d. javier llorca díaz, catedrático de medicina preventiva y
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D. Javier Llorca Díaz, Catedrático de Medicina Preventiva y
Salud Pública de la Universidad de Cantabria (UC), y D.
Miguel Santibáñez Margüello, Doctor en Medicina, profesor
asociado en la Escuela de Enfermeria (UC)y coordinador de la
Unidad de Formación y Apoyo metodológico en el IFIMAV.
CERTIFICAN:
Que el trabajo titulado Pentoxifilina en el tratamiento de la
sepsis y el shock séptico: Revisión sistemática y metaanálisis
evaluando la calidad de los estudios primarios que presenta D.
José Ángel Lamsfus Prieto para optar al grado de Doctor en
Medicina ha sido realizado bajo nuestra dirección y reúne las
características de originalidad y rigor científico requeridas.
Y para que conste y surta los efectos oportunos, expido el presente
certificado en Santander, a veinte de febrero de dos mil doce.
D. Javier Llorca Díaz D. Miguel Santibáñez Margüello
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS MÉDICAS Y QUIRÚRGICAS
FACULTAD DE MEDICINA
UNIVERSIDAD DE CANTABRIA
Pentoxifilina en el tratamiento de la sepsis y el
shock séptico: Revisión sistemática y metaanálisis evaluando la calidad de los estudios
primarios.
TESIS DOCTORAL
Doctorando: José Ángel Lamsfus Prieto
Abril 2012
Pentoxifilina en el tratamiento de la sepsis y el shock séptico: Revisión sistemática y metaanálisis evaluando la calidad de los estudios primarios.
Memoria presentada por
José Ángel Lamsfus Prieto para optar al grado de
Doctor en Ciencias de la Salud
Directores
Dr. Miguel Santibáñez Margüello
Dr. Javier Llorca Díaz
Santander, abril 2012
Quiero agradecer … Al Dr. Miguel Santibañez todo su estímulo, trabajo, esfuerzo y exigencia a la hora de dirigir esta tesis. Al Dr. Javier Llorca, por haberme dado la oportunidad de trabajar y aprender con él. A mi tutora de la especialidad de Medicina Familiar y Comunitaria, Dra Covadonga Villabrille Arias, que me enseñó que los enfermos antes que pacientes son personas. A mis compañeros del Servicio de Anestesiología , Reanimación y Tratamiento del Dolor del Hospital del Mar-Esperança de Barcelona, por el cariño recibido durante mi residencia y por su dedicación a la docencia de la anestesiología, su constante estímulo y exigencia a los residentes al estudio e investigación en anestesiología. A mis compañeros del Servicio de Anestesiología, Reanimación y Tratamiento del Dolor del Hospital Sierrallana de Torrelavega, que consiguen un milagro cada día.
Quiero dedicar este trabajo … A mis padres, Ángel y Rosa María, y mis hermanos Juan Manuel e Isabel que siempre me han acompañado y apoyado, sin ellos y su cariño no hoy no sería nada…de nada.
“Cuando dos o más explicaciones se ofrecen para un fenómeno, la explicación completa más simple es la preferible; es decir, no deben multiplicarse las entidades sin necesidad” Guillermo de Ockham (1280-1349) “Cuando puede medirse aquello de lo que se habla y expresarlo en números, puede decirse que sabes algo acerca de ello; cuando no puedes medirlo, cuando no puedes expresarlo en números, el conocimiento es pobre e insatisfactorio”. William Thomson, Lord Kelvin (1883). “Si la hipótesis no se conforma con los hechos hay que rechazarla sin piedad, e imaginar otra explicación exenta de reproche. Impongámonos severa autocrítica, basada en la desconfianza en nosotros mismos. Durante el proceso de comprobación, pondremos la misma diligencia en buscar los hechos contrarios a nuestra hipótesis que los que puedan favorecerla. Evitemos encariñamientos excesivos con las propias ideas, que debe hallar en nosotros, no un abogado, sino un fiscal”. Santiago Ramón y Cajal. “Reglas y Consejos sobre Investigación Científica” (1898) “…we think that the major methodological challenges in clinical-practice research have to do with preventing bias, not with performing statistical analyses.” Brian Haynes, Dave Sackett, Gordon Guyatt, Peter Tugell. “Clinical Epidemiology. How to do clinical practice research”. Third edition. 2006
Fuentes de financiación El presente trabajo se ha financiado con los fondos del “V Premio de Metodología de Investigación” concedido por el Instituto de Formación e Investigación Marqués de Valdecilla” (IFIMAV) del curso “Elaboración de un protocolo de investigación para investigadores emergentes”, por el proyecto “Pentoxifilina en pacientes con sepsis y shock séptico. Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, triple ciego, controlado con placebo”.
INDICE GENERAL ÍNDICE DE TABLAS………………………………………………………………………......1
ÍNDICE DE FIGURAS……………………………………………………………………........3
ÍNDICE DE ANEXOS ……………………………………………………………………….....5
ABREVIATURAS……………………………………………………………………..............7
RESUMEN……………………………………………………………………………………...9
SUMMARY……………………………………………………………………………............11
I. INTRODUCCION………………………………………..………………………………....15
II. HIPÓTESIS ………………………………………………………………………………..23
III. OBJETIVOS ………………………………………………………………………………27
IV. MATERIAL Y MÉTODOS ………………………………………………………………31
· IV.1. Estudios, participantes e intervenciones…………………………………………...31
· IV.2. Medidas de resultado…………………………………………………………………31
· IV.3. Estrategia de búsqueda bibliográfica……………………………….......................31
· IV.4. Valoración de la calidad metodológica…………………………………...............41
· IV.5. Análisis de datos…………………………………………………………….……….42
V. RESULTADOS …………………………………………………………………….……..47
· V.1. Estudios finalmente incluidos, y análisis de la calidad……………………47
· V.2. Mortalidad hospitalaria por todas las causas………………………………59
· V.3. Niveles de TNF alpha ………………………………………………………..63
· V.4. Niveles de IL-6………………………………………………………………...66
· V.5. Valoración de la gravedad tras el tratamiento……………………………..69
· V.6. Efectos adversos ……………………………………………………………..71
· V.7. Sesgo de Publicación…………………………………………………………71
VI. DISCUSIÓN……………………………………………………………………………….75
· VI.1. Eficacia y seguridad de la PTX en sepsis y shock séptico……………....75
· VI.2. Cuestiones metodológicas relativas al metaanálisis…………………......77
· VI.3. Impacto clínico de los resultados: implicaciones en la práctica clínica...80
VII. CONCLUSIONES..……………………………………………………………………....85
VIII. BIBLIOGRAFÍA.………………………………………………………………………...89
ANEXOS.……………………………………………………………………………………...95
1
íNDICE DE TABLAS
Tabla 1 .Características de los estudios excluidos………………………………………..39
Tabla 2 .Características de los estudios incluidos……………………………………..49-55
Tabla 3. Criterios diagnósticos de sepsis y shock séptico en los estudios primarios con neonatos………………………………………………………………………………….........56
Tabla 4. Riesgo de sesgo de los estudios: Valoración de la calidad metodológica según los métodos de valoración Cochrane………………………………………………………..57
Tabla 5. Heterogeneidad global y en función de los subgrupos predeterminados de acuerdo a la edad y la calidad metodológica de los estudios….....................................58
3
íNDICE DE FIGURAS
Figura 1. Esquema de identificación de los estudios……………………………………………….34
Figura 2. Mortalidad global agrupada por edad……………………………………………………...61
Figura 3. Mortalidad agrupada por edad. Estudios con IGC ≥ 7 puntos……………………….....62
Figura 4. Niveles plasmáticos de TNFα tras tratamiento con PTX. Todos los estudios………...64
Figura 5. Niveles plasmáticos de TNFα tras tratamiento con PTX. Estudios con IGC ≥ 7……..65
Figura 6. Niveles plasmáticos de IL-6 tras tratamiento con PTX. Todos los estudios……….….67
Figura 7. Niveles plasmáticos de IL-6 tras tratamiento con PTX. Estudios mayor calidad….….68
Figura 8. Valoración de la gravedad según escalas tras tratamiento con PTX…………………70
Figura 9. Valoración del sesgo de publicación en los 12 estudios que analizaron mortalidad, mediante Funnel plot…………………………………………………………….…..………….72
5
íNDICE DE ANEXOS
ANEXO I: Recomendaciones de la Surviving Sepsis Campaing………………………………….77
ANEXO II: Criterios Diagnósticos de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, sepsis grave y shock séptico…………………………………………………………………………………………….83
ANEXO III: Escala de valoración de daño orgánico APACHE II………………………………......87
ANEXO IV: Criterios para juzgar el riesgo de sesgo con la herramienta de valoración de “Riesgo de sesgo”……………………………………………………………………………………….91
ANEXO V: Resultado de la búsqueda bibliográfica en bases de datos electrónicas……..….....97
ANEXO VI: Protocolo de Ensayo Clínico Aleatorizado multicéntrico internacional. Modelo normalizado ‘Programa Intramuros CAIBER 2010’………………………………………………..100
6
7
ABREVIATURAS · AAT: Alfa1- antitripsina · ACCP: American College of Chest Physicians · ALI: Acute lung injury · AMPc: Adenosin monofostato cíclico · APACHE: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation · ASA: American Society of Anesthesiologists · CENTRAL: Cochrane Central Register of Controlled Trials · CMA: Comprehensive Meta-Analysis · CORTICUS: Corticosteroid therapy of septic shock study · DE: Desviación Estándar · DrotAA: Drotecogina alfa activada (Proteína C activada recombinante humana) · DSM: Diferencia estandarizada de medias · ECA: Ensayo Clínico Aleatorizado · ECN: Enterocolitis necrotizante · EMBASE: Excerpta Medica data BASE · ESA: European Society of Anesthesiology- Euroanesthesia · ESICM: European Society of Intensive Care Medicine · FDA: Food and Drug Administration · FiO2: Fracción inspirada de oxígeno · HES: Hidroxi-etil-almidol solution · HUMV: Hospital Universitario Marqués de Valdecilla · IFIMAV: Instituto de Formación e Investigación Marqués de Valdecilla · IGC: Índice Global de Calidad · IL6: Interleucina 6 · LILACS: Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud · MOD: Multiorgan Disfunction · OR : Odds Ratio · paO2: Presión arterial de oxígeno · PCR: Proteína C reactiva · PRISMA: Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses. · PROWESS: Protein C worldwide evaluation in severe sepsis · PTX: Pentoxifilina · SAPS: Simplified Acute Physiology Score · SCCM: Society of Critical Care Medicine · SDRA: Síndrome de distress respiratorio del adulto · SSC: Surviving Sepsis Campaign · TA: Tensión arterial · TAM: Tensión arterial media · TNF α: Factor de Necrosis Tumoral alfa · TNFRs: Receptor soluble de Factor de Necrosis Tumoral · UCI: Unidad de Cuidados Intensivos · VM: Ventilación mecánica
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RESUMEN Objetivos
Valorar el efecto de la pentoxifilina (PTX) en la mortalidad de pacientes con
sepsis y shock séptico. Valorar los efectos de la PTX en los niveles plasmáticos
de factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) e interleucina 6 (IL-6) y tras el
tratamiento con PTX.
Metodología
Se realizó una búsqueda exhaustiva en las principales bases de datos
bibliográficas electrónicas: “Cochrane Central Register of Controlled Trials
(CENTRAL)”; “Medline a través de PubMed”; “Excerpta Medica data BASE”
(EMBASE); “ISI Web of Knowledge” y “LIteratura LAtinoamericana y del Caribe
en Ciencias de la Salud (LILACS)”; así como en los principales sitios web de la
especialidad.
Se complementó con una búsqueda manual a partir de las referencias
bibliográficas de los artículos encontrados. Se incluyeron todos los estudios
observacionales, aleatorizados o cuasi-aleatorizados en neonatos y adultos de
todas las edades, diagnosticados de sepsis o shock séptico, en los que un
grupo de pacientes hubiera recibido tratamiento endovenoso con PTX,
comparado con un grupo control que hubiera recibido el tratamiento estándar
únicamente, o más placebo. Los datos se agruparon en metaanálisis usando el
método de efectos aleatorios o de efectos fijos, según procediera, tras el
estudio de la heterogeneidad estadística mediante la Q de Cochran y su test de
heterogeneidad, y los estadísticos τ2, τ e I2. Se investigó el origen de la
heterogeneidad, así como el sesgo de publicación.
Resultados
Seis estudios de sepsis neonatal informaron como resultado ‘mortalidad
intrahospitalaria’ y seis en adultos. Los estudios individuales mostraron
variabilidad en los resultados, y solo uno de ellos alcanzó significación
estadística. La heterogeneidad global fue baja (I2=5,5%, Q=11,6, p=0,39).
Mediante la agrupación de datos por el modelo de efectos fijos, la OR resultó
0,35, IC 95% (0,16 a 0,75) en sepsis neonatal (244 pacientes), y 0,78, IC 95%
10
(0,41 a 1,51) en adultos (179 pacientes). La OR global de los 12 estudios fue
0,56, IC 95% (0,34 a 0,92). Cuando se restringió a los estudios de mayor
calidad, la asociación fue más fuerte en neonatos: OR 0,12, IC 95% (0,02 a
0,7) (164 pacientes).
Cinco estudios informaron de niveles plasmáticos de TNFα tras tratamiento con
PTX, mostrando una heterogeneidad elevada (I2=78,41%, Q=18,5, p < 0,001).
Ponderando por el método de efectos aleatorios el efecto global alcanzó
significación estadística: g de Hedges -0,98, IC 95% (-1,75 a -0,22). Cuatro
estudios informaron de niveles plasmáticos de IL-6 tras tratamiento con PTX
(I2=86,2%, Q=21,8, p<0,001). Mediante el modelo de efectos aleatorios, el
efecto global no alcanzó significación estadística: g de Hedges -0,53, IC 95% (-
1,59 a 0,52).
En ninguno de los estudios se observaron efectos secundarios que obligasen a
detener el tratamiento con PTX, incluyendo efectos adversos hematológicos
que afectasen al recuento y función plaquetaria, leucocitos o hematíes.
La prueba de sesgo de publicación en los 12 estudios que informaron sobre
mortalidad (n=12 observaciones) no mostró asimetría que favoreciese el
tratamiento con PTX (intersección del test de regresión de Egger = -0,02; p=
0,99, contraste bilateral). El ajuste de Trim y Fill no incluyó ningún estudio ni
por la izquierda ni por la derecha.
Conclusiones
Añadir PTX al tratamiento habitual de la sepsis y el shock séptico reduce la
mortalidad, especialmente en neonatos. Este efecto positivo puede ser
explicado por la reducción de los niveles plasmáticos de citoquinas pro-
inflamatorias, como la IL-6 y especialmente el TNFα. Muchos de los estudios
pueden estar afectados por deficiencias metodológicas que podrían explicar los
resultados contradictorios. Sería pertinente la realización de un ECA en adultos
con diseño y tamaño muestral adecuados.
11
SUMMARY
Objetives
To assess the effects of pentoxifylline (PTX) on mortality in patients with severe
sepsis and septic shock. To assess the effects of pentoxifylline (PTX) on
plasmatic levels of interleukin 6 and Tumour Necrosis factor alpha (TNFα ) after
treatment with PTX.
Methodology We searched in “Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)”;
“PubMed (Medline); Excerpta Medica data BASE (EMBASE)”; “ISI Web of
Knowledge and “LIteratura LAtinoamericana y del Caribe en Ciencias de la
Salud (LILACS)”; for observational, randomized or quasi-randomized trials in
children or adults (all ages), in which an intravenous PTX treated group was
compared with a non-treated group receiving a standard treatment given either
alone or with placebo. Pooled estimates were obtained using random-effects or
fixed-effects meta-analysis, as appropriate. Sources of heterogeneity between
studies were explored, as was publication bias
Results
Six studies reported ‘in hospital mortality’ outcome in neonatal Sepsis and six in
adults. Individual studies showed mixed results and only one of them yield
statistical significance. Overall heterogeneity was low (I2=5.5%, Q=11.6,
p=0.39). Under fixed effect model, Meta-analyzed OR was 0.35, 95% CI (0.16
to 0.75) in neonatal sepsis (244 patients), and 0.78, 95%CI (0.41 to 1.51) in
adults (179 patients). Overall OR in the 12 studies was 0.56, 95% CI (0.34 to
0.92). When restricting to high quality studies, the association was stronger for
neonates: OR 0.12, 95% CI (0.02 to 0.7) (164 patients).
Five studies reported plasmatic levels of TNF alpha showing a high
heterogeneity between them (I2=78.4%, Q=18.5, p<0.001). Overall effect yield
statistical significance by using the random effects model: Hedges´s g -0.98,
95% CI (-1.75 to -0.22). Four studies reported plasmatic levels of IL6 after PTX
12
treatment (I2=86.2%, Q=21.8, p<0.001), with and overall no significant
Hedges´s g of -0.53, 95% CI (-1.59 to 0.52).
Adverse effects that forced to stop PTX treatment, including haematological
adverse effects of pentoxifylline affecting platelet, leukocyte and red cell
function, were not observed in the included trials.
Testing for publication bias including all the studies analyzing mortality (n=12
observations) did not show asymmetry favouring PTX (Egger´s regression
intercept= -0.02; p=0.99, two tails). Trim and Fill adjustment did not include any
imputed study.
Conclusions
PTX in addition to standard treatment of sepsis or septic shock reduce mortality,
especially in neonates. The effect could be explained by reduced plasma levels
of pro-inflammatory cytokines, especially TNF alpha. Most of the studies might
be affected by methodological deficiencies that could explain mixed results. A
large study is required in order to corroborate efficacy and safety in adults.
13
I Introducción
Introducción
15
I. INTRODUCCION
La incidencia de la sepsis y el shock séptico está en aumento debido
principalmente al envejecimiento de la población (Annane et al. 2003; Iñigo et
al. 2003). A nivel mundial, la sepsis grave ocurre en tres personas por cada
1.000 habitantes cada año representando el 2% de las altas hospitalarias
(Angus et al. 2001). Aproximadamente un 3% de estos pacientes desarrollará
shock séptico (Rangel-Frausto et al. 1998) que representa el 30% de los
ingresados en las unidades de cuidados intensivos (Vincent et al. 2006).
En España la sepsis grave presenta una incidencia de 14,1 casos por cada
10.000 habitantes-año, con una mortalidad intrahospitalaria global del 33%, con
una incidencia que aumenta en las edades extremas de la vida: 86,4 casos
/10.000 habitantes en menores de 1 año y 230,8 /10.000 en mayores de 84
años y un coste estimado en 2001 en la Comunidad Autónoma de Madrid de
70 millones de euros al año (Iñigo et al. 2006). El shock séptico, en España
presenta una incidencia global de 31 casos por cada 100.000 habitantes-año y
una mortalidad del 45% (Esteban et al. 2007).
Con la intención de reducir en un 25% la mortalidad por shock séptico para el
año 2009, en 2004 se publicaron las recomendaciones de la Surviving Sepsis
Campaign (SSC), actualizadas en 2008 (Anexo I) (Dellinger et al. 2004;
Dellinger et al. 2008). La aplicación de estas medidas en 15.022 pacientes de
165 UCIs de Europa, Estados Unidos y Sudamérica, consiguió una reducción
de la mortalidad del 37% al 30,8% (Levy et al. 2010); en España la reducción
de la mortalidad con la aplicación de las medidas propuestas por la campaña
fue del 44% al 39,7% (Ferrer et al. 2008), y más recientemente la aplicación de
estas recomendaciones en el Hospital Universitario Marqués de Valdecilla,
Cantabria (España), consiguió reducir la mortalidad por shock séptico del
57,3% d a un 37,5% (Castellanos-Ortega et al. 2010).
Introducción
16
La pentoxifilina (PTX) es un derivado de la metilxantina que actúa como
inhibidor de la fosfodiesterasa y ha mostrado numerosos potenciales efectos
beneficiosos mediante la modulación de la inflamación en modelos humanos y
animales de sepsis, a través de la supresión de diferentes citoquinas como el
factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) en macrófagos, o la interleucina 1,
interleucina 6 (IL-6), interleucina 8 e interleucina 10. (Doherty et al. 1991;
D´Hellencourt et al. 1996; Kreth et al. 2010; Gonzalez-Espinosa et al. 2011).
La PTX inhibe la producción del TNFα en macrófagos (Doherty et al. 2009) e
IL-6 (D´Hellencourt et al. 1996), por mediación de los receptores de adenosina
A2A en leucocitos polimorfonucleares y linfocitos T (Kreth et al. 2010)
estimulados por lipopolisacarido (Doherty et al. 1991; D´Hellencourt et al.
1996; Kreth et al. 2010).
El TNFα aumenta la peroxidación de ácido araquidónico, activa los leucocitos
polimorfonucleares, aumenta los eicosanoides, así como su propia producción,
estableciendo un círculo que aumenta la respuesta pro-inflamatoria (Jaattela et
al. 1991; Vilcek et al. 1991). La inhibición de la producción de TNFα cortaría
este círculo y por ello mejoraría el pronóstico de los procesos inflamatorios.
La producción de IL-6 sería estimulada por el TNFα y la IL 1; estos mediadores
son secretados con anterioridad pero poseen una vida media más corta. La IL-
6 regula el crecimiento y diferenciación de los linfocitos, activa las células NK y
los neutrófilos y posee un papel regulador de la respuesta pro-inflamatoria
induciendo la liberación del receptor soluble TNF (TNFRs) y del receptor
antagonista de la IL 1 (IL 1ra) (Giannoudis et al. 2008).
Por ello, hay estudios observacionales en pacientes con sepsis, shock séptico y
politraumatismo, en los que se ha relacionado el incremento de los niveles de
Introducción
17
TNFα e IL-6 con el aumento de la mortalidad en estos pacientes (Martin et al.
1997; Frink et al. 2009).
En ensayos clínicos aleatorizados, la administración de PTX intravenosa ha
reducido los niveles plasmáticos de TNFα e IL-6 en pacientes con malaria
como coadyuvante del tratamiento antipalúdico (Wenisch et al. 1998) y en
pacientes en hemodiálisis (González-Espinosa et al. 2011). En un ensayo
clínico aleatorizado en pacientes sometidos a cirugía mayor cardiotorácica que
presentaban APACHE II ≥ 19 a las 24 horas de la intervención, la
administración de PTX 1,5 mg/Kg/h durante 7 días disminuyó la frecuencia de
fallo multiorgánico (días de ventilación mecánica, necesidad de terapia renal
sustitutiva y días de ingreso en UCI), sin que se registrasen efectos adversos
en los pacientes que recibieron PTX (Hoffman et al. 1998).
Asimismo la PTX se relacionado con otra variedad de efectos fisiológicos a
nivel celular, vascular y endotelial (Boldt et al. 1996; Wang et al. 1996). En este
sentido, en modelos animales de sepsis y shock séptico, la PTX también
tendría efectos beneficiosos relacionados con un aumento de la flexibilidad
eritrocitaria y leucocitaria (Betticher et al. 1993); preservación de la barrera
intestinal, (Costantini et al. 2009a; Costantini et al. 2009b), y protección frente a
la translocación bacteriana del intestino al torrente circulatorio que ocurre
durante la sepsis y el shock séptico, fenómeno que constituye un auténtico
caballo de Troya en estos pacientes, que con independencia del foco inicial
experimentan una nueva fuente de infección con las bacterias que escapan de
la luz del intestino al torrente sanguíneo por perdida de la integridad de la
barrera intestinal (Kocdor et al. 2002); protección frente a la disfunción
pulmonar (Oliveira et al. 2010), y protección frente a la insuficiencia renal aguda
inducida por endotoxina (Wang W et al. 2006) en los animales que recibieron
PTX.
Introducción
18
Por todo ello, se pensó que la PTX podría ser beneficiosa en el manejo clínico
de la sepsis y el shock séptico, publicándose diferentes estudios clínicos al
respecto. Sin embargo, la evidencia del beneficio clínico no es consistente, ya
que los estudios presentan resultados contradictorios (Boldt et al. 1996b;
Lauterbach et al. 1999; Zeni et al. 1996; Selim et al. 2004; Adel et al. 2010).
Estos estudios publicados se han centrado en neonatos (Lauterbach et al.
1999; Selim et al. 2004; Adel et al. 2010) y adultos (Boldt et al. 1996b; Zeni et
al. 1996). No todos los estudios usan los criterios diagnósticos normalizados de
sepsis o shock séptico de la ACCP/SCCM (Bone et al. 1992; Levy et al. 2003)
(ver anexo II). Algunos estudios son observacionales (Lauterbach et al. 1994;
Staudinger et al. 1996) en los que el grupo tratado se compara con una cohorte
histórica. En otros estudios, el diseño es de brazos paralelos en los que la
intervención es aleatorizada (Lauterbach et al. 1996) o cuasi-aleatorizada (Adel
et al. 2010). El grupo control empleado en estos estudios presenta asimismo
variabilidad: en unos estudios el grupo control solo ha sido tratado con
tratamiento estándar habitual, en otros estudios han sido tratados con suero
salino como placebo (Lauterbach et al. 1999), mientras que en otros estudios
han sido tratados con soluciones de hidroxi-etil-almidón (HES) de bajo peso
molecular o albúmina humana (Boldt et al. 1996c) en lugar de suero salino.
El diferente diseño de los estudios, el uso de diferentes grupos control, la
diferente edad de los pacientes o los diferentes criterios diagnósticos de sepsis
o shock séptico, podrían ser fuentes de heterogeneidad que explicaran los
diferentes resultados.
Por otra parte la calidad desigual y la falta de validez interna debida a
deficiencias metodológicas en algunos estudios podrían explicar también estos
resultados contradictorios. Finalmente, estos estudios carecen de potencia
estadística suficiente para obtener resultados estadísticamente significativos:
Introducción
19
en ningún estudio se reclutaron más de 50 pacientes y en ninguno de ellos se
justificó el tamaño muestral y la precisión.
Este proyecto pretende evaluar, mediante el uso de un cuestionario
estandarizado, la calidad de estos estudios publicados en los cuales los efectos
de la PTX sean evaluados en sepsis y shock séptico, realizando un
metaanálisis de los resultados en cuanto mortalidad, y niveles de TNFα e IL-6,
estudiando las diferentes fuentes de heterogeneidad, así como el sesgo de
publicación.
II Hipótesis
Hipótesis
23
II.HIPÓTESIS
La administración de PTX endovenosa como adyuvante del tratamiento
habitual de la sepsis y shock séptico, se asocia con una reducción de la
mortalidad. Asimismo, se asocia con una reducción de los niveles plasmáticos
de TNFα e IL-6 al finalizar el tratamiento, y con una disminución de la
disfunción orgánica según la valoración en escala APACHE II (Knaus et al.
1985) (Anexo III).
III Objetivos
Objetivos
27
III. OBJETIVOS
Principal:
Estudiar a través de un metaanálisis de los estudios primarios, el impacto
clínico de la PTX endovenosa como adyuvante del tratamiento habitual de la
sepsis y shock séptico, en la mortalidad de estos pacientes. Analizar esta
asociación en función de la calidad metodológica de los estudios primarios.
Secundarios:
1) Analizar mediante metaanálisis de los estudios primarios, el impacto de
la PTX en la reducción de los niveles plasmáticos de TNFα e IL-6 al final
del tratamiento en el grupo de pacientes que recibieron PTX con respecto a
los controles.
2) Analizar mediante metaanálisis de los estudios primarios el impacto de
la PTX en la disminución de la disfunción orgánica, según la valoración con
la escala APACHE II.
IV Material y métodos
Material y Métodos
31
IV. MATERIAL Y MÉTODOS
IV.1. Estudios, participantes e intervenciones
Se realizó una búsqueda bibliográfica de estudios observacionales,
aleatorizados o cuasi-aleatorizados de pacientes diagnosticados de sepsis,
sepsis grave o shock séptico en niños y adultos de todas las edades, en los
que un grupo de pacientes tratados con PTX endovenosa, fue comparado con
un grupo control que recibió el tratamiento habitual de la sepsis (reanimación
con fluidos, catecolaminas, antibióticos, ventilación mecánica, técnicas de
depuración renal…), solo o acompañado con placebo.
IV.2. Medidas de resultado
El resultado principal fue mortalidad por cualquier causa en UCI y en hospital.
Los resultados secundarios fueron los niveles plasmáticos de TNFα e IL-6, y la
disfunción orgánica en escala APACHE II al finalizar el tratamiento.
IV.3. Estrategia de búsqueda bibliográfica
Se consultaron las principales bases de datos bibliográficas internacionales:
Cochrane Central of Register of Controlled Trials (CENTRAL) (Cochrane
Library, issue 11, 2011), Medline a través de Pubmed (hasta 2011), Excepta
Medica data BASE (EMBASE) (desde 1980 hasta 2011), ISI Web of
Knowledge (desde 1970 hasta 2011), and LIteratura LAtinoamericana y del
Caribe en Ciencias de la Salud (LILACS) (hasta 2011).
Material y Métodos
32
Se identificaron todos los estudios primarios relevantes (publicados, y en vías
de publicación) hasta Noviembre de 2011, mediante la estrategia:
[(“pentoxifylline” OR “phospodiesterase inhibitors*”) AND (sepsis OR “septic
shock”)], en texto libre y sin aplicar ningún límite en la estrategia de búsqueda.
También se realizó una búsqueda manual en las referencias bibliográficas de
los estudios recuperados. Cuando fue necesario, se consultó con los autores
para obtener información adicional.
De la búsqueda en Medline a través de PubMed resultaron 499 estudios
primarios, EMBASE 1.352 en LILACS 471 estudios, 371 en ISI Web of
Knowledge 373 y 25 en la base de datos CENTRAL de Cochrane.
Se realizó una primera selección de los estudios relevantes en la que se
incluyeron todos los estudios epidemiológicos realizados en humanos de
pacientes con sepsis o shock séptico escritos en inglés, francés o castellano,
en los que fue posible extraer datos para el cálculo de las medidas de
resultado. Quedaron excluidos los estudios realizados en modelos animales, in
vitro y en otras enfermedades diferentes a la sepsis y shock séptico. En una
segunda selección se excluyeron aquellos estudios primarios en los que se
administró la PTX vía oral, no se informaron los resultados de forma
individualizada para sepsis o shock séptico, los controles no presentaron sepsis
o shock séptico, o informaron de resultados distintos a mortalidad, TNFα, IL-6 o
APACHE II. Los criterios de inclusión o exclusión se aplicaron a las referencias
encontradas, mediante la lectura de los resúmenes, o cuando fue necesario, de
la lectura completa de los estudios primarios.
A partir de los estudios que cumplieron los criterios de inclusión, se elaboró un
formulario sistematizado de recogida de todos los datos relevantes en cada uno
de ellos, para el manejo más ágil de la información. En la figura 1 se presenta
el diagrama de flujo para identificar los estudios primarios e informar acerca de
Material y Métodos
33
los motivos de exclusión. En el Anexo V se presenta en detalle los resultados
de cada búsqueda bibliográfica.
Material y Métodos
34
Figura 1. Esquema de identificación de estudios observacionales, aleatorizados o cuasi-aleatorizados de pacientes diagnosticados de Sepsis grave o Shock séptico, en los que un grupo de pacientes tratados con PTX endovenosa, fue comparado con un grupo control que recibió el tratamiento habitual de la sepsis, solo o acompañado con placebo.
Resultados de la estrategia de búsqueda (n= 2.720 referencias) -CENTRAL de Cochrane (n=25) -LILACS (n= 471) -Medline (PubMed) (n= 499) -Web of Knowledge (n= 373) - EMBASE (n= 1.352)
Estudios seleccionados para lectura completa (n= 20)
Excluidos en base al titulo o abstract (n= 2.619 referencias) -Estudios experimentales in vitro o en modelos animales -Revisiones/Editoriales/Casos clínicos individuales -En otras enfermedades
Estudios finalmente incluidos (n= 13)
Excluidos en base al texto completo (n= 7 referencias) -Lenguaje distinto al Inglés, Español o Francés (n=0) -PTX i.v. en pacientes sépticos, pero informan de resultados distintos a mortalidad, TNF, IL6 o APACHE (n=1) (Boldt et al. 1995) -PTX administrada vía oral en pacientes sépticos (n=1) (Schattner et al. 1997) -PTX i.v. pero no en sepsis (solo en pacientes con diagnóstico de peritonitis perforada) (n=2) (Shukla et al. 2001; Sireesh et al. 2008) -PTX i.v. en pacientes sépticos, pero los controles fueron pacientes de la UCI sin sepsis (n=1) (Bacher et al. 1997) -Estudios in vitro en muestras de sangre tratadas con PTX (n=2) (Mandi et al. 1995*; D’Hellencourt et al. 1996) *obtenido tras contacto por email con el autor
Estudios finalmente analizados (n= 12)** ** En una ocasión (Boldt et al. 1996ª; Boldt et al. 1996b), hubo una publicación repetida respecto al mismo estudio. Para el análisis de los datos, solo seleccionamos los datos proporcionados por Boldt et al. 1996ª, porque Boldt et al. 1996b solo reportó mortalidad después del 5º día de tratamiento.
Observacionales (n=2) Quasi-aleatorizado (n=1) Ensayos Clínicos Aleatorizados (n=9)*** *** Un estudio (Elewa et al. 2003) cumplió los criterios de inclusión en base al abstract pero no fue posible obtener una copia del texto completo. Como la información de mortalidad estaba disponible en el abstract, fue incluido para el análisis de los datos y tratado como missing en el análisis de calidad
Material y Métodos
35
Se incluyeron resultados de los estudios si existieron datos individuales para
sepsis o shock séptico.
En un estudio (Staubach et al. 1998), se mencionó en el texto que “No se
encontraron diferencias estadísticamente significativas durante el tratamiento
en niveles plasmáticos de IL-6 y TNFα” sin que se aportara más información en
el texto del artículo. Tras el contacto con el autor no fue posible la obtención de
información adicional, por lo que no fue incluido en el análisis de los datos de
TNFα o IL- 6.
Dos estudios realizados en pacientes con perforación gástrica, duodenal o ileal,
y peritonitis secundaria fueron excluidos por no ofrecer datos individualizados
de sepsis o shock séptico (Shukla et al. 2001; Sireesh et al. 2008).
Se excluyó un estudio primario por que el tratamiento de los pacientes con
sepsis la PTX se administró por vía oral en combinación con dexametasona y
colchicina Los pacientes que recibieron PTX vía oral presentaron
concentraciones plasmáticas de TNFα significativamente menores durante las
48 horas siguientes al inicio del tratamiento (Schattner et al. 1997).
Un estudio (Boldt et al. 1995) reportó datos únicamente de IL 10, pero no de IL
6 ni de TNFα, por lo que no fue incluido en el análisis. Las características de
estos 4 estudios excluidos se presentan en la tabla 1.
Un estudio (Elewa et al. 2003) cumplió los criterios de inclusión por la
información contenida en el abstract. El artículo se busco a través de la
Biblioteca Marquesa de Pelayo del HUMV en el catálogo colectivo de la red de
bibliotecas universitarias españolas (REBIUN) y en el catálogo colectivo de
bibliotecas biomédicas españolas (C-17). Fue pedido a la British Library,
cancelándose la petición porque no consiguieron encontrar el número de la
revista. Adicionalmente fue solicitado desde la Universidad de Cantabria a
SUBITO (red de bibliotecas alemanas). No fue posible obtener una copia del
Material y Métodos
36
texto completo del artículo. Como la información de mortalidad estaba
disponible en el abstract, fue incluido para el análisis de los datos, pero fue
excluido del análisis de calidad y por lo tanto, tratado como missing en el en el
análisis por subgrupos de calidad metodológica
En una ocasión (Boldt et al. 1996a; Boldt et al. 1996b), hubo una publicación
repetida respecto al mismo estudio. Se incluyeron ambos estudios,
especificando que ambos venían de la misma investigación. Para el análisis de
los datos, solo seleccionamos los datos proporcionados por Boldt et al 1996a
porque Boldt et al 1996b solo reportó mortalidad después del 5º día de
tratamiento.
Adicionalmente se realizó una búsqueda de resúmenes de comunicaciones
orales o mediante poster, a través de las actas de los principales congresos de
la especialidad:
1) Abstracts de congresos de la “Society of Critical Care Medicine”: se
localizaron a través de la web de la revista Critical Care Medicine. Se
obtuvieron online las actas de los congresos desde los años 2005 al
2011, y se buscó manualmente en cada una de estas actas.
Asimismo se buscaron artículos originales desde los años 1973 a
2011, en la propia revista “Critical Care Medicine” introduciendo la
palabra “pentoxifylline” en su buscador.
2) Abstracts de congresos de la “European Society of Intensive Care
Medicine (ESICM)”: se obtuvieron online a través de la web de
específica de esta sociedad (http://www.esicm.org/07-congresses/0D-
past-congresses/abstracts.asp) las actas desde los años 2003 al 2009.
Se buscó manualmente en cada una de estas actas. Las actas desde el
2010 al 2011 se obtuvieron online a través de los suplementos
específicos relativos a estos congresos publicados en la revista
“Intensive Care Medicine”. Los abstract en estos suplementos se
Material y Métodos
37
buscaron introduciendo la palabra “pentoxifylline” en el buscador de la
revista.
3) Se buscaron artículos originales desde los años 1996 al 2011, en la
propia revista “Intensive Care Medicine” introduciendo la palabra
“pentoxifylline” en su buscador.
4) Abstracts de congresos de la “European Society of Anaesthesiology
(ESA)- Euroanaesthesia”: se obtuvieron online a través de la web de
específica de esta
sociedad(http://www.euroanesthesia.org/sitecore/content/Publications/Ab
stract%20Books.aspx) las actas desde los años 2004 al 2011. Se buscó
manualmente en cada una de estas actas.
5) Abstracts de los annual meetings de la “American Society of
Anesthesiologists (ASA)”: se obtuvieron online a través de la web de
específica de esta sociedad
(http://www.asaabstracts.com/strands/asaabstracts/abstractArchive.htm;j
sessionid=6BD5C6690DA46D4D4CACAA71EC730496) las actas desde
los años 2000 al 2011. Se buscó manualmente en cada una de estas
actas.
6) Abstracts de los “International Symposium on Intensive Care and
Emergency Medicine (ISICEM)”: se obtuvieron online a través de la web
de específica de estos symposium
(http://www.intensive.org/1/Previous_Abs.asp) las actas desde los años
1997 al 2010. Se buscó manualmente en cada una de estas actas.
7) Por último, se buscaron artículos originales en las revistas Chest
(años 1970-2011); European Journal of Anaesthesia (1996 - 2011);
Anesthesiology (1966-2011) and Critical Care (1997-2011),
introduciendo la palabra “pentoxifylline” en sus correspondientes
buscadores online.
La búsqueda manual o por sitio web de revistas o abstracts de congresos no
ofreció más estudios primarios adicionales a los ya encontrados mediante
bases de datos electrónicas.
Material y Métodos
38
Finalmente, se intentaron localizar publicaciones derivadas de la búsqueda de
ensayos clínicos en curso o concluidos y no publicados identificados a través
de las páginas web: www.clinicaltrials.gov; www.controlled-trials.com
concluidos y www.who.int/ictrp, introduciendo la palabra “pentoxifylline” en sus
correspondientes motores de búsqueda online.
Se encontró un ensayo clínico en curso sobre el tratamiento de la sepsis
neonatal con PTX más IgM (Zekai, NCT01006499), cuyo resultado principal es
mortalidad por cualquier causa y resultados secundarios: desarrollo neurológico
y la reducción de marcadores biológicos de la inflamación, sin mencionar
cuáles. Este estudio no ha generado publicaciones aún.
Se identificaron otros dos estudios en marcha (Hammerman et al. 2005; Patole
et al. 2006) en que se administra PTX, pero fueron excluidos por centrarse
enterocolitis necrotizante en prematuros en lugar de sepsis o shock séptico a
pesar de que el resultado principal era mortalidad y secundario, entre otros, la
disminución de niveles plasmáticos de TNFα.
Material y Métodos
39
Tabla 1. Estudios excluidos.
Motivo de exclusión Estudio Diseño N de centros (país) Pacientes e intervención Resultados Otros
resultados
PTX vía oral Schattner et al. 1997
Ensayo clínico aleatorizado de forma abierta Departamento de Medicina de hospital universitario (Israel)
26 pacientes con sepsis fueron aleatorizados en dos grupos: Grupo PTX, n=10, recibió una combinación de dexametasona, colchicina y PTX vía oral, además del tratamiento habitual de la sepsis. Control, n=16, tratados únicamente con el tratamiento habitual de la sepsis, sin placebo
TNF α (UI/mL) Media (DE) 24h: PTX (n=10) 0 (0) Control (n=16) 3,96 (4,86) 48h: PTX (n=10) 1(2,5) Control (n=16) 5,57(6,13)
No sepsis o shock séptico
Shukla et al. 2001
ECA. Dos grupos paralelos, aleatorizado, placebo, doble ciego
Departamento de cirugía y farmacia de hospital universitario (India)
36 pacientes consecutivos con diagnóstico clínico y radiológico de peritonitis perforada de entre, 13 y 60 años. ·PTX, n=18, 200 mg/día durante 3 días. ·Control, n=18, Igual perfusión de suero salino.
Duración de ingreso en hospital: Media (Rango) PTX (n=18): 8 (6-17) Control (n=18): 11 (7-27) Infección herida PTX (n=18): 6 Control (n=18):12
APACHE II tercer día postoperatorio Media (DE) PTX (n=18): 8(2) Control(n=38) :9 (2)
No sepsis o shock séptico
Sireesh et al. 2008
ECA. Dos grupos paralelos, aleatorizado, placebo, doble ciego
Departamento de cirugía de hospital universitario (India)
50 pacientes consecutivos con diagnóstico clínico y radiológico de peritonitis perforada de entre, 13 y 60 años y APACHE < 16 preoperatorio. ·PTX, n=25, 200 mg/día durante 3 días. ·Control, n=25, Igual perfusión de suero salino.
Duración de ingreso en hospital: Media (DE) PTX (n=25): 6.84 (2.11) Control (n=25) 11,2(5,2) Infección herida PTX (n=25): 7/25 Control (n=25): 13/25
APACHE II tercer día postoperatorio Media (DE) PTX (n=25): 2,08 ( 1,80) Control (n=25) :2,36 (1,91)
Material y Métodos
40
Tabla 1 (continuación).
APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; DE: Desviación estándar; PTX: Pentoxifilina; TNFα: Factor de Necrosis Tumoral alfa: UI: Unidades Internacionales
Motivo de exclusión Estudio Diseño N de centros (país) Pacientes e intervención Resultados Otros
resultados
Reportó datos de IL-10, pero no de Il-6 ni TNF α
Boldt et al. 1995
ECA. 3 grupos paralelos: 1 grupo paralelo con trauma (n=20) y 2 grupos paralelos con sepsis secundaria a cirugía mayor no cardiovascular(n=40). Doble ciego, controlado con placebo.
UCI quirúrgica de hospital universitario (Alemania)
Los 40 pacientes adultos consecutivos con sepsis según criterios ACCP/SCCM 1992, con VM, secundaria a cirugía mayor (abdominal o torácica) sin trauma, fueron aleatorizados a:
PTX (n=20), 1,5 mg/Kg/h en perfusión continúa durante 5 días (tras 300 mg de dosis de carga)
Controles (n=20), suero salino similar como placebo
IL 10 (pgr/mL), media (SD) Niveles basales grupo PTX: 39(15,1) Niveles basales grupo control: 42,4(22) Durante el periodo de estudio (5 días), la IL-10 permaneció sin diferencias estadísticamente significativas entre el grupo tratado con PTX y el grupo Control
Material y Métodos
41
IV.4. Valoración de la calidad metodológica
La valoración de la presencia de los principales tipos de sesgos y de la calidad
metodológica global en cada estudio primario se realizó de forma
estandarizada usando los criterios de la “Cochrane Handbook for Systematic
Reviews of Interventions” (Higgins et al. 2011). Esta herramienta incluye 6
criterios, valorando cada criterio un tipo de sesgo específico
1) ¿La secuencia de asignación se generó de forma adecuada?
2) ¿La asignación de los pacientes a cada grupo fue oculta?
3) ¿Se previno que los pacientes, el personal y los evaluadores de resultados
conocieran el grupo de asignación de cada paciente?
4) ¿Las pérdidas fueron debidamente informadas?,
5) ¿El informe de los resultados está libre de sospecha de información parcial?
6) ¿Está el estudio aparentemente libre de otros sesgos?. (Anexo IV)
La presencia de sesgos se clasificó como “bajo riesgo de sesgo”, “alto riesgo
de sesgo” o “Dudoso”. Se asignó 2, 0 o 1 punto para cada opción
respectivamente, por lo que la obtención de baja puntuación significó un mayor
riesgo de sesgos y una menor calidad metodológica, mientras que
puntuaciones más altas representaron la existencia de un menor riesgo de
sesgos y una mayor calidad. A cada estudio se le asignó un Índice Global de
Calidad (IGC) que se calculó de la suma de la puntuación de cada criterio
anteriormente mencionado, por lo que este Índice presentó un rango de 0 a 12
puntos para cada estudio.
La recogida de datos se realizó siguiendo las recomendaciones de Chalmers
(Chalmers et al. 1991) y Santibañez (Santibañez et al. 2007), para intentar
minimizar el sesgo del observador: a cada artículo se le asignó un número de
identificación, eliminando los datos de la revista y los autores. Cada estudio
primario se evaluó independientemente por dos revisores (JL y MS). En
Material y Métodos
42
aquellos casos de discrepancia en la evaluación, se resolvió por consenso
entre los revisores, incluyendo un tercer evaluador (JAL) en caso necesario.
IV.5. Análisis de los datos
La variable resultado dicotómica (mortalidad) se agrupó y expresó como Odds
Ratio (OR) ponderada por el inverso de la varianza, con su correspondiente
intervalo de confianza del 95% (IC 95%). Se organizaron los datos de forma
que una OR < 1,0 significó reducción de la mortalidad tras la administración de
PTX.
Las variables resultado continuas (niveles plasmáticos de TNF α e IL-6,
puntuación en escala APACHE II y III) se agruparon mediante la diferencia
estandarizada de medias (DSM) con la corrección g de Hedges, con sus IC
95%. La corrección de la DSM mediante la g de Hedges minimiza el sesgo
que introduce la DSM al sobreestimar su valor absoluto, sobre todo en tamaños
muestrales pequeños (Borenstein et al. 2009).
El tipo de ponderación de los efectos del tratamiento en metaanálisis (efectos
fijos o aleatorios) se decidió tras el estudio de la heterogeneidad estadística
mediante la Q de Cochran y su test de heterogeneidad, y los estadísticos τ2 , T
e I2 . El estadístico I2 describe el porcentaje de la variación total entre los
estudios que es atribuible a heterogeneidad estadística, antes que al azar
(Higgins et al. 2003). El valor del estadístico I2 oscila entre 0% y 100%,
correspondiendo 25%, 50% y 75% con valores de heterogeneidad estadística
entre estudios baja, moderada y alta respectivamente (Higgins et al. 2003).
Valores de p en el test de heterogeneidad basado en la Q, menores de 0,10,
indicarán una heterogeneidad estadísticamente significativa a favor del uso del
el método de efectos aleatorios.
Material y Métodos
43
A priori, se establecieron las siguientes fuentes de heterogeneidad entre
estudios: calidad metodológica de los mismos, diseño de los estudios
(aleatorizado vs no aleatorizado), uso de suero salino como placebo, edad de
los pacientes (neonatos vs adultos), uso de criterios de confirmación
diagnóstica de sepsis o shock séptico.
Se realizó un análisis de subgrupos restringido a estudios de calidad alta (IGC
≥ 7) siempre y cuando fueran estudios aleatorizados, doble ciego, y con un
grupo control en el que el placebo únicamente incluyera suero salino en lugar
de hidroxi-etil-almidón (HES) de bajo peso molecular o albúmina humana (Boldt
et al. 1996c).
Se valoró la existencia de sesgo de publicación mediante la inspección visual
del diagrama de embudo (funnel plot) y la prueba de regresión asimétrica de
Egger (Egger et al. 1997; Higgins et al. 2011).
Todos los cálculos se realizaron con Review Manager (RevMan 5.0.25)
Cochrane Collaboration (RevMan 2008) y Comprehensive Meta-Analysis
(CMA v2) (Borenstein et al. 2005).
El metaanálisis se redactó siguiendo las recomendaciones de la declaración
Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses
(PRISMA) (Moher et al. 2009).
V Resultados
Resultados
47
V. RESULTADOS
V.1. Estudios finalmente incluidos y análisis de la calidad de los mismos
De acuerdo con los criterios de selección, se encontraron 13 estudios
originales: 9 ECAs (Lauterbach et al. 1996; Boldt et al. 1996a; Boldt et al.
1996b; Boldt et al. 1996c; Zeni et al. 1996; Staubach et al. 1998; Lauterbach et
al. 1999; Elewa et al. 2003 y Ali et al. 2006); 2 estudios cuasi-aleatorizados
(Selim et al. 2004; Adel et al. 2010) y 2 observacionales (Lauterbach et al.
1994; Staudinger et al. 1996).
Seis artículos estudiaron el tratamiento de la sepsis-shock séptico con PTX en
neonatos (Lauterbach et al. 1994, Lauterbach et al. 1996; Lauterbach et al.
1999; Selim et al. 2004; Ali et al. 2006; Adel et al. 2010) y 7 en adultos ( Boldt
et al. 1996a; Boldt el tal. 1996b; Boldt et al. 1996c; Staudinger et al. 1996; Zeni
et al. 1996; Staubach et al. 1998; Elewa et al. 2006). En la tabla 2, para cada
uno de los estudios primarios resultantes, se describe el tipo de diseño, el
número de centros participantes, los países donde se desarrolló cada estudio,
así como un resumen de los pacientes, las intervenciones y los resultados.
Dos estudios primarios, anteriormente mencionados (Boldt et al. 1996b; Boldt
et al. 1996c) proceden del mismo estudio, por lo que solo se analizaron los
datos de 12 estudios primarios. Todos los estudios primarios en población
adulta siguieron los criterios propuestos por la College of Chest Physicians/
Society of Critical Care Medicine Consensus Conference Repord
(ACCP/SCCM) en 1992 o 2003 (Bone et al. 1992; Levy et al. 2003).
Los criterios diagnósticos de sepsis y shock séptico en neonatos fueron muy
heterogéneos, por lo que son presentados en detalle en Tabla 3.
Resultados
48
En la Tabla 4, se presentan los resultados de la evaluación de la calidad de los
estudios primarios seleccionados. Existió una gran variabilidad en la calidad de
los distintos estudios, con un rango entre 2 y 11 entre los estudios de
puntuación más baja y el de mayor puntuación. El riesgo de sesgo fue alto o no
claro en la mayor parte de ellos. En los 10 estudios no observacionales la
mediana del IGC fue 7. Un artículo alcanzó la puntuación más alta con IGC=11
(Staubach et al. 1998). El estudio con puntuación más baja de la muestra fue
un estudio de sepsis neonatal con IGC= 2 (Selim et al. 2004).
Resultados
49
Tabla 2. Características de los estudios incluidos
Primer autor y año de
publicación Diseño N de centros
(país) Pacientes e intervención Resultados principales Otros resultados
Adel et al. 2010
Quasi-aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, dos grupos
paralelos. La asignación al tratamiento se realizó dependiendo del día de la
semana (ingresados en lunes y miércoles grupo control y en martes y
jueves PTX)
UCI neonatal Hospital
Universitario (Egipto)
37 neonatos con sospecha de sepsis neonatal en base a factores de riesgo y signos
físicos. PTX, 5 mg/Kg/h en perfusión
continua en 6 h, durante 6 días sucesivos.
Controles, similar infusión de solución de suero salino que
PTX.
Mortalidad en hospital PTX (n=17):4/17 Controles (n=20): 5/20
Incidencia de ECN: PTX:2/17, Controles:1/20 MOD ≥ 2 órganos: PTX: 4/17, Controles:11/20 Sangrado con repercusión clínica: PTX:4/17, Controles:12/20 Duración del ingreso en hospital (días),media (DE) PTX (n= 17): 22,6 (13,2) Controles (n= 20): 33,8 (16,2) Niveles plasmáticos de PCR Reducción en el grupo PTX de los niveles plasmáticos al tercer y sexto días tras tratamiento con respeto a controles.
Ali et al. 2006
ECA. 2 grupos paralelos. En los neonatos asignados a PTX se monitorizaron las reacciones
adversas.
UCI neonatal en un Instituto
Ciencias Médicas (India)
50 neonatos prematuros (edad gestacional menor de 37
semanas) con hemocultivo positivo para confirmar sepsis. PTX, 5 mg/Kg/h en perfusión
continua durante 6 horas al día, durante 3 días sucesivos,
además del tratamiento habitual de la sepsis.
Controles, solo fueron tratados con el tratamiento habitual de la
sepsis, sin placebo.
Mortalidad en hospital PTX (n= 25): 4/25 Controles (n= 25): 10/25
Incidencia de ECN: PTX: 2/25, Controles:7/25 Mortalidad por shock séptico: PTX: 1/10, Controles:7/9 Ventilación mecánica: (horas) PTX (n=25): 72, Controles (n=25): 120 Duración del ingreso en hospital (días),media PTX (n= 25): 15 Controles (n=25): 30
Resultados
50
Tabla 2 (continuación) Primer autor
y año de publicación
Diseño N de centros (país) Pacientes e intervención Resultados principales Otros resultados
Boldt et al. 1996a
ECA. 4 grupos paralelos: 2 grupos paralelos con trauma (n=30) y 2
grupos paralelos con sepsis secundaria a cirugía mayor (n=30).
Doble ciego, controlado con placebo.
UCI quirúrgica de hospital
universitario (Alemania)
30 pacientes adultos consecutivos con sepsis según
criterios ACCP/SCCM 1992, con VM, secundaria a cirugía mayor
(abdominal o torácica) sin trauma1.
PTX, 1,5 mg/Kg/h en perfusión continúa durante 5 días (tras 600
mg de dosis de carga) Controles, similar suero salino
Mortalidad en hospital PTX (n=15): 5/15 Controles (n=15): 7/15 Mortalidad durante el periodo de estudio (hasta el 5º día) PTX (n=15): 3/15 Controles (n=15): 4/15 Mortalidad tras el periodo de estudio (después de 5º día) PTX (n=12): 2/12 Controles (n=11):3/11
APACHE II al 5º día Media (DE) PTX (n=12): 15,0 (2,9) Controles (n=11): 16,8 (3,5)
Boldt et al.1996b*
ECA. Procede del mismo estudio que Boldt a. Cuatro grupos paralelos: 2 grupos paralelos con trauma (n=26) y 2 grupos paralelos sin trauma, (n=26) con sepsis secundaria a cirugía mayor. Doble ciego, controlado con placebo.
UCI quirúrgica de hospital universitario (Alemania)
26 pacientes adultos consecutivos con sepsis según criterios ACCP/SCCM 1992, con VM, secundaria a cirugía mayor (abdominal o torácica) sin trauma.
PTX, 1,5 mg/Kg/h en perfusión continúa durante 5 días (tras 600 mg de dosis de carga) Controls, similar suero salino
Mortalidad tras el periodo de estudio (después de 5º día) PTX (n=13): 1/13 Controles (n=13): 1/13
APACHE II al 5º día Media (DE) PTX (n=12): 16,6 (1,9) Controles (n=12): 17,2 (2,7)
Resultados
51
Tabla 2 (continuación) Primer autor
y año de publicación
Diseño N de centros (país) Pacientes e intervención Resultados principales Otros resultados
Boldt et al. 1996c
ECA. 3 grupos paralelos (1 tratamiento y 2 grupos control). Doble
ciego, controlado con placebo. El grupo control no recibió suero salino.
UCI quirúrgica de hospital
universitario (Alemania)
42 pacientes adultos consecutivos con sepsis según
criterios ACCP/SCCM 1992, con VM, secundaria a cirugía mayor
(abdominal o torácica) sin trauma1.
PTX, 1,4 mg/Kg/h en perfusión continua durante 5 días ( tras
300 mg de dosis de carga) Controles, Grupo 1, 10% HES de
bajo peso molecular; Grupo 2, Albúmina humana al 20% con
tratamiento de volumen.
Mortalidad en hospital PTX (n=14): 5/14 Grupo control 1 (n=14): 3/14 Grupo control 2 (n=14): 6/14 Mortalidad al 5º día PTX (n=14): 4/14 Grupo control 1 (n=14): 1/14 Grupo control 2 (n=14): 4/14 Mortalidad tras 5º día PTX (n=10): 1/10 Grupo control 1 (n=13): 2/13 Grupo control 2 (n=10): 2/10
APACHE II al 5º día Media (DE) PTX (n=10): 19,9 (3,3) Grupo control1 (n=13): 17,0 (3,3) Grupo control 2 (n=10): 22,1 (2,5) paO2/FiO2 al 5º día Media (DE) PTX (n=10): 235 (43) Grupo control 1 (n=13): 290 (89) Grupo control 2 (n=10): 227 (58) Lactato al 5º día (mmol/L), media (DE) PTX (n=10): 1.7 (0.5) Grupo control 1 (n=13): 1,6 (0,3) Grupo control 2 (n=10): 1,6 (0,3)
Elewa et al. 2003**
ECA. 4 grupos paralelos. Doble ciego, controlado con placebo.
Una UCI (Egipto)
60 pacientes divididos en 4 grupos iguales (15 pacientes): Grupo I (control): Suero salino. Grupo II: 1,25 mg enalaprilato
cada 6h en perfusión continua iv durante 5 días.
Grupo III: 300 mg PTX cada 6h en perfusión continua iv. durante
5 días. Grupo IV recibieron enalaprilato y PTX en las mismas dosis que
los anteriores grupos.
Mortalidad en hospital PTX Grupo III ( n= 25): 1/15 Grupo I Controles ( n= 15): 2/15
Duración del ingreso en UCI (días),media (DE) PTX Grupo III ( n=25): 8,5 (2,3) Controles Grupo I ( n=25): 17,1 (2,7)
Resultados
52
Tabla 2 (continuación) Primer autor y año de publicación
Diseño N de centros (país) Pacientes e intervención Resultados principales Otros resultados
Lauterbach et al.1994
Estudio observacional con cohortes ambispectiva: Un grupo prospectivo que recibe el tratamiento comparado con una cohorte histórica como grupo control.
UCI neonatal de hospital universitario (Polonia)
17 nenonatos prematuros (edad gestacional < 36 semanas) con signos clínicos de sepsis, confirmada con hemocultivos, comparados con 13 niños similares ingresados el año anterior. PTX, 5 mg/Kg/h en perfusión continua en 6 h durante 3 días consecutivos.
Mortalidad en hospital PTX (n= 17): 2/17 Cohorte retrospectiva (n= 13): 6/13
Lauterbach et al. 1996
ECA. 2 grupos paralelos. Doble ciego, controlado con placebo.
UCI neonatal de hospital
universitario (Polonia)
40 neonatos prematuros (edad gestacional < 36 semanas) con
sospecha de sepsis. Se analizaron solo si se confirmó la sepsis por hemocultivo (4 de 20 neonatos en grupo PTX and 7 de 20 en grupo control fueron
excluidos por hemocultivo negativo).
PTX , n= 20, 5 mg/Kg/h en perfusión continua en 6 horas, durante 6 días consecutivos.
Controles, n=20, idéntica perfusión de suero salino.
Mortalidad en hospital PTX (n=16):0/16 Controles (n=13): 3/13 TNF α a las 24h (pgr/ml), media (DE) PTX (n=16): 218,4 (195,2) Controles (n=13): 454,2 (385,5) TNF α al 3er día (pgr/ml), media (DE) PTX (n=16): 41,0 (64,7) Controles (n=13): 246,9 (243,9)
Incidencia de ECN: PTX:1/16,Controles:5/13 Mortalidad por shock séptico: PTX:0/5, Controles:3/4
Resultados
53
Tabla 2 (continuación) Primer autor
y año de publicación
Diseño N de centros (país) Pacientes e intervención Resultados principales Otros resultados
Lauterbach et al. 1999
ECA. 2 grupos paralelos. Doble ciego, controlado con placebo.
Dos UCIs neonatales de
hospital universitario
(Polonia)
100 neonatos prematuros ( edad gestacional < 36 semanas) con
sospecha de sepsis. Se analizaron solo si se confirmó la sepsis por hemocultivo (10 de 50 neonatos en grupo PTX y 12 de
50 en grupo control fueron excluidos por hemocultivos
negativos). PTX , n= 50, 5 mg/Kg/h en
perfusión continua en 6 horas, durante 6 días consecutivos.
Controles, n=50, idéntica perfusión de suero salino.
Mortalidad en hospital PTX (n= 40): 1/40 Controles (n= 38): 6/38 TNF α al 6º día (pgr/ml), media (DE) PTX (n=40): 68,1(127,5) Controles (n=38): 347,2 (452,3) IL 6 al 6º día (pgr/ml), media (DE) PTX (n=40): 13,6 (16,6) Controles (n=38): 197,5 (280,2)
Incidencia de ECN: PTX:2/34,Controles:8/30 Mortalidad por shock: PTX:1/6, Controles:4/8
Resultados
54
Tabla 2 (continuación) Primer autor
y año de publicación
Diseño N de centros (país) Pacientes e intervención Resultados principales Otros resultados
Selim et al. 2004
Estudio observacional de cohorte prospectiva, versus estudio
experimental. 2 grupos paralelos. PTX se administró en niños ingresados de forma sucesiva y el grupo control los
ingresos posteriores. No se estableció método de aleatorización. Tratamiento grupo control no informado en texto.
Ciego no informado.
UCI neonatal de hospital
universitario (Turquía)
13 primeros neonatos con sospecha de sepsis neonatal,
recibieron PTX y los 7 siguientes no. Los hemocultivos
fueron positivos en 12 (60%) neonatos. Los pacientes con hemocultivo negativo fueron
incluidos en el análisis. PTX, 0,5 mg/Kg/h en perfusión
continua durante 24 horas.
Mortalidad en hospital PTX (n= 13): 3/13 Controles (n=7): 0/7 TNF α a las 12h (pgr/ml), media (DE) PTX (n=13): 51 (27) Controles (n=7): 56 (48) TNF α a las 24h PTX (n=13): 44 (40) Controles (n=7): 30 (24) IL 6 a las 12h (pgr/ml), media (DE) PTX (n=13): 199 (233) Controles (n=7): 307 (417) IL 6 a las 24h PTX (n=13): 153 (262) Controles (n=7): 234 (316)
PCR a las 12 h (mg/dL), media (SD) PTX (n= 13): 43 (106) Controles (n= 7): 86(96) PCR a las 24 h PTX (n=13): 44 (102) Controles (n=7): 61 (69)
Staubach et al. 1998
ECA. 2 grupos paralelos. Doble ciego, controlado con placebo.
Dos UCIs de hospital
universitario (Alemania)
51 pacientes quirúrgicos con sepsis o sepsis grave según los
criterios de ACCP/SCCM 19921
PTX ,1 mg/Kg/hr, max 1800 mg/día en perfusión continua, durante 28 días o hasta el alta
del paciente. Controles, idéntica perfusión de
suero salino.
Mortalidad en hospital PTX (n=27): 11/27 Controles(n=24):13/24 Mortalidad a 28 días PTX (n=27) : 8/27 Controles (n=24): 8/24 No se encontraron diferencias estadísticamente significativas durante el tratamiento en niveles plasmáticos de IL-6 y TNFα
El MOD score disminuyó y la función cardiaca mejoró en mayor medida en el grupo tratado con PTX ( las diferencias alcanzaron significación estadística en el día 14 para el MOD score y en el dia 6 para la función cardiaca)
Resultados
55
Tabla 2 (continuación)
* Procede del mismo estudio de Bold 1996a. Resultados no incluidos en el metaanálisis. ** Solo disponible abstract. Mortalidad en hospital informa de mortalidad por cualquier causa durante el ingreso en el hospital. (1) Criterios de ACCP/SCCM 1992 consensus conference report (Bone et al. 1992) AAT: α1 –antitripsina; APACHE: Acute Physiology And Chronic Heath Evaluation; DE: Desviación estándar; ECA: Ensayo Clínico Aleatorizado; ECN: enterocolitis necrotizante HES: Hydroxyethyl Starch Solution; IL6: Niveles plasmáticos de Interleucina 6; ; MOD: Disfunción Multiorgánica; PCR: Proteína C Reactiva; PTX: Pentoxifilina; SAPS: Simplified Acute Physiology Score; TNFα:Niveles plasmáticos de Factor de Necrosis Tumoral alfa; UCI: Unidad de Cuidados Intensivos; VM: Ventilación Mecánica.
Primer autor y año de
publicación Diseño N de centros
(país) Pacientes e intervención Resultados principales Otros resultados
Staudinger et al. 1996
Estudio observacional de cohorte prospectiva. Un grupo prospectivo
recibió el tratamiento, comparado con un grupo control emparejado.
UCI médica de hospital
universitario (Austria)
12 pacientes adultos con shock séptico según los criterios
ACCP/SCCM 19921 comparado con un grupo control emparejado
(n=12) con respecto a edad, sexo, diagnóstico y sospecha o
evidencia de patógeno. ·PTX, 1 mg/kg/h en perfusión
continua durante 24h
Mortalidad en hospital PTX (n=12): 8/12 Controles (n=12): 9/12 TNF α a las 24h (pgr/ml), media (DE) PTX (n=12): 3 (5) Controles (n=12): 11(8) IL 6 a las 24h (pgr/ml), media (DE) PTX (n=12): 415 (140) Controles (n=12): 272 (154)
APACHE III a las 24h media (DE) PTX (n=12): 40 (13) Controles (n=12): 57 (25) AAT) a las 24 h (mg/dL), media (DE) PTX (n=12): 428 (84) Controles (n= 12): 57 (25) Niveles plasmáticos de PCR No diferencias significativas entre grupos a las 24 horas del tratamiento.
Zeni et al. 1996
ECA. 2 grupos paralelos. Doble ciego, controlado con placebo.
UCI médica de hospital universitario (Francia)
16 pacientes adultos consecutivos con shock séptico según los criterios de ACCP/SCCM 19921 PTX, 1 mg/Kg seguido de una perfusión continua de 1,5 mg/Kg/h durante 24h. Controls, idéntica perfusión de suero salino
Mortalidad en hospital PTX (n= 8): 5/8 Controles (n=8): 4/8 TNF α a las 24h (pgr/ml), media (DE) PTX (n=8): 12 (2) Controles (n=8): 42 (12) TNF α a las 48h PTX (n=8): 12 (1) Controles (n=8): 36 (15) IL 6 a las 24h (pgr/ml), media (DE) PTX (n=8): 2731 (1518) Controles (n=8): 12551 (6343) IL 6 a las 48h PTX (n=8): 982 (579) Controles (n=8): 8749 (5143)
SAPS media (DE) PTX (n=8): 18,9 (5,6) Controles (n= 8): 20,6 (3,2) IL 8 a las 24 h (pgr/mL), media (SD) PTX (n=8): 520(215) Controles (n=8): 628(144) IL8 a las 48h PTX (n=8): 361 (132) Controles (n=8): 485 (109)
Resultados
56
Tabla 3 .Criterios diagnósticos de sepsis y shock séptico en los estudios primarios con neonatos
Lauterbach et al. 1994
Lauterbach et al. 1996 Lauterbach et al. 1999 Selim et al. 2004 Ali et al. 2006 Adel et al. 2010
Sepsis: Presencia de signos y síntomas de sepsis confirmada por cultivos positivos. Signos y síntomas de sepsis: Acidosis metabólica (pH < 7,25, Bicarbonato < 18 mEq/l), prueba positiva para PCR, alteración de la circulación periférica, tensión arterial < 30 mmHg e incremento de la FiO2. Hipotensión: Tensión arterial < 30 mmHg durante 5 minutos.
Sepsis: Signos físicos de infección y disfunción respiratoria o cardiovascular, con hemocultivos positivos Signos físicos de infección: Presencia de al menos dos de los siguientes signos: intolerancia a la lactancia, distensión abdominal, letargia, irritabilidad, inestabilidad térmica, hiperbilirrubinemia y hepatoesplenomegalia. Disfunción respiratoria: Taquipnea(>70respiraciones/minuto) o episodios de apnea (> 20 seg) Disfunción cardiovascular: Taquicardia (> 190 latidos /minuto) , bradicardia (< 90 latidos/ minuto), alteración en la perfusión periférica, tensión arterial media (TAM) < 30 mmHg e incremento de la FiO2. Shock: TAM < 20 mmHg con deterioro súbito del estado clínico (apnea, FiO2> 0,8, palidez, anuria y acidosis metabólica) que requiera dosis de dopamina > 5 μgr/Kg/min o/y infusión de volumen.
Sepsis: Signos físicos de infección y disfunción respiratoria o cardiovascular, con hemocultivos positivos Signos físicos de infección: Presencia de al menos tres de los siguientes: intolerancia de las tomas, distensión abdominal, inestabilidad térmica, alteración de la circulación periférica (definida por palidez o cianosis periférica y piel moteada con retraso del relleno capilar > segundos), letargia o irritabilidad, hepatoesplenomegalia. Las pruebas de laboratorio: leucopenia < 5.000/mm3 o leucocitosis > 20.000/mm3 y una proteína C reactiva (PCR) > 50 mg/dL fueron considerados fenómenos inflamatorios. Disfunción respiratoria: Taquipnea>70respiraciones/min o episodios de apnea y un incremento de la FiO2 >15% Disfunción cardiovascular: Taquicardia(>190 latidos/ minuto),bradicardia(<90 latidos/ minuto) y alteración de la circulación periférica Septic shock:Sepsis acompañada de tensión arterial media por debajo del quinto percentil para la edad tras la administración de un volumen apropiado de suero, o que requiera vasopresores para mantener la tensión arterial media por encima del quinto percentil para la edad
Sepsis: Signos físicos de infección y disfunción respiratoria o cardiovascular Signos físicos de infección: Presencia de al menos dos de los siguientes signos: intolerancia a la lactancia, distensión abdominal, letargia, irritabilidad, inestabilidad térmica, hiperbilirrubinemia y hepatoesplenomegalia. Disfunción respiratoria: Taquipnea(>70respiraciones/minuto) o episodios de apnea (> 20 seg) Disfunción cardiovascular: Taquicardia(> 190 latidos/ minuto) , bradicardia (< 90 latidos/minuto), alteración en la perfusión periférica, TAM<30 mmHg e incremento de la FiO2. No menciona el criterio de hemocultivos positivos.
Sepsis: Signos físicos de infección y disfunción respiratoria o cardiovascular. Signos físicos de infección: Presencia de al menos dos de los siguientes signos: intolerancia a la lactancia, distensión abdominal, letargia, irritabilidad, inestabilidad térmica, hiperbilirrubinemia y hepatoesplenomegalia. Disfunción respiratoria: Taquipnea(>70respiraciones/minuto) o episodios de apnea (> 20 seg) Disfunción cardiovascular: Taquicardia (> 190 latidos por minuto) , bradicardia (< 90 latidos/ minuto), relleno capilar prolongado (> 2 seg), TAM < 30 mmHg e incremento de la FiO2. Shock: TAM < 20 mmHg con deterioro súbito del estado clínico (apnea, FiO2> 0,8, palidez, anuria y acidosis metabólica) que requiera dosis de dopamina > 5 μgr/Kg/min o/y infusión de volumen. No menciona el criterio de hemocultivos positivos.
Sepsis: Signos físicos de infección y disfunción respiratoria o cardiovascular, con hemocultivos positivos. Sospecha de sepsis: Fiebre materna ≥ 38ºC y/o ruptura precoz de membranas durante más de 36 horas, datos anormales de PCR o hemograma, taquicardia (> 190 latidos/ minuto) , bradicardia (< 90 latidos /minuto), cianosis periférica, con piel moteada y relleno capilar prolongado (> 3 seg). Signos físicos: Intolerancia a la lactancia, distensión abdominal, letargia, irritabilidad, inestabilidad térmica y hepatoesplenomegalia. Disfunción respiratoria: Taquipnea(>70respiraciones/minuto) o episodios de apnea. Disfunción cardiovascular: Descenso de la TA < 5º percentil para la edad, o TAS < 2 DE inferior de la normal para la edad, necesidad de fármacos vasoactivos para mantener la TA en rango normal, oliguria < 0.5 mL/Kg/h y/o relleno capilar prolongado (> 4 seg) Shock: TAM < 20 mmHg con deterioro súbito del estado clínico (apnea, FiO2> 0,8, palidez, anuria y acidosis metabólica) que requiera dosis de dopamina > 5 μgr/Kg/min o/y infusión de volumen.
DE: Desviación estándar; FiO2: Fracción inspirada de oxígeno; PCR: Proteína C reactiva; TA: Tensión arterial; TAM: Tensión arterial media,
Resultados
57
Tabla 4. Riesgo de sesgo de los estudios: Valoración de la calidad metodológica según los métodos de valoración Cochrane (Higgins et al. 2011)
Estudio Edad
IndiceGlobal de Calidad (IGC)
¿Fue la secuencia de asignación adecuada? (sesgo de selección)
¿Fue adecuadamente ocultada la asignación? (sesgo de selección)
¿Cegamiento? (sesgo de realización)
Las perdidas fueron debidamente informadas-Incomplete outcome data adequately addressed? (attrition bias)
Libre de sospecha de información parcial? (selective reporting bias)
Libre de otros sesgos?
Lauterbach 1994** Neonatos 2 No aplicable No aplicable No aplicable Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto) No. Riesgo alto de sesgo
(0 puntos)
Selim 2004 Neonatos 2 No. Riesgo alto de sesgo (0 puntos)
No. Riesgo alto de sesgo (0 puntos)
No. Riesgo alto de sesgo (0 puntos) Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto) No. Riesgo alto de sesgo
(0 puntos)
Staudinger 1996** Adultos 2 No aplicable No aplicable No aplicable Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto) No. Riesgo alto de sesgo
(0 puntos)
Adel 2010 Neonatos 5 No. Riesgo alto de sesgo (0 puntos)
No. Riesgo alto de sesgo (0 puntos)
Si. Bajo riesgo de sesgo (2 puntos) Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto)
Ali 2006 Neonatos 6 Dudoso (1 punto) No. Riesgo alto de sesgo (0 puntos)
No. Riesgo alto de sesgo (0 puntos)
Si. Bajo riesgo de sesgo (2 puntos)
Si. Bajo riesgo de sesgo (2 puntos) Dudoso (1 punto)
Zeni 1996 Adultos 6 Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto) Lauterbach 1996 Neonatos 7 Si. Bajo riesgo de
sesgo (2 puntos) Dudoso (1 punto) Si. Bajo riesgo de sesgo (2 puntos) Dudoso (1 punto) No. Riesgo alto de sesgo
(0 puntos) Dudoso (1 punto)
Bold 1996a Adultos 8 Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto) Si. Bajo riesgo de sesgo (2 puntos)
Si. Bajo riesgo de sesgo (2 puntos) Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto)
Bold 1996b Adultos 8 Si. Bajo riesgo de sesgo (2 puntos) Dudoso (1 punto)
Si. Bajo riesgo de sesgo (2 puntos) Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto)
Boldt 1996c Adultos 8 Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto) Si. Bajo riesgo de sesgo (2 puntos)
Si. Bajo riesgo de sesgo (2 puntos) Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto)
Lauterbach 1999 Neonatos 9 Si. Bajo riesgo de
sesgo (2 puntos) Si. Bajo riesgo de sesgo (2 puntos)
Si. Bajo riesgo de sesgo (2 puntos) Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto)
Staubach 1998 Adultos 11 Si. Bajo riesgo de
sesgo (2 puntos) Dudoso (1 punto) Si. Bajo riesgo de sesgo (2 puntos)
Si. Bajo riesgo de sesgo (2 puntos)
Si. Bajo riesgo de sesgo (2 puntos)
Si. Bajo riesgo de sesgo (2 puntos)
Elewa 2003* Adultos NA ND ND ND ND ND ND
* Criterios de calidad no disponibles, sólo abstract.NA: No aplicable, ND: No disponible, **Estudio observacional , algunos ítems no son aplicables.
Resultados
58
Tabla 5. Heterogeneidad global y en función de los subgrupos predeterminados de acuerdo a la edad y la calidad metodológica de los estudios.
Outcome Subgrupo N de estudios
Heterogeneidad Q df p (Chi2) I2 (%) τ2 τ
Mortalidad* Todos 12 11,635 11 0,392 5,46 0,046 0,214 Adultos 6 2,442 5 0,785 0 0 0 Neonatos 6 6,702 5 0,244 25,39 0,332 0,576 Adultos ≥ 7 IGC 3 1,688 2 0,430 0 0 0 Adultos ≤ 7 IGC 3 0,733 2 0,693 0 0 0 Neonatos ≥ 7 IGC 2 0,045 1 0,831 0 0 0 Neonatos ≤ 7 IGC 4 4,908 3 0,179 38,87 0,513 0,717
TNF α Todos 5 18,530 4 < 0,001 78,41 0,570 0,750 IL-6 Todos 4 21,778 3 < 0,001 86,22 0,981 0,990
* Mortalidad por todas las causas durante la estancia hospitalaria. IGC: Indice Global de Calidad Metodológica de los estudios publicados
Resultados
59
V.2. Mortalidad hospitalaria por todas las causas
En las figuras 2 y 3 se presentan los resultados de mortalidad en función de la
diferente calidad de los estudios, en adultos y neonatos respectivamente. Seis
estudios primarios informaron de ‘mortalidad intrahospitalaria’ como resultado
en sepsis neonatal (Lauterbach et al. 1994; Lauterbach et al. 1996; Lauterbach
et al. 1999; Selim et al. 2004; Ali et al. 2006; Adel et al. 2010) y seis en adultos
(Boldt et al. 1996a; Boldt et al. 1996c; Staudinger et al. 1996; Zeni et al. 1996;
Staubach et al. 1998; Elewa et al. 2003). Los estudios de forma individual
presentaron resultados variables y solo uno de ellos alcanzó significación
estadística (Lauterbach et al. 1994).
La mortalidad global sumando todos los pacientes de los grupos control en los
12 estudios identificados, fue de 68/204 pacientes (33,33%), mientras que en el
grupo tratado con PTX fue de 49/219 pacientes (22,37%). La disminución de la
mortalidad global (diferencia absoluta del riesgo de mortalidad) fue por tanto de
-10,99%, IC 95% (-19,46 a -2,46) a favor de la PTX.
En el subgrupo de Adultos, la mortalidad total fue de 38/88 pacientes (43,18%),
mientras que en el grupo tratado con PTX fue de 35/91 (38,46%). Diferencia
absoluta del riesgo -4,72%, IC 95% (-19,11 a -9,67).
En el subgrupo de neonatos, la mortalidad total fue de 30/116 pacientes
(25,86%), mientras que en el grupo tratado con PTX fue de 14/128 (10,94%).
Diferencia absoluta del riesgo -14,92%, IC 95% (-24,55 a -5,29).
En la Tabla 5, se presentan los resultados de la heterogeneidad en global, en
función de cada grupo de edad y de la calidad metodológica de los mismos.
La heterogeneidad de los resultados en global en cuanto a mortalidad fue baja
(I2=5,5%,Q=11,6, p=0,39, τ2 =0,05). En adultos, la heterogeneidad desapareció
(I2=0%) reforzándose en neonatos (I2=25,4%, Q=6,7, p=0,24, τ2=0,33). Esta
Resultados
60
heterogeneidad en neonatos desapareció en los estudios de mayor calidad
(IGC ≥ 7) (I2=0%) (Lauterbach et al. 1996; Lauterbach et al. 1999).
Mediante la agrupación por el método de efectos fijos, la OR meta-analizada
fue 0,35, IC 95% (0,16 a 0,75) en sepsis neonatal, 244 pacientes (PTX:
14/128, control: 30/116), y 0,79, IC 95% (0,41 a 1,51) en adultos, 179
pacientes (PTX: 35/91, control: 38/88). La OR global de los 12 estudios fue
0,56, IC 95% (0,34 a 0,92), 423 pacientes (PTX: 49/219, control: 68/204).
Mediante el método de efectos aleatorios la OR global no alcanzó significación
estadística. Ver Figura 2. Cuando se restringió a los estudios de mayor calidad,
la asociación se reforzó en el grupo de sepsis neonatal: OR 0,12, IC 95% (0,02
a 0,70) (107 pacientes). Ver Figura 3.
Resultados
61
Figura 2. Mortalidad global agrupada por edad.
Model Group byAge
Study name Mortalidad / Total Odds ratio and 95% CI
Odds Lower Upper ratio limit limit Pentoxifilina Control
Adult Boldt 1996a 0,57 0,13 2,50 5 / 15 7 / 15Adult Boldt 1996c 2,04 0,38 10,94 5 / 14 3 / 14Adult Zeni 1996 1,67 0,23 12,22 5 / 8 4 / 8Adult Staudinger 1996 0,67 0,11 3,93 8 / 12 9 / 12Adult Staubach 1998 0,58 0,19 1,77 11 / 27 13 / 24Adult Elewa 2003 0,46 0,04 5,75 1 / 15 2 / 15
Fixed Adult 0,79 0,41 1,51 35 / 91 38 / 88Random Adult 0,79 0,41 1,51 35 / 91 38 / 88
Neonate Lauterbach 1994 0,16 0,02 0,97 2 / 17 6 / 13Neonate Lauterbach 1996 0,09 0,00 1,94 0 / 16 3 / 13Neonate Lauterbach 1999 0,14 0,02 1,20 1 / 40 6 / 38Neonate Selim 2004 5,00 0,22 111,86 3 / 13 0 / 7Neonate Ali 2006 0,29 0,08 1,09 4 / 25 10 / 25Neonate Adel 2010 0,92 0,20 4,18 4 / 17 5 / 20
Fixed Neonate 0,35 0,16 0,75 14 / 128 30 / 116Random Neonate 0,35 0,16 0,75 14 / 128 30 / 116
Fixed Overall 0,56 0,34 0,92 49 / 219 68 / 204Random Overall 0,54 0,24 1,19 49 / 219 68 / 204
0,1 0,2 0,5 1 2 5 10
A favor de PTX A favor de control
Resultados
62
Figura 3. Mortalidad agrupada por edad. Estudios con IGC ≥ 7 puntos
Model Group byAge
Study name Mortalidad / Total Odds ratio and 95% CI
Odds Lower Upper ratio limit limit Pentoxifilina Control
Adult Boldt 1996a 0,57 0,13 2,50 5 / 15 7 / 15Adult Boldt 1996c 2,04 0,38 10,94 5 / 14 3 / 14Adult Staubach 1998 0,58 0,19 1,77 11 / 27 13 / 24
Random Adult 0,76 0,35 1,67 21 / 56 23 / 53Neonate Lauterbach 1996 0,09 0,00 1,94 0 / 16 3 / 13Neonate Lauterbach 1999 0,14 0,02 1,20 1 / 40 6 / 38
Random Neonate 0,12 0,02 0,70 1 / 56 9 / 51Random Overall 0,36 0,06 2,14 22 / 112 32 / 104
0,01 0,1 1 10 100
A favor de PTX A favor de control
Resultados
63
V.3.Niveles de TNFα
Cinco estudios informaron de forma individualizada sobre niveles plasmáticos
de TNFα tras tratamiento con PTX (Lauterbach et al. 1996; Lauterbach et al.
1999; Staudinger et al. 1996; Zeni et al. 1996; Selim et al. 2004), con 167
pacientes, presentando una heterogeneidad elevada entre ellos (I2=78,41%,
Q=18,53, p < 0,001, τ2 = 0,57). El efecto global alcanzó significación estadística
mediante el modelos de efectos aleatorios: g de Hedges -0,98, IC 95% (-1,75
a -0,22). Ver Figura 4.
Cuatro estudios sobre TNFα fueron ensayos clínicos aleatorizados:
(Lauterbach et al. 1996; Zeni et al. 1996; Lauterbach et al. 1999; Selim et al.
2004), englobando en total 143 pacientes: g de Hedges -0,99, IC 95% (-1,93 a
-0,05), I2=82,07%, Q=16,73, p=0, τ2 = 0,72.
Únicamente dos de estos ECAs obtuvieron un IGC ≥ 7 (Lauterbach et al. 1996;
Lauterbach et al. 1999). Estos ECAs fueron en neonatos, englobando en total
107 pacientes: g de Hedges -0,82, IC 95% (-1,21 a -0,43). La heterogeneidad
fue nula para estos dos estudios (Q= 0,02, df= 1, p= 0,88, I2= 0%).Ver Figura 5.
Resultados
64
Figura 4. Niveles plasmáticos de TNFα tras tratamiento con PTX. Todos los estudios.
Model Study name Statistics for each study Sample size Hedges's g and 95% CI
Hedges's Lower Upper g limit limit Pentoxifilina Control
Lauterbach 1996 -0,78 -1,51 -0,04 16 13Lauterbach 1999 -0,84 -1,30 -0,38 40 38Selim 2004 0,38 -0,51 1,27 13 7Staudinger 1996 -1,16 -2,00 -0,32 12 12Zeni 1996 -3,30 -4,77 -1,83 8 8
Random -0,98 -1,75 -0,22 89 78
-4,00 -2,00 0,00 2,00 4,00
A favor de PTX A favor de control
Resultados
65
Figura 5. Niveles plasmáticos de TNFα tras tratamiento con PTX.Estudios con IGC ≥ 7.
Model Study name Statistics for each study Sample size Hedges's g and 95% CI
Hedges's Lower Upper g limit limit Pentoxifilina Control
Lauterbach 1996 -0,78 -1,51 -0,04 16 13
Lauterbach 1999 -0,84 -1,30 -0,38 40 38Random -0,82 -1,21 -0,43 56 51
-4,00 -2,00 0,00 2,00 4,00
A favor de PTX A favor de control
Resultados
66
V.4.Niveles de IL-6
Cuatro estudios informaron de forma individualizada sobre niveles plasmáticos
de IL-6 tras tratamiento con PTX (Staudinger et al. 1996; Zeni et al. 1996;
Lauterbach et al. 1999; Selim et al. 2004) (138 pacientes). La heterogeneidad
también fue alta (I2=86,2%, Q=21,8, p <0,001, τ2 = 0,98), con una g de Hedges
global -0,53, IC 95% (-1,59 a 0,52).Ver figura 6.
Agrupando solo ensayos clínicos aleatorizados: tres estudios primarios ( Zeni et
al. 1996; Lauterbach et al. 1999; Selim et al. 2004), mantienen la
heterogeneidad elevada (I2= 63,3%, Q= 5,45, df= 2, p= 0,065, τ2 = 0,29) con
una estimación de g de Hedges -0,99, IC 95% (-1,76 a -0,22).
Agrupando los estudios de mayor calidad: Zeni et al. 1996 (IGC = 6) y
Lauterbach et al. 1999 (IGC =9), no se observó variación en la heterogeneidad
ni en la dirección del resultado, (I2= 65,4%, Q= 2,89, df= 1, p= 0,09, τ2 = 0,38), g
de Hedges = -1,34, IC 95% (-2,36 a -0,30).Ver figura 7.
Resultados
67
Figura 6. Niveles plasmáticos de IL-6 tras tratamiento con PTX. Todos los estudios
Model Study name Statistics for each study Sample size Hedges's g and 95% CI
Hedges's Lower Upper g limit limit Pentoxifilina Control
Lauterbach 1999 -0,93 -1,39 -0,47 40 38Selim 2004 -0,28 -1,16 0,61 13 7Staudinger 1996 0,94 0,12 1,76 12 12Zeni 1996 -2,01 -3,17 -0,85 8 8
Random -0,53 -1,59 0,52 73 65
-4,00 -2,00 0,00 2,00 4,00
A favor de PTX A favor de control
Resultados
68
Figura 7. Niveles plasmáticos de IL-6 tras tratamiento con PTX. Estudios mayor calidad
Model Study name Statistics for each study Sample size Hedges's g and 95% CI
Hedges's Lower Upper g limit limit Pentoxifilina Control
Lauterbach 1999 -0,93 -1,39 -0,47 40 38Zeni 1996 -2,01 -3,17 -0,85 8 8
Random -1,34 -2,36 -0,31 48 46
-4,00 -2,00 0,00 2,00 4,00
A favor de PTX A favor de control
Resultados
69
V.5.Valoración de la gravedad tras el tratamiento
Cuatro estudios (Boldt et al. 1996 a; Boldt et al. 1996c; Staudinger et al. 1996;
Zeni et al. 1996) informaron de la valoración de la gravedad al finalizar el
tratamiento con PTX: En los dos trabajos de Boldt et al. (Boldt et al. 1996 a;
Boldt et al. 1996c) se valora con la escala APACHE II, en el trabajo de
Staudinger et al. con la APACHE III (Staudinger et al. 1996) y Zeni et al.
mediante la escala SAPS (Zeni et al. 1996).
La agrupación de estos datos bajo el modelo de efectos aleatorios resultó en
una heterogeneidad elevada (I2=73%, Q=11,14, p=0,01, τ2 = 0,51), sin una
reducción significativa de la gravedad valorada por estas escalas: g de Hedges
of -0,37, IC 95 (-1,19 a 0,46). Figura 8. Cuando agrupamos los dos estudios
que informaron con la escala APACHE II, tampoco se encontró una reducción
significativa de la gravedad, g de Hedges 0,15, IC 95% (-1,21 a 1,51), con una
heterogeneidad incluso mayor (I2=82%, Q=5,54, p=0,02, τ2 = 0,79).
Resultados
70
Figura 8. Valoración de la gravedad según escalas tras tratamiento con PTX
Model Study name Score Statistics for each study Sample size Hedges's g and 95% CI
Hedges's Lower Upper g limit limit Pentoxifilina Control
Boldt 1996a APACHE II -0,54 -1,35 0,26 12 11
Boldt 1996c APACHE II 0,85 0,02 1,68 10 13
Staudinger 1996 APACHEIII -0,82 -1,63 -0,02 12 12
Random -0,18 -1,18 0,82 34 36
-4,00 -2,00 0,00 2,00 4,00
A favor de PTX A favor de control
Resultados
71
V.6. Efectos adversos
En ninguno de los estudios revisados se informó de la retirada de pacientes por
efectos secundarios relacionados con la administración PTX endovenosa. Adel
et al. 2010 informa de mayor tasa de eventos hemorrágicos en los pacientes
del grupo control 12/20 (60%) que en los tratados con PTX 4/17 (23,5%) con
mayores requerimientos de transfusión de plasma fresco en el grupo control.
Los estudios de Boldt et al. 1996a y 1996b estudiaron el efecto de la PTX sobre
la coagulación sanguínea, tanto la función plaquetaria (Boldt et al. 1996b) como
en factores de la coagulación (trombomodulina, formación de complejos
trombina-antitrombina, niveles plasmáticos de Proteína C y Proteína S) (Boldt
et al. 1996a) sin encontrar diferencias significativas entre los grupos de
tratamiento.
Ninguno de los estudios revisados describe mayor tasa de episodios de
hipotensión o mayor requerimiento de inotrópicos en los pacientes tratados con
PTX.
V.7. Sesgo de Publicación
El sesgo de publicación se estudio en los 12 estudios que analizaron
mortalidad (n=12 observaciones). El Funnel plot visualmente no presentó una
asimetría a favor de la PTX. Al incorporar el procedimiento de Duval y Tweedie
(Trimm and fill), el modelo no incluyó ningún estudio, ni por la derecha ni por la
izquierda. En el funnel plot viene representado por el intervalo de confianza en
negro debajo del intervalo de confianza global en blanco. Ver Figura 9. El Test
de Egger marcó el valor de intersección en -0,02, p = 0,985, prueba de
contraste bilateral.
Resultados
72
Figura 9. Valoración del sesgo de publicación en los 12 estudios que analizaron mortalidad, mediante Funnel plot.
-3 -2 -1 0 1 2 3
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
Prec
isio
n (1
/Std
Err
)
Log odds ratio
Funnel Plot of Precision by Log odds ratio
VI Discusión
Discusión
75
VI. DISCUSION
VI.1. Eficacia y seguridad de la PTX en sepsis y shock séptico
Los resultados en global sugieren una disminución de la mortalidad, que no
alcanza significación estadística en el modelo de efectos aleatorios y sí en el de
efectos fijos. El impacto de la PTX sobre la mortalidad es mayor en neonatos
que en adultos. Dentro del subgrupo de neonatos la variabilidad de los
resultados es explicada por la calidad de los estudios. Restringiendo a estudios
de mayor calidad, en neonatos la heterogeneidad disminuye y se refuerza la
asociación a favor de la PTX.
En cuanto a los niveles plasmáticos de TNFα e IL-6, nuestros resultados
basados en un escaso número de estudios, sugieren una tendencia a la
disminución de los niveles plasmáticos de ambas citoquinas tras la
administración de la PTX. Los estudios presentan una heterogeneidad elevada,
que podría explicarse, por las diferentes poblaciones (adultos y neonatos) y por
la diferente calidad de los estudios primarios.
Con respecto a la mortalidad, decidimos agrupar la mortalidad intrahospitalaria
(mortalidad por todas las causas durante el ingreso), por que en la mayoría de
los estudios solo se presentaba este resultado (Adel et al. 2010; Lauterbach et
al. 1994; Lauterbach et al. 1996; Selim et al. 2004; Staudinger et al. 1996; Zeni
et al. 1996). En ninguno de los estudios de Boldt et al. (Boldt et al. 1996a,
1996b, 1996c) la mortalidad fue la variable resultado principal (endpoint
primario). La mortalidad en el hospital se dividió en “dentro del periodo de
estudio (al 5º día)” y después del periodo de estudio (después del 5º día) en
dos de estos tres estudios. Boldt et al. 1996b solo presento mortalidad tras el 5º
día de tratamiento y procede del mismo estudio que Boldt et al. 1996a, por lo
que tal y como se ha mencionado en la sección de metodología, fue excluido
del análisis. En otro de los estudios (Staubach et al. 1998) la mortalidad fue
dividida en mortalidad a los 28 días y mortalidad global durante el ingreso en el
Discusión
76
hospital. En cualquier caso, los resultados no variaron en nuestros análisis
cuando se probaron estas diferentes opciones de mortalidad. Por último, de
entre los dos grupos control independientes en el estudio de Boldt et al. 1996c,
seleccionamos el grupo Control I, a pesar de que este grupo experimentó una
menor mortalidad (3/14) que el grupo Control II (6/14); ya que como se ha
notificado en métodos, el tratamiento en este grupo control fue el más parecido
al tratamiento que recibieron el resto de grupos control incluidos en el
metaanálisis.
Se seleccionaron los valores de TNFα e IL-6 a las 24 horas de la
administración del tratamiento en todos los estudios, excepto en Lauterbach et
al. 1996, que solo presentó los valores al 6º día de tratamiento. Los resultados
de los estudios individuales, que sugieren que la disminución de niveles
plasmáticos se mantiene a lo largo del tiempo (a las 48 horas, 3er y 6º días,
datos no agrupados en metaanálisis), apoyaría esta decisión. En cualquier
caso, cuando excluimos este estudio y restringimos a TNFα (Zeni et al. 1996;
Staundinger et al. 1996; Lauterbach et al. 1996; Selim et al. 2004) e IL-6 (Zeni
et al. 1996; Staundinger et al. 1996; Selim et al. 2004) a las 24 horas, los
resultados no cambiaron en nuestros análisis.
La PTX suprime la producción de TNFα por la activación de la adenilciclasa
con incremento de la concentración intracelular de AMP cíclico. La inhibición de
la transcripción de TNF α reduce la mortalidad por sepsis. El TNFα incrementa
la peroxidación del ácido araquidónico, activa los leucocitos
polimorfonucleares, incrementa la producción de eicosanoides y su propia
síntesis y por tanto amplifica la respuesta inflamatoria (Jaattela et al. 1991;
Vilcek et al. 1991). La inhibición de la síntesis de TNFα por la PTX inhibe esta
cadena inflamatoria y podría explicar esta mejor supervivencia. Nuestros
resultados basados en cinco estudios muestran una reducción
estadísticamente significativa de los niveles plasmáticos de TNFα en adultos y
Discusión
77
neonatos. Únicamente en el estudio de menor calidad metodológica (Selim et
al. 2004), no se observó una reducción de los niveles plasmáticos de TNFα.
En lo que respecta a la reducción de los niveles plasmáticos de IL-6, solo un
estudio observacional de baja calidad (Staudinger et al. 1999) encontró un
incremento de los niveles de IL-6 tras el tratamiento con PTX. Cuando se
restringió a ECAs (Zeni et al. 1996; Lauterbach et al. 1999; Selim et al. 2004) la
reducción de los niveles de IL-6 fue estadísticamente significativa, siendo esta
reducción de mayor grado en los estudios de mayor calidad (IGC de 6 y 9)
(Zeni et al. 1996; Lauterbach et al. 1999).
VI.2. Cuestiones metodológicas relativas al metaanálisis
Una de las principales limitaciones del metaanálisis es la presencia de un
sesgo de publicación (Sterne et al. 2001). Para minimizar este sesgo se
realizaron búsquedas sistemáticas en las principales bases de datos
bibliográficas, y a partir de las referencias de los estudios identificados. Así
mismo, la estrategia de búsqueda se complementó con búsquedas específicas
de literatura gris, así como estableciendo contacto con autores para obtener
información no publicada.
Debido a nuestra estrategia sistemática de búsqueda bibliográfica, la omisión
de estudios importantes parece improbable. Ningún estudio se excluyó debido
al idioma de publicación. Incluimos datos de 12 estudios primarios con texto
completo, pero no pudimos disponer del texto completo de un estudio realizado
en Egipto (Elewa et al. 2003). Como la información sobre mortalidad estaba
disponible en el abstract, decidimos incluirlo en el metaanálisis para minimizar
un posible sesgo de selección. En cualquier caso, los resultados no variaron
cuando este estudio fue excluido en el análisis de sensibilidad.
Discusión
78
La mejor estimación no sesgada mediante el procedimiento de “Duval and
Tweedie´s Trim and Fill” coincidió con la obtenida por nosotros (la estimación
ajustada fue igual a la original). Asimismo, el test de Egger marcó el valor de
intersección en -0,02, p = 0,985, prueba de contraste bilateral. Este valor es
muy cercano 0. Su H0 es que existe sesgo de publicación, por lo que nuestros
resultados apoyan la ausencia de sesgo de publicación. A pesar de las
limitaciones de los gráficos (subjetividad visual) y la de los test estadísticos
(falta de potencia estadística), se puede asumir que es altamente improbable
que nuestros resultados puedan estar sobreestimados por un sesgo de
publicación.
Elección del modelo para el metaanálisis: a pesar de las fuentes de
heterogeneidad identificadas a priori, la heterogeneidad de los resultados en
global en cuanto a mortalidad fue baja (I2=5,5%), con una p de significación
estadística muy superior a 0,10, lo cual sugiere la elección de un modelo de
efectos fijos para la síntesis de resultados. El estudio más discordante en
cuanto a magnitud y dirección del efecto, y que más heterogeneidad aportó fue
el estudio con menor precisión (Selim et al. 2004) (N=20) y de menor calidad
(IGC=2). Al retirar este estudio del metaanálisis la heterogeneidad desapareció
(I2=0%). Este hecho refuerza asimismo la elección de este modelo, ya que bajo
el modelo de efectos aleatorios este estudio tendría un peso relativo mayor. En
cualquier caso, dadas las fuentes de heterogeneidad identificadas a priori,
consideramos pertinente mostrar los resultados bajo los dos modelos en cuanto
a mortalidad.
En TNFα, IL-6, y escalas de gravedad, tanto las fuentes de heterogeneidad
identificadas a priori, como el análisis estadístico de heterogeneidad apoyan la
elección del modelo de efectos aleatorios, por lo que hemos considerado
pertinente mostrar los resultados únicamente bajo este modelo.
Un metaanálisis que estudió el efecto de los corticoides en el tratamiento de la
sepsis grave y el shock séptico en adultos (Annane et al. 2004), objetivó que
Discusión
79
antes de 1992, la mayoría de los estudios publicados mostraban un riesgo
relativo de mortalidad > 1,0, mientras que todos los ensayos clínicos realizados
con posterioridad al año 1992 presentaban un riesgo relativo de mortalidad <
1,0, coincidiendo con el cambio en la definición de sepsis y shock séptico en
1992 (Bone et al. 1992). Todos los estudios primarios en población adulta
incluidos en el metaanálisis son posteriores a 1992 y siguieron estos criterios
de la College of Chest Physicians/ Society of Critical Care Medicine Consensus
Conference Report (ACCP/SCCM) de 1992 (Bone et al. 1992), por lo que
parece improbable que estos estudios presenten un sesgo de mala
clasificación en la enfermedad.
En población pediátrica hasta 2005 no se publicaron los primeros criterios
específicos de la Conferencia Internacional de Consenso en sepsis pediátrica.
Estos criterios son similares a los de la población adulta, pero se presentan
adaptados a cada grupo de edad pediátrica de 0 a 18 años (Goldstein et al.
2005). Previamente existían los criterios de Proulx (Proulx et al. 1996). Con
respecto a los seis estudios de sepsis neonatal, (Lauterbach et al. 1994;
Lauterbach et al. 1996; Lauterbach et al. 1999; Selim et al. 2004; Ali et al.
2006; Adel et al. 2010) ninguno de ellos siguió los criterios de Proulx et al. de
1996 o la definición de consenso publicada en 2005. Dos de estos estudios
fueron observacionales (Selim et al. 2004; Lauterbach et al.1994), tres fueron
aleatorizados (Ali et al. 2006; Lauterbach et al. 1996; Lauterbach et al. 1999) y
uno (Adel et al. 2010) cuasi-aleatorizado. Estos cuatro últimos estudios han
sido recientemente revisados y sus datos sometidos a metaanálisis en una
revisión de la Colaboración Cochrane, que revisa el tratamiento de la sepsis
neonatal y la enterocolitis necrotizante con PTX (Haque et al. 2011),
encontrando que la reducción de la mortalidad se fortalece cuando se restringe
a estudios con sepsis confirmada (Lauterbach et al. 1996; Lauterbach et al.
1999; Ali et al. 2006).
Los protocolos de metaanálisis recomiendan la evaluación de la calidad de los
estudios primarios incluidos en la revisión. En nuestro caso, la calidad de los
Discusión
80
estudios identificados se valoró con un procedimiento ciego, estandarizado y
sistemático. Dos epidemiólogos revisaron independientemente cada uno de los
estudios y las discrepancias se resolvieron por consenso.
Hubo una gran variabilidad en la calidad de los diferentes estudios. El riesgo de
que estuvieran afectados por sesgos fue alto o no se pudo descartar en la
mayoría de ellos. Al restringir a estudios de mayor calidad, la heterogeneidad
disminuyó y se reforzó el efecto positivo de la PTX tanto en neonatos como en
adultos.
VI.3. Impacto clínico de los resultados: implicaciones en la práctica clínica
En noviembre del 2001 la Food and Drug Administration (FDA) aprobó la
drotecogina alfa (activada) (Proteína C activada recombinante humana)
(DrotAA) en adultos con sepsis severa y alto riesgo de mortalidad. El estudio
pivotal para esta decisión [Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis
(PROWESS) trial], aleatorizó un total de 1690 pacientes (840 en el grupo
placebo y 850 en el grupo tratado con DrotAA). La mortalidad a los 28 días fue
del 30,8% en el grupo placebo y del 24,7% en el grupo DrotAA, con una
reducción absoluta del riesgo de muerte del 6,1%, IC 95% (1,9% a 10,4%)
(Bernard et al. 2001).
Esta decisión estuvo sujeta a muchas críticas por parte de expertos (Warren et
al. 2002; Poole et al. 2009). La FDA defendió su postura ante estas críticas
pero requirió a Lilly la realización de nuevos ECAs que soslayaran las dudas
planteadas (Siegel et al. 2002; Toussaint et al. 2009 ).
Asimismo este fármaco fue incluido en las recomendaciones de las Guías de
Práctica Clínica de la Surviving Sepsis Campaing (SSC) para el tratamiento de
la sepsis y el shock séptico en las 24 horas siguientes a su diagnóstico
(Dellinger et al. 2004; Dellinger et al. 2008), siendo nuevamente objeto de
críticas (Eichacker et al. 2006). Además del DrotAA, otros tratamientos como la
Discusión
81
administración de hidrocortisona a dosis bajas también fueron recomendados
en las Guías de Práctica Clínica de la SSC. El estudio CORTICUS publicado en
2008, demostró la ineficacia de los corticoides en el tratamiento del shock
séptico (Sprung et al. 2008). Recientemente tras los resultados del estudio
PROWESS-SHOCK, la DrotAA ha sido retirada del mercado por no
superioridad en el tratamiento de la sepsis grave y el shock séptico, en paralelo
a sus graves efectos secundarios, principalmente hemorrágicos.
Nuestros resultados muestran una reducción absoluta del riesgo de muerte en
adultos del 4,7%, que no alcanzó significación estadística IC 95% (-9,7% a
19,1%). Esta reducción sería mayor en base a los estudios de mayor calidad.
Dado que la PTX parece un tratamiento efectivo, sin que se hayan descrito
efectos secundarios en relación con su administración incluso por periodos de
28 días (Staubach et al. 1998), sería totalmente pertinente la realización de un
ECA en adultos con diseño y tamaño muestral adecuados. Según nuestro
conocimiento no hay ningún estudio en marcha de estas características en la
actualidad. Este ECA, en base a una ji cuadrado bilateral, para una mortalidad
prevista en el grupo control del 40% y con la intención de reducir la mortalidad
al menos en un 5% (35% mortalidad en el grupo de intervención con PTX), con
una previsión de pérdidas del 10%, un nivel de confianza del 95% y un error
beta del 20%, requeriría 1.634 pacientes por cada grupo de asignación (3.268
pacientes en total). Este tamaño muestral tan elevado haría imperativo el
carácter multicéntrico internacional del mismo, coordinado a través de
estructuras nacionales como la plataforma española de ensayos clínicos
CAIBER (http://www.caiber.net/) y europeas como ECRIN
(http://www.ecrin.org/).
A tales efectos hemos diseñado un protocolo de ensayo clínico con un diseño
óptimo para minimizar las principales deficiencias metodológicas presentes en
las publicaciones estudiadas en éste metaanálisis. Este protocolo (en inglés) se
añade como anexo VI.
Discusión
82
En neonatos, el efecto de la PTX en base a los seis estudios publicados sería
mayor y estadísticamente significativo, con una reducción absoluta del riesgo
de muerte del 14,92%, IC 95% (5,3% a 24,6%) y una reducción relativa del
riesgo de muerte de 0,35, IC 95% (0,16 a 0,75). Según nuestro conocimiento,
en la actualidad hay un ensayo clínico en curso sobre el tratamiento de la
sepsis neonatal con PTX y/o IgM (Zekai et al., NCT01006499). Este estudio se
inició en 2009 y está todavía en periodo de reclutamiento. Se trata de un
estudio Fase 4, controlado, aleatorizado y a doble ciego, que pretende reclutar
204 pacientes con sepsis, cuya variable resultado principal es la mortalidad por
cualquier causa. La incorporación de los resultados de este estudio al presente
metaanálisis permitirá corroborar la eficacia y seguridad de la PTX en el
tratamiento de la sepsis y shock sépticos neonatales. Por último, existen otros
dos estudios en marcha (Hammerman, NCT00271336; Patole, ACTRN
12606000257561) en los que se administra PTX, pero están centrados en
enterocolitis necrotizante en prematuros en lugar de sepsis o shock séptico.
Especialmente en neonatos, consideramos que los resultados del presente
metaanálisis presentan una trascendencia clínica elevada, por suponer una
alternativa en el manejo de un proceso clínico como la sepsis-shock séptico
con una mortalidad actualmente superior al 30% y, en principio, escasos
efectos secundarios. Este tratamiento, ante la escasez de posibilidades de
intervención, sería susceptible de ser incorporado a las recomendaciones de
las Guías de Práctica Clínica de la Surviving Sepsis Campaing.
VII Conclusiones
Conclusiones
85
VII. CONCLUSIONES
1. En ninguno de los estudio de la revisión se observaron efectos adversos que
obligasen a retirar el tratamiento a los pacientes que recibieron PTX,
incluyendo efectos adversos hematológicos que afectasen a las células de la
sangre o a la coagulación sanguínea.
2. En adultos, nuestros resultados muestran una reducción absoluta del riesgo
de muerte en adultos del 4,7%, que no alcanzó significación estadística IC 95%
(-9,7% a 19,1%) y una reducción relativa del riesgo de muerte de 0,78, IC 95%
(0,41 a 1,51).
3. En neonatos, el efecto de la PTX en base a los seis estudios publicados
sería mayor y estadísticamente significativo, con una reducción absoluta del
riesgo de muerte del 14,92%, IC 95% (5,3% a 24,6%) y una reducción relativa
del riesgo de muerte de 0,35, IC 95% (0,16 a 0,75).
4. Este efecto positivo podría ser explicado por la reducción de los niveles
plasmáticos de citocinas pro-inflamatorias, como la IL-6 y especialmente el
TNFα.
5. Nuestros resultados, basados en cinco estudios que aportaron datos de
forma individualizada, muestran una disminución estadísticamente significativa
en los niveles plasmáticos de TNFα tras tratamiento con PTX, en adultos y
neonatos.
6. En lo que respecta a la reducción de niveles plasmáticos de IL-6, cuando se
restringen los resultados a los tres ECAs, la reducción de niveles plasmáticos
de IL-6 tras tratamiento con PTX fue estadísticamente significativa. Esta
Discusión
86
reducción está fortalecida en los estudios con mayor puntuación de calidad
(IGC de 6 y 9).
7. Hubo una gran variabilidad en la calidad de los diferentes estudios. El riesgo
de que estuvieran afectados por sesgos fue alto o no se pudo descartar en la
mayoría de ellos. Al restringir a estudios de mayor calidad, la heterogeneidad
disminuyó y se reforzó el efecto positivo de la PTX tanto en neonatos como en
adultos
8. Especialmente en neonatos, consideramos que los resultados presentan una
trascendencia clínica elevada. Este tratamiento, ante la escasez de
posibilidades de intervención, sería susceptible de ser incorporado a las
recomendaciones de las Guías de Práctica Clínica de la Surviving Sepsis
Campaing.
9. Dado que la PTX parece un tratamiento efectivo, sin que se hayan descrito
efectos secundarios en relación con su administración, incluso por periodos
prolongados, (Staubach et al. 1998) sería totalmente pertinente la realización
de un ECA en adultos con diseño y tamaño muestral adecuados.
Conclusiones
87
VIII Bibliografía
Bibliografía
89
VIII. BIBLIOGRAFIA Adel M, Awad HAS, Abdel-Naim AB, Al-Azizi MMM. Effects of pentoxifylline on
coagulation profile ans disseminated intravascualr coagulation incidence in Egyptian septic neonates. J Clin Pharm Ther 2010;35:257-65.
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IX Anexos
Anexos
97
ANEXO I: Recomendaciones de la Surviving Sepsis Campaing (Dellinger et al.
2004; Dellinger et al. 2008)
Anexos
99
Recomendaciones de la Surviving Sepsis Campaing (Dellinger et al. 2004; Dellinger et al. 2008)
1. TRATAMIENTO DE LA SEPSIS:
A) Reanimación inicial en las primeras 6 horas del diagnóstico:
Iniciar la reanimación inmediatamente en pacientes con hipotensión o lactato sérico elevado (> 4 mmmol L-1), sin demorar el inicio pendiente al ingreso en UCI.
Objetivos de la reanimación inicial : 1) Presión Venosa Central: 8-12 mmHg, o 12-15 mmHg si el paciente está en ventilación mecánica o presenta compliancia ventricular disminuida, 2) Tensión Arterial Media ≥ 65 mmHg, 3) Diuresis ≥ 0,5 mL Kg-1 h-1, 3) Saturación venosa en vena cava superior (venosa central) ≥ 70% o venosa mixta ≥ 65 %, si este objetivo no se alcanza considerar: aumentar el aporte de fluidos, transfundir concentrado de hematíes para obtener un valor hematocrito ≥ 30%, o añadir dobutamina endovenosa hasta un máximo de 20 μgr Kg-1 minuto-1 .
B) Diagnóstico:
Obtener hemocultivos los antes posible antes de iniciar el tratamiento antibiótico siempre que no retrase la administración de los antibióticos. Obtener dos o más hemocultivos, uno de ellos percutáneo, obtener un hemocultivo de cada acceso vascular que lleve insertado > 48 horas, además de cultivos de otras localizaciones que estén aconsejados. Obtener las pruebas de imagen necesarias para confirmar el origen de la infección , siempre que sea seguro para el paciente.
C) Fuente de infección:
Identificar la fuente de infección lo más rápidamente posible, en las 6 primeras horas de presentación. Evaluar al paciente para el control de fuentes de infección abordables (drenaje de abscesos, desbridamiento de tejidos etc..), retirar dispositivos intravenosos si potencialmente están infectados.
D) Tratamiento antibiótico:
Inicio del tratamiento antibiótico lo antes posible y siempre en la primera hora de diagnostico de la sepsis grave y del shock séptico, con antibióticos de amplio espectro, uno o más agentes antimicrobianos activos contra los patógenos más probables en la fuente sospechada.
E) Reanimación con fluidos:
Puede realizarse con coloides artificiales o cristaloides, sin que exista evidencia de la superioridad de un tipo de fluido sobre el otro. En pacientes que se sospeche hipovolemia pueden administrarse 500-1000 mL de cristaloides o 300-500 mL de coloides en 30 minutos y repetirse en base a respuesta (aumento de la tensión arterial, diuresis), o tolerancia (evidencia de sobrecarga de volumen), los objetivos a alcanzar son los reseñados en el apartado de reanimación inicial.
F) Tratamiento con vasopresores: Se recomienda una TAM ≥ 65 mmHg.
Todos los pacientes que precisen vasopresores deben estar monitorizados a través de un catéter arterial para la monitorización de la tensión arterial de forma invasiva. Cuando una administración apropiada de fluidos no sea capaz de restaurar una tensión arterial y una perfusión de los órganos adecuada, se debe iniciar tratamiento con agentes vasopresores; la dopamina y la noradrenalina, a través de un acceso
Anexos
100
venoso central, son la primera elección para corregir la hipotensión asociada al shock séptico. No se deben administrar dopamina a dosis bajas usadas como protección renal como parte del tratamiento de la sepsis grave.
La utilización de vasopresina pude considerarse en paciente con shock séptico refractario a pesar de una adecuada reanimación con fluidos y dosis altas de vasopresores convencionales, la velocidad de administración es de 0,01-0,4 UI minuto-1.
G) Tratamiento inotrópico:
En pacientes con bajo gasto cardiaco a pesar de una reanimación de fluidos adecuada, la dobutamina pude usarse para aumentar el gasto cardiaco, si se usa en presencia de tensión arterial baja se debe combinar con tratamiento vasopresor.
H) Tratamiento con esteroides:
Corticosteroides endovenosos (hidrocortisona 300 mg/24h durante 7 días, en perfusión continúa o dividida en 3 ó 4 dosis diarias) están recomendados en pacientes con shock séptico con pobre respuesta en tensión arterial a vasopresores y reanimación con fluidos. No se recomienda el tratamiento con esteroides en ausencia de shock.
I) Proteína C Activada recombinante humana (PCArh):
Se recomienda la administración de PCArh en pacientes adultos con alto riesgo de mortalidad (APACHE II ≥ 25, fallo orgánico múltiple inducido por la sepsis, shock séptico o síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA) inducido por la sepsis, que no presenten contraindicación por riesgo hemorrágico o contrapesar los beneficios cuando exista contraindicación relativa de la PCArh (ver ficha del fármaco).
J)Tratamiento con hemoderivados:
- Transfusión de concentrado de hematíes cuando Hb < 7 gr dL-1, para mantener la Hb entre 7-9 gr dL-1. No se recomienda el tratamiento con eritropoyetina específicamente para el tratamiento de la anemia asociada a la sepsis, únicamente esta aceptada en situaciones que el fallo renal compromete la producción de hematíes.
- No se recomienda la utilización de plasma fresco para corregir las alteraciones analíticas de la coagulación en ausencia de sangrado o previsión de procedimientos invasivos.
En pacientes con sepsis grave se sugiere administrar plaquetas cuando estás sean < 5000 /mm3, pude considerarse en caso de 5.000-30.000 /mm3 si existe riesgo significativo de hemorragia, > 50.000 /mm3 suelen requerirse en caso de cirugía o procedimientos invasivos.
Anexos
101
2) TRATAMIENTO DE SOPORTE DE LA SEPSIS GRAVE
A) VENTILACIÓN MECÁNICA EN EL DAÑO PULMONAR AGUDO (ACUTE LUNG INJURY, ALI) – SÍNDROME DE DISTRÉS RESPIRATORIO DEL ADULTO (SDRA) INDUCIDO POR LA SEPSIS:
Se recomienda un Volumen tidal de 6 ml Kg-1 (peso ideal) con unas presiones meseta ≤ 30 cm H2O, se recomienda establecer una Presión al final de la espiración (PEEP) para evitar le colapso alveolar al final de la espiración. si fuera necesario para mantener estas recomendaciones se permiten cifras de Pa CO2 por encima de las basales del paciente (“hipercapnia permisiva”). Los pacientes con ventilación mecánica , a menos que esté contraindicado, se recomienda mantener la cabecera de la cama elevada 30-45º.
B) SEDACIÓN , ANALGESIA Y BLOQUEO NEUROMUSCULAR EN LA SEPIS
Se recomienda el establecer protocolos de sedación y objetivos de sedación en pacientes con sepsis con ventilación mecánica. Deben evitarse en lo posible los fármacos bloqueantes neuromusculares.
C) CONTROL DE LA GLUCEMIA
Se recomienda que tras la estabilización de los pacientes con sepsis grave e hiperglucemia ingresados en UCI reciban insulina endovenosa para la reducción de la glucemia. Se sugiere un protocolo que ajuste la insulina para mantener un objetivo de glucemia < 150 mg dL-1, monitorizando los niveles de glucosa en sangre cada 1-2 horas.
D) TERAPIAS DE DEPURACIÓN RENAL
Se sugieres que la depuración renal continúa y la hemodiálisis intermitente son equivalentes en pacientes con sepsis grave e insuficiencia renal aguda, pero se sugiere que las técnicas de depuración continúa facilitan el balance de líquidos en el paciente hemodinámicamente inestable con sepsis.
E) TRATAMIENTO CON BICARBONATO
No se recomienda el tratamiento con bicarbonato con la intención de mejorar la hemodinamia o reducir los requerimientos de vasopresores en pacientes con acidosis láctica inducida por hipoperfusión tisular con pH ≥ 7. 15.
F) PROFILAXIS DE LA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA
Se recomienda que los pacientes con sepsis grave reciban profilaxis de la trombosis venosa profunda con: 1) Bajas dosis de heparina no fraccionada , dos o tres veces al día, 2) Una dosis diaria de heparina de bajo peso molecular, a menos que exista contraindicación. Se recomienda que los pacientes sépticos con contraindicación para heparinas reciban profilaxis mecánica con medias compresivas o dispositivos de compresión mecánica intermitente. Los pacientes de muy alto riesgo debe aplicarse combinación de las anteriores medidas.
G) PROFILAXIS DE LA ULCERAS DE ESTRÉS
Se recomienda la profilaxis de la hemorragia digestiva alta por ulceras de estrés en pacientes con sepsis grave utilizando bloqueantes H2 o inhibidores de la bomba de protones.
Anexos
103
ANEXO II: Criterios Diagnósticos de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis,
sepsis grave y shock séptico (Dellinger et al. 2004; Dellinger et al. 2008)
Anexos
105
Criterios Diagnósticos de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, sepsis grave y shock séptico (Dellinger et al. 2004; Dellinger et al. 2008)
Infección: Proceso patológico producido por la invasión de un tejido, fluido o cavidad del cuerpo normalmente estéril por un microorganismo patógeno o potencialmente patógeno.
Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS, en acrónimo inglés): Se considera cuando los pacientes presentan más de uno de los siguientes hallazgos clínicos:
Temperatura corporal: > 38ºC o < 36º C; frecuencia cardiaca > 90 latidos minuto-1; hiperventilación definida como: frecuencia respiratoria > 20 respiraciones minuto-1 o por PaCO2 < 32 mmHg; recuento leucocitario > 12.000 céls μL-1 o < 4.000 céls μL-1 o recuento leucocitario normal con > 10% de formas inmaduras.
Este tipo de reacción puede deberse a procesos no infecciosos, la existencia de éstos se hace más probable cuando se presenta con elevación de las concentraciones plasmáticas de procalcitonina o de proteína C reactiva , ambas > 2 Desviaciones Estandar de los valores normales.
Sepsis: Presencia de SIRS con infección confirmada o sospechada.
Sepsis grave: Sepsis complicada con la disfunción de algún órgano, según:
Respiratorio: Pa O2/ FiO2 < 300; Renal: diuresis < 0,5 ml Kg-1 h-1 durante al menos 2 horas o incremento de la [Cr]pl > 0,5 mg dL-1; Coagulación: INR > 1,5, TTPa > 60 segundos o recuento plaquetario < 100.000 plaquetas μL-1; Hígado: Bilirrubina plasmática total > 4 mg dL-1 (> 70 mmol L-1); Mental: Estado mental alterado medido según Escala de Coma de Glasgow (Anexo 4)
Shock séptico: Fallo circulatorio agudo caracterizado por hipotensión arterial no explicable por otras causas, definiéndose hipotensión arterial como: Tensión Arterial Sistólica (TAS) < 90 mmHg, Tensión Arterial Media (TAM) < 60 mmHg, o una reducción de la TAS > 40 mmHg de la basal, a pesar de una adecuada reanimación con volumen (500-1.000 mL de cristaloides o 300-500 mL de coloides en 30 minutos)
Anexos
107
ANEXO III: Escala de valoración de daño orgánico APACHE II (Knaus et al. 1985)
Anexos
109
Escala de valoración de daño orgánico APACHE II (Knaus et al. 1985)
AaDO2: Gradiente Alveolo arterial de Oxígeno; APS: Acute Physiology Score; FiO2: Fracción Inspirada de Oxígeno; FRA: Fracaso renal agudo; GCS: Escala de coma de Glasgow; NYHA: New York Heart Association; paO2: presión arterial de oxígeno; Tº: Temperatura.
Anexos
111
ANEXO IV: Criterios para juzgar el riesgo de sesgo con la herramienta de
valoración de “Riesgo de sesgo” (Higgins et al. 2011)
Anexos
113
Criterios para juzgar el riesgo de sesgo con la herramienta de valoración de “Riesgo de sesgo” (Higgins et al. 2011) GENERACIÓN DE LA SECUENCIA DE ALEATORIZACIÓN
1. ¿La secuencia de asignación se generó de forma adecuada?
• Criterios para clasificar como “SI” (bajo riesgo de sesgo): 2 puntos: Los investigadores describen un componente de asignación aleatoria del tipo: - Refieren la utilización de una tabla de números aleatorios - Utilizan un programa informático de generación de números aleatorios. - Se sortearon sobres o tarjetas - Lanzamiento de dados - Sorteo - Minimización (no existió aleatorización, pero si un equivalente que pudiera
considerarse aleatorizado)
• Criterios para clasificar como “NO” (alto riesgo de sesgo): 0 puntos Los investigadores describen un componente no aleatorizado en la asignación.
Habitualmente la descripción pudiera implicar alguna sistemática de aproximación no aleatorizada:
‐ Secuencia generada por fecha de nacimiento ‐ Secuencia generada a partir de la fecha o día de la semana de ingreso ‐ Secuencia generada a partir del número de historia clínica
Otras formas no aleatorizadas: ‐ Asignación por preferencia del médico, del participante, resultados analíticos,
accesibilidad para la intervención.
• Criterios para clasificar como “DUDOSO” (dudas en la existencia de riesgo de sesgo): 1 punto Información insuficiente sobre la generación de la secuencia de asignación, que no permiten decir SI o NO.
2. ¿La asignación de los pacientes a cada grupo fue oculta?
• Criterios para clasificar como “SI” (bajo riesgo de sesgo) : 2 puntos Los participantes y los investigadores que reclutaban los participantes no podían prever la asignación por que uno de los siguientes métodos, o alguno equivalente, fue utilizado para la asignación de los pacientes:
‐ Asignación centralizada (telefónica, página web, aleatorización controlada por farmacia)
‐ Contenedores numerados del fármaco de idéntica apariencia. ‐ Sobres opacos cerrados numerados secuencialmente ‐
• Criterios para clasificar como “NO” (alto riesgo de sesgo): 0 puntos
Anexos
114
Los participantes y los investigadores que reclutaban los participantes podían prever la asignación por lo que podían introducir sesgo de selección, asignando a los pacientes de manera: ‐ Utilizando una tabla de números aleatorios abierta ‐ Utilizando sobres no cerrados, no opacos o no numerados de forma secuencial. ‐ Alternando o rotando ‐ Fecha de nacimiento ‐ Por número de caso ‐ Cualquier otro procedimiento no oculto
• Criterios para clasificar como “DUDOSO” (dudas de la existencia de riesgo de
sesgo): 1 punto Información insuficiente sobre la generación de la secuencia de asignación, que no permiten decir SI o NO. En el caso que el método de ocultación no se describa, o no esté descrito con suficiente detalle que permita una valoración (p ej. Se describe la utilización de sobres, pero no queda claro si son opacos, están cerrados o tenían numeración secuencial…)
3. ¿Se previno que los pacientes, el personal y los evaluadores de resultados conocieran el grupo de asignación de cada paciente?
• Criterios para clasificar como “SI” (bajo riesgo de sesgo) : 2 puntos Cualquiera de los siguientes:
‐ No cegado, pero los revisores estiman que el resultado no está influido por la falta de cegado.
‐ Cegado de los participantes y personal clave y era improbable que se hubiera perdido el cegado.
‐ Cualquier participante o personal del estudio no estuviera cegado, pero la valoración de los resultados fue cegada y era improbable que los componentes no cegados introdujeran sesgos.
• Criterios para clasificar como “NO” (alto riesgo de sesgo): 0 puntos Cualquiera de los siguientes: ‐ No cegado o cegamiento incompleto y la medida de resultado o el resultado
pudiera verse afectado por la perdida del cegamiento. ‐ Cegado de los participantes y personal clave, pero existe la probabilidad que se
hubiera roto el cegado ‐ Cualquier participante o personal del estudio no estuviera cegado y que los
componentes no cegados introdujeran sesgos.
• Criterios para clasificar como “DUDOSO” (dudas de la existencia de riesgo de sesgo): 1 punto Cualquiera de los siguientes: ‐ Información insuficiente que permita valorar SI o NO ‐ El estudio no informa de este aspecto
Anexos
115
INFORME DE RESULTADOS INCOMPLETO
4. ¿Las pérdidas fueron debidamente informadas?
• Criterios para clasificar como “SI” (bajo riesgo de sesgo) : 2 puntos Cualquiera de los siguientes: ‐ No perdidas ‐ Los motivos de la perdidas no están probablemente relacionados con el
verdadero resultado (datos de supervivencia, censuras que es improbable que introduzcan sesgo)
‐ Perdidas compensadas entre los grupos de intervención, con causas similares para la perdidas entre grupos.
‐ Para los variables de resultado dicotómicas , la proporción de perdidas en los controles no tiene suficiente para tener impacto clínico relevante en el efecto estimado de la intervención.
‐ Para los resultados de las variables continuas , el efecto plausible (diferencia de medias o diferencia estandarizada de medias) entre las perdidas no es suficiente para tener impacto clínico relevante en el resultado observado
‐ Las perdidas se han contabilizado utilizando métodos apropiados • Criterios para clasificar como “NO” (alto riesgo de sesgo): 0 puntos
Cualquiera de los siguientes: ‐ Las razones de las perdidas están probablemente relacionadas con el
resultado, con disbalance en números o razones para las perdidas entre los grupos de intervención.
‐ Para las variables de resultado dicotómicas , la proporción de perdidas comparada en los event risk inducen sesgos de relevancia clínica en el efecto estimado
‐ Para los resultados de las variables continuas , el efecto plausible (diferencia de medias o diferencia estandarizada de medias) entre las perdidas es suficiente para introducir sesgos clínicamente relevantes
‐ • Criterios para clasificar como “DUDOSO” (dudas de la existencia de riesgo de
sesgo): 1 punto Cualquiera de los siguientes: ‐ Información insuficiente sobre pérdidas y exclusiones que permita valorar SI o
NO (p ej. No información del numero de aleatorizados, no información de las perdidas)
‐ El estudio no informa de este aspecto
5. ¿El informe de los resultados está libre de sospecha de información parcial?
• Criterios para clasificar como “SI” (bajo riesgo de sesgo) : 2 puntos Cualquiera de los siguientes: ‐ El protocolo del estudio está disponible y todos las variables de resultado
(primarias y secundarias) están especificadas de forma previa.
Anexos
116
‐ No se dispone del protocolo del estudio , pero parece claro que los resultados publicados incluyen todos los resultados esperados, incluyendo aquellos especificados de forma previa.
• Criterios para clasificar como “NO” (alto riesgo de sesgo): 0 puntos Cualquiera de los siguientes: ‐ Resultados no especificados de forma previa ‐ Uno o más de las variables resultado no estaban especificadas previamente ‐ Uno o más de las variables resultado están informadas utilizando métodos
analíticos, medidas o conjuntos de datos (p ej, subescalas) que no estaban especificados en el protocolo.
‐ Uno o más resultados principales no estaban especificados en el protocolo (a menos que esté justificado , como en le caso de efectos adversos)
‐ Uno o más de los resultados de interés para la revisión está informado de forma incompleta, de forma que no puede incluirse en el metaanálisis.
‐ El informe de resultados no incluye resultados que se deberían informar en el estudio
‐ • Criterios para clasificar como “DUDOSO” (dudas de la existencia de riesgo de
sesgo): 1 punto ‐ Información insuficiente que permita valorar SI o NO. Es probable que la
mayoría de los estudios pueda entrar en esta categoría.
6. ¿Está el estudio aparentemente libre de otros sesgos?
• Criterios para clasificar como “SI” (bajo riesgo de sesgo) : 2 puntos El estudio parece estar libre de otros sesgos • Criterios para clasificar como “NO” (alto riesgo de sesgo): 0 puntos
Existe al menos un importante riesgo de sesgo. Por ejemplo en el estudio: ‐ Hay un potencial origen de sesgo relacionado con el diseño del estudio
utilizado ‐ El estudio se terminó de forma precoz debido algunos causas dependientes del
proceso (incluidos criterios formales para parar el estudio de forma precoz) ‐ Tiene diferencias basales extremas ‐ Se ha acusado de fraude ‐ Tiene algún problema
• Criterios para clasificar como “NO” (alto riesgo de sesgo): 0 puntos
Puede existir riesgo de sesgo, pero no hay: ‐ Información insuficiente para valorar si existe un riesgo de sesgo importante ‐ Insuficientes razones o evidencias que identifiquen un problema que introduzca
sesgos.
Anexos
117
ANEXO V: Resultado de la búsqueda bibliográfica en bases de datos
electrónicas
Anexos
119
Resultado de la búsqueda bibliográfica en bases de datos electrónicas Total estudios recuperados: 2.720 referencias
1. Central of Register of Controlled Trials (CENTRAL) de Cochrane (Cochrane Plus, número 10, 2011)
#1.Pentoxifylline OR phosphodiesterase inhibitors* #2. sepsis OR septic shock #3. #1 AND #2 Resultado: 25 referencias Excluidos por otras aplicaciones PTX en otras enfermedades (n=7) No cumplimiento de otros criterios de inclusión (n=5): peritonitis (1), Controles sanos (1) Voluntarios sanos (2),Vía oral (1)
Comunicación a congreso duplicada de Staubach 1998 (1): Zabel 1998. Estudios que cumplían criterios de búsqueda (11):
Adel 2010, Selim 2004, Elewa 2003, Lauterbach 1999, Staubach 1998, Boldt 1996 a, Boldt 1996b, Boldt 1996c, Zeni 1996, Staudinger 1996, Lauterbach 1996.
2. LILACS (hasta Noviembre 2011) Pentoxifylline AND (sepsis OR septic shock) Resultado: 471 referencias Revisiones o editoriales (n=92) Otras aplicaciones PTX/Otras enfermedades (282) Animales (24) In vitro (11) Informe de casos (62) No se encontró ningún estudio que cumpliese los criterios de búsqueda.
3. MEDLINE a través de PubMed (hasta Noviembre 2011) (pentoxifylline OR phosphodiesterase inhibitors*) AND (sepsis OR septic shock). Resultado: 499 referencias Revisiones o editoriales (31) Otras aplicaciones PTX / Otras enfermedades (195) Animales (150) In vitro (96) Informe de casos (9) Utilización de PTX que no cumple criterios de búsqueda (7): Voluntarios sanos (1), Vía oral (1), controles sin sepsis (2), control in vitro (1), peritonitis (2) Estudios que cumplen los criterios de búsqueda (11): Adel 2010, Selim 2004, Lauterbach 1999, Staubach 1998, Boldt 1996 a, Boldt 1996b, Boldt 1996c, Zeni 1996, Staudinger 1996, Lauterbach 1996, Lauterbach 1994.
Anexos
120
4. Web of Knowledge (1970-2011) #1. pentoxifylline OR phosphodiesterase inhibitors* #2. Sepsis OR septic shock #3. #1 AND #2 Resultado: 373 referencias Revisiones o editoriales (39) Otras aplicaciones PTX / Otras enfermedades (99) Animales (129) In vitro (92) No cumple criterios de búsqueda (4): Vía oral (1), peritonitis (1), controles sin sepsis (1), control in vitro (1) Estudios que cumplen los criterios de búsquda(10): Adel 2010, Lauterbach 1999, Staubach 1998, Boldt 1996 a, Boldt 1996b, Boldt 1996c, Lauterbach 1996, Zeni 1996, Staudinger 1996, Lauterbach 1994.
5. Excerpta Medica Data BASE (EMBASE) (1981-2011)
#1. pentoxifylline OR phosphodiesterase inhibitors* #2. Sepsis OR septic shock #3. #1 AND #2 Resultado: 1.352 referencias Revisiones o editoriales (318) Otras aplicaciones PTX/ Otras enfermedades (798) Animales (79) In vitro (74) Informe de casos (68) No cumple criterios de búsqueda (4): Vía oral (1), peritonitis (2), no reporto datos IL6 o TNF (1) Estudios que cumplen criterios de búsqueda (12): Adel 2010, Ali 2006, Elewa 2003, Lauterbach 1999, Staubach 1998, Boldt 1996 a, Boldt 1996b, Boldt 1996c, Lauterbach 1996, Zeni 1996, Staudinger 1996, Lauterbach 1994.
Anexos
121
ANEXO VI: Protocolo de Ensayo Clínico Aleatorizado multicéntrico internacional.
Modelo normalizado ‘Programa Intramuros CAIBER 2010’.
Anexos
122
Page 1 of 41 Anexo VI. Protocolo de Ensayo Clínico Aleatorizado multicéntrico internacional. Modelo normalizado ‘Programa Intramuros CAIBER 2010’.
Pentoxifylline for patients with Sepsis
and Septic Shock. A Multicenter,
randomized, double blind, placebo-
controlled study
Confidentiality Statement
This document contains confidential information that must not be
disclosed to anyone other than the Sponsor, the Investigator Team, ,
regulatory authorities, and members of the Ethics Committee.
Principal Investigator:
Dr. JOSE ANGEL LAMSFUS PRIETO
Servicio de Anestesiología y Reanimación. Hospital Sierrallana. Torrelavega, Cantabria (Spain)
Page 3 of 41 Anexo VI. Protocolo de Ensayo Clínico Aleatorizado multicéntrico internacional. Modelo normalizado ‘Programa Intramuros CAIBER 2010’.
TABLE OF CONTENTS
Page Number
1. ABBREVIATIONS……….……………………………………………………………6
2. INTRODUCTION…………………………………………………………………… 8
2.1 Background Information………………………………………………… 8
2.2 Rationale or Justification………………………………………………… 9
3. OBJECTIVES AND PURPOSE……………………………………………………10
3.1 Principal Objective…………………………………………………………… 10
3.2 Secondary Objectives…………………………………………………………11
4. TRIAL DESIGN……………………………………………………………………… 11
4.1 Summary of Trial Design……………………………………………………11
4.2 Description of the Measures Taken to Minimized/Avoid
Bias………………………………………………………………………………………14
4.2.1 Randomization and Code Breaking……………………………………14
4.2.2 Blinding………………………………………………………………………… 15
4.2.3 Other Measures Taken to Minimize/Avoid
Bias……………………………………………………………………………… 15
4.3 Primary and Secondary Endpoints/Outcomes
Measures………………………………………………………………………………15
5. STUDY
POPULATION…………………………………………………………………………16
5.1 Inclusion criteria……………………………………………………………… 17.
5.2 Exclusion criteria………………………………………………………………17
5.3 Subject withdrawal criteria………………………………………………17
Page 4 of 41 Anexo VI. Protocolo de Ensayo Clínico Aleatorizado multicéntrico internacional. Modelo normalizado ‘Programa Intramuros CAIBER 2010’.
6. STUDY PROCEDURES………………………………………………………………18
6.1 Informed consent……………………………………………………………… 18
6.2 Screening and Eligibility Assessment…………………………………19
6.3 Baseline Assessment………………………………………………………… 19
6.4 Subsequent Assessment…………………………………………………… 20
6.5 End of Trial Assessment…………………………………………………… 21
7. TRIAL INTERVENTION………………………………………………………… 21
8. ASSESSMENT OF EFFICACY……………………………………………………21
9. ASSESSMENT OF SAFETY……………………………………………………… 22
9.1 Definitions…………………………………………………………………………22
9.2 Causality and expectedness………………………………………………24
9.3 Procedures for Recording Adverse
Events…………………………………………………………………………………..25
9.4 Reporting procedures for Serious Adverse Events…………… 26
9.5 Type and duration of Follow-Up od Subjects After Adverse
Events……………………………………………………………………………………28
10. STATISTICAL METHODS AND SAMPLE SIZE……………………………29
10.1 Statistical Analysis………………………………………………………………29
10.2 Sample Size Calculation………………………………………………………31
10.3 Interim Analyses and Stopping Rules…………………………………31
11. DIRECT ACCESS TO SOURCE DATA/DOCUMENTS……………………32
12. QUALITY CONTROL AND QUALITY
ASSURANCE…………………………………………………………………………….33
13. ETHIC, DEONTOLOGICAL AND REGULATORY
CONSIDERATIONS……………………………….…………………………………34
Page 5 of 41 Anexo VI. Protocolo de Ensayo Clínico Aleatorizado multicéntrico internacional. Modelo normalizado ‘Programa Intramuros CAIBER 2010’.
14. DATA HANDLING AND RECORD KEEPING………………………………37
15. REFERENCES………………………………………………………………………… 38
Attachment A: Schedule of Events
Attachment X: Other (add as many appendices as necessary)
Page 7 of 41 Anexo VI. Protocolo de Ensayo Clínico Aleatorizado multicéntrico internacional. Modelo normalizado ‘Programa Intramuros CAIBER 2010’.
1. ABBREVIATIONS
ACCP/SCCM American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine
AE Adverse event
AEMPS Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios
APACHE II Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation II
AR Adverse reaction
CRF Case Report Form
CT Clinical Trials
CTA Clinical Trials Authorisation
EC Ethics Committee
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
EMA European Medical Agency
GCP Good Clinical Practice
GP General Practitioner
Hb Hemoglobin
IB Investigators Brochure
ICF Informed Consent Form
ICH International Conference of Harmonisation
ICU Intensive Care Unid
IL 6 Interleukin 6
IMP Investigational Medicinal Product
INR International Normalized Ratio
IRB/IEC Independent Review Board/Independent Ethic Comitte
IWRS Iinteractive Webbased Randomisation System
MAP Median Arterial Pressure
ORMH Odds Ratio of Mantel-Haenszel
PI Principal Investigator
PIS Participant/ Patient Information Sheet
PTX Pentoxifylline
Page 8 of 41 Anexo VI. Protocolo de Ensayo Clínico Aleatorizado multicéntrico internacional. Modelo normalizado ‘Programa Intramuros CAIBER 2010’.
SAE Serious Adverse Event
SAR Serious Adverse Reaction
SMD Standardized Mean of Difference
SMPC Summary of Medicinal Product Characteristics
SUSAR Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions
SOFA Score Sequential Organ Failure Assessment
RCT Randomized Controlled Trial
TMF Trial Master File
TNF alpha Tumor Necrosis Factor alpha
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2. INTRODUCTION
2.1 BACKGROUND INFORMATION
Sepsis and Septic Shock are a major cause of mortality among hospitalized patients in
USA (1)
with mortalities of 20.7%, and 47.7% respectively in Spain(2)
. Specific Guidelines
of Surviving Sepsis Campaign were published in 2004, with the aim to reduce the
mortality up to 25% at 2009(3)
. However still remains at 40% approximately (4)
.
Pentoxifylline (PTX) is a methyl-xanthine derivate that acts as a phosphodiesterase
inhibitor. PTX can inhibit macrophage production of tumor necrosis factor alpha (TNF
alpha) (5)
and interferon gamma through interaction with adenosine A2A receptors in both
human polymorphonuclear leukocites and T lymphocites (6)
. Some studies have linked the
increase of plasmatic levels of TNF alpha and interleukin 6 (IL6) with increase of
mortality in patients with multiple injuries, severe sepsis or septic shock (7,8)
.
Randomized Controlled Trials (RCT) in which PTX were administrated for patients (all
ages) with sepsis or septic shock and looking for the outcomes mortality, and plasmatic
levels of TNF alpha or IL 6, were located through electronic searches (PubMed, LILACS,
Cochrane Central Register of Controlled Trials, Web of Knowledge). Further searching
of relevant articles were performed.
We did a meta-analysis with these studies using a fixed-effects model for mortality and
random-effect model for continuous outcomes . The dichotomous outcome (mortality)
were pooled and expressed as Odds Ratio with 95% confidence interval (95%CI) and
standardized mean of difference (SMD) with Hedges’s correction with 95%CI for
continuous outcomes (IL6 and TNF alpha). All analyses were performed using
Comprehensive Meta-Analysis (CMA) 2.0(9)
.
After assessing quality of published studies, two studies were considered affected by
selection bias (they were conducted in peritonitis instead of sepsis or septic shock) and
were excluded from the meta-analysis of data (10,11).
Six studies reported mortality outcome in neonatal Sepsis (12-17) and six in adults (18-
23). Individual studies showed mixed results and none of them yield statistical
significance. Our Meta-analyzed OR was 0.35, 95%CI (0.16 to 0.75), I2= 25.4% in
neonatal sepsis (244 patients) , and OR 0.79, 95%CI (0.41 to 1.51), I2= 0% in adults (179
patients).
Five studies reported plasmatic levels of TNF alpha after PTX treatment (12,16,17,18,22)
the
reported data allowed calculate a Hedge’s g Post – Pre treatment -0.98, CI95% (-1.75 to -
0.22), I2= 78.4%.
Five studies reported plasmatic levels of IL6 after PTX treatment (12,17,18,21,22)
. Four
Page 10 of 41 Anexo VI. Protocolo de Ensayo Clínico Aleatorizado multicéntrico internacional. Modelo normalizado ‘Programa Intramuros CAIBER 2010’.
studies (12,17,18,21)
reported data enough to pool it, with Hedge’s g -0.53, 95%CI (-1.59 to
0.52) , I2= 86.2%. The other study
(22) did not find a statistically significant difference.
Published studies suggest that PTX in addition to standard treatment of sepsis or septic
shock reduce mortality. The effect could be explained by reduced plasma levels of
proinflammatory cytokines as TNF alpha and IL-6. However evidence is not consistent.
Most of the studies might be affected by methodological deficiencies that could explain
mixed results.
Our study population will be all patients over 18 years-old , both gender, with sepsis and
septic shock admitted in intensive care units (ICU) or postsurgical intensive care units
within the first 12 hours of diagnostic of sepsis, severe sepsis or septic shock. Sepsis and
septic shock are defined according of American College of Chest Physicians (ACCP) /
Society of Critical Care Medicine (SCCM) Consensus Conference of 1991 (20 ) and
revised in 2001 (21):
“The systemic response to infection has been termed “sepsis”, manifested by two o more
of following conditions as a result of infection (confirmed or suspected) : 1) Temperature
> 38ºC or < 36ºC, 2) Heart rate > 90 beats per minute, 3) respiratory rate > 20 breaths per
minute or PaCO2 < 32 mm Hg, 4) white blood cells count > 12.000/ mm3, < 4.000/ mm
3
or > 10% immature (bands) forms.
“Septic shock” refers to a state of acute circulatory failure characterized by persistent
arterial hypotension, defined by Systolic Arterial Pressure < 90 mmHg , Median Arterial
Pressure (MAP) < 60 mmHg or a reduction of Systolic Blood Pressure of > 40 mmHg of
baseline , despite adequate volume resuscitation, in presence of sepsis and the absence of
other causes for hypotension”.
2.2 RATIONALE OR JUSTIFICATION
Published studies suggest that PTX in addition to standard treatment of Sepsis or Septic
Shock reduce mortality. The effect could be explained by reduced plasma levels of pro-
inflammatory cytokines as TNF alpha and IL-6. However evidence is not consistent.
Most of the studies might be affected by methodological deficiencies that could explain
mixed results.
On the other hand, studies have no power to obtain statistically significant results, even
when we pool data of published studies in a meta-analysis. Up to our knowledge, none
study has been developed with more than 50 patients and no one has justified sample size
and precision. Lastly, 28 days of follow-up only captured 70% of deaths within six month
of follow-up in a cohort study of patients with Sepsis published by Taori et al (22)
,
whereas 90 days of follow up collected 93% of mortality in this period, reducing
severally the number of censored data.
Page 11 of 41 Anexo VI. Protocolo de Ensayo Clínico Aleatorizado multicéntrico internacional. Modelo normalizado ‘Programa Intramuros CAIBER 2010’.
We propose a multicenter RCT with sample size calculated to obtain 90% statistical
power. In our RCT patients will be followed up to 90 days post-randomization, in
addition to usual 28 days.
We pretend to corroborate that the endovenous administration of PTX 1.5 mg/ Kg/ h
(maximum dose 2,400 mg/ day) in continuous perfusion for 5 days in addition to standard
treatment of sepsis and septic shock, is associated with at least 5% of reduction in the rate
of death at 28 and 90 days of follow-up with respect to standard treatment alone.
With planned sample size we would have more than 90% power to test if treatment with
PTX is also associated with a reduction in plasmatic levels of TNF α and IL6; with a
decrease in organ dysfunction measured by SOFA scales; and with a reduction of elapsed
time staying in Intensive Care Unit (ICU).
We expect to publish the final results in at least two international papers. The results of
this trial (if positive) could be transferred to guidelines of Surviving Sepsis Campaign (3).
3. OBJECTIVES AND PURPOSE
3.1 PRINCIPAL OBJECTIVE
To investigate whether the administration of intravenous pentoxifylline (PTX) for five
days in addition to standard treatment of sepsis or septic shock (as established in the
Guidelines of Surviving Sepsis Campaign)(3) leads to achieving a difference in mortality
rate at 90th
days of follow up, of at least 5%, compared with those treated with placebo in
addition to standard treatment of sepsis or septic shock.
3.2 SECONDARY OBJECTIVES
To compare the plasmatic levels of TNF α and IL6 on 5th day of treatment (just after the
last dose of PTX) with respect to basal levels between the PTX treated group and the
control group (only standard treatment).
To assess and compare the organic failure between groups measured by the daily SOFA
score during the five days of treatment
To study the impact in the reduction of days staying in Intensive Care Unit (ICU), of
treatment with intravenous PTX for five days in addition to standard treatment of sepsis
or septic shock.
To study the clinical impact in mortality at 28 days of follow-up, of intravenous PTX for
five days in addition to standard treatment of sepsis or septic shock.
4. TRIAL DESIGN
Page 12 of 41 Anexo VI. Protocolo de Ensayo Clínico Aleatorizado multicéntrico internacional. Modelo normalizado ‘Programa Intramuros CAIBER 2010’.
4.1 SUMMARY OF TRIAL DESIGN
This study is a phase II, multicenter, randomized, double blind, placebo-controlled,
parallel treatment design study to evaluate efficacy and safety of endovenous
administration of Pentoxifylline (PTX) 1.5 mg /Kg/ h (maximum dose 2,400 mg/ day) in
continuous perfusion for 5 days in addition to standard treatment of Sepsis and Septic
Shock.
3268 patients with sepsis or septic shock will be randomized to receive PTX vs. placebo
in addition to standard treatment.
The study will comprise a recruitment period estimated during 12-15 months considering
a global mean recruitment rate of 240-280 patients per month (6-7 patients per month in
each of the 40 centers). Trial will end when reaching estimated sample size and
finalization of prolonged follow up period of the last patient treated or if indicated by the
interim analyses. End of study is calculated in 15-18 months from the beginning of the
trial.
Inclusion criteria will be: Patients >18 years old, both gender, with diagnostic criteria of
Sepsis, Severe Sepsis or Septic Shock as established according the ACCP/SCCM
Consensus Conference 1991(20)
. Patients admitted in intensive care units (ICU) or
postsurgical intensive care units within the first 12 hours of diagnostic of sepsis, severe
sepsis or septic shock.
Exclusion criteria will be: Allergy or hypersensibility or PTX or other methil-xantine
derivates, acute myocardial infarction, pregnancy, septic shock without vasoactive or
inotropes drugs, cardiogenic shock, active non controlled hemorrhage, neoplasy or
malignant hematologic disease (excluded oncologic surgery of maximum effort)
treatment with antineoplastic drugs, radiotherapy, INR > 1.5, platelet count < 100.000
mm3, kidney injury with ClCr < 10 mL/min, severe liver disease with portal
hypertension, patients with life expectancy less of 24 hours.
The Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation (APACHE II) system developed
by Knaus et al.1985, is one of the most common systems for scoring the severity of
illness attempting to provide an index of general clinical condition. Using 12 physiologic
variables, APACHE II derives an Acute Physiologic Score (AI’S) reflecting the patient’s
physiologic status. This score has been suggested as a predictive mortality factor (23)
. The
APACHE II score will be used as covariate to control confusion for general clinical
condition.
Mortality at 28th
and 90th
days of follow-up, duration of stay in ICU up to discharge,
determination of TNF alpha and IL6 levels and SOFA score will be variables related with
efficacy. All primary and secondary variables related with efficacy will be analyzed on
the population with intention for treatment (PIT), defined as all patients aleatorized for
treatment that have completed the trial with verified fulfilment of at least 80% of total
Page 13 of 41 Anexo VI. Protocolo de Ensayo Clínico Aleatorizado multicéntrico internacional. Modelo normalizado ‘Programa Intramuros CAIBER 2010’.
expected dosage as prescribed.
All data related with security will be analyzed on population of security, defined as all
patients aleatorized and that have received any treatment of the trial although not
completed.
4.1.2 PARTICIPANT CENTERS
This multicenter trial will be coordinated by Dr. Jose Angel Lamsfus, Servicio de
Anestesiología y Reanimación, Unidad de Reanimación y Cuidados Especiales (URCE)
(Hospital Sierrallana. Servicio Cántabro de Salud. Torrelavega. Spain). Estimated
recruitment tax will be of 3-5 patients per month in each center. It has been calculated the
needed of at least 10 centers. Centers will be recruited from CAIBER network.
4.1.3 SCHEMATIC DIAGRAM OF THE TRIAL DESIGN Patients will be assigned by aleatorization in a proportion 1:1 to receive PTX vs. placebo.
Aleatorization will be performed at the moment to start treatment.
4.1.4 TREATMENT TO BE ADMINISTERED AND DOSAGE
Both active drug and placebo will present indistinguishable aspect and will be labelled following law specifications and local proceedings.
N= 1634 PTX 1.5 mg/Kg/h iv
N= 13 RALOXIFENE 60 mgrs/day oral
N=13 PLACEBO
N=3268
DOUBLE BLINDED
ALEATORIZED
N= 1634 PLACEBO
N= 13 RALOXIFENE 60 mgrs/day oral
VISIT V1 V2 V3 V4 V5
DAY -90 0 90 180 240
Page 14 of 41 Anexo VI. Protocolo de Ensayo Clínico Aleatorizado multicéntrico internacional. Modelo normalizado ‘Programa Intramuros CAIBER 2010’.
The patients will be allocated in study packs which each contain five 500-ml fluid bags of
physiologic serum alone (placebo group), one for each day of study , or five 500-ml fluid
bags with 2.400 mg of PTX in 500 ml of physiologic serum (PTX group), one for each
day of study . All fluid bags will be indistinguishable.
At PTX group, patients will be given intravenously a dose of 1.5 mg/Kg/h, pump flow
adjusted to patient weight, continuously for the next five days. At placebo group the
pump flow will be adjusted to patient weigh, intravenous, continuously for the next five
days. Every day the fluid bag will be changed.
Weight Pump flow
· ≥ 70 Kg – 21 mL h-1
· 65 Kg - 19.5 mL h-1
· 60 Kg - 18 mL h-1
· 55 Kg - 16.5 mL h-1
· 50 Kg - 15 mL h-1
· 45 Kg - 13.5 mL h-1
· 40 Kg – 12 mL h-1
The solutions of PTX or physiologic serum were prepared in fluid bags of 500 mL in a
central pharmacy. Each fluid bag was then labelled with its randomly allocated number.
4.2 DESCRIPTION OF THE MEASURES TAKEN TO MINIMIZE/AVOID BIAS
4.2.1. RANDOMIZATION AND CODEBREAKING
A randomization (in a 1:1 ratio) in blocks of six will done with the use of a computerized
random-number generator list provided by a statistician who was not involved in the
determination of eligibility, administration of a study drug, or an assessment of outcomes.
A secure, password-protected, encrypted, interactive Webbased randomisation system
(IWRS) will be conducted. This system will be available 24 h a day, 7 days a week to
trained staff at participating institutions. The doctors and nurses administering the drugs,
as well as the local investigators and research personnel who collected data, will be
unaware of the treatment assignments. Study fluids will be allocated in indistinguishable
500-ml fluid bags containing the treatment + physiologic serum or physiologic serum
alone. Study treatments will be blinded and each study pack will be labeled with the
study number and unique identification number. The information regarding which codes
correspond to what treatment will be maintained in a secure location at the coordinating
centre. If for reasons of patient safety and management un-blinding of study treatment is
Page 15 of 41 Anexo VI. Protocolo de Ensayo Clínico Aleatorizado multicéntrico internacional. Modelo normalizado ‘Programa Intramuros CAIBER 2010’.
required, standard procedures will be in place for this to occur using the unblinding
envelopes provided to the pharmacy of each participant center. If unblinding occurs, the
investigator or study pharmacist must record the reason for unblinding, as well as the date
and time of the event. Corresponding information will be recorded on the CRF by the
investigator. If randomization of a participant is unblinded during the study then data for
that participant will not be admitted to analysis.
4.2.2 BLINDING
The study will be double blinded: treatment and placebo will be indistinguishable, and
will be presented in 500 mL fluid bags.
The initial and any subsequent allocation of study bags will be determined by the Web-
based randomization system. Apart from nominated senior information technology
employees and selected statisticians (who will carry out the interim analyses), all staff at
the participating institutions and the coordinating centre will be blinded to the treatment
allocation.
4.2.3 OTHER MEASURES TAKEN TO MINIMIZE / AVOID BIAS
The sample size of more than 3000 patients, the random allocation and the multivariate
analysis adjusted by age (<60 years old versus >=60 years), gender and basal organ
dysfunction scores (APACHE II and SOFA) allows control confusion. In order to reduce
the number of censored data, mortality rates will be obtained within 90 days after
randomization instead of 28 days of follow up. In order to minimize multiplicity issues
and the False Discovery Rate (FDR) we will include gate-keeping procedures. The study
statistician and investigators will remain unaware of the patient´s treatment assignments
while they perform the final analyses.
4.3. PRIMARY AND SECONDARY ENDPOINTS/OUTCOME MEASURES
Primary outcome measures (primary end points):
Mortality at 90th
days of follow-up: defined as death from any cause within 90 days after
randomization, in an analysis that will not be adjusted for baseline characteristic. In our
RCT patients will be followed up to 90 days post-randomization, in addition to usual 28
days. A follow up of 28 days only captured 70% of deaths within six month of follow-up
in a cohort study of patients with Sepsis published by Taori et al (22)
, whereas 90 days of
follow up collected 93% of mortality in this period, reducing severally the number of
censored data.
Secondary endpoints:
The secondary endpoints would be the following in order of importance:
Page 16 of 41 Anexo VI. Protocolo de Ensayo Clínico Aleatorizado multicéntrico internacional. Modelo normalizado ‘Programa Intramuros CAIBER 2010’.
Determination of TNF alpha and IL6 at two moments: 1) at basal level before
first dose of PTX, 2) On 5th day of treatment, just after the last dose of PTX. The
variable TNF alpha and IL6 Post-Treatment (On 5th day of treatment, just after
the last dose of PTX) - Pre (at basal level before first dose of PTX) will be
computed as secondary endpoint, comparing finally the difference in the change
between groups by using a T-student for two independent groups, as appropriate.
The reduction of organ failure as measured by the maximum SOFA score within 5
days of treatment will be a secondary endpoint. The SOFA score (Score
Sequential Organ Failure Assessment) has been developed for the sequential
evaluation and description of organ failure. For the present trial, the overall (6
item SOFA) score will be used. Each item assesses an organ in a range 0-4. Thus,
the maximum SOFA score will be 24 points (4 points for each organ). SOFA
during first days of stay in ICU has been shown to be a suitable indicator of
prognosis in critically patients. An increment of SOFA score within first 48 hours,
seems to predict a mortality rate of at least 50%, independently of the initial
SOFA score (24). We will compare the mean of the maximum SOFA scores
within 5 days of treatment between groups.
An increment of the mean SOFA score within a period of time seems to be also
related with mortality rate (Ferreira FL 2001). We will compare the mean SOFA
during the five days of treatment between groups.
In order to study the impact of treatment in the reduction of days staying in
Intensive Care Unit (ICU), duration of stay in ICU up to discharge (up to leave
the ICU alive) will be used as another specific secondary endpoint. We will
compare the mean of days staying in the ICU between groups.
Lastly we will compare the rate of death at 28 days between groups as secondary
endpoint. In addition we will compare cumulative organ failure = sum of SOFA
score points for the first 28 days
5. STUDY POPULATION
Our study population will be all adult patients, both gender, with sepsis and septic shock
admitted in intensive care units (ICU) or postsurgical intensive care units within the first
12 hours of diagnostic of sepsis, severe sepsis or septic shock.
Sepsis and septic shock are defined according of American College of Chest Physicians
(ACCP) / Society of Critical Care Medicine (SCCM) Consensus Conference of 1991(20 )
and revised in 2001(21)
.
Page 17 of 41 Anexo VI. Protocolo de Ensayo Clínico Aleatorizado multicéntrico internacional. Modelo normalizado ‘Programa Intramuros CAIBER 2010’.
5.2. INCLUSION CRITERIA
Patients >18 years old, both gender, with diagnostic criteria of Sepsis, Severe Sepsis or
Septic Shock as established in the ACCP/SCCM Consensus Conference 1991. Patients
admitted in intensive care units (ICU) or postsurgical intensive care units within the first
12 hours of diagnostic of sepsis, severe sepsis or septic shock.
5.3. EXCLUSION CRITERIA
Allergy or hypersensibility or PTX or other methil-xantine derivates, acute myocardial
infarction, pregnancy, septic shock without vasoactive or inotropes drugs, cardiogenic
Shock, active non controlled hemorrhage, neoplasy or malignant hematologic disease
(excluded oncologic surgery of maximum effort) treatment with glucocorticoids,
methylxanthine derivatives, amrinone, or non-steroidal anti-inflammatory drugs, immune
globulins or monoclonal antibodies, growth factors, chemotherapy or antineoplastic
drugs, radiotherapy, INR >1.5, platelet count <100,000 mm3, kidney injury with ClCr 10
mL/min, severe liver disease with portal hypertension, patients with life expectancy less
of 24 hours.
5.4. SUBJECT WITHDRAWAL CRITERIA
Each participant has the right to withdraw study at any time. In addition, the investigator
may discontinue a participant from the study at any time if the investigator considers it
necessary for any reason including:
Significant protocol deviation.
Significant non-compliance with treatment regimen or study requirements.
An adverse event which requires discontinuation of the study medication or
results in inability to continue to comply with study procedures.
Disease progression which requires discontinuation of the study medication or
results in inability to continue to comply with study procedures.
Consent withdrawn.
Lost to follow up or absence of > 20% of CRF data
The reason for withdrawal will be justified and recorded in the CRF.
If the participant withdrawal is due to an adverse event, the investigator will arrange for
follow-up visits or telephone calls until the adverse event has resolved or established. The
investigator will decide the conditions to follow-up withdrawn subjects from an
Page 18 of 41 Anexo VI. Protocolo de Ensayo Clínico Aleatorizado multicéntrico internacional. Modelo normalizado ‘Programa Intramuros CAIBER 2010’.
investigational intervention/trial, if necessary.
6. STUDY PROCEDURES
6.1 INFORMED CONSENT
The participant must personally sign and date the latest approved version of the informed
consent form before any study specific procedures are performed.
Written and verbal versions of the Participant Information Sheet and Informed Consent
form will be presented to the participants detailing no less than: the exact nature of the
study; the implications and constraints of the protocol; the known side effects and any
risks involved in taking part. It will be clearly stated that the participant is free to
withdraw from the study at any time for any reason without prejudice to future care, and
with no obligation to give the reason for withdrawal.
The participant will be allowed as much time as wished to consider the information, and
the opportunity to question the Investigator or other independent parties to decide
whether they will participate in the study. Written Informed Consent will then be
obtained by means of participant dated signature and dated signature of the person who
presented and obtained the informed consent. The person who obtained the consent must
be suitably qualified and experienced, and have been authorized to do so by Principal
Investigator. A copy of the signed Informed Consent will be given to the participants.
The original signed form will be retained at the study site.
6.2. SCREENING AND ELIGIBILITY ASSESSMENT
Will be eligible consecutive patients with sepsis or septic shock had been hospitalized in
participating ICUs will be prospectively enrolled in the study if they met all eligibility
criteria.
Demographics
The date of birth, gender, race, smoking and drinking habits will be recorded on CRFs.
Medical History
Details of any history of disease (diabetes mellitus, hypertension, chronic obstructive
pulmonary disease (COPD), coronary artery disease, heart failure, cancer, neurologic) or
surgical interventions, reason for ICU admission (medical or surgical), source of
infection, following systems will be recorded on CRFs.
Physical Examination
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Height, weight, body-mass index and central temperature will be recorded on CRFs.
Heart rate, blood pressure (BP), mean arterial pressure,Glasgow coma score, urine output,
ratio of PaO2 to FiO2 measurements will be measured after the participant has sat for at
least five minutes.
Laboratory Tests
Hematology and coagulation test (Hb, INR and platelets count), blood chemistries
(Creatinine, bilirubin, glucose), arterial gasometry .Plasmatic levels of. TNF alpha and
IL6.
All laboratory results will be reviewed and the reports signed by the Investigator who will
record in the CRF whether they are normal, abnormal but not clinically significant, or
abnormal AND clinically significant. In the latter case the eligibility of the participants
will be reviewed.
6.3 BASELINE ASSESSMENTS
Age
Blood pressure and Mean arterial pressure.
Body-mass index
Reason for ICU admission (medical or surgical)
Source of infection
Hematology and bood chemistries
APACHE II score and SOFA score at admission in ICU
TNF alpha and IL6 levels at admission in ICU
6.3. SUBSEQUENT ASSESSMENTS
- Daily assessment day 0 to 5th day of:
Hematology and blood chemistries.
SOFA score
Assessment of safety : AE, AR, SAE or SUSAR
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- Assessment at 5th
day of treatment (last day):
SOFA and APACHE II scores
· Highest SOFA score and mean SOFA score recorded during treatment
Plasmatic levels of TNF alpha and IL6 at 5 th
day of treatment
- Assessment at 28th
day:
Vital status of patients (mortality of all causes)
Assessment of safety : AE, AR, SAE or SUSAR
o Assessment at 90th
day:
Vital status of patients (mortality for all causes)
Assessment of safety : AE, AR, SAE or SUSAR
6.4. END OF TRIAL ASSESMENT
Assessment at 90th
day:
Vital status of patients (mortality for all causes) by telephonic follow up.
Assessment of safety : AE, AR, SAE or SUSAR
7. TRIAL INTERVENTION (STUDY TREATMENT IN DRUG CLINICAL
TRIALS)
Endovenous administration of PTX 1.5 mg/ Kg/ h (maximum dose 2,400 mg/ day) in
continuous perfusion for 5 days in addition to standard treatment of sepsis and septic
shock(3)
.
During the trial the following drugs will not be permitted: corticosteroids,
methylxanthine derivatives, amrinone, or nonsteroidal anti-inflammatory drugs
(NSAIDs). Hidrocortisone at 300 mg /day will be permitted in order to standard treatment
of septic shock (3)
.
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8. ASSESSMENT OF EFFICACY
Mortality at 28th
and 90th
days of follow-up, defined as death from any cause within 28
and 90 days after randomization. To compare the rate of death between groups at 90th
days will be the primary endpoint.
Determination of TNF alpha and IL6 at two moments: 1) at basal level before first dose
of PTX, 2) On 5th day of treatment, just after the last dose of PTX. For TNF alpha will
be obtained by extracting 10 blood ml from each patient by ELISA, with a reference
range for TNF alpha 0.01-87pgr/mL; for IL6 will be obtained by extracting 10 blood ml
from each patient by chemoluminiscence with a reference range of 0.1-5.9 pgr/mL for
IL6 (Reference Laboratory of Cataluña). The variable TNF alpha and IL6 Post-Treatment
(On 5th day of treatment, just after the last dose of PTX) - Pre (at basal level before first
dose of PTX) will be computed to assess efficacy.
Reduction of organ failure as measured by SOFA score: The SOFA score (Score
Sequential Organ Failure Assessment) has been developed for the sequential evaluation
and description of organ failure. For the present trial, the overall (6 item SOFA) score
will be used. Each item assesses an organ in a range 0-4. Thus, the maximum SOFA
score will be 24 points (4 points for each organ). SOFA during first days of stay in ICU
has been shown to be a suitable indicator of prognosis in critically patients. An increment
of SOFA score within first 48 hours, seems to predict a mortality rate of at least 50%,
independently of the initial SOFA score (24)
. We will compare the maximum SOFA score
within 5 days of treatment; the mean SOFA during the five days of treatment; and
cumulative organ failure = sum of SOFA score points for the first 28 days, as secondary
endpoints.
In order to study the impact of treatment in the reduction of days staying in Intensive
Care Unit (ICU), duration of stay in ICU up to discharge (up to leave the ICU alive) will
be used in addition to assess efficacy. We will compare the mean of days staying in the
ICU between groups.
9. ASSESSMENT OF SAFETY
9.1 DEFINITIONS
Adverse Event (AE) is any untoward medical occurrence in a patient or clinical
investigation subjects administered a pharmaceutical product and which does not
necessarily have to have a causal relationship with this treatment (the study medication).
An AE can be any unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory
test result, for example), symptom, or disease temporally associated with the use of the
study medication, whether or not considered related to the investigational medicinal
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product (IMP).
During a trial, an AE can also occur at times when the IMPs are no t taken (e.g., during
washout periods or during a placebo run-in). A “treatment emergent AE” is defined as
any AE that occurred on or after the first intake of the investigational medicinal product.
Pre-existing diseases and AEs occurring before intake of the IMPs are not considered to
be treatment emergent AEs unless there is an untoward change in intensity, frequency or
quality.
Lack of efficacy is no t considered to be an AE.
Pregnancy: A newly diagnosed pregnancy itself will not be considered as an AE unless it
is suspected that the IMPs interacted with a contraceptive method or had some
association with the occurrence of pregnancy. A congenital anomaly as a result of this
pregnancy is a serious AE. All newly diagnosed pregnancies should be documented and
reported to the sponsor (or sponsor’s designee) within 24 hours of the investigator
receiving such information.
Adverse Reaction (AR) is any untoward and unintended responses to a procedure or a
IMP independent of the dose administered. “Responses to a medicinal product” means
that a causal relationship between a study medication and an AE is at least a reasonable
possibility, i.e. the relationship cannot be ruled out.
All cases of AEs judged by either the reporting medically qualified professional or the
sponsor as having a reasonable causal relationship to the study medicinal product or the
procedure qualify as adverse reactions. “Reasonable causal relationship” means in
general, that there is evidence or argument to suggest a causal relationship.
In the current version of the Investigator’s Brochure (Summary of Product
Characteristics) a list of adverse reactions can be found.
Serious Adverse Event (SAE) is any untoward medical occurrence that at any dose:
Results in death
Is life-threatening (risk of death at the time of the event)
Requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization
Results in persistent or significant disability/incapacity
Is a congenital anomaly/birth defect
Is considered medically important
Medical judgment should decide whether it is appropriate to consider other situations
serious or medically important. There are events that may not result in death, are not
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immediately life threatening, or do not require hospitalization but may jeopardize the
subject or may require intervention to prevent one of the other outcomes listed in the
definition above.
“Severe” is often used to describe the intensity (severity) of a specific event (as in
mild, moderate or severe myocardial infarction); the event itself, however, maybe
of relatively minor medical significance (such as severe headache).
“Serious” is based on patient/event outcome or action criteria usually associated
with events that pose o threat to a participant’s life of functioning as defined in the
bullet points above. Seriousness (not severity) serves as a guide for defining
regulatory reporting obligations.
Serious Adverse Reaction (SAR) is an adverse event (expected or unexpected) that is
both, serious and, in the opinion of the reporting investigator, believed with reasonable
probability to be due to one of the study treatments, based on the information provided.
Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR) is a serious adverse
reaction, the nature of severity of which is not consistent with the applicable product
information (e.g. Investigator’s Brochure for an unapproved investigational product or
Summary of Product Characteristics for an approved product).
9.2 CAUSALITY AND EXPECTEDNESS
Expectedness
An unexpected AE is one where the nature or intensity is not consistent with the
information in the Investigator’s Brochure. Collecting this information may add
significant data on specificity or severity of an already known and documented adverse
reaction. For example, an event more specific or more severe than described in the
Investigator’s Brochure (e.g. "fulminant hepatitis" instead of "mild impairment of liver
function") would be considered an “unexpected” AE.
Causality
The causal relationship of each adverse event to the trial medication (related/not related)
must be determined by a medically qualified individual and will be classified using the
following terminology:
Conditional: additional data for a proper assessment are still under examination.
Unclassifiable: the available data cannot be judged because information is
insufficient or contradictory, and cannot be supplemented or verified.
Not related: data with sufficient evidence to accept than there is no causal
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relationship to drug administration (e.g., no temporal relationship to drug
administration or proved other cause).
Improbable/Unlikely: data without sufficient evidence to accept there is no
causal relationship to drug administration, but also with no argument to suggest
there is a causal relationship.
Possible: data with limited evidence to suggest a causal relationship (e.g. a
reasonable time sequence to administration of the drug), but could also be
explained by concurrent disease(s) or other drugs or chemicals. Information on
drug withdrawal may be lacking or unclear.
Probable/Likely: data with sufficient evidence or argument to suggest a causal
relationship (e.g., a reasonable time sequence to administration of the drug,
unlikely to be attributed to concurrent disease(s) or other drugs, or chemicals),
and a clinically reasonable response on drug withdrawal (dechallenge).
Certain: data with clear evidence for a causal relationship. The response to the
drug withdrawal should be clinically plausible. The causal relationship could be
definitive if there is a positive response to a rechallenge procedure.
9.3 PROCEDURES FOR RECORDING ADVERSE EVENTS
All adverse events occurring during the study (until the 90th
day) observed by the
investigator or reported by the participant, whether or not attributed to study medication,
will be documented and recorded on the CRF.
Adverse events can be reported spontaneously by subjects. They will be questioned
about possible AEs with a non-leading question before administration of the trial
medication at each visit and in regularly scheduled intervals. The adverse events reported
by subjects, even outside the above indicated time points, will also be documented.
The following information will be recorded where appropriate:
Description of AE (reported AE term)
Occurrence AE date(when the AE occurred)
Duration of AE: onset/end date (when the AE started and ended and/or how
long it persisted)
Seriousness (whether the AE was serious)
Intensity of the AE (mild-moderate-severe)
Countermeasures (action taken)
Last observed outcome
Causal relationship to IMP/other drug or device
Follow-up information should be provided if necessary
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Description of the event: nature of the adverse event
Duration of the event: will be defined as a time (in days, hours or minutes) or continuous (if
present at the end of trial/present visit)
Seriousness criterion: serious adverse events (SAE)/not serious adverse events
Intensity of adverse events (will be classified as):
Mild: signs and symptoms which can be easily tolerated. Symptoms can be
ignored and disappear when the subject is distracted.
Moderate: symptoms cause discomfort but are tolerable, they cannot be ignored
and affect concentration some daily activities.
Severe: symptoms affect usual daily activity
If there are changes in the intensity of the symptoms during an AE, the maximum intensity is to
be documented in the CRF.
Countermeasures (will be defined as):
None: there are no countermeasures
Medication: starting a new medication or changing the dose or the route
of administration of a medication (to be listed on the medication chart).
Intervention: interventions other than the administration of medication,
e.g., physical therapy, a surgical procedure, etc.
Trial discontinuation: it is necessary to discontinue the subject’s trial
participation due to the adverse event
Outcome at the time of last observation (will be classified as):
Definite outcomes: Resolved / Resolved with sequelae / Fatal
Provisional outcomes: Resolving / Not resolved / Unknown
In case of “irreversible congenital anomalies”, the choice “Not resolved” should be
used. The option “Fatal” should only be used when death is possibly related to the AE
(independently of the causal relationship with the study medication). If there is more than
one AE, only the AE leading to death (possibly related) will be attributed with the
outcome “Fatal”.
The relationship of AEs to the study medication will be assessed by a medically qualified
investigator.
Any AE considered related to the study medication will be followed until resolution or
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the event is considered stable. All related AEs that result in a participant’s withdrawal
from the study or that are present at the end of the study, should be followed up until a
satisfactory resolution occurs.
It will be left to the investigators’ clinical judgment whether or not an AE is of sufficient
severity to require the participant’s removal from treatment. A participant may also
voluntarily withdraw from treatment due to what he or she perceives as an intolerable
AE. If either of these occurs, the participant must undergo an end of study assessment and
be given appropriate care under medical supervision until symptoms cease or the
condition becomes stable.
Any pregnancy occurring during the clinical study and the outcome of the pregnancy
should be recorded and followed up for congenital abnormality or birth defect.
9.4 REPORTING PROCEDURES FOR SERIOUS ADVERSE EVENTS
The investigator will be responsible for notifying all AA observed or communicated
during the study, regardless its relationship with the trial medication or its clinical
relevance. The investigator, also, is obliged to comply with applicable regulatory
requirements related to the reporting SAEs to the regulatory authorities and the
independent ethics committee.
The safety reports must identify the subjects by the unique subject’s protocol identifier,
and never using the subject’s name or address. The code protocol number must always be
included on each report.
This safety reporting form must include a description of the event, the therapy instituted,
and trial procedures performed. If not all the information available within 24 hours after
learning of the event, the missing information can be send as a follow-up report. All
additional information concerning the AE until trial termination of definite outcome
should also be communicated like a follow-up report.
Notification of serious adverse events (SAEs)
All SAEs (including death, irrespective of cause) regardless of their causal relationship to
the trial medication must be reported to the sponsor (or designated organization) within
one working day of the discovery and no later than the first 24 hours after learning of the
event. The sponsor will perform an initial check of the report, record the SAE
information and request any additional information needed. The SAEs must be notified
using a safety reporting form (Individual Case Safety Report –ICSR- or an equivalent)
and faxed to the sponsor or designated organization. All the additional information
received for a case (follow-up or corrections to the original case) need to be detailed on a
new SAE form and faxed to the sponsor or designated organization. Full contact details
will be given in the contact sheet, in the investigator’s site file.
It may be appropriate that some SAEs do not require immediate reporting (e.g. by
admission to hospital, or prolongation of hospitalization, when this is to be expected in
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the underlying disease or condition) but this must be justified.
The following information must be communicated with the first notification of a serious
AE:
Subject’s identifier
Subject’s date of birth (if allowed by data protection laws)
Subject’s sex
Time and date of first use and stopping of IMPs
Indication, dose and administration route of IMPs
Adverse event (specific diagnosis)
Time and date of occurrence of the event
Brief description of the event
Intensity (mild-moderate-severe)
Countermeasures taken
Outcome
Concomitant medication at onset of the event
Seriousness criterion
Investigator’s opinion of the causal relationship to IMPs
Also must be specified whether and when blinding was broken.
Expedited reporting of safety information
To fulfill the regulatory requirements for expedited safety reporting, the sponsor
evaluates whether a particular adverse event is “listed”, i.e. is a known side effect of the
drug/procedure or not. This unique reference document is the Investigator’s Brochure and
is provided in the Investigator’s Site File.
Expedited reporting of serious adverse events, e.g., suspected unexpected serious adverse
reactions (SUSARs) to health authorities and IEC/IRB, will be done according to local
regulatory requirements.
A) Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR): all suspected adverse
reactions related to trial medication (the tested IMPs and comparators) that occur within
the concerned trial and that are both unexpected and serious, are subject to expedited
report.
B) Other safety issues: also qualify for expedited reporting where they might materially
alter the current benefit-risk assessment of the tested IMP or that would be enough to
consider changes in IMP administration or in the overall conduct of the trial.
Special procedure for serious adverse events
If a serious AE occurs that is not tolerable, it is for the investigator to decide for that
subject whether to stop the trial and/or treat the subject.
The subject withdrawal criteria are defined in section 5.3
9.5 TYPE AND DURATION OF FOLLOW-UP OF SUBJECTS AFTER ADVERSE
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EVENTS
Follow-up of subjects with an adverse event
Any adverse event considered clinically relevant will be followed until it reaches a
satisfactory resolution, becomes stable, or can be explained by other causes (e.g.,
concurrent condition or medication), and clinical judgment indicates that further
evaluation is not warranted. All findings must be reported in the subject’s file (CRF) and
notified as follow-up reports.
As long as the adverse reaction is not resolved, the follow-up will continue (at each visit
of the study or more often if necessary) or even after the trial is over.
10. STATISTICAL METHODS AND SAMPLE SIZE
10.1 STATISTICAL ANALYSIS
The primary efficacy end point (death from any cause, assessed 90 days after the
initiation of the infusion) will be analyzed in the intention to-treat population, with no
imputation for missing values, defined as all patients who were randomly assigned to
treatment, even if the patient did not receive the assigned or correct treatment or did not
follow the protocol. ). An additional analysis considering population per protocol will be
done.
The data for categorical variables will be presented as relative frequencies. Data for
continuous variables will be summarized with the use of means and Standard Deviations
(SD) or Median and Interquartile ranks, as appropriate. The baseline characteristics of
both treatment groups will be compared using chi square or Fisher`s exact test for
proportions and unpaired t tests for means.
The primary analysis for death at 90 days will be performed with the use of an unadjusted
chi square or Fisher`s exact test as appropriate. In a secondary analysis, odds ratios and
their corresponding 95% confidence intervals (95%CI) will be calculated by using non
conditional logistic regression, with age (<60 years old versus >=60 years) and gender as
covariates, as well as APACHE II and SOFA categorized scores. The time from
randomization to death in the two groups will be compared with the use of the log-rank
test, and the results will be presented as Kaplan–Meier curves. Hazard ratios will be
obtained from Cox models adjusting for the covariates mentioned above.
A predefined subgroup analysis of the primary outcome will be conducted according to
severity of patient (sepsis, septic shock). A test for interaction will be performed, and the
results will be presented in a forest plot.
Regarding secondary endpoints, the variable TNF alpha and IL6 Post-Treatment (On 5th
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day of treatment, just after the last dose of PTX) - Pre (at basal level before first dose of
PTX) will be computed as secondary endpoint, comparing finally the difference in the
change between groups by using a t-student for two independent groups, or U Mann
Whitney test as appropriate.
The reduction of organ failure as measured by the maximum SOFA score within 5 days
of treatment will be another secondary endpoint. We will compare the mean of the
maximum SOFA scores within 5 days of treatment between groups. In addition we will
compare cumulative organ failure = sum of SOFA score points for the first 28 (5) days.
Regarding APACHE II score, the variable Pre-Treatment - Post-Treatment (after 5 days
of treatment) will be computed comparing finally the difference in the change between
groups by using a t-student for two independent groups or U Mann Whitney test as
appropriate.
Duration (days) of stay in ICU up to discharge (up to leave the ICU alive) will be used as
another specific secondary endpoint. We will compare the mean of days staying in the
ICU between groups.
Lastly we will compare the rate of death at 28 days between groups as secondary
endpoint by using an unadjusted chi square or Fisher`s exact test, calculating odds ratios
and their corresponding 95%CI as mentioned above for the primary endpoint.
The Wilk-Shapiro test will be used to assess the normality of distribution of the data. In
case of non normality a sensitivity analysis will be done comparing results with non
parametric tests (i.e. U Mann Whitney).
Because of the two interim analysis, a value of P<0.047 was considered significant for
the primary end point. Values of P<0.05 will be accepted as statistically significant for
the rest comparisons. The study statistician and investigators will remain unaware of the
patient´s treatment assignments while they perform the final analyses. All statistical tests
will be two-sided without been adjusted for multiple testing. Analysis will be performed
by the methodological unit of CAIBER center in IFIMAV using SPSS v.19.
In order to minimize multiplicity issues and the False Discovery Rate (FDR) we will
include gate keeping procedures. We expect that correlation between Mortality rate at
90th
days or 28th
days, and between SOFA score and APACHE II score would be high, as
well as homogeneity of treatment effect across end points, so we think that considerations
to control type I error are not necessary. Mortality rates at 90th
and 28th
days will be
analyzed in a parallel strategy. If results are statistically significant, we will compare the
difference in TNF and IL6 levels between groups. If significant results are obtained we
will compare SOFA and APACHE scores in a parallel strategy. If significant results are
obtained, lastly we will compare duration (days) of stay in ICU between groups.
10.2. SAMPLE SIZE CALCULATION
Page 30 of 41 Anexo VI. Protocolo de Ensayo Clínico Aleatorizado multicéntrico internacional. Modelo normalizado ‘Programa Intramuros CAIBER 2010’.
We consider mortality at 90 days of follow-up as our primary outcome. If the treatment
effect is 35% vs. 40% mortality in control group, then, with N=1634 patients per group
(Total N=3268) and alpha =0.05, 2-tailed, power would be 80% by using a chi-square test
(without Yates correction). This means that if the actual difference in mortality rates is at
least 5%, and we were to run a study with 1634 patients in each group, and with alpha set
at 0.05, 2-tailed, the likelihood that our study will yield a statistically significant effect (p
< 0.05) is 80%. Assuming losses of follow up around 10% in each group, have been
taken into account in the sample size above. We performed the estimate of sample size
with software GRANMO V7.10. (25)
We estimate a recruitment period of 12-15 month to
achieve total N with approximately 40 participant centers.
Regarding sample size and statistical power for the main secondary endpoints:
In relation to the five published articles (12,16-18,21,22) which reported plasmatic levels
of TNF alpha after PTX treatment, Hedges´s g Post – Pre treatment at 24 hours of starting
PTX was -0.98, 95% CI (-1.75 to -0.22), I2= 78.4%. With N= 3268 (including 10%
losses) we would have power of at least 95% if actually standardized mean of difference
(SMD) between groups were 0.14 or bigger by using an unpaired T Student at a two-
sided 0.5 significance level.
Regarding SOFA score, punctuation range 0-24. We consider a difference in 2 points as
clinically meaningful based in published studies. The probability is >95 percent that the
study will detect a treatment difference, if the true difference between treatments is 2
points. This is based on the assumption that the within-patient standard deviation of the
response variable is 6.
Within-patient standard deviation has been calculated based on Machin et al. studies
(Machin D, Campbell M, Fayers P, Pinol A. Sample size tables for clinical studies. 2nd
ed. Blackwell Science; 1997). Following this recommendations designed when standard
deviation is unknown, a good approximation would come from dividing by four the
difference between maximum and minimum values of the variable (in this case 24-0/4=
6).
As reflected in the conventions suggested by Cohen (Cohen J. Statistical Power Analysis
for the Behavioural Sciences. 2nd ed. New Jersey:Lawrence Earlbaum; 1988), it denotes
d= 0.333 defined as the mean difference divided by the standard deviation of the
difference.
10.3. INTERIM ANALYSES AND STOPPING RULES
We will perform two interim analyses when 33% and 66% patients reached the 90th day of
follow-up.
A maximum overall two-sided probability of a type I error of 5% will be accepted. Splitting the
alpha error function will be performed according to the O’Brien–Fleming method (P = 0.0006, P
Page 31 of 41 Anexo VI. Protocolo de Ensayo Clínico Aleatorizado multicéntrico internacional. Modelo normalizado ‘Programa Intramuros CAIBER 2010’.
= 0.005, and P = 0.047 for the first, second, and final analysis, respectively). The difference in the
rate of death at 90 days between the two study groups will be considered to yield statistical
significance if the stopping criteria of the interim analysis were met or the two sided P value of
the final analysis was less than 0.047.
An independent data and safety monitoring committee will be performed. The committee will be
able to also request additional unplanned interim analyses, agree on prospectively defined
statistical guidelines for stopping the trial for reasons of efficacy, safety, and futility before the
first interim analyses will be done.
Safety analyses will be performed for all patients who received the study drug for any length of
time.
Safety will be assessed by recording adverse events, particularly superinfection, gastrointestinal
bleeding, persistent hyperglycemia despite insulin therapy, hypernatremia, clinical muscular
weakness, stroke, acute myocardial infarction, persistent arterial hypotension despite vasoactive
drugs, peripheral ischemia, persistent platelet count < 100.000 cels /mm3 and persistent INR >
1.5.
11. DIRECT ACCESS TO SOURCE DATA/DOCUMENTS
Direct access will be granted to authorized representatives from the host institution and
the regulatory authorities to permit trial-related monitoring, audits and inspections.
Source Data
Source data is all information in original records and certified copies of original records
of clinical findings, observations or other activities in a clinical trial necessary for the
reconstruction and evaluation of the trial. Source data are contained in source documents,
which comprise clinical documentation, data and records (e.g., hospital records, clinical
charts, laboratory notes, subjects’ diaries, pharmacy dispensing records, etc.).
Clinical documentation relevant to the trial includes all records in any format (written,
electronic, magnetic/optical records, CAT/RMI imagining scans, X-rays, ECGs…) that
collect and record the methods, conduct and/or results of the trial, the factors affecting the
trial, and the actions taken.
All clinical documentation and data arising from the trial are to be kept by the
investigator’s file that has to provide direct access for trial-related monitoring,
independent ethics committee review, and regulatory inspection.
Certain data may only be recorded in the trial CRF and not in other documents. When this
occurs, the CRF is considered to be a source document.
Page 32 of 41 Anexo VI. Protocolo de Ensayo Clínico Aleatorizado multicéntrico internacional. Modelo normalizado ‘Programa Intramuros CAIBER 2010’.
Source Documents
Source documents provide evidence for the existence of the patient and substantiate the
integrity of the data collected. Source documents are filed at the investigator’s site.
All data in CRFs must be derived from source documents. The data transcribed into CRF
from source documents must be consistent with them; otherwise the discrepancies must
be justified. Current patient’s medical record must be available and also previous medical
records, if they were requested.
Direct access to source data and documents will be provided by the investigator to trial
monitoring, audits, IRB/IEC review and regulatory authorities’ inspection. All source
documents, including progress notes in patient’s medical records and copies of laboratory
and medical test results must be available at all times for review by the sponsor’s clinical
trial monitor, auditor and inspection by health authorities (e.g. AEMPS, EMA).
12. QUALITY CONTROL AND QUALITY ASSURANCE
In order to ensure the quality of the data the sponsor or delegated organization will:
Perform regular monitoring according to GCP from ICH guidelines. Data will be
evaluated for accuracy in relation to source documents. Monitors will verify that
the clinical trial is conducted and data are generated, documented and reported in
compliance with the protocol, GCP and the applicable local regulatory
requirements.
Provide instructions and training to the sites involved in the trial.
Review the CRF data
Detail of any other steps taken to ensure quality of research.
Serious Breaches are defined as “A breach of GCP or the trial protocol which is likely to
effect to a significant degree in–
(a) the safety or physical or mental integrity of the subjects of the trial; or
(b) the scientific value of the trial”.
In the event that a serious breach is suspected the sponsor or designated organization
should be contacted as soon as possible. Any decisions (e.g. subject withdrawal from the
trial) made due to serious breach protocol will be documented and justified.
Page 33 of 41 Anexo VI. Protocolo de Ensayo Clínico Aleatorizado multicéntrico internacional. Modelo normalizado ‘Programa Intramuros CAIBER 2010’.
All serious breaches will also be notified to the competent Regulatory Authority
according to applicable legislation.
A quality assurance audit/inspection of this trial may be conducted by the sponsor or
sponsor’s designated organization, or by IRB/IEC or by request from regulatory
authorities. The quality assurance auditor will have access to all medical records, the
investigator’s trial-related files, the correspondence, and the informed consent
documentation of this clinical trial.
13. ETHIC, DEONTOLOGICAL AND REGULATORY CONSIDERATIONS
The trial will be carried out in compliance with the protocol, to the ethical principles that
have their origin in the Declaration of Helsinki, in accordance with the current
International Conference of Harmonization (ICH) guidelines for Good Clinical Practice
(GCP) and applicable international/national regulatory requirements.
Good Clinical Practice is a standard for the design, conduct, performance, monitoring,
auditing, recording, analyses and reporting of clinical trials that provides assurance that
the data and reported results are credible and accurate, and that the rights, integrity and
confidentiality of the trial subjects are protected.
The investigator is responsible for ensuring that the clinical trial is performed in
accordance with the protocol, GCP guidelines and legal requirements. He is also
responsible for informing the sponsor immediately of any adverse events and any urgent
safety measures taken to protect the study subjects, and also of any serious breaches of
the protocol/GCP.
The patient must be informed that his/ her personal trial-related data will be used by the
sponsor in accordance with the local data protection and that his/her medical records may
be examined by authorized monitors, auditors appointed by the sponsor, by appropriate
IEC/IRB members and by inspectors from regulatory authorities. The level of disclosure
must also be explained to the patient.
The participants will be identified only by a participant ID number on the CRF and any
electronic database. All documents will be stored securely and only accessible by trial
staff and authorized personnel. The study will comply with the Data Protection
Legislation which requires data to be anonymized as soon as it is mandatory to do so.
The medical care given to the trial subjects and any medical decisions made on their
behalf should always be the responsibility of a qualified physician. The staff involved in
conducting the trial should be properly qualified to perform their respective tasks.
13.1 INDEPENDENT ETHICS COMMITTEE (IEC) OR INSTITUTIONAL REVIEW BOARD (IRB)
Page 34 of 41 Anexo VI. Protocolo de Ensayo Clínico Aleatorizado multicéntrico internacional. Modelo normalizado ‘Programa Intramuros CAIBER 2010’.
This trial will be only started after all required legal documentation has been reviewed
and approved by the corresponding IEC/IRB and competent authority (CA) according to
national and international regulations. The same applies for the implementation of
changes introduced by amendments.
IECs will safeguard the rights, safety and well-being of all trial subjects. The independent
ethics committee will obtain and evaluate the following documentation:
- Trial protocol and amendments
- Patient Information Sheet(s) and Informed Consent Form(s) and updates
- Subject recruitment procedures
- Investigator’s brochure (Summary of Product Characteristics if available)
-Financial report (information about payments if exist).
-Insurance policy certificate
-Investigator’s Curriculum Vitae
- Administrative documentation: taxes payment receipt, CA and IEC application
forms
And any other documents that the ethics committee may need to fulfill its responsibilities.
The IEC may be requested by the investigator, the sponsor, the contract research
organization (CRO), or regulatory authorities to provide its written procedures and
membership/voting lists.
Also, the IEC should maintain written records of its activities and minutes of its
meetings. All relevant records pertaining to the trial should be kept for a period of at least
3 years after the completion of the trial and should be available to regulatory authorities
on request.
And any other documents that the ethics committee may need to fulfill its responsibilities.
The IEC may be requested by the investigator, the sponsor, the contract research
organization (CRO), or regulatory authorities to provide its written procedures and
membership/voting lists.
Also, the IEC should maintain written records of its activities and minutes of its
meetings. All relevant records pertaining to the trial should be kept for a period of at least
3 years after the completion of the trial and should be available to regulatory authorities
on request.
13.2 PATIENT INFORMATION SHEET AND INFORMED CONSENT
Informed consent must be obtained before enrolling the subject in the trial, i.e., before
Page 35 of 41 Anexo VI. Protocolo de Ensayo Clínico Aleatorizado multicéntrico internacional. Modelo normalizado ‘Programa Intramuros CAIBER 2010’.
any trial–related procedure is performed. Each potential participant (or patient’s legally
accepted representative) must be informed of the aim of the trial and what participation
entails. They must be supplied with an information sheet summarizing the details of the
trial. Ample time should be allowed to the subjects to consider their participation, and to
make further enquiries about the trial. Neither the investigator nor the trial staff should
coerce or influence a subject to participate in the trial.
The investigator should not include himself/herself, his/hers relatives, members of
his/hers clinical team or their relatives in the trial.
The patient information sheet (PIS) will summarize information in simple,
understandable language about the therapeutic procedure, potential adverse side effects,
and the objectives, design, and implication of participating in the trial for the patient.
The informed consent form (ICF) will be dated and signed by the patient and also by
the investigator. Signed consent will confirm the subject’s agreement to participate in the
trial. With consent, the subjects will confirm that their participation is voluntary and that
they can cease participation at any time without necessarily giving a reason and without
any penalty or loss of benefits to which they are entitled. Signatures must be personally
dated.
The signed and dated ICF will be kept by the investigator, and the subject should receive
a copy of the signed and dated written ICF, as well as any other pertinent written
information.
Both documents, ICF and PIS must include all elements required by law, local
regulations, and GCP and ICH guidelines.
If there are any changes in the protocol or new information becomes available during the
course of the trial that may be relevant to the subject’s consent, the patient information
sheet will be revised. The revised version will be submitted for independent ethics
committee approval before use. The subject must be informed as soon as possible if the
new information may be relevant to the subject’s willingness to continue participation in
the trial. The communication of this information should be documented.
The subject should receive a copy of any updates to the signed and dated written
informed consent form.
Contact details: as required by regulatory authorities, subjects will be provided with
information on a contact point where any additional information about the trial can be
obtained and whom to contact in the case of an adverse event trial-related.
The contact details will be specified on the information sheet and informed consent form.
Other ethical considerations
Page 36 of 41 Anexo VI. Protocolo de Ensayo Clínico Aleatorizado multicéntrico internacional. Modelo normalizado ‘Programa Intramuros CAIBER 2010’.
The use of placebo is justified by:
The absence of an effective established therapy in patients diagnosed of sepsis or
septic shock, in order to lower their plasmatic levels of proinflammatory
citokines (IL6 and TNF alpha).
A controlled with placebo trial, allows us a better measurement of the trial
medication effect, avoiding the confusion due to the placebo effect. This is an
ethically acceptable design because there is not another effective established
treatment for this pathology. Also, double-blind desing helps avoiding the
observer bias
14. DATA HANDLING AND RECORD KEEPING
Case Report Form (CRF)
Case reports form for each subject will be provided to the investigator in electronic and
paper format. CRFs will be used by the investigator to record all information required by
the protocol to be reported on each trial subject. The principal investigator and his/her
team will be instructed how to complete them and must verify that all data entries in the
CRF are accurate and correct.
Access to the CRFs information will be restricted. Only the investigator and the trial staff
will be authorized to enter in the storage place. The CRFs will be kept under lock and key
and only the investigator and authorized related-trial people (clinical research associate,
data manager, monitor…) will have access to review all data collected during the trial.
All CRF entries, corrections and alterations must be made by the investigator or other
authorized trial staff. Entries are to be checked against appropriate source documents.
To ensure validity and quality of data two co-investigators, will recorded all clinical data
in CRF in paper and electronic format (eCRF) independently.
Access to the CRF system will be protected with a personal user name and a password.
The users are identified and receive access rights according to their role in the trial. All
users will receive documented training on the eCRF, prior to access rights being granted.
The investigator and authorized people (clinical research associate, data manager,
monitor…) will have access to review all captured data during the trial via a secure
internet connection. All entries and modifications to the eCRF are to be stored with the
personal identification of the person who made the changes, a date/time stamp, and the
reason for change. The eCRF must be signed electronically by the investigator. Any
changes made to the eCRF pages after the investigator has signed will require re-signing
by the investigator.
During data entry in the eCRF, automatic queries will be raised to clarify missing data,
inconsistencies, and incorrect values. Resolutions of queries will be made by the
investigator or designed people from the trial staff. The query is to be answered directly
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in the eCRF system and the original value will be changed if necessary. All the changes
can be tracked if requested.
Records Keeping
The trial master file, the CRFs, and data on subjects’ reported outcome, if applicable, and
other material supplied for the performance of the trial will be retained by the sponsor as
long as necessary, according to applicable regulations and local legal requirements. The
clinical database, including audit trail and the analysis datasets, will be archived by the
sponsor.
Adherence to data protection
All the patients data collected during the trial will be handled according to law. The trial
staff will respect the anonymity of the participant subjects and ensure the fulfillment of
the Law of Protection of Personal Data.
Database lock
When all data have been received, and all data checks, quality control checks and a final
data review have been performed, the trial database will be considered clean and can be
locked.
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Page 41 of 41 Anexo VI. Protocolo de Ensayo Clínico Aleatorizado multicéntrico internacional. Modelo normalizado ‘Programa Intramuros CAIBER 2010’.
Attachment A: Schedule of Events
Study
Procedures Admission
1th
day
2th
day
3th
day 4th day 5th day
28th
day
90th
day
Consent form x
Randomization x
Demographics x
Medical
history x
TNF alpha
levels x x
IL6 levels x x
Hematology x x x x x x
Blood
chemistries x x x x x x
Treatment:
PTX
1.5mg/Kg/h
x x x x x x
APACHE II x x x x x x
SOFA x x x x x x
SOFA max x
SOFA mean x
Mortality x x