cytoplasm ogni branca della scienza ha una sua unità elementare; per la fisica è l’atomo, per la...
TRANSCRIPT
Cytoplasm
Ogni branca della scienza ha una sua unità elementare; per la fisica è l’atomo, per la chimica è la molecola L’unità elementare perlo studio delle malattie da parte della medicina è la cellula (modificato da G. Mayno e I. Joris: cellule, tessuti e malattia)
Ogni cellula è composta da diverse unità elementari rappresentate dagli organelli che ne consentono la funzione
Lesioni (ereditate o acquisite) di specifiche molecole alterano la funzione di organelli con conseguente danno, ed eventualmente morte cellulare.
sangue
interstizio
tessuto
Le malattie non derivano soltanto da alterazioni di funzione di cellule e dei tessuti che queste compongono, ma ancheda modificazioni dell’interstizio.
Accumulo di sostanze non degradabili che determinano dannoalle cellule ed ai tessuti
Accumulo di acqua
Accumulo di cellule infiammatorie
Le cellule danneggiate (o che presentano alterazioni nel loro normale metabolismo) possono rilasciare molecole che dall’interstizio passano nel circolo ematico e possono essere dosabili
OMEOSTASI: capacità di un sistema di mantenere costanti le proprie caratteristiche.
IN CAMPO BIOLOGICO: capacità di una funzione di mantenere costanti i propri valori
0MEOSTATICI si dicono i meccanismi che servono a mantenere l’omeostasi
Malattia Condizione dinamica nella quale si verifi ca una alterazione temporanea o defi nitiva di uno o più equilibri omeostatici, con conseguente modifi cazione di f unzioni, a livelli più o meno complessi, e, di solito, rilevabile sia soggettivamente che oggettivamente.
focale diffusa
disseminata generalizzatasistemica
localizzata
generalizzata
Una malattia inizialmente localizzata in quanto dovuta a lesioni di cellule di un determinato organo può diveniregeneralizzata quando il ridotto funzionamento di quest’organo compromette la funzione degli altri.
INSUFFICIENZA CARDIACA
Stato fisiopatologico nel quale un’anormalità della funzione cardiacaè responsabile “dell’insufficienza” (incapacità) del cuore di pompare sangue ad una velocità commisurata alle richieste dei tessuti periferici
L’insufficienza del cuore innesca meccanismI tesi a compensare la ridotta capacità di pompare sangue ad una velocità commisurata alle richieste dei tessuti periferici e sostanzialmente basati su: 1) riduzione del letto vascolare;2) riassorbimento di liquidi a livello del rene.
+ -
Cardiac heart failure
cute
t. splancnico
rene
cervellocuore
Muscolo scheletrico
I meccansimi di compenso inducenti riduzione del letto vascolare si esprimono in modo differenziato in diversidistretti dell’organismo (“ridistribuzione di flussi”)
L’insufficienza circolatoria causa disfunzioni cellulari e, di conseguenza, d’organoche possono diventare irreversibili se non corrette prontamente.
SHOCK
Stato nel quale l’insufficienza del sistema circolatorio a mantenereun’adeguata perfusione tessutale risulta in una riduzione diffusa dell’apportodi ossigeno e nutrienti ai tessuti.
SHOCK CARDIOGENI(dovuti a qualsiasi causa cheRiduca la gittata cardiaca)
SHOCK DISTRIBUTIVI(dovuti ad aumento del lettoCapillare: shock settico, shockAnafilattico, shock neuropatici)
SHOCK IPOVOLEMICI(shock emorragico, shock dovuti aMarcata deplezione di volume)
Lo stesso tipo di patologia può derivare da gruppi di cause (meccanismi) diverse
AUMENTO DELLA PRESSIONE IDROSTATICA CAPILLARE VENOSA
LOCALIZZATO
Trombosi venosa
GENERALIZZATO
Ipervolemia: aumentato riassorbimentoAcqua per riduzione della P arteriosa(insufficienza cardiaca)
PATOGENESI EDEMI TRASUDATIZI
DIMINUZIONE DELLA PRESSIONE ONCOTICA
Diminuita sintesi (patologia epatica, Denutrizione) o aumentata perdita(alterazioni filtrazione glomerulare)di proteineDIMINUZIONE DEL DRENAGGIO LINFATICO
LO STUDIO DELLA PATOLOGIA E’ OGGI BASATO SULLA PATOLOGIA MOLECOLARE
INSULTO DIFETTO PRIMARIO
DIFETTI O RISPOSTE SECONDARI
DIFETTI O RISPOSTE TERZIARI
- +
- +
ALTERAZIONE GENICA
PATOLOGIA D’ORGANO
INSULTO
ALTERAZIONE MOLECOLARE(Patologia Molecolare)
ALERAZIONE DELL’OMEOSTASI CELLULARE
ADATTAMENTO ALTERAZIONE DI FUNZIONE(Patologia Cellulare)
Correzione dell’alterazione NECROSI
ALTERAZIONI D’ORGANISMO(Alterazioni dell’ omeostasi d’organismo)
FENOMENI REATTIVI(Rigenerazione e Riparazione)
IPERPLASIAIPERTROFIA
IPOPLASIAIPOTROFIA
ADATTAMENTO
A livello di cellula
A livello di tessutoIPERTROFIA: Aumento del volume di un organo in seguito ad aumento del volume delle singole cellule
IPERPLASIA: Aumento del volume di un organo in seguito ad aumento del numero di celluleche lo compongono
ATROFIA: Dimunuzione del volume di un organo in seguito a diminuzione del volume delle singole cellule
APLASIA: Diminuzione del volume di un organo in seguito a diminuzione del numero di celluleche lo compongono
Cause di ipertrofia/iperplasia
• Aumentata richiesta funzionale (ipertrofia del muscolo cardiaco e scheletrico)
• Accumulo di sostanze (lipidi nel fegato [epatomegalia]; altre in diverse cellule)
• Stimolazione ormonale (ipertrofia muscolare dell’utero in gravidanza e iperplasia della mucosa uterina
durante il ciclo)
• Aumentata nutrizione (aumento del tessuto adiposo)
• Stimolazione delle difese biologiche (iperplasia di organi linfoidi, per esempio linfonodi)
Cause di atrofia/aplasia
• Ridotta funzione (ipotrofia muscolare)
• Ridotto apporto calorico• Ridotta stimolazione ormonale• Ridotta irrorazione o apporto di ossigeno• Ridotta innervazione• Compressione• Malattie febbrili o autoiimunitarie prolungate• Tumori (cachessia)
Figure 1-2 The relationships between normal, adapted, reversibly injured, and dead myocardial cells. The cellular adaptation depicted here is hypertrophy, and the type of cell death is ischemic necrosis. In reversibly injured myocardium, generally effects are only functional, without any readily apparent gross or even microscopic changes.
In the example of myocardial hypertrophy, the left ventricular wall is more than 2 cm in thickness (normal is 1 to 1.5 cm). In the specimen showing necrosis, the transmural light area in the posterolateral left ventricle represents an acute myocardial infarction. All three transverse sections have been stained with triphenyltetrazolium
chloride, an enzyme substrate that colors viable myocardium magenta. Failure to stain is due to enzyme leakage after cell death.
Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September 2005 04:26 PM)
© 2005 Elsevier
Figure 1-1 Stages in the cellular response to stress and injurious stimuli.
Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September 2005 04:26 PM)
© 2005 Elsevier
MENTRE LA CELLULA NECROTICA (cellula in necrosi) RILASCIA I SUOI COSTITUENTI ALL’ESTERNO, LA CELLULA APOPTOTICA (cellula in apoptosi) SI FRAMMENTA E I FRAMMENTI VENGONO RIMOSSI DA CELLULE MACROFAGICHE
In seguito alla necrosi un tessuto può essere RIGENERATO
Per rigenerazione si intende la sostituzione delle cellule andate perdute con cellule dello stesso tipo
Certi tessuti non possono essere rigenerati e vengono semplicementeriparati con una cicatrice
La capacità rigenerativa di un tessuto dipende dal suo essere costituitodi cellule perenni, stabili o labili.
In seguito alla necrosi un tessuto può essere RIGENERATO
Per rigenerazione si intende la sostituzione delle cellule andate perdute con cellule dello stesso tipo
Certi tessuti non possono essere rigenerati e vengono semplicementeriparati con una cicatrice. La formazione di una cicatrice è uno dei meccanismicon i quali la “reazione al danno”, innescata dalla necrosi, causa patologia
Figura 14.5 - Le reazioni a finalità difensiva attivate durante il processo della riparazione delle ferite.
Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.
La rigenerazione e riparazione dei tessuti dipende dalla sviluppodi una risposta stereotipata che coinvolge componenti cellulari e non cellulari implicate anche nelle difese biologiche contro le infezioni
Il processo riparativo coinvolge elementi cellulari e non che regolanola formazione di tessuto connettivo che sostituisce il tessuto che non
è stato rigenerato con la formazione di una “cicatrice” (fibrosi o processofibrotico)
La capacità rigenerativa di un tessuto dipende dal suo essere costituitodi cellule perenni, stabili o labili.
Fegato normale Fegato cirrotico in corso di emocromatosi
Secondo la classica definizione di Bizzozzero la capacità rigenerativa di un tessuto dipende dal suo essere costituito di cellule perenni, stabili o labili. Tale definizione è in parte imprecisa.
Cellule Perenni(non hanno capacità mitotica)
neuroni
Cellule muscolari scheletriche e cardiache
adipociti (?)
Cellule Stabili(hanno una capacità mitotica limitata, in risposta
a stimoli appropriati)
epatociti
cellule muscolari lisce
Fibroblasti ed endoteli
Cellule labili(hanno capacità mitotica)
Cellule emopoietiche (del sangue. Però non tutte le differenziate)
cellule epiteliali: cute, intestino
Figura 14.3 - Rapporti esistenti tra tipo cellulare danneggiato, rigenerazione e “restituito ad integrum”.
Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.
The extent to which the effects of ageing on the resident stem cells determine the phenotype of an aged tissue is likely to correlate with the extent to which stem cells are responsible for normal tissue homeostasis and repair. Along this spectrum, tissues generally fall into one of three categories. First, tissues with high turnover (such as blood, skin and gut) have a prominent stem-cell compartment and, by definition, have high regenerative capacity. Second, tissues with low turnover but high regenerative potential might use different strategies to ensure effective repair in the setting of acute injury. In skeletal muscle, for example, differentiated myofibres are unable to proliferate to generate new tissue, so muscle must rely on resident stem cells for all turnover and repair. For the liver, it seems that differentiated hepatocytes can proliferate sufficiently to mediate effective tissue remodelling, repair and replacement normally, whereas stem cells might be recruited in the setting of severe injury. Third, tissues with low turnover and low regenerative potential might have stem cells that mediate only limited tissue repair. Although there is much interest in harnessing the potential of stem cells in the brain and heart for therapeutic purposes, for example, there is limited endogenous repair capacity of these tissues following acute injuries.
Nature vol. 441 (29 Giugno 2006), pag. 1080
I progressi fatti nella caratterizzazione delle cellule staminali suggeriscono una riclassificazioneDelle capacità rigenerative di un tessuto che tiene conto:1. Delle capacità proliferative delle cellule differenziate2. Dell’entità del comparto di cellule staminali in grado di differenziare
Nell’organismo esistono – forse per tutta la durata della vita -“cellule staminali” (stem cells) che sono in grado di formare cellule differenziate in grado di svolgere specifiche funzioni
Le cellule staminali possono essere “multipotenti” o “unipotenti”
Il concetto che sta emergendo è che la multipotenzialità delle cellule staminali rappresenta più la regola che l’eccezione.
La multipotenzialità delle cellule staminali potrebbe consentire:
-di isolarle da un tessuto “accessibile”.
-di poterle espandere in coltura senza che perdano la loro staminalità (capacità di auto-rinnovamento).
-di veicolarle (per esempio attraverso il sangue) al tessuto danneggiato.
Le cellule staminali embrionali sono presenti nella massa cellulare internadella blastocisti, poco prima dell’impianto nella mucosa uterina.
Le cellule staminali embrionali possono essere coltivateper lunghi periodi e indotte a differenziare in tutti i tessuti dell’organismo. Per questa caratteristica vengono anche definite “totipotenti”.
Sono state ottenute cellule staminali embrionali umane e questepossono differenziare in cellule di diversi tessuti. Queste però non potrebbero essere trapiantate in altri pazientiIn quanto immunologicamente diverse e quindi rigettabili
Questo inconveniente puo essere teoricamenteaggirato mediante la “clonazione terapeutica”
Clonazione:
Duplicazione di un animale (o dell’uomo) mediante trasferimento del nucleo di una cellula somatica
differenziata in un ovocita enucleato e successivo impianto
nell’utero della cellula risultante in modo da determinare lo sviluppo
intrauterino di un organismo completo e la sua successiva
nascita
Cellule staminali pluripotenti indotte (“iPS cell) potrebbero rappresentare una nuovastrategia per curare diversi tipi di malattia
Problemi attuali
Si usano vettori retrovirali per introdurre stabilmente fattori di trascrizione
La “riprogrammazione” a iPS cell ha finora richiesto l’introduzione di unoncogene, il Myc
James M. Wilson, A History lesson for stem cells (Science 324:727, 2009):“Factors that led to the decline of gene therapy at the turn of the century should beconsidered by the stem cell community to avoid a similar outcome”