, G. Wen7 in [174a]. S . 322.

[I751 R. Hnisgen, H. Oti. Zktruhcdron 1959, 6. 253. [I761 a) R. J. M. Nolte, D. J. Cram, J. Am. Chem. Sue. 1984,106.1416; b) L. Eche-

goyen, Ci. W. Gokel. M. S. Kim, E. M. Eying, S. Petrucci, J. Pbjs. Cbem. 1987, 91, 3854.

[I771 a)Y. Kawabata, M. Matsumoto, M. Tanaka. H. Takahashi, Y. Irinatsu, S. Tamura, W. Tagaki. H. Nakahara. K. Fukuda, Chem. Lert. 1986,1933; b) Y. Kawahata. M. Takanaka. Y Ishizuka, M. Matsumoto. T. Nakamura, A. Yabe. H. Nakanishi. H. Takahashi. S. Tamura, W. Tagaki, H. Nakahara, K. Fukuda. ibid. 1987, 1307: c) Y Kawabata, M. Matsumoto, M. Tanaka, T. Nakamura. E. Manda, Thin Solid Films 1988, 159, 353; d) Y. Kawabata, 7th Symposi~m? on Fziturc Elwlron Deuices 1988, 109.

[I781 S. Taneva. K. Argia, Y. Okahata. Langniuir 1989. 5 , 111. [I791 A. Yabz, Y Kawahata, H. Niino, M. Matsumoto, A. Ouchi, H. Takahashi, S.

Tamura, W. Tagaki, H. Nakahara. K. Fukuda, Thin SolidFilms 1988, 160, 33. [I801 Y. Kawabata, M. Matsumoto. M. Tanaka. Y. Ishizuka, H. NakanishiiAgency

of Industrial Sciences and Technology), DE-lt 3710569 At. 1987 [Chem. Ahsfr. 1988, 109. 131 1461.

[18t] C. D. Bain, E. B. Troughton. Y.-T. Tao, J. Evall. G. M. Whitesides. R. G. Nuzzo, J. Am. Cbem. Sue. 1989, 111. 321.

[I821 C . Chung, Dissertation. Iowa State University, Ames. IA. USA, Report 1991 (Energy Res. Abstr. 1991, 16, Nr. 14982) [Cheni. A h @ . 1992, 115. 28785383.

[183] D. Philp. J. F. Stoddart, Synlett 1991. 7. 445. [184] a) C. 0. Dietrich-Buchecker. J. P. Sauvage, J. M. Kern, J. Am. Chem. Soc.

1984, 106, 3043; h) P. R. Ashton, T. T. Goodnow, A. E. Kaifer, M. V. Red- dington. A.M. Z. Slawin, N. Spencer, J. F. Stoddart. C . Vicent, D. J. Wil- liams, A n p w . Chem. 1989, 101. 1404; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1989, 28, 1396: c) P. R. Ashton, C. L. Brown, 8. J. T. Chrystal, K. P. Parry, M. Pie- traszkiewicz. N. Spencer. J. F. Stoddart, ibid. 1991, 103, 1058 hnv. 1991, 30, 1042; d) P. R. Ashton, C. L. Brown, E. J. T. Chrystal, T. T. Goodnow. A. E. Kaifer, K. P. Parry, A. M . Z. Slawin, N. Spencer. J. F. Stoddart, D. J. Wil- liams. ibid. 1991. 103, 1055 bzw. 1991,30, 1039; e) C . 0. Dietrich-Buchecker, J.-P. Sauvage, Cbem. Rev. 1987. 87, 795.

[I851 a)P. L. Anelli. P. R. Ashton, R. Ballardini, V. Balzani, M. Delgado. M. T. Gandolfi. T. T. Goodnow. A. E. Kaifer, D. Philp, M. Pietraszkiewicz, L. Prodi. M. V. Reddington, A. M. Z. Slawin, N. Spencer, J. F. Stoddart, C. Vicent, D. J. Williams, 1 Am. Chem. Soe. 1992, f14.193; b) P. R. Ashton, D. Philp. N. Spencer. J. F. Stoddart, J Chrm. Soc. Chem. Comnzun. 1992, 1124; c) P. R. Ashton, M. R. Johnston, J. F. Stoddart, M. S. Tolley. J. W. Wheeler. ibid. 1992, 1128; d) J. C. ChdmbrOn, V. Heitz. J. P. Sauvage, ibid. 1992, 1131.

[I861 a) H. W. Gibson, Y. X. Shen, Mucromolecules 1992, 25, 2058; b) H. W Gih- son. H. Marand, Adv. Muter. 1993, 5, 3 3 .

[187] a) C. 0. Dietrich-Buchecker, J.-P. Sanvage, Angew. Chcvn. 1989. 101. 192; Angew. G e m . Inf . Ed. Engl. 1989, 28, 189; b) C . 0. Dietrich-Buchecker. J. P. Sauvage, J. P. Kintzinger. P. Maltese, C. Pascard, J. Guilhem, NPW J . Chem. 1992, 16. 931.

[I881 a) A. Liittringhaus, F. Cramer, H. Prinzbach, Angew. Chem. 1957, 69. 137: b) A. Liittringhaus. F. Cramer, H. Prinzbach, F. M. Henglein, Justus Liebigs Ann. Chcm. 1958. 6f3. 185.

I1891 D. Armspach. P. R. Ashton, C. P. Moore, N. Spencer, J. F. Stoddart, T. J. Wear, D. J. Williams. Angew. Chem. 1993, 105, 944; Angew. Cbern. Int. Ed. Engl. 1993,32, 854.

[190] a) H. 0gino.J. Am. Chem. Sue. 1981,103,1303; b) H. Ogino, K. Ohata, 1nor.q. Chem. 1984. 23, 3312.

[I931 Fur 1 a . Decamethylendiamin betragt K, = 3 M - ’ : A. Mcister, Dissertation. Mainz, 1991.

11921 R. S. Wylie, D. H. Macartney, J. Am. Chem. SIX. 1992, ff4. 3136. [193] R. Isuin, A. E. Kaifer. .I: Am. Cbem. Soc. 1991, 113, 8188. [I941 J. F. Stoddart, Angew. Chmn. 1992, 104. 860; Angew. Chem. Int. Ed. Engl.

[195] A. Harada, J. L. M. Kamachi, Nulure 1992, 356, 325. [I961 M. Born. H. Ritter, Makromul. C’hem. Rupid Cummun. 1991, 12, 471. [197] A. Harada. J. Li, M. Kamachi, Nature 1993, 364, 516. [I981 Der Begriff stammt aus der Festkorperchemie und beschreibt die Beeinflus-

sung der Reaktionsgeschwindigkeit durch die Packung der Reaktanten: a) G. H. J. Schmidt in Solid-Stute Photochemislry (Hrsg.: D. Ginsburg), Ver- lag Chemie. Weinheim. 1976. S. 2 ; b) G. Wegner, Z . Nururfbrsch. B 1%9,24, 824.

[199] Ubersichtsartikel zur weiteren Information: a) D. W. Gnffiths, M. L. Bender, Adv. Cntal. 1973, 23, 209: h) 1. Tabushi. Tetrahedron 1984, 40, 269: c ) R. Breslow in Inclusion Compounds, Vol. 3 (Hrsg.: J. L. Atwood, J. E. D. Davies, D. D. MacNicol). Academic Press, London, 1984, S. 473; d) 0. S. Tee, Car- bohydr. Res. 1989. 192. 181.

[200] a) E Cramer, G. Mackensen, Angew. Cbem. 1966, 78.641 ; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1966,5,601; h) R. L. VanEtten, G. A. Clowes, I. F. Sebastian, M. L. Bender, J. Am. Cbem. Sue. 1967,89+ 3253; c) 0. Tee, C . Mazza, X. Du, J Org. Chem. 1990, 5.5, 3603.

12011 a) N. Hennrich, F. Cramcr. .I. Am. Chem. Soc. 1967,87, 1 121 ; b) M. Komiya- ma, Carbohvdr. Res. 1989. 192, 97; c) A. C. Hengge, W W. Cleland, J. Org. Chem. 1991, 56, 1972.

[202] J. M. Dabis, D. R. Cameron, J. M. Kubanek, L. Mizubayu, G. R. J. Thatcher. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2205.

1992. 3 f . 846.

A n g e ~ Chem. 1994, 106. 851 -870 869

AUFSATZE G. Wenz

[203] a ) V. T. D’Souza, M. L. Bender, Aec. C‘hem. Res. 1987, 20, 146; b) K. L. VanEtten, G. A. Clowes, J. E Sebastian, M. L. Bender, J . Am. Chem. Soc. 1967, 89, 3253.

[204] Es sind allerdings auch Falle bekannt. in denen die Katalyse nicht auf dem EinschluB des Gastes beruht: siehe Lit. [129].

[205] a) R. Bredow, M. F. Czamiecki, J. Am. Chem. Soc. 1978,100,7771; b) G. L. Trainor. R. Breslow, ibid. 1981,103,154;~) R. Breslow, ti. Trainor, A. Ueno; ibid. 1983, 105, 2739.

[206] M. L. Bender, B. W. Turnquest, J . Am. Chem. Sue. 1957, 79, 1656. [207] a) T. Ikeda. R. Kojin, C.-J. Yoon, H. Ikeda, M. Ii.jima, K. Hattori, F. Toda, J .

Inclusion Phenom. 1984, 2, 669; b) T. Ikeda, R. Kojin, C.-J. Yoon, H. Ikeda. M. Iijimd, E Toda, ibid. 1987, 5, 93; c) €1. Ikedd, R. Kojin, C.-J. Yoon, T. Ikeda, F. Toda, J . Inclusion Phenom. Mol Recognir. Chem. 1989, 7, 117.

[ZOX] a) M. 1. Rosenthal, A. W. Czdrnik, J. Inclusion Phenom. Mol. Recognir. Cheni. 1991, f0. 119; b) H. J. Schneider, F. Xiao, .I Chem. Sue. Perkin Trans. 2 1992, 3, 387; c) A. W. Czarnik, E. U . Akkaya, J . Phw. Org. Chem. 1992, 5, 540.

[209] Y. Matsumoto. M. Komiydma, J. Mu/. Card . 1990, 61, 129. [210] 1. Tabushi. Y Kuroda, J. Am. Chem. Soc. 1984, 1U6,4580. [211] R. Breslow, B. Zhang, J . Am. Chem. Sue. 1992, 114, 5882. [212] F. M. Menger, M. Ladika, J . Am. Chem. SQC. 1987, 10Y, 3145. [213] a) Y Kuroda, T. Hiroshige, H. Ogoshi, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1990,

22, 1594; b) S. Mosseri, J. C. Mialocq, 8. Perly, P. Hambright, J . Phys. Chem. 1991, 95, 2196.

[214] K. Breslow, P. Campbell, J. Am. Chrm. Sue. 1969, 91, 3085. [215] M. Komiyama, H. Hirai, L Am. Chem. SOC. 1984, 106, 174. [216] H. Ye, D. Rong, V. T. D’Souea, Tetruhrdron Leu. 1991. 32. 5232. [217] H. Ye, W. Tong, V. T. D’Souza, Trtruhedron LPII . 1992, 33, 6271. [218] a)M. Komiyama, H. Hirai, J . Am. Chem. Sue. 1983, 105, 2018; b)M.

Komiyama, .I. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1989, 2031. [219] a) M. S. Syamala, V. Ramamurthy-, Tetrahedron 1988, 44, 7232; b) M. S.

Syamala, B. N. Rao, V. Ramamurthy, ibid. 1988, 44, 7234; c) J.-T. Lee, H. Alper, J . Org. Chem. 1990, 55, 1854.

[220] a)N. Kunieda, S. Yaniane, H. Taguchi, M. Kinoshita, Makramo/. Chem. &id. Commun. 1983, 4. 57: b) K. Fornasier, E Reniero. 1’. Scrimin. U. Tonellato, J . Chem. Soc. Perkin Truns. 2 1987, 1121; c)M. Barra, K. H. de Rossi, E. H. de Vargas, J. Org. Chem. 1987, 52, 5004; d)Y. Zhang, W. Xu. Svnth. Commun. 1989, 19, 1291; e) M. Barra, R. H. de Rossi, J . Org. Chrm. 1989, 54, 5020; f) K. Hattori, K. Takahashi, M. Uematsu, N. Sakai, Chem. Leu. 1990,1463; g) S. Colonna, A. Manfredi, R. AnnUnZkdtd, N. Gaggero, L. Casella, J. Org. Chem. 1990.55, 5862; h) H. Sakuraba. Y. Tananakd, F, Toda, J . Inclusion Phenom. Mu/ . Recognit. Chem. 1991, 11, 195.

[221] a) D. C. Rideout. R. Breslow, 1 Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7816; b) H.-J. Schneider, N. K. Sangwan, J . Chem. Soc. Chem. Commun. 1986, 17x7; c) Angew. CIzem. 1987, 99. 924: Angew. Chem. Inr. Ed. Engl. 1987, 26, 896; d) D. L. Wernick. A. Yazbek, J. Levy, .I. Chern. Sue. Chem. Commun. 1990,f4. 956.

[222] D. D. Sternbach. D. M. Rossana, J . Am. Chem. Sue. 1982, 104, 5853. [223] J. N. Moorthy, K. Venkatesan, R. G. Wciss, J . Org. Chem. 1992, 57, 3292. [224] B. Dietrich, T. M. Fyles, M. W. Hosseini, J.-M. Lehn, K. C. Kaye, J . Chem.

Sue. Chem. Coinniun. 1988, 691. [225] a) K. Hardtd, K. Uekama, M. Otagiri, F. Hirayama, Bull. Chem. Soc. Jpn.

1987,60,497; h) K. Harata, 1 Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1990.5.799; c) H. Doclziuk. J. Sitkowski, L. Stefaniak, J. Jurczak, D. Sybilska, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1992. 3, 207.

[226] J. E. H. Kohler, M. Hohla, M. Richlers, W A. Konig, Angew. Chem. 1992, 104, 362; Angew. Cheni. Int. Ed. Engl. 1992, 31. 319.

[227] a) A. Venema, H. Hcoderiks. R. Van Gecst, 1 High Resolut. Chmmutogr. 1991.14.676; b) K. H. Lipkowitz, S. Raghothama, J.-A. Yang, J . Am. Chem. Suc. 1992, 114,1554; c) N. K. de Vries, 8. Coussens, R. J. Meier. G. Heemels, J. High Resolut. Chromatogr. 1992, IS, 499.

[228] a) D. W Armstrong, J . Liq. Chromatogr. 1984, 7, 353; b) W L. Hinze, T. E. Kiehl, D. W. Armstrong. W. DeMond, A. Alak, Anal. Chem. 1985, 57. 237; c) D. W. Armstrong. T. J. Ward, R. D. Armstrong. E. Heesley, Science 1986, 232, 1132; d) D. M. Han, Y. I. Han, D. W. Armstrong, J Chromatogr. 1988, 441, 376; e) D. W. Armstrong. X. Yang, S. M. Han, K. A. Menges, Anal. Chem. 1987, 59.2594.

[?29] a) W. A. Komg. S. Lutz, P. Mischnick-Liibbecke, B. Brassat. G . Wenz, J. Chromotogr. 1988,447,193; b) W. A. Konig, S. Lutz, G. Wenz, Angew. Chem. 1988, 100.989; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1988, 27. 979.

[230] a) J. Ehlers, W. A. Konig, S.Lutz. G. Wenz, H. tom Dieck, Arigew. Chem. 1988, 100. 1614; A n g w Chem. h t . Ed. Engl. 1988,27, 1556; b) W. A. Konig, S. Lutz, M. Hagcn, R. Krebber, G. Wem. K. Baldenius, H. tom Dieck, J. High Resolut. Chromatogr. 1989, 12, 35.

I2311 D. Kappes, H. Gcrlach, P. Zbinden, M. Dobler, W A. Konig, R. Krebber, G . Wenz, Angew. Chem. 1989. /Of , 1744; Aiigrw. Chem. lnt. Ed. Engl. 1989.28, 1657.

[232l a) W. A. Konig. S. Lutz, C. Colherg, N. Schmidt. G. Wenz. E. von der Hey, A. Mosandl, C. GBnther, A. Kustermann. J High Resolut. Chromatogr. 1988, 11, 621 ; b) W. A. Konig, S. Lutz. P. Mischnick-Lubbecke, B. Brassat, E. von der Hey, G. Wenz, SiarchiStarke 1988, 40, 472.

[233] a) W. A. Konig, S. Lutz, G. Wenz, E. v. d. Bey. HRC& CC, J. High Resolut. Chromatogr. Commun. 1988, f f , 506; b)A. Mosandl, U. Hener, U. Hagenauer-Hener. A. Kustermann. 1 High Resolur. Chromatogr. 1989, 12. 532.

[234] a) V. Schurig, H.-P. Nowotny, D. Schmalzing, Angew Chem. 1989. 101, 785; Angew. Chem. Inl. Ed. Engl. 1989,28,736; b) H.-P. Nowotny, D. Schmalzing, D. Wistuba, V. Schurig, J . High Resoiuf. Chromafogr. 1989, 12, 383; c) V. Schurig, M. Jung, D. Schmalzing, M. Schleimer, J. Duvekot, J. C. Buyten, J. A. Peene, P. Mussche. ibid. 1990, 13, 470; d) V. Schurig, 2. Juvanci, G. J. Nicholson, D. Schmalzing, ibid. 1991, 14, 58; e)V. Schurig, D. Schmalzing, M. Schleimer, Angew. Chem. 1991. 103, 994; Angeu,. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30, 987.

[235] a) M. L. Hilton, D. W Armstrongin[7a]. S . 515; b) V.Schurig,H.-P.Nowot- ny, Angew. Chem. 1990, fU2.969; Angew. Chem. Int . Ed. Engl.. 1990,29,939; c) W. A. Konig, Gas Chromarographic Enantiomer Sepurulion with Mod19ed Cyclodextrins, Hiithig, Heidelberg, 1992; d) S. Li, W. C. Purdy, Chem. R e i s . 1992, 1457.

[236] a) A. Mosandl, J . Chromatogr. 1992.624,267; b) W A. Konig, B. Gehrcke, D. Icheln, P. Evers, J. Donnecke. W. Wdng, J . High Resobrt. Chromatogr. 1992, 15, 367; c)W. A. Konig, A. Kruger, D. Icheln, T. Kunge, ibid. 1992, f5,184.

[237] a) W. Boland, W. A. Kbnig, R. Krebber, D. G. Muller, Helv. Chim. Acfa 1989, 72. 1288; b) S. Schulz, W. Francke, W. A. KBnig, V. Schurig, K. Mori, R. Kittmann, J). Schneider, J . ChPm. E d . 1990, 16, 351 1.

[238] J. Meinwald, W. R. Thompson, D. L. Pearson, W. A. Konig, T. Runge, W. Francke, Science 1991. 251, 560.

[239] a)A. Berthod, H. L. Jin, T. E. Beesley, J. D. Duncan, D. W. Armstrong, .1. Phurnz. Biomed. Anal. 1990, 8, 123; b)W A. Konig, S. Lutz, P. Evers, I. Knabe. J. Chromatugr. 1990. 503. 256.

[240] W. A. Konig, D. Icheln, T. Runge, H. Pfaffenberger, P. Ludwig, H. Huhncr- fuss, J. High Resolut. Chromatogr. 1991, 14, 530.

[241] a) J. Faller, H. Hiihnerfuss. W A. Konig, P. Ludwig, Mar. Pollut. Bull. 1991, 22, 82; b) R. Kallenborn, H. Hiihnerfuss, W. A. Konig, Angew. Chem. 1991, 30, 328, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 103, 320.

[242] a ) A. Z. Trifonov, T. T. Nikiforov, J Mol. Cutul. 1984, 24, 15; b) L. Fenichel, P. Bako, L. Toke, L. Szente, J. Szejtli in [171a], S. 113; c) S. Shimizn, Y Sasaki, C. Hirai, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990. 63, 176.

[243] D. W Armstrong, H. L. Jin, Anal. Chem. 1987, 59, 2237. [244] M. J. Pregel, L. Jullien. J.-M. Lehn. Angew. Chem. 1992, 104, 169; Angew.

Chem. Int. Ed. Engl. 1992, 31, 1637. [245] Y. kdwaguchi, M. Tanaka, M. Nakae, K. Fnnazo, T. Shono, Anal. Chem.

1983, 55, 1852. [246] a) P. Chiesi, V. Servadio (G. Bianchetti), EP-H 0153998, 1984 [Chem. Abstr.

1985, 102, 226056jl; b) W. A. J. J. Hermens, F. W H. M. Merkur, EP-B 0349091 BI, 1990, [Chem. Abstr. 1990.113. 65253fJ.

[247] J. Cully, H:R. Vollbrecht (SKW Trostberg AG), DE-A 4013367 Al. 1990. [C/7ern. Abstr. 1992, 116, 40116nl.

12481 E. K. Eisenhart, R. F. Merritt, E. A. Johnson (Rohm and Haas Co.), EP-A 0460896 A2, 1991 [Chem. Abstr. 1992,116, 85RXOyl.

[249] M. E. Hrewster in [7a]. S. 313. [250] Y. Ohtani, T. hie, K. Uekama, K. Fukunaga, J. Pitba, Eur. J . Biochem. 1989,

[251] Lit. [5c], S. 186. [252] Von der Firma Schwarz Pharma. Monheim, wird cine Einschldverbindung

[253] H. Arima, K. Wakamatsu, H. Aritomi, T. Irie, K. Uekama in [174a]. S. 487. [254] B. Pfannemiiller, W. Burchard, Makromol. Chem. 1969, 121, 1. [255] W. Al-Nakib, P. G. Higgins, G. I. Harrow, D. A. J. Tyrell, K. Andries, G. V.

den Bussche, N. Taylor, P. A. J. Janssen, Antimicrob. Agents Chemorher. 1989, 33, 522.

12561 G. Wenz, K. Engelskirchen, H. Ftscher, H. C. Nicolaisen, S. Harris (Henkel KGaA, Diisseldorf, Max-Planck-Gesellschdft, tioltingen), DE-A 4009 621 Al, 1990, [Chem. Abstr. 1992, 1f6, 42807nl.

[257l a) J. C. Fetzer (Chevron Research and Technology Company), US-A 5390663, 1992 [Chem. Absrr. 1993, 118, 240099nl; b) J. Kiji, H. Konishi, T. Okano. T. Terashima, K. Motomura. Angew. Makrornol. Chem. 1992, 199, 207.

[258l K. Murakawa, H. Muraoka, H. Kiyama, Jpn. Kakai Tokkyo Koho 85 156761 [Chem. Absfr. 1985, 104, 111 3371.

12591 a) J. Szejtli. J. Inclusion Phenom. 1983, 1. 135; b) H. G. Hassan, H. Renck, B. Lindberg, H. Lindquist, H. Aackermdn, Acta Anaestesiol. Scand. 1985, 29. 380.

[260] T. Osato, S. Takeuchi, S. Esumi, C. Higashikaze (Institute of Physical and Chemical Research; Kaken Chemical Co.), JP-B 55038338, 1980 [Chem. Absrr. 1980, 93. 95 580wl.

[261] a) D. Knittrl, H.-J. Busc:hmdnn, E. Schollmeyer. Textilveredlung 1991,26,92; b) D. Knittel, H:J. Huschmann, E. Schollmeyer, B + W Forum Bddeidung und lextil 1992, 12. 34.

186, 17.

unter dem Namen Prostaglandin El vertrieben.

[262l Lit. [5c]: S. 307. [263] a) 5. Szejtli, E. Holla-Pusztai, P. Szabo, T. Ferenczy. Pharmazie 1980,35,779;

b) M. T. Leugyel, J. Szejth, J. Inclusion Phenom. 1985, 3, 1.

870 Angew. Chem. 1994, 106, 851 -870

cyclodextrine als bausteine supramolekularer strukturen und funktionseinheiten

Documents