Dalla Ricerca alla Clinica:HRT in Medicina

Generale

Carla Marzo Siena 12-13 ottobre 2007

MENOPAUSA

•Riduzione dei livelli circolanti di Estrogeni ovarici e progesterone• Riduzione delle concentrazioni di testosterone•Riduzione della sintesi di androgeni surrenalici

•Riduzione dei livelli circolanti di Estrogeni ovarici e progesterone• Riduzione delle concentrazioni di testosterone•Riduzione della sintesi di androgeni surrenalici

Progressiva deplezione degli steroidi sessuali

Progressiva deplezione degli steroidi sessuali

Effetti a lungo termine della Deplezione estrogenica su:•Ossa•Sistema cardiovascolare•Sistema nervoso centrale

Effetti a lungo termine della Deplezione estrogenica su:•Ossa•Sistema cardiovascolare•Sistema nervoso centrale

HRT:ricostruzione di livelli circolanti di estrogeni,inferiori rispetto a quelli della vita fertile ma sufficienti a bloccare i sintomi menopausalie possibilmente a prevenire le conseguenze

a lungo termine dell’ipoestrogenismo

HRT:ricostruzione di livelli circolanti di estrogeni,inferiori rispetto a quelli della vita fertile ma sufficienti a bloccare i sintomi menopausalie possibilmente a prevenire le conseguenze

a lungo termine dell’ipoestrogenismo

Sintomi immediati Neurovegetativi (vampatedi calore, insonnia,irritabilità)

Sintomi immediati Neurovegetativi (vampatedi calore, insonnia,irritabilità)

Sintomi intermedi Distrofia urogenitaleSintomi intermedi Distrofia urogenitale

Perché occuparsene ?

• E’ aumentata la vita media, le aspettative di vita delle donne.

• Ribaltamenti culturali e sociologici • Per l’elevato e contrastante numero di studi clinici sui i

quali i Media hanno agito come cassa di risonanza• Per gli allarmismi dopo la pubblicazione dei due studi

RCT: HERS e WHI • Per la necessità di un confronto aggiornato e

costruttivo con il ginecologo• Per paure medico-legali

HRT (Hormone Replacement Therapy)

Cognitive study performed by Family Physicians in the national territory

M.D. Carla Marzo (Bologna), M.D. Giacomo Tritto (Bari)

WoncaEuropeFIRENZE 2006

L’ efficacia sui sintomi non è mai stata messa in discussione

1965:Feminineforever

1975 : rischio

carcioma endometriale

1970rischio TVP

1980:Aumento

densità ossea

1985-95:rischio carcinoma mammario

2000-04: mancataProtezione

cardiovascolare

1990:protezionecardiovascolare

1995:Protezione SNC

Excursus storico

M.W.S.

N.H.S.

7.800

7. 5007.700

6.600

5.100

4.000

3.300

8.1008.000

10.000

9.000

8.000

7.000

6.000

5.000

4.000

3.000

2.000

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

HERS

WHY(CEE+ M PA)

MWS

WHY(CEE)

ANDAMENTO VENDITE HRT

CARATTERISTICHE DEGLI STUDI

Studi Osservazionali Osservano e controllano gli esiti

in diversi gruppi :

1)Pz che hanno assunto il trattamento

2)Pz che NON hanno assunto il trattamento

I gruppi confrontati potrebbero avere caratteristiche e fattori prognostici differenti

Permettono di generare ipotesi per studi successivi

Studi Controllati Randomizzati Analizzano gli effetti dopo

un’assegnazione casuale(randomizzata) di pz ai diversi trattamenti

Il trattamento viene confrontato con un placebo o con altro trattamento di riferimento

I gruppi a confronto hanno elevata probabilità di avere caratteristiche e fattori prognostici simili

•Utilizzo a lungo termine HRT prevenzione osteoporosi, minor rischio di fratture,e riduzione ECV•Modesto aumento di TVP,Ictus,Ca mammella

Studio Osservazionale 1980

•Percezione medica di queste terapie POSITIVA CRITICITA’•“Healthy woman bias”•Non forniva evidenze dal punto di vista statistico

68.561 donne valutate

2.763 ddonne Età:66,7 + 6,7anni

Placebo1.383

EC (0,625mg/die)+MPA(2,5 mg/die)

1.380

HERSIN CIECO

4,1 aa

EC(0,65mg/die)+MPA(2,5 mg/die)

1.156

NessunTrattamento

1.165

HERSIIIn aperto

2,7aa

OBIETTIVO PRIMARIO: Analizzare uso HRT in prevenzione secondaria per EC

HERS :risultati

•Trattamento con EC+MAP non previene un secondo ECV

•Trattando 1.000 donne con malattia coronarica per un anno si avranno mediamente rispetto al placebo: 6,2 casi in più di colecistopatie

3,1 caso in più di TVP o EP

Women’s Health Initiative (WHI)Women’s Health Initiative (WHI)

End point primarioEnd point primario

Valutare gli effetti della HRT sulle malattie cardiovascolari e Valutare gli effetti della HRT sulle malattie cardiovascolari e

sul carcinoma della mammella.sul carcinoma della mammella.

End point secondarioEnd point secondario

Studio degli effetti sull’incidenza del cancro endometriale e del colon-rettoStudio degli effetti sull’incidenza del cancro endometriale e del colon-retto

e delle fratture ossee.e delle fratture ossee.

Women’s Health Initiative, JAMA 2002; 288: 321-333Women’s Health Initiative, JAMA 2002; 288: 321-333

6,8anni

27.347 donne selezionate

373.092 donne valutate

EC(0,625mg/die)+MPA(2,5mg/die)

8.506

Con utero16.608

(età media : 63,3aa)

5,6anni

Placebo8.102

Isterecomizzate10.739

(età media:63,6 aa)

EC(0,625mg/die)5. 310

Placebo5. 429

STOPSTOP

EC: estrogeni coniugati equiniMPA : medrossiprogesterone acetato EC:estrogeni coniugati equilini

Esito Rischi Benefici Aumentano/

diminuiscono Tronbosi venosa profonda (TVP) 1,8 da subitoe/o embiolia polmonare (EP)

Ictus dopo 1 anno

Colecistopiate e/oColecistectomia dopo 1 anno

Carcinoma mammario invasivo dopo 4 anni

Fratture in generale da subito

Frattura d’anca da subito

Carcinoma colo–rettale dopo 3 anni

2,0

0,8

1,8

0,7

Demenza dopo2 anni2,3

4,7

0,6

0,5

ESTROGENI - PROGESTINICI

Ictus da subito

Colecistopatite e/o colecistectomia dopo 1 anno

Trombosi venosa profonda (TVP) 1,8 non specificatoe/o embiolia polmonare (EP)

Fratture da anca da subito0,6

Fratture in generale da subito

1,2

3,1

0,7

5,6

Esito Rischi Benefici Aumentano/ diminuiscono

ESTROGENI DA SOLI

Età media avanzata (20%> 70 y)Età media avanzata (20%> 70 y)

Fattori di RCV (ipertensione, diabete, Fattori di RCV (ipertensione, diabete, ipercolesterolemia, obesità)ipercolesterolemia, obesità)

No wash-out terapia precedente No wash-out terapia precedente

Tessuti target con > 10 y di deplezione Tessuti target con > 10 y di deplezione estrogenicaestrogenica

CriticitàCriticità

Women’s Health Initiative, JAMA 2002; 288: 321-333

Women’s Health Initiative (WHI)Women’s Health Initiative (WHI)

Studio prospettico di coorte Studio prospettico di coorte

1.084.110 donne (50-64 anni) reclutate negli anni 1996-2001 1.084.110 donne (50-64 anni) reclutate negli anni 1996-2001

HRT: diversi regimi, dosaggi e vieHRT: diversi regimi, dosaggi e vie

National Health Service Breast Screening Programme: RxM triennaleNational Health Service Breast Screening Programme: RxM triennale

Strumento: questionarioStrumento: questionario

Follow-up 2.6 anniFollow-up 2.6 anni

The Million Women Study and Breast CancerThe Million Women Study and Breast Cancer

Million Women Study Collaborators.Million Women Study Collaborators.Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study

Lancet, 2003Lancet, 2003

The Million Women Study and Breast CancerThe Million Women Study and Breast Cancer

Million Women Study Collaborators, Lancet, 2003Million Women Study Collaborators, Lancet, 2003

Durata d’usoDurata d’uso EstrogeniEstrogeni Estrogeni+progestiniciEstrogeni+progestinici

< 1 anno< 1 anno 0.81 (0.55-1.20)0.81 (0.55-1.20) 1.45 (1.19-1.78)1.45 (1.19-1.78)

1-4 anni1-4 anni 1.25 (1-10-1.41)1.25 (1-10-1.41) 1.74 (1.60-1.78)1.74 (1.60-1.78)

5-9 anni5-9 anni 1.32 (1.22-1.54)1.32 (1.22-1.54) 2.17 82.03-2.33)2.17 82.03-2.33)

10 anni10 anni 1.37 (1.22-1.54)1.37 (1.22-1.54) 2.31 (2.08-2.56)2.31 (2.08-2.56)

Last users < 5 aaLast users < 5 aa RR RR 1.04 1.04

Last users 5-9 aaLast users 5-9 aa RR RR 1.01 1.01

Last users > 10 aaLast users > 10 aa RR RR 0.90 0.90

Nurses’Health Studyrevisione 2005

•Pz. trattate con CEE mostravano una riduzione di incidenza di CA

mamella del 33%

•Esito uguale al braccio con soli CEE del WHI

Rianalisi del WHI ed Nurses’ Health Study rivalutazione critica

Ruolo fondamentale inizio HRT riguardo il bilancio tra effetti positivi e negativi

Concetto della “Finestra delle opportunità”: gli effetti protettivi ormonali dipendono dallo stato dei tessuti e l’esposizione continua a partire dal periodo di transizione menopausale, potrebbe essere necessaria per ottenere una protezione a lungo termine sul Sistema cardio-vascolare e nervoso centrale

•Approvato dalla CE•Centri coinvolti(Milano,Strasburgo,Madrid,Heidelberg,Stoccolma, Manchester)•Durata 5 anni-iniziato nel 2006•Obiettivi: •Generare modelli animali e cellulari e identificare

i marcatori degli estrogeni nei modelli cellulari ed identificarne l’efficacia nei modelli animali•Analizzare il metabolismo di donne in ormonoterapia studiando i marcatori individuali•Approfondire le azioni degli estrogeni su fegato,ossa, sistema nervoso•Produrre nuovi farmaci attivi sui recettori ed affinare le tecniche di somministrazione

EWA (Estrogen in women aging)

Prevenzione dell’osteoporosi e fratturePrevenzione dell’osteoporosi e fratture

Riduzione del cancro del colon-rettoRiduzione del cancro del colon-retto

Miglioramento del metabolismo glucidico, proteico, lipidicoMiglioramento del metabolismo glucidico, proteico, lipidico

Mantenimento delle funzioni endotelialiMantenimento delle funzioni endoteliali

Miglioramento delle funzioni cognitiveMiglioramento delle funzioni cognitive

Miglioramento dell’elasticità cutaneaMiglioramento dell’elasticità cutanea

Riduzione dell’atrofia genito-urinariaRiduzione dell’atrofia genito-urinaria

Miglioramento della qualità della vitaMiglioramento della qualità della vita

Benefici della Tp ormonale sostitutiva

Tromboembolismo venosoTromboembolismo venoso

Calcolosi biliareCalcolosi biliare

Ca mammellaCa mammella

Ca endometrioCa endometrio

Rischi della Terapia ormonale sostitutiva

Endometrio atroficoAtrofia cistica per iperpl. regredita o

per fibrosi stromale menopausale(Anderso e coll., 2002)

Iperplasia semplice 2-3%(Voigt e Coll., 1991; Jick e Coll., 1993)

Iperplasia con atipie 1%:

Estrogeni come promoterinvece che carcinogenetici

Mutazione gene K-ras 15% ipepl.atipica e 10-30% adenok. endometriali

(Enomoto e coll., 1993)

Endometrio e menopausa

Aumento RR iperplasia e Ca endometrio(Woodruff e Pickar, 1994; Grady e Coll., 1995: PEPI-Trial, 1996)

Dipende da dose e tempo di esposizione

Bilanciamento progestinico: riduce RR iperplasia(Voigt e Coll., 1991; Jick e Coll., 1993;Pepi 1996)

HRT a lungo termine aumento di rischio(Beral e coll., 1998)

Probabile patologia di base non diagnosticata (Leather e Coll., 1995)

Bilanciamento Bilanciamento

ProgestinicoProgestinico

Regime Regime

TerapeuticoTerapeutico

HRT e Tumore endometrioHRT e Tumore endometrio

Solo EstrogeniSolo Estrogeni

Riduzione rischio con entrambi regimi sequenziali o combinato

Effetto protettivo del progestinico aumenta col tempo di somministrazione nel mese, raggiunge massimo in regime

c.c.

valido se l’esame ecografico viene eseguito entro 3-5 gg dalla cessazione del bleeding ciclico o entro 5-10 gg dalla cessazione del progestinico

cut-off di 4 mm

L’ecografia transvaginale nel follow-up dell’HRT

Raccomandazioni per mammografia in peri e postmenopausa

tratte da NAMS 2004 

•The American Cancer Societymammografia dall’età di 40 anni in pazienti asintomatiche

•The National Cancer InstituteMammografia ogni 1 o 2 anni tra i 40 anni e i 50 anni poi annualmente egli anni successivi

•The Canadian Cancer SocietyMammografia ogni 2 anni tra i 50 e i 69 anni con mammografie più frequenti o ulteriori

•esami più approfonditi quandovengono individuate delle anormalità

•The US Preventive Services Task-ForceScreening mammografico con o senza esame clinico ogni 1 o 2 anni per donne dai 40 anni in su

•The North American Menopause SocietyMammografia annuale dall’età di 40 anni( in assenza di anomalie) e una mammografia

•prima di iniziare ET/EPT

Obesità prima della menopausaObesità prima della menopausa(aumento ponderale >20KG(aumento ponderale >20KG

Alcolismo(>2bicchieri dì)Alcolismo(>2bicchieri dì)

Familiarità, madre,sorella soprattuttoFamiliarità, madre,sorella soprattuttoSe prima di menopausaSe prima di menopausa

Fattori di rischio per il Tumore della Mammella

Individuazione soggetti a rischio

Indice di Gail

Menarca <12Menopausa tardiva(>55)

Nulliparità o figli dopo i 30 aa

Scarso esercizio fisico(<4h/sett)

Dieta povera in frutta e verdura

Intensa esposizione radiazioni ionizzanti

Esposizione prolungata>5aa HRT

Maggiore frequenza tumori con istotipo lobulare vs istotipo duttaleMaggiore frequenza tumori con istotipo lobulare vs istotipo duttale

Difficoltà diagnosi radiologicaDifficoltà diagnosi radiologica

Diametro medio del tumore minore nelle donne trattate vs non trattateDiametro medio del tumore minore nelle donne trattate vs non trattate

Li , 2000Li , 2000

Chen , 2002Chen , 2002

HRT e cancro mammarioHRT e cancro mammario

Prognosi favorevolePrognosi favorevole

• carcinoma più differenziatocarcinoma più differenziato

• recettori positivirecettori positivi

• istotipo favorevoleistotipo favorevole

• ridotta invasione linfonodaleridotta invasione linfonodale

Jones , 1994 Jones , 1994

Magnusson , 1996Magnusson , 1996

Huang ., 2000Huang ., 2000

Maggiore sorveglianza Maggiore sorveglianza

diagnosticadiagnostica

Effetto biologico selettivo Effetto biologico selettivo

delladella

HRT sulla crescita di tumori HRT sulla crescita di tumori

a bassa aggressivitàa bassa aggressività

DIAGNOSI PRECOCEDIAGNOSI PRECOCE

HRT e mammella: prognosiHRT e mammella: prognosi

Trattamento della sintomatologia neurovegetativa

assente

media entità

intesa,complessa,persistenteSezione 4

Sintomatologia neurovegetativa

Intensità della sintomatologia

50%

25% 25%

(Kaplan et al.,2000; Gupta & Aronow et al., 2002; Nelson et al., 2002)

•in ¾ dei casi si presenta in premenopausa

•massima incidenza nei primi 2 anni dallo esordio della menopausa (De Aloysio et al., 1989)

Sintomi vasomotori

Vampate di calore

•persistenza dopo il 1° anno:85% dei casi

•persistenza dopo 5 anni:25-50% dei casi (Thompson et al., 1973)

•84% dei soggetti tra 45 e 54 anni presenta almeno uno dei sintomi •45% lo ritiene un problema

(Porter et al., 1996)

Quali proposte terapeutiche

Estrogeni/estroprogestinici

Tibolone

Clonidina

Antidepressivi SSRI e Venlafaxina

Fitoestrogeni

Cimicifuga racemosa

Stile di vita

Attività fisica:Attività fisica:

Migliora profilo lipidicoFibrinogenoPressione in normotesi e ipertesiGlucosio a digiuno in soggetti diabetici e normali

Abolizione del fumo, alcol, caffèAbolizione del fumo, alcol, caffè

Cosa raccomandano le linee guida

Il fattore decisivo per iniziare il trattamento è Il fattore decisivo per iniziare il trattamento è la percezione sogettiva della gravità dei sintomi, non il livello ormonale., non il livello ormonale.

Ricerca della strategia più opportuna valutando il profilo Ricerca della strategia più opportuna valutando il profilo rischio/beneficio individuale.rischio/beneficio individuale.

Cominciare tra i 50 e i 55 anni.Cominciare tra i 50 e i 55 anni.

Si HRT per sintomi vasomotori importanti.Si HRT per sintomi vasomotori importanti.

Iniziare con dosi basse da aumentare dopo 4 settimane se non Iniziare con dosi basse da aumentare dopo 4 settimane se non vi è stato beneficio.vi è stato beneficio.

Impiegare preferibilmente formulazioni ad uso topicoImpiegare preferibilmente formulazioni ad uso topico

Rivalutare ogni anno il profilo rischio/beneficioRivalutare ogni anno il profilo rischio/beneficio

Non protrarre la terapia oltre i 5-7 anniNon protrarre la terapia oltre i 5-7 anni

No HRT in prevenzione primaria o secondaria di ECVNo HRT in prevenzione primaria o secondaria di ECV

No HRT in prevenzione primaria delle frattureNo HRT in prevenzione primaria delle fratture

Somministrazione

• ESTRO-PROGESTINICI con REGIME

CONTINUO-COMBINATO

SEQUENZIALE OS CEROTTI GEL

Siena ottobre 2007

Sospensione HRT

Dopo 1-2 anni rivalutazione dei sintomi

Persistenza sintomi reiniziare ma diminuire lentamente la dose dopo 3-6 mesiAggiungere terapia non ormonale d’aiuto per i sintomi .

Stimolare e promuovere altri trattamenti

Sospensione definitiva entro i 5-7 anni

40-50% donne STOP entro 1 anno

65-75% “ STOP “ 2 anni

Siena ottobre 2007