dapoxetina 1

7/22/2019 Dapoxetina 1

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A P R O V A D O E M

0 3 - 0 1 - 2 0 1 3

I N F A R M E D

R E S U M O D A S C A R A C T E R S T I C A S D O M E D I C A M E N T O

1 . N O M E D O M E D I C A M E N T O

P r i l i g y 3 0 m g c o m p r i m i d o s r e v e s t i d o s p o r p e l c u l a

P r i l i g y 6 0 m g c o m p r i m i d o s r e v e s t i d o s p o r p e l c u l a

2 . C O M P O S I O Q U A L I T A T I V A E Q U A N T I T A T I V A

C a d a c o m p r i m i d o r e v e s t i d o p o r p e l c u l a c o n t m c l o r i d r a t o d e d a p o x e t i n a e q u i v a l e n t e

a 3 0 m g o u 6 0 m g d e d a p o x e t i n a .

E x c i p i e n t e ( s ) c o m e f e i t o c o n h e c i d o : L a c t o s e .

C a d a c o m p r i m i d o d e 3 0 m g c o n t m 4 5 , 8 8 m g d e l a c t o s e .

C a d a c o m p r i m i d o d e 6 0 m g c o n t m 9 1 , 7 5 m g d e l a c t o s e .

L i s t a c o m p l e t a d e e x c i p i e n t e s , v e r s e c o 6 . 1 .

3 . F O R M A F A R M A C U T I C A

C o m p r i m i d o r e v e s t i d o p o r p e l c u l a .

O s c o m p r i m i d o s r e v e s t i d o s p o r p e l c u l a d e 3 0 m g s o c i n z e n t o s - c l a r o s , r e d o n d o s ,

c o n v e x o s e c o m 3 0 g r a v a d o n o i n t e r i o r d e u m t r i n g u l o n u m a d a s f a c e s .

O s c o m p r i m i d o s r e v e s t i d o s p o r p e l c u l a d e 6 0 m g s o c i n z e n t o s , r e d o n d o s , c o n v e x o s

e c o m 6 0 g r a v a d o n o i n t e r i o r d e u m t r i n g u l o n u m a d a s f a c e s .

4 . I N F O R M A E S C L N I C A S

4 . 1 I n d i c a o t e r a p u t i c a

P r i l i g y i n d i c a d o p a r a o t r a t a m e n t o d a e j a c u l a o p r e m a t u r a ( E P ) e m h o m e n s e n t r e

o s 1 8 e 6 4 a n o s d e i d a d e .

P r i l i g y d e v e r s e r p r e s c r i t o a p e n a s a d o e n t e s q u e s a t i s f a a m n a t o t a l i d a d e , o s

s e g u i n t e s c r i t r i o s : U m t e m p o d e l a t n c i a e j a c u l a t r i a i n t r a v a g i n a l ( T L E I ) i n f e r i o r a

d o i s m i n u t o s ; e

E j a c u l a o p e r s i s t e n t e o u r e c o r r e n t e c o m e s t i m u l a o s e x u a l m n i m a a n t e s , d u r a n t e

o u p o u c o d e p o i s d a p e n e t r a o e a n t e s d e o d o e n t e o d e s e j a r ; e

S o f r i m e n t o p e s s o a l p r o n u n c i a d o o u d i f i c u l d a d e i n t e r p e s s o a l e m c o n s e q u n c i a d a E P ;

e

F r a c o c o n t r o l o s o b r e a e j a c u l a o ; e

H i s t r i a d e e j a c u l a o p r e m a t u r a n a m a i o r i a d a s t e n t a t i v a s d e r e l a e s s e x u a i s n o s 6

m e s e s a n t e r i o r e s

P r i l i g y d e v e r s e r a d m i n i s t r a d o a p e n a s q u a n d o n e c e s s r i o e a n t e c i p a d a m e n t e

a t i v i d a d e s e x u a l . P r i l i g y n o d e v e s e r p r e s c r i t o p a r a r e t a r d a r a e j a c u l a o e m

h o m e n s a q u e m n o f o i d i a g n o s t i c a d a E P .


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A P R O V A D O E M

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I N F A R M E D

4 . 2 P o s o l o g i a e m o d o d e a d m i n i s t r a o

P a r a a d m i n i s t r a o o r a l . O s c o m p r i m i d o s d e v e r o s e r e n g o l i d o s i n t e i r o s d e f o r m a a

e v i t a r o s a b o r a m a r g o . r e c o m e n d a d o q u e o s c o m p r i m i d o s s e j a m t o m a d o s c o m p e l o

m e n o s u m c o p o c h e i o d e g u a . P r i l i g y p o d e s e r t o m a d o c o m o u s e m a l i m e n t o s ( v e r

s e c o 5 . 2 ) .

A n t e s d o i n c i o d o t r a t a m e n t o , v e r s e c o 4 . 4 q u a n t o h i p o t e n s o o r t o s t t i c a .

H o m e n s a d u l t o s ( e n t r e o s 1 8 e 6 4 a n o s d e i d a d e )

A d o s e i n i c i a l r e c o m e n d a d a p a r a t o d o s o s d o e n t e s d e 3 0 m g , t o m a d a c o n f o r m e

n e c e s s r i o a p r o x i m a d a m e n t e 1 a 3 h o r a s a n t e s d a a t i v i d a d e s e x u a l .

O t r a t a m e n t o c o m P r i l i g y n o d e v e s e r i n i c i a d o c o m a d o s e d e 6 0 m g .

P r i l i g y n o d e s t i n a d o a u m u s o d i r i o c o n t n u o . P r i l i g y d e v e s e r t o m a d o a p e n a s

q u a n d o e x p e c t v e l u m a r e l a o s e x u a l . P r i l i g y n o d e v e s e r t o m a d o m a i s d o q u e

u m a v e z a c a d a 2 4 h o r a s .

S e a r e s p o s t a i n d i v i d u a l a 3 0 m g f o r i n s u f i c i e n t e e o d o e n t e n o t i v e r a p r e s e n t a d o

r e a e s a d v e r s a s m o d e r a d a s a g r a v e s o u s i n t o m a s p r o d m i c o s s u g e s t i v o s d e

s n c o p e , a d o s e p o d e r s e r a u m e n t a d a p a r a a d o s e m x i m a r e c o m e n d a d a d e 6 0 m g ,

t o m a d a s e n e c e s s r i o a p r o x i m a d a m e n t e 1 a 3 h o r a s a n t e s d a a t i v i d a d e s e x u a l . A

i n c i d n c i a e g r a v i d a d e d o s a c o n t e c i m e n t o s a d v e r s o s s o s u p e r i o r e s c o m a d o s e d e

6 0 m g .

S e o d o e n t e t e v e r e a e s o r t o s t t i c a s n a d o s e i n i c i a l , n o d e v e s e r f e i t o n e n h u m

a u m e n t o d e d o s e p a r a 6 0 m g . ( v e r s e c o 4 . 4 )

D e v e s e r f e i t a u m a a v a l i a o i n d i v i d u a l c u i d a d o s a d o s r i s c o s e b e n e f c i o s d e P r i l i g y

p e l o m d i c o a p s a s p r i m e i r a s q u a t r o s e m a n a s d e t r a t a m e n t o ( o u p e l o m e n o s , a p s

6 d o s e s d e t r a t a m e n t o ) p a r a d e t e r m i n a r s e a p r o p r i a d o c o n t i n u a r o t r a t a m e n t o c o m

P r i l i g y .

O s d a d o s r e l a c i o n a d o s c o m a e f i c c i a e s e g u r a n a d e P r i l i g y a c i m a d e 2 4 s e m a n a s

s o l i m i t a d o s . A n e c e s s i d a d e c l n i c a d e c o n t i n u a o e a r e l a o r i s c o - b e n e f c i o d o

t r a t a m e n t o c o m P r i l i g y d e v e s e r r e a v a l i a d a p e l o m e n o s a c a d a s e i s m e s e s .

I d o s o s ( 6 5 a n o s d e i d a d e o u m a i s )

A e f i c c i a e s e g u r a n a d e P r i l i g y n o f o r a m e s t a b e l e c i d a s e m d o e n t e s c o m 6 5 a n o s

d e i d a d e o u m a i s . ( v e r s e c o 5 . 2 ) .

C r i a n a s e a d o l e s c e n t e s

P r i l i g y n o d e v e r s e r u t i l i z a d o e m i n d i v d u o s c o m m e n o s d e 1 8 a n o s d e i d a d e .

D o e n t e s c o m c o m p r o m i s s o r e n a l

a c o n s e l h a d a p r e c a u o e m d o e n t e s c o m c o m p r o m i s s o r e n a l l i g e i r o o u m o d e r a d o . A

u t i l i z a o d e P r i l i g y n o r e c o m e n d a d a e m d o e n t e s c o m c o m p r o m i s s o r e n a l g r a v e

( v e r s e c e s 4 . 4 e 5 . 2 ) .


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A P R O V A D O E M

0 3 - 0 1 - 2 0 1 3

I N F A R M E D

D o e n t e s c o m a f e o h e p t i c a

A u t i l i z a o d e P r i l i g y c o n t r a i n d i c a d a e m d o e n t e s c o m a f e o h e p t i c a m o d e r a d a e

g r a v e ( C l a s s e C h i l d - P u g h B e C ) ( v e r s e c e s 4 . 3 e 5 . 2 ) .

D o e n t e s c o n h e c i d o s c o m o f r a c o s m e t a b o l i z a d o r e s C Y P 2 D 6 o u d o e n t e s t r a t a d o s c o m

i n i b i d o r e s p o t e n t e s C Y P 2 D 6

r e c o m e n d a d a p r e c a u o n o c a s o d e u m a u m e n t o d a d o s e p a r a 6 0 m g e m d o e n t e s

c o n h e c i d o s c o m o p o s s u i n d o g e n t i p o d e m e t a b o l i z a d o r e s f r a c o s d e C Y P 2 D 6 o u

d o e n t e s a s e r e m t r a t a d o s c o n c o m i t a n t e m e n t e c o m i n i b i d o r e s p o t e n t e s C Y P 2 D 6 ( v e r

s e c e s 4 . 4 , 4 . 5 e 5 . 2 ) .

D o e n t e s t r a t a d o s c o m i n i b i d o r e s m o d e r a d o s o u p o t e n t e s d e C Y P 3 A 4

c o n t r a i n d i c a d a a u t i l i z a o c o n c o m i t a n t e c o m i n i b i d o r e s p o t e n t e s d e C Y P 3 A 4 .

r e c o m e n d a d a p r e c a u o e r e s t r i o d a d o s e a 3 0 m g e m d o e n t e s e m t r a t a m e n t o

c o n c o m i t a n t e c o m i n i b i d o r e s m o d e r a d o s d e C Y P 3 A 4 ( v e r s e c e s 4 . 3 , 4 . 4 e 4 . 5 ) .

4 . 3 C o n t r a i n d i c a e s

H i p e r s e n s i b i l i d a d e s u b s t n c i a a t i v a o u a q u a l q u e r d o s e x c i p i e n t e s .

S i t u a e s c a r d a c a s p a t o l g i c a s s i g n i f i c a t i v a s , t a i s c o m o :

I n s u f i c i n c i a c a r d a c a ( c l a s s e I I - I V d a A s s o c i a o d o C o r a o d e N o v a I o r q u e

( N Y H A ) )

A n o m a l i a s d e c o n d u o t a i s c o m o b l o q u e i o A V o u s n d r o m e d o n d u l o s i n u s a l .

D o e n a c a r d a c a i s q u m i c a s i g n i f i c a t i v a

D o e n a v a l v u l a r s i g n i f i c a t i v a

H i s t r i a d e s n c o p e .

H i s t r i a d e m a n i a o u d e p r e s s o g r a v e .

T r a t a m e n t o c o n c o m i t a n t e c o m i n i b i d o r e s d a m o n o a m i n o x i d a s e ( I M A O ) o u n o s 1 4

d i a s a p s d e s c o n t i n u a r o t r a t a m e n t o c o m u m I M A O . D e f o r m a s e m e l h a n t e , n o s e

d e v e r a d m i n i s t r a r u m I M A O n o s 7 d i a s a p s t e r d e s c o n t i n u a d o P r i l i g y ( v e r s e c o

4 . 5 ) .

T r a t a m e n t o c o n c o m i t a n t e c o m t i o r i d a z i n a o u n o s 1 4 d i a s a p s d e s c o n t i n u a o d o

t r a t a m e n t o c o m t i o r i d a z i n a . D e u m a f o r m a s e m e l h a n t e , n o s e d e v e r a d m i n i s t r a r

t i o r i d a z i n a n o s 7 d i a s a p s a d e s c o n t i n u a o d e P r i l i g y ( v e r s e c o 4 . 5 ) .

T r a t a m e n t o c o n c o m i t a n t e c o m i n i b i d o r e s d a r e c a p t a o d a s e r o t o n i n a [ i n i b i d o r e s

s e l e t i v o s d e r e c a p t a o d a s e r o t o n i n a ( I S R S s ) , i n i b i d o r e s d a r e c a p t a o d a

s e r o t o n i n a - n o r a d r e n a l i n a ( I R S N s ) , a n t i d e p r e s s i v o s t r i c c l i c o s ( A D T s ) ] o u o u t r o s

m e d i c a m e n t o s / p r o d u t o s b a s e d e p l a n t a s c o m e f e i t o s s e r o t o n i n r g i c o s [ p o r e x . , L -

t r i p t o f a n o , t r i p t a n o s , t r a m a d o l , l i n e z o l i d a , l t i o , E r v a d e S . J o o ( H y p e r i c u m

p e r f o r a t u m ) ] o u n o s 1 4 d i a s a p s d e s c o n t i n u a o d o t r a t a m e n t o c o m e s t e s

m e d i c a m e n t o s / p r o d u t o s b a s e d e p l a n t a s . D e u m m o d o s e m e l h a n t e , e s t e s

m e d i c a m e n t o s / p r o d u t o s b a s e d e p l a n t a s n o d e v e r o s e r a d m i n i s t r a d o s n o s 7 d i a s

a p s P r i l i g y t e r s i d o d e s c o n t i n u a d o ( v e r s e c o 4 . 5 ) .


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A P R O V A D O E M

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I N F A R M E D

T r a t a m e n t o c o n c o m i t a n t e c o m i n i b i d o r e s p o t e n t e s d a C Y P 3 A 4 , t a i s c o m o

c e t o c o n a z o l , i t r a c o n a z o l , r i t o n a v i r , s a q u i n a v i r , t e l i t r o m i c i n a , n e f a z a d o n a , n e l f i n a v i r ,

a t a z a n a v i r , e t c . ( v e r s e c o 4 . 5 ) .

C o m p r o m i s s o h e p t i c o m o d e r a d o e g r a v e .

4 . 4 A d v e r t n c i a s e p r e c a u e s e s p e c i a i s d e u t i l i z a o

R e c o m e n d a e s G e r a i s

P r i l i g y s i n d i c a d o e m h o m e n s c o m E j a c u l a o P r e m a t u r a q u e s e e n q u a d r e m e m

t o d o s o s c r i t r i o s l i s t a d o s n a s s e c e s 4 . 1 e 5 . 1 . P r i l i g y n o d e v e s e r p r e s c r i t o a

h o m e n s a q u e m n o f o i d i a g n o s t i c a d a E j a c u l a o P r e m a t u r a . N o f o i e s t a b e l e c i d a a

s e g u r a n a e n o e x i s t e m d a d o s s o b r e o s e f e i t o s d e r e t a r d a m e n t o d a e j a c u l a o e m

h o m e n s s e m E j a c u l a o P r e m a t u r a .

O u t r a s f o r m a s d e d i s f u n o s e x u a l

A n t e s d o t r a t a m e n t o , d o e n t e s c o m o u t r a s f o r m a s d e d i s f u n o s e x u a l , i n c l u i n d o

d i s f u n o e r c t i l , d e v e m s e r c u i d a d o s a m e n t e a v a l i a d o s p e l o m d i c o . P r i l i g y n o d e v e

s e r u s a d o e m h o m e n s c o m d i s f u n o e r c t i l q u e e s t o a u t i l i z a r i n i b i d o r e s d a P D E 5

( v e r s e c o 4 . 5 ) .

H i p o t e n s o o r t o s t t i c a

A n t e s d o i n c i o d o t r a t a m e n t o , d e v e s e r f e i t a p e l o m d i c o , u m a a v a l i a o c u i d a d o s a

q u e i n c l u a t a m b m a h i s t r i a d e a c o n t e c i m e n t o s o r t o s t t i c o s . D e v e r s e r r e a l i z a d o

u m t e s t e o r t o s t t i c o a n t e s d e i n i c i a r a t e r a p i a ( p r e s s o a r t e r i a l e p u l s o , e m d e c b i t o

d o r s a l e d e p ) . N o c a s o d e h i s t r i a d o c u m e n t a d a o u s u s p e i t a d e r e a o o r t o s t t i c a ,

o t r a t a m e n t o c o m P r i l i g y d e v e r s e r e v i t a d o .

F o i n o t i f i c a d a h i p o t e n s o o r t o s t t i c a e m e n s a i o s c l n i c o s . O m d i c o d e v e r a l e r t a r

a n t e c i p a d a m e n t e o d o e n t e d e q u e s e e l e s e n t i r s i n t o m a s p o s s i v e l m e n t e p r o d r m i c o s ,

t a i s c o m o s e n s a o d e d e s m a i o a p s s e c o l o c a r e m p , d e v e r i m e d i a t a m e n t e

d e i t a r - s e d e m o d o q u e a s u a c a b e a f i q u e n u m a p o s i o i n f e r i o r d o r e s t o d o s e u

c o r p o o u s e n t a r - s e c o m a s u a c a b e a e n t r e o s s e u s j o e l h o s a t q u e o s s i n t o m a s

p a s s e m . O m d i c o d e v e r t a m b m a c o n s e l h a r o d o e n t e a n o s e l e v a n t a r

r a p i d a m e n t e a p s p e r o d o s p r o l o n g a d o s n a p o s i o d e d e i t a d o o u s e n t a d o .

S u i c d i o / p e n s a m e n t o s s u i c i d a s

O s a n t i d e p r e s s i v o s , i n c l u i n d o o s I S R S , a u m e n t a r a m o r i s c o d e p e n s a m e n t o s s u i c i d a s

e d e s u i c d i o e m c o m p a r a o c o m o p l a c e b o e m e s t u d o s d e c u r t a d u r a o e m

c r i a n a s e a d o l e s c e n t e s c o m P e r t u r b a o D e p r e s s i v a G r a v e e o u t r a s p e r t u r b a e s d o

f o r o p s i q u i t r i c o . O s e s t u d o s d e c u r t a d u r a o n o m o s t r a r a m u m a u m e n t o d o r i s c o

d e s u i c i d a l i d a d e c o m a n t i d e p r e s s i v o s e m c o m p a r a o c o m p l a c e b o e m a d u l t o s c o m

m a i s d e 2 4 a n o s . E m e n s a i o s c l n i c o s c o m P r i l i g y p a r a o t r a t a m e n t o d a e j a c u l a o

p r e m a t u r a , n o s e v e r i f i c o u u m a i n d i c a o c l a r a d e s u i c i d a l i d a d e e m e r g e n t e c o m o

t r a t a m e n t o a q u a n d o d a a v a l i a o d a p o s s i b i l i d a d e d e r e l a o d e s u i c d i o s c o m o

a c o n t e c i m e n t o s a d v e r s o s p e l a C o l u m b i a C l a s s i f i c a t i o n A l g o r h y t h m o f S u i c i d e

A s s e s s m e n t ( C - C A S A ) , M o n t g o m e r y - A s b e r g D e p r e s s i o n R a t i n g S c a l e , o u B e c k

D e p r e s s i o n I n v e n t o r y - I I .


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A P R O V A D O E M

0 3 - 0 1 - 2 0 1 3

I N F A R M E D

S n c o p e

O s d o e n t e s d e v e m s e r a d v e r t i d o s p a r a e v i t a r s i t u a e s q u e p o s s a m o r i g i n a r l e s e s ,

i n c l u i n d o c o n d u z i r o u o p e r a r m q u i n a s p e r i g o s a s , u m a v e z q u e p o d e r o o c o r r e r

s n c o p e o u s i n t o m a s p r o d r m i c o s t a i s c o m o t o n t u r a s o u s e n s a o d e d e s m a i o ( v e r

s e c o 4 . 8 ) .

O s s i n t o m a s p o s s i v e l m e n t e p r o d r m i c o s , t a i s c o m o n u s e a s , t o n t u r a s / s e n s a o d e

d e s m a i o e d i a f o r e s e , f o r a m n o t i f i c a d o s m a i s f r e q u e n t e m e n t e n o s d o e n t e s t r a t a d o s

c o m P r i l i g y e m c o m p a r a o c o m p l a c e b o .

O s c a s o s d e s n c o p e o b s e r v a d o s n o s e n s a i o s c l n i c o s , c a r a c t e r i z a d o s c o m o p e r d a d e

c o n s c i n c i a , c o m b r a d i c a r d i a o u p a r a g e m s i n u s a l o b s e r v a d a e m d o e n t e s u t i l i z a n d o

u m m o n i t o r H o l t e r , f o r a m c o n s i d e r a d o s d e e t i o l o g i a v a s o v a g a l e n a m a i o r i a d o s

c a s o s o c o r r e r a m d u r a n t e a s p r i m e i r a s 3 h o r a s a p s u m a t o m a , a p s a p r i m e i r a d o s e

o u a s s o c i a d o s c o m p r o c e d i m e n t o s r e l a c i o n a d o s c o m o e s t u d o e m a m b i e n t e c l n i c o

( t a i s c o m o c o l h e i t a d e s a n g u e , m a n o b r a s o r t o s t t i c a s e m e d i e s d a p r e s s o

a r t e r i a l ) . O s s i n t o m a s p o s s i v e l m e n t e p r o d r m i c o s , t a i s c o m o n u s e a s , t o n t u r a s ,

s e n s a o d e d e s m a i o , p a l p i t a e s , a s t e n i a , c o n f u s o e d i a f o r e s e , g e r a l m e n t e

o c o r r e r a m n a s p r i m e i r a s 3 h o r a s a p s u m a t o m a e f r e q u e n t e m e n t e p r e c e d e r a m a

s n c o p e . O s d o e n t e s t m d e s e r a l e r t a d o s d e q u e p o d e r o s o f r e r u m a s n c o p e e m

q u a l q u e r a l t u r a , c o m o u s e m s i n t o m a s p r o d r m i c o s , d u r a n t e o s e u t r a t a m e n t o c o m

P r i l i g y . O s m d i c o s d e v e r o a l e r t a r o s d o e n t e s s o b r e a i m p o r t n c i a d e m a n t e r e m

u m a h i d r a t a o a d e q u a d a e s o b r e c o m o r e c o n h e c e r o s s i n a i s e s i n t o m a s p r o d r m i c o s

d e f o r m a a d i m i n u i r a p r o b a b i l i d a d e d e l e s e s g r a v e s a s s o c i a d a s c o m q u e d a s d e v i d o

a p e r d a d e c o n s c i n c i a . S e o d o e n t e s e n t i r s i n t o m a s p o s s i v e l m e n t e p r o d r m i c o s

d e v e r i m e d i a t a m e n t e d e i t a r - s e d e m o d o q u e a s u a c a b e a f i q u e n u m a p o s i o

i n f e r i o r d o r e s t o d o s e u c o r p o o u s e n t a r - s e c o m a s u a c a b e a e n t r e o s s e u s j o e l h o s

a t q u e o s s i n t o m a s p a s s e m , d e v e n d o a i n d a s e r a v i s a d o p a r a e v i t a r s i t u a e s d a s

q u a i s p o s s a m r e s u l t a r l e s e s c a s o o c o r r a s n c o p e o u o u t r o s e f e i t o s a n v e l d o S N C ,

i n c l u i n d o c o n d u z i r o u u t i l i z a r m q u i n a s p e r i g o s a s ( v e r s e c o 4 . 7 ) .

D o e n t e s c o m f a t o r e s d e r i s c o c a r d i o v a s c u l a r

O s i n d i v d u o s c o m d o e n a c a r d i o v a s c u l a r s u b j a c e n t e f o r a m e x c l u d o s d o s e n s a i o s

c l n i c o s d e F a s e 3 . O r i s c o d e r e s u l t a d o s a d v e r s o s c a r d i o v a s c u l a r e s r e l a c i o n a d o s c o m

a s n c o p e ( s n c o p e c a r d a c a e s n c o p e d e v i d o a o u t r a s c a u s a s ) e s t a u m e n t a d o e m

d o e n t e s c o m d o e n a c a r d i o v a s c u l a r e s t r u t u r a l s u b j a c e n t e ( p o r e x . , o b s t r u o

d o c u m e n t a d a d o f l u x o d e s a d a , d o e n a c a r d a c a v a l v u l a r , e s t e n o s e c a r o t d e a e

d o e n a a r t e r i a l c o r o n r i a ) . O s d a d o s e x i s t e n t e s s o i n s u f i c i e n t e s p a r a d e t e r m i n a r s e

e m d o e n t e s c o m d o e n a c a r d i o v a s c u l a r s u b j a c e n t e , e s t e r i s c o a u m e n t a d o s e e s t e n d e

s n c o p e v a s o v a g a l .

U t i l i z a o c o m d r o g a s u t i l i z a d a s c o m f i n s r e c r e a t i v o s

O s d o e n t e s d e v e r o s e r a c o n s e l h a d o s a n o u t i l i z a r e m P r i l i g y e m a s s o c i a o c o m

d r o g a s r e c r e a t i v a s .

A s d r o g a s u t i l i z a d a s c o m f i n s r e c r e a t i v o s q u e p o s s u a m a t i v i d a d e s e r o t o n i n r g i c a , t a i s

c o m o c e t a m i n a , m e t i l e n o d i o x i m e t a n f e t a m i n a ( M D M A ) e d i e t i l a m i d a d o c i d o l i s r g i c o

( L S D ) , p o d e r o l e v a r a r e a e s p o t e n c i a l m e n t e g r a v e s s e a s s o c i a d a s c o m P r i l i g y .

E s t a s r e a e s i n c l u e m , e m b o r a n o s e l i m i t e m a a r r i t m i a , h i p e r t e r m i a e s n d r o m a


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I N F A R M E D

s e r o t o n i n r g i c o . A u t i l i z a o d e P r i l i g y c o m d r o g a s c o m p r o p r i e d a d e s s e d a t i v a s , t a i s

c o m o o s n a r c t i c o s e a s b e n z o d i a z e p i n a s , p o d e r a u m e n t a r a i n d a m a i s a s o n o l n c i a

e a s t o n t u r a s .

E t a n o l

O s d o e n t e s d e v e r o s e r a c o n s e l h a d o s a n o u t i l i z a r e m P r i l i g y e m a s s o c i a o c o m

l c o o l .

A a s s o c i a o d e l c o o l c o m d a p o x e t i n a p o d e r a u m e n t a r o s e f e i t o s n e u r o c o g n i t i v o s

r e l a c i o n a d o s c o m o l c o o l e p o d e r t a m b m a u m e n t a r o s a c o n t e c i m e n t o s a d v e r s o s

n e u r o c a r d i o g n i c o s , t a i s c o m o a s n c o p e , a u m e n t a n d o d e s s e m o d o o r i s c o d e l e s e s

a c i d e n t a i s . C o m o t a l o s d o e n t e s d e v e m s e r i n f o r m a d o s p a r a e v i t a r o c o n s u m o d e

l c o o l e n q u a n t o e s t i v e r e m a t o m a r P r i l i g y ( v e r s e c e s 4 . 5 e 4 . 7 ) .

M e d i c a m e n t o s c o m p r o p r i e d a d e s v a s o d i l a t a d o r a s

P r i l i g y d e v e r s e r p r e s c r i t o c o m p r e c a u o a d o e n t e s q u e e s t o a t o m a r

m e d i c a m e n t o s c o m p r o p r i e d a d e s v a s o d i l a t a d o r a s ( t a i s c o m o a n t a g o n i s t a s d o s

r e c e t o r e s a l f a a d r e n r g i c o s e n i t r a t o s ) d e v i d o a p o s s v e l t o l e r n c i a o r t o s t t i c a

r e d u z i d a ( v e r s e c o 4 . 5 ) .

I n i b i d o r e s m o d e r a d o s d o C Y P 3 A 4

a c o n s e l h a d a p r e c a u o e m d o e n t e s q u e e s t o a t o m a r i n i b i d o r e s m o d e r a d o s d o

C Y P 3 A 4 e a d o s e n e s t e s d o e n t e s d e v e r s e r r e s t r i t a a 3 0 m g ( v e r s e c e s 4 . 2 e 4 . 5 ) .

I n i b i d o r e s p o t e n t e s d o C Y P 2 D 6

a c o n s e l h a d a p r e c a u o e m d o e n t e s c o m a u m e n t o d e d o s e p a r a 6 0 m g q u e e s t o a

t o m a r i n i b i d o r e s p o t e n t e s d o C Y P 2 D 6 o u c a s o s e a u m e n t e a d o s e p a r a 6 0 m g e m

d o e n t e s c o n h e c i d o s c o m o p o s s u i n d o u m g e n t i p o d e m e t a b o l i z a d o r f r a c o d o C Y P 2 D 6 ,

p o i s i s s o p o d e a u m e n t a r o s n v e i s d e e x p o s i o , o q u e p o d e r r e s u l t a r n u m a m a i o r

i n c i d n c i a e g r a v i d a d e d o s a c o n t e c i m e n t o s a d v e r s o s d e p e n d e n t e s d a d o s e ( v e r

s e c e s 4 . 2 4 . 5 e 5 . 2 ) .

M a n i a

P r i l i g y n o d e v e r s e r u t i l i z a d o e m d o e n t e s c o m u m a h i s t r i a d e m a n i a / h i p o m a n i a o u

d o e n a b i p o l a r , d e v e n d o s e r d e s c o n t i n u a d o e m q u a l q u e r d o e n t e q u e d e s e n v o l v a

s i n t o m a s d e s t a s p e r t u r b a e s .

C o n v u l s e s

D e v i d o a o p o t e n c i a l d o s I S R S p a r a d i m i n u r e m o l i m i a r c o n v u l s i v o , P r i l i g y d e v e r s e r

d e s c o n t i n u a d o e m q u a l q u e r d o e n t e q u e d e s e n v o l v a c o n v u l s e s e e v i t a d o e m d o e n t e s

c o m e p i l e p s i a i n s t v e l . O s d o e n t e s c o m e p i l e p s i a c o n t r o l a d a d e v e r o s e r a l v o d e u m a

m o n i t o r i z a o c u i d a d o s a .

U t i l i z a o e m c r i a n a s e a d o l e s c e n t e s c o m m e n o s d e 1 8 a n o s d e i d a d e

P r i l i g y n o d e v e r s e r u t i l i z a d o e m i n d i v d u o s c o m m e n o s d e 1 8 a n o s d e i d a d e .


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I N F A R M E D

D e p r e s s o e / o u p e r t u r b a e s d o f o r o p s i q u i t r i c o

O s h o m e n s c o m s i n a i s e s i n t o m a s s u b j a c e n t e s d e d e p r e s s o d e v e r o s e r a v a l i a d o s

a n t e s d o t r a t a m e n t o c o m P r i l i g y p a r a e x c l u i r p e r t u r b a e s d e p r e s s i v a s n o

d i a g n o s t i c a d a s . c o n t r a i n d i c a d o o t r a t a m e n t o c o n c o m i t a n t e d e P r i l i g y c o m

a n t i d e p r e s s i v o s , i n c l u i n d o I S R S s e I R S N s ( v e r s e c o 4 . 3 ) . N o r e c o m e n d a d a a

d e s c o n t i n u a o d o t r a t a m e n t o p a r a a d e p r e s s o o u a n s i e d a d e e m c u r s o , p a r a i n i c i a r

P r i l i g y p a r a o t r a t a m e n t o d a E P . P r i l i g y n o i n d i c a d o p a r a p e r t u r b a e s d o f o r o

p s i q u i t r i c o e n o d e v e r s e r u t i l i z a d o e m h o m e n s c o m e s s a s p e r t u r b a e s , t a i s

c o m o e s q u i z o f r e n i a , o u n o s q u e s o f r e m d e d e p r e s s o c o m r b i d a , p o i s n o s e p o d e

e x c l u i r o a g r a v a m e n t o d o s s i n t o m a s a s s o c i a d o s c o m a d e p r e s s o n e s t e s d o e n t e s .

I s t o p o d e r s e r o r e s u l t a d o d e u m a p e r t u r b a o p s i q u i t r i c a s u b j a c e n t e o u p o d e r

s e r u m r e s u l t a d o d a t e r a p u t i c a m e d i c a m e n t o s a . O s m d i c o s d e v e r o e n c o r a j a r o s

d o e n t e s a c o m u n i c a r e m q u a i s q u e r p e n s a m e n t o s o u s e n t i m e n t o s p e r t u r b a d o r e s e m

q u a l q u e r a l t u r a e , c a s o s e d e s e n v o l v a m s i n a i s e s i n t o m a s d e d e p r e s s o d u r a n t e o

t r a t a m e n t o , P r i l i g y d e v e r s e r d e s c o n t i n u a d o .

H e m o r r a g i a

O c o r r e r a m n o t i f i c a e s d e a n o m a l i a s h e m o r r g i c a s c o m o s I S R S s . a c o n s e l h a d a

p r e c a u o e m d o e n t e s q u e e s t o a t o m a r P r i l i g y , e s p e c i a l m e n t e n a u t i l i z a o

c o n c o m i t a n t e c o m m e d i c a m e n t o s c o n h e c i d o s p o r a f e t a r e m a f u n o p l a q u e t r i a [ p o r

e x . , a n t i p s i c t i c o s a t p i c o s e f e n o t i a z i n a s , c i d o a c e t i l s a l i c l i c o , m e d i c a m e n t o s a n t i -

i n f l a m a t r i o s n o e s t e r o i d e s ( A I N E s ) , a g e n t e s a n t i p l a q u e t r i o s ] o u a n t i c o a g u l a n t e s

( p o r e x . , v a r f a r i n a ) , b e m c o m o e m d o e n t e s c o m a n t e c e d e n t e s d e p e r t u r b a e s

h e m o r r g i c a s o u d a c o a g u l a o ( v e r s e c o 4 . 5 ) .

C o m p r o m i s s o r e n a l

A u t i l i z a o d e P r i l i g y n o r e c o m e n d a d a e m d o e n t e s c o m c o m p r o m i s s o r e n a l g r a v e

e a c o n s e l h a d a p r e c a u o e m d o e n t e s c o m c o m p r o m i s s o r e n a l l i g e i r o o u m o d e r a d o

( v e r s e c e s 4 . 2 e 5 . 2 ) .

E f e i t o s d e a b s t i n n c i a

F o i d e s c r i t o q u e a d e s c o n t i n u a o a b r u p t a d e I S R S s a d m i n i s t r a d o s c r o n i c a m e n t e e

u t i l i z a d o s p a r a t r a t a r p e r t u r b a e s d e p r e s s i v a s c r n i c a s r e s u l t o u n o s s e g u i n t e s

s i n t o m a s : h u m o r d i s f r i c o , i r r i t a b i l i d a d e , a g i t a o , t o n t u r a s , p e r t u r b a e s s e n s o r i a i s

( p o r e x , p a r e s t e s i a s , t a i s c o m o s e n s a e s d e c h o q u e e l t r i c o ) , a n s i e d a d e , c o n f u s o ,

c e f a l e i a s , l e t a r g i a , i n s t a b i l i d a d e e m o c i o n a l , i n s n i a e h i p o m a n i a .

U m e n s a i o c l n i c o e m d u p l a o c u l t a o e m i n d i v d u o s c o m E P d e s e n h a d o p a r a a v a l i a r

o s e f e i t o s d e a b s t i n n c i a d e 6 2 d i a s d e t o m a s d i r i a s o u t o m a s q u a n d o n e c e s s r i o

c o m 6 0 m g d e P r i l i g y , m o s t r o u s i n t o m a s l i g e i r o s d e a b s t i n n c i a c o m u m a i n c i d n c i a

l i g e i r a m e n t e s u p e r i o r d e i n s n i a s e t o n t u r a s e m i n d i v d u o s e m q u e a m e d i c a o f o i

s u b s t i t u d a p a r a p l a c e b o a p s t o m a s d i r i a s ( v e r s e c o 5 . 1 ) .

I n t o l e r n c i a l a c t o s e

O s d o e n t e s c o m p r o b l e m a s h e r e d i t r i o s r a r o s d e i n t o l e r n c i a g a l a c t o s e , d e f i c i n c i a

d e l a c t a s e d e L a p p o u m a b s o r o g l u c o s e - g a l a c t o s e n o d e v e m t o m a r e s t e

m e d i c a m e n t o .


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I N F A R M E D

4 . 5 I n t e r a e s m e d i c a m e n t o s a s e o u t r a s f o r m a s d e i n t e r a o

I n t e r a e s f a r m a c o d i n m i c a s

P o t e n c i a l p a r a i n t e r a o c o m i n i b i d o r e s d a m o n o a m i n o x i d a s e

N o s d o e n t e s q u e e s t o a r e c e b e r u m I S R S e m a s s o c i a o c o m u m i n i b i d o r d a

m o n o a m i n o x i d a s e ( I M A O ) , h o u v e n o t i f i c a e s d e r e a e s g r a v e s , p o r v e z e s f a t a i s ,

i n c l u i n d o h i p e r t e r m i a , r i g i d e z , m i o c l o n u s , i n s t a b i l i d a d e a u t o n m i c a c o m p o s s v e i s

f l u t u a e s r p i d a s d o s s i n a i s v i t a i s e a l t e r a e s d o e s t a d o m e n t a l , q u e i n c l u e m

a g i t a o e x t r e m a q u e p r o g r i d e p a r a d e l r i o e c o m a . E s t a s r e a e s f o r a m t a m b m

n o t i f i c a d a s e m d o e n t e s q u e d e s c o n t i n u a r a m r e c e n t e m e n t e u m I S R S e i n i c i a r a m u m

t r a t a m e n t o c o m u m I M A O . A l g u n s c a s o s a p r e s e n t a r a m - s e c o m c a r a c t e r s t i c a s q u e s e

a s s e m e l h a m c o m o s n d r o m e m a l i g n o d o s n e u r o l p t i c o s . O s d a d o s e m a n i m a i s s o b r e

o s e f e i t o s d a u t i l i z a o c o m b i n a d a d e u m I S R S e I M A O s u g e r e m q u e e s t e s

m e d i c a m e n t o s p o d e r o a t u a r s i n e r g i c a m e n t e d e m o d o a a u m e n t a r e m a p r e s s o

a r t e r i a l e a s u s c i t a r e m e x c i t a o c o m p o r t a m e n t a l . P o r t a n t o , P r i l i g y n o d e v e r s e r

u t i l i z a d o e m a s s o c i a o c o m u m I M A O n e m n o s 1 4 d i a s a p s d e s c o n t i n u a r o

t r a t a m e n t o c o m u m I M A O . D e u m m o d o s e m e l h a n t e , u m I M A O n o d e v e r s e r

a d m i n i s t r a d o n o s 7 d i a s a p s P r i l i g y t e r s i d o d e s c o n t i n u a d o ( v e r s e c o 4 . 3 ) .

P o t e n c i a l p a r a i n t e r a o c o m t i o r i d a z i n a

A a d m i n i s t r a o d e t i o r i d a z i n a s p o r s i p r o v o c a p r o l o n g a m e n t o d o i n t e r v a l o Q T c , o

q u e e s t a s s o c i a d o c o m a r r i t m i a s v e n t r i c u l a r e s g r a v e s . O s m e d i c a m e n t o s , c o m o

P r i l i g y , q u e i n i b e m a i s o e n z i m a C Y P 2 D 6 p a r e c e m i n i b i r o m e t a b o l i s m o d a t i o r i d a z i n a

e p r e v - s e q u e o s r e s u l t a n t e s n v e i s e l e v a d o s d e t i o r i d a z i n a a u m e n t e m o

p r o l o n g a m e n t o d o i n t e r v a l o Q T c . O P r i l i g y n o d e v e r s e r u t i l i z a d o e m a s s o c i a o

c o m t i o r i d a z i n a n e m n o s 1 4 d i a s a p s d e s c o n t i n u a r o t r a t a m e n t o c o m t i o r i d a z i n a . D e

u m m o d o s e m e l h a n t e , a t i o r i d a z i n a n o d e v e r s e r a d m i n i s t r a d a n o s 7 d i a s a p s

P r i l i g y t e r s i d o d e s c o n t i n u a d o ( v e r s e c o 4 . 3 ) .

M e d i c a m e n t o s / p r o d u t o s b a s e d e p l a n t a s c o m e f e i t o s s e r o t o n i n r g i c o s

T a l c o m o c o m o u t r o s I S R S , a c o a d m i n i s t r a o c o m m e d i c a m e n t o s / p r o d u t o s b a s e

d e p l a n t a s s e r o t o n i n r g i c o s [ i n c l u i n d o I M A O , L - t r i p t o f a n o , t r i p t a n o s , t r a m a d o l ,

l i n e z o l i d a , I S R S , I R S N , l t i o e p r e p a r a e s d e E r v a d e S o J o o ( H y p e r i c u m

p e r f o r a t u m ) ] p o d e r l e v a r a u m a i n c i d n c i a d e e f e i t o s a s s o c i a d o s c o m a s e r o t o n i n a .

P r i l i g y n o d e v e r s e r u t i l i z a d o e m a s s o c i a o c o m o u t r o s I S R S , I M A O o u o u t r o s

m e d i c a m e n t o s / p r o d u t o s b a s e d e p l a n t a s s e r o t o n i n r g i c o s n e m n o s 1 4 d i a s a p s

d e s c o n t i n u a r o t r a t a m e n t o c o m e s t e s m e d i c a m e n t o s / p r o d u t o s b a s e d e p l a n t a s . D e

u m m o d o s e m e l h a n t e , e s t e s m e d i c a m e n t o s / p r o d u t o s b a s e d e p l a n t a s n o d e v e r o

s e r a d m i n i s t r a d o s n o s 7 d i a s a p s P r i l i g y t e r s i d o d e s c o n t i n u a d o ( v e r s e c o 4 . 3 ) .

M e d i c a m e n t o s a t i v o s a n v e l d o S N C

A u t i l i z a o d e P r i l i g y e m a s s o c i a o c o m m e d i c a m e n t o s a t i v o s a n v e l d o S N C ( e x .

a n t i e p i l t i c o s , a n t i d e p r e s s i v o s , a n t i p s i c t i c o s , a n s i o l t i c o s e h i p n t i c o s s e d a t i v o s ) n o

f o i a v a l i a d a d e u m m o d o s i s t e m t i c o e m d o e n t e s c o m e j a c u l a o p r e m a t u r a .

C o n s e q u e n t e m e n t e , a c o n s e l h a d a p r e c a u o c a s o s e j a n e c e s s r i a a a d m i n i s t r a o

c o n c o m i t a n t e d e P r i l i g y c o m e s s e s m e d i c a m e n t o s .


9/21

A P R O V A D O E M

0 3 - 0 1 - 2 0 1 3

I N F A R M E D

I n t e r a e s f a r m a c o c i n t i c a s

E f e i t o s d e m e d i c a m e n t o s c o a d m i n i s t r a d o s n a f a r m a c o c i n t i c a d a d a p o x e t i n a

O s e s t u d o s i n v i t r o e m m i c r o s s o m a s d o f g a d o , r i m e i n t e s t i n o d o s e r h u m a n o

i n d i c a m q u e a d a p o x e t i n a m e t a b o l i z a d a p r i n c i p a l m e n t e p e l a s C Y P 2 D 6 , C Y P 3 A 4 e

f l a v i n a m o n o x i g e n a s e 1 ( F M O 1 ) . P o r t a n t o , o s i n i b i d o r e s d e s t a s e n z i m a s p o d e r o

r e d u z i r a d e p u r a o d a d a p o x e t i n a .

I n i b i d o r e s d o C Y P 3 A 4

I n i b i d o r e s p o t e n t e s d o C Y P 3 A 4

A a d m i n i s t r a o d e c e t o c o n a z o l ( 2 0 0 m g d u a s v e z e s p o r d i a d u r a n t e 7 d i a s )

a u m e n t o u a C m x e a A U C i n f d a d a p o x e t i n a ( d o s e n i c a d e 6 0 m g ) e m 3 5 % e 9 9 % ,

r e s p e t i v a m e n t e . C o n s i d e r a n d o a c o n t r i b u i o t a n t o d a d a p o x e t i n a c o m o d a

d e s m e t i l d a p o x e t i n a n o l i g a d a s s p r o t e n a s , a C m x d a f r a o a t i v a p o d e r s e r

a u m e n t a d a a p r o x i m a d a m e n t e 2 5 % e a A U C d a f r a o a t i v a p o d e r s e r d u p l i c a d a

c a s o a t o m a s e j a e f e t u a d a c o n j u n t a m e n t e c o m i n i b i d o r e s p o t e n t e s d o C Y P 3 A 4 .

O s a u m e n t o s d a C m x e d a A U C d a f r a o a t i v a p o d e r o s e r a i n d a m a i s s i g n i f i c a t i v o s

n u m a p a r t e d a p o p u l a o q u e t e m f a l t a d a e n z i m a f u n c i o n a l C Y P 2 D 6 , i s t o

m e t a b o l i z a d o r e s f r a c o s d o C Y P 2 D 6 o u n a a s s o c i a o c o m i n i b i d o r e s p o t e n t e s d o

C Y P 2 D 6 .

A s s i m s e n d o , a u t i l i z a o c o n c o m i t a n t e d e P r i l i g y e d e i n i b i d o r e s p o t e n t e s d o

C Y P 3 A 4 , t a i s c o m o c e t o c o n a z o l , i t r a c o n a z o l , r i t o n a v i r , s a q u i n a v i r , t e l i t r o m i c i n a ,

n e f a z o d o n a , n e l f i n a v i r e a t a z a n a v i r c o n t r a i n d i c a d a ( v e r s e c o 4 . 3 ) .

I n i b i d o r e s m o d e r a d o s d o C Y P 3 A 4

O t r a t a m e n t o c o n c o m i t a n t e c o m i n i b i d o r e s m o d e r a d o s d o C Y P 3 A 4 ( p o r e x .

e r i t r o m i c i n a , c l a r i t r o m i c i n a , f l u c o n a z o l , a m p r e n a v i r , f o s a m p r e n a v i r , a p r e p i t a n t e ,

v e r a p a m i l , d i l t i a z e m ) p o d e t a m b m p r o v o c a r u m a u m e n t o s i g n i f i c a t i v o d a e x p o s i o

d a d a p o x e t i n a e d e s m e t i l d a p o x e t i n a , e s p e c i a l m e n t e e m m e t a b o l i z a d o r e s f r a c o s d o

C Y P 2 D 6 . S e a d a p o x e t i n a f o r a s s o c i a d a a u m d e s t e s m e d i c a m e n t o s , a d o s e m x i m a

d a d a p o x e t i n a d e v e s e r 3 0 m g ( v e r s e c e s 4 . 2 , 4 . 4 e e m b a i x o ) .

E s t a s d u a s m e d i d a s a p l i c a m - s e a t o d o s o s d o e n t e s e x c e t o a q u e l e s q u e s e j a m

m e t a b o l i z a d o r e s e x t e n s o s p o r g e n o - o u f e n o t i p a g e m . N o s d o e n t e s q u e s e j a m

m e t a b o l i z a d o r e s e x t e n s o s d o C Y P 2 D 6 e e m q u e a d a p o x e t i n a s e j a a s s o c i a d a a u m

i n i b i d o r p o t e n t e d o C Y P 3 A 4 , a c o n s e l h a d a u m a d o s e m x i m a d e 3 0 m g e

n e c e s s r i a p r e c a u o s e f o r a d m i n i s t r a d a 6 0 m g d e d a p o x e t i n a c o n c o m i t a n t e m e n t e

c o m u m i n i b i d o r m o d e r a d o d o C Y P 3 A 4 .

I n i b i d o r e s p o t e n t e s d o C Y P 2 D 6

A C m x e a A U C i n f d a d a p o x e t i n a ( d o s e n i c a d e 6 0 m g ) a u m e n t a r a m 5 0 % e 8 8 % ,

r e s p e t i v a m e n t e , n a p r e s e n a d e f l u o x e t i n a ( 6 0 m g / d i a d u r a n t e 7 d i a s ) . C o n s i d e r a n d o

a c o n t r i b u i o t a n t o d a d a p o x e t i n a c o m o d a d e s m e t i l d a p o x e t i n a n o l i g a d a s s

p r o t e n a s , a C m x d a f r a o a t i v a p o d e r s e r a u m e n t a d a a p r o x i m a d a m e n t e 5 0 % e a

A U C d a f r a o a t i v a p o d e r s e r d u p l i c a d a c a s o a t o m a s e j a e f e t u a d a

c o n c o m i t a n t e m e n t e c o m i n i b i d o r e s p o t e n t e s d o C Y P 2 D 6 . E s t e s a u m e n t o s d a C m x e

d a A U C d a f r a o a t i v a s o s e m e l h a n t e s a o s e s p e r a d o s p a r a o s m e t a b o l i z a d o r e s


10/21

A P R O V A D O E M

0 3 - 0 1 - 2 0 1 3

I N F A R M E D

f r a c o s d o C Y P 2 D 6 e p o d e r o r e s u l t a r n u m a m a i o r i n c i d n c i a e g r a v i d a d e d e

a c o n t e c i m e n t o s a d v e r s o s d e p e n d e n t e s d a d o s e ( v e r s e c o 4 . 4 ) .

I n i b i d o r e s d a P D E 5

P r i l i g y n o d e v e s e r u t i l i z a d o e m d o e n t e s q u e u t i l i z e m i n i b i d o r e s d a P D E 5 d e v i d o a

p o s s v e l r e d u o d a t o l e r n c i a o r t o s t t i c a ( v e r s e c o 4 . 4 ) . A f a r m a c o c i n t i c a d a

d a p o x e t i n a ( 6 0 m g ) e m a s s o c i a o c o m t a d a l a f i l ( 2 0 m g ) e s i l d e n a f i l ( 1 0 0 m g ) f o i

a v a l i a d a n u m e s t u d o c r u z a d o d e d o s e n i c a . O t a d a l a f i l n o a f e t o u a f a r m a c o c i n t i c a

d a d a p o x e t i n a . O s i l d e n a f i l p r o v o c o u a l t e r a e s l i g e i r a s n a f a r m a c o c i n t i c a d a

d a p o x e t i n a ( a u m e n t o d e 2 2 % d a A U C i n f e a u m e n t o d e 4 % d a C m x ) , q u e n o s e

p r e v q u e s e j a m c l i n i c a m e n t e s i g n i f i c a t i v o s .

O u s o c o n c o m i t a n t e d e P r i l i g y c o m i n i b i d o r e s d a P D E 5 p o d e r e s u l t a r e m h i p o t e n s o

o r t o s t t i c a ( v e r s e c o 4 . 4 ) . A e f i c c i a e s e g u r a n a d e P r i l i g y e m d o e n t e s c o m

e j a c u l a o p r e m a t u r a e d i s f u n o e r c t i l c o n c o m i t a n t e m e n t e t r a t a d o s c o m P r i l i g y e

i n i b i d o r e s d a P D E 5 n o f o r a m e s t a b e l e c i d a s .

E f e i t o s d a d a p o x e t i n a n a f a r m a c o c i n t i c a d e m e d i c a m e n t o s c o a d m i n i s t r a d o s

T a n s u l o s i n a

A a d m i n i s t r a o c o n c o m i t a n t e d e u m a d o s e n i c a o u d e d o s e s m l t i p l a s d e 3 0 m g o u

6 0 m g d e d a p o x e t i n a a d o e n t e s q u e e s t o a r e c e b e r d o s e s d i r i a s d e t a n s u l o s i n a n o

r e s u l t a m e m a l t e r a e s n a f a r m a c o c i n t i c a d a t a n s u l o s i n a . A a d i o d e d a p o x e t i n a a

t a n s u l o s i n a n o r e s u l t o u n u m a a l t e r a o d o p e r f i l o r t o s t t i c o e n o s e v e r i f i c a r a m

d i f e r e n a s n o s e f e i t o s o r t o s t t i c o s e n t r e a t a n s u l o s i n a a s s o c i a d a a 3 0 o u 6 0 m g d e

d a p o x e t i n a e a t a n s u l o s i n a i s o l a d a m e n t e ; c o n t u d o , P r i l i g y d e v e r s e r p r e s c r i t o c o m

p r e c a u o a d o e n t e s q u e u t i l i z a m a n t a g o n i s t a s d o s r e c e t o r e s a l f a a d r e n r g i c o s

d e v i d o a u m a p o s s v e l r e d u o d a t o l e r n c i a o r t o s t t i c a ( v e r s e c o 4 . 4 ) .

M e d i c a m e n t o s m e t a b o l i z a d o s p e l o C Y P 2 D 6

T o m a s m l t i p l a s d e d a p o x e t i n a ( 6 0 m g / d i a d u r a n t e 6 d i a s ) s e g u i d a s p o r u m a d o s e

n i c a d e 5 0 m g d e d e s i p r a m i n a a u m e n t a r a m a C m x e a A U C i n f m d i a s d a

d e s i p r a m i n a e m a p r o x i m a d a m e n t e 1 1 % e 1 9 % , r e s p e t i v a m e n t e , e m c o m p a r a o

c o m a d e s i p r a m i n a a d m i n i s t r a d a i s o l a d a m e n t e . A d a p o x e t i n a p o d e r o r i g i n a r u m

a u m e n t o s e m e l h a n t e d a s c o n c e n t r a e s p l a s m t i c a s d e f r m a c o s m e t a b o l i z a d o s p e l o

C Y P 2 D 6 . p r o v v e l q u e a r e l e v n c i a c l n i c a s e j a p e q u e n a .

M e d i c a m e n t o s m e t a b o l i z a d o s p e l o C Y P 3 A 4

T o m a s m l t i p l a s d e d a p o x e t i n a ( 6 0 m g / d i a d u r a n t e 6 d i a s ) d i m i n u r a m a A U C i n f d o

m i d a z o l a m ( d o s e n i c a d e 8 m g ) e m a p r o x i m a d a m e n t e 2 0 % ( i n t e r v a l o - 6 0 a

+ 1 8 % ) . p r o v v e l q u e a r e l e v n c i a c l n i c a d o e f e i t o s o b r e o m i d a z o l a m s e j a

p e q u e n a n a m a i o r i a d o s d o e n t e s . O a u m e n t o d a a t i v i d a d e d o C Y P 3 A 4 p o d e r s e r

c l i n i c a m e n t e r e l e v a n t e n a l g u n s i n d i v d u o s t r a t a d o s c o n c o m i t a n t e m e n t e c o m u m

m e d i c a m e n t o m e t a b o l i z a d o p r i n c i p a l m e n t e p e l o C Y P 3 A 4 e c o m u m a j a n e l a

t e r a p u t i c a e s t r e i t a .

M e d i c a m e n t o s m e t a b o l i z a d o s p e l a C Y P 2 C 1 9


11/21

A P R O V A D O E M

0 3 - 0 1 - 2 0 1 3

I N F A R M E D

T o m a s m l t i p l a s d e d a p o x e t i n a ( 6 0 m g / d i a d u r a n t e 6 d i a s ) n o i n i b i r a m o

m e t a b o l i s m o d e u m a d o s e n i c a d e 4 0 m g d e o m e p r a z o l . i m p r o v v e l q u e a

d a p o x e t i n a a f e t e a f a r m a c o c i n t i c a d e o u t r o s s u b s t r a t o s d o C Y P 2 C 1 9 .

M e d i c a m e n t o s m e t a b o l i z a d o s p e l o C Y P 2 C 9

T o m a s m l t i p l a s d e d a p o x e t i n a ( 6 0 m g / d i a d u r a n t e 6 d i a s ) n o a f e t a r a m a

f a r m a c o c i n t i c a n e m a f a r m a c o d i n m i c a d e u m a d o s e n i c a d e 5 m g d e g l i b u r i d a .

i m p r o v v e l q u e a d a p o x e t i n a a f e t e a f a r m a c o c i n t i c a d e o u t r o s s u b s t r a t o s d o

C Y P 2 C 9 .

V a r f a r i n a e m e d i c a m e n t o s c o n h e c i d o s p o r a f e t a r a c o a g u l a o e / o u a f u n o

p l a q u e t a r

N o e x i s t e m d a d o s q u e a v a l i e m o e f e i t o d a u t i l i z a o c r n i c a d e v a r f a r i n a c o m

d a p o x e t i n a ; c o n s e q u e n t e m e n t e , a c o n s e l h a d a p r e c a u o q u a n d o a d a p o x e t i n a

u t i l i z a d a e m d o e n t e s q u e t o m a m v a r f a r i n a c r o n i c a m e n t e ( v e r s e c o 4 . 4 ) . N u m

e s t u d o f a r m a c o c i n t i c o , a d a p o x e t i n a ( 6 0 m g / d i a d u r a n t e 6 d i a s ) n o a f e t o u a

f a r m a c o c i n t i c a o u a f a r m a c o d i n m i c a ( T P o u I N R ) d a v a r f a r i n a a p s u m a d o s e n i c a

d e 2 5 m g .

E x i s t e m r e l a t o s d e a l t e r a e s h e m o r r g i c a s a s s o c i a d a s c o m I S R S ( v e r s e c o 4 . 4 )

E t a n o l

A c o a d m i n i s t r a o d e u m a d o s e n i c a d e e t a n o l , 0 , 5 g / k g ( a p r o x i m a d a m e n t e 2

b e b i d a s ) , n o a f e t o u a f a r m a c o c i n t i c a d a d a p o x e t i n a ( d o s e n i c a d e 6 0 m g ) ; n o

e n t a n t o , a d a p o x e t i n a e m a s s o c i a o c o m e t a n o l a u m e n t o u a s o n o l n c i a e d i m i n u i u

s i g n i f i c a t i v a m e n t e a v i g i l n c i a , t a l c o m o c l a s s i f i c a d a p e l o s p r p r i o s d o e n t e s . A s

m e d i d a s f a r m a c o d i n m i c a s d o d f i c e c o g n i t i v o ( R a p i d e z d e V i g i l n c i a d e D g i t o s ,

T e s t e d e S u b s t i t u i o d e D g i t o s p o r S m b o l o s ) t a m b m d e m o n s t r a r a m u m e f e i t o

a d i t i v o q u a n d o a d a p o x e t i n a f o i c o a d m i n i s t r a d a c o m e t a n o l . A u t i l i z a o

c o n c o m i t a n t e d e l c o o l e d a p o x e t i n a a u m e n t a a p r o b a b i l i d a d e o u a g r a v i d a d e d e

r e a e s a d v e r s a s , t a i s c o m o t o n t u r a s , s o n o l n c i a , r e f l e x o s l e n t o s o u j u l g a m e n t o

a l t e r a d o . A a s s o c i a o d e l c o o l c o m a d a p o x e t i n a p o d e r a u m e n t a r e s t e s e f e i t o s

r e l a c i o n a d o s c o m o l c o o l e p o d e r t a m b m a u m e n t a r o s a c o n t e c i m e n t o s

n e u r o c a r d i o g n i c o s a d v e r s o s , c o m o a s n c o p e , a u m e n t a n d o d e s s e m o d o o r i s c o d e

l e s e s a c i d e n t a i s ; c o m o t a l , o s d o e n t e s d e v e m s e r a l e r t a d o s p a r a e v i t a r o c o n s u m o

d e l c o o l e n q u a n t o e s t o e m t r a t a m e n t o c o m P r i l i g y ( v e r s e c e s 4 . 4 e 4 . 7 ) .

4 . 6 F e r t i l i d a d e , g r a v i d e z e a l e i t a m e n t o

P r i l i g y n o i n d i c a d o p a r a u t i l i z a o p o r m u l h e r e s .

O s e s t u d o s e m a n i m a i s n o i n d i c a m e f e i t o s n o c i v o s d i r e t o s o u i n d i r e t o s n o q u e

r e s p e i t a g r a v i d e z o u a o d e s e n v o l v i m e n t o e m b r i o n r i o / f e t a l ( v e r s e c o 5 . 3 ) .

N o s e s a b e s e a d a p o x e t i n a o u o s s e u s m e t a b o l i t o s s o e x c r e t a d o s n o l e i t e m a t e r n o

d o s e r h u m a n o .

4 . 7 E f e i t o s s o b r e a c a p a c i d a d e d e c o n d u z i r e u t i l i z a r m q u i n a s


12/21

A P R O V A D O E M

0 3 - 0 1 - 2 0 1 3

I N F A R M E D

A d a p o x e t i n a a p r e s e n t a u m a i n f l u n c i a p e q u e n a o u m o d e r a d a s o b r e a c a p a c i d a d e d e

c o n d u z i r e u t i l i z a r m q u i n a s . F o r a m n o t i f i c a d a s t o n t u r a s , p e r t u r b a o d a a t e n o ,

s n c o p e , v i s o t u r v a e s o n o l n c i a e m i n d i v d u o s q u e r e c e b e r a m d a p o x e t i n a e m

e n s a i o s c l n i c o s . P o r t a n t o , o s d o e n t e s d e v e r o s e r a l e r t a d o s p a r a e v i t a r s i t u a e s

d o n d e p o s s a m r e s u l t a r l e s e s , i n c l u i n d o c o n d u z i r o u u t i l i z a r m q u i n a s p e r i g o s a s .

A a s s o c i a o d e l c o o l c o m a d a p o x e t i n a p o d e a u m e n t a r o s e f e i t o s n e u r o c o g n i t i v o s

r e l a c i o n a d o s c o m o l c o o l e p o d e r t a m b m a u m e n t a r o s a c o n t e c i m e n t o s

n e u r o c a r d i o g n i c o s a d v e r s o s , t a i s c o m o s n c o p e , a u m e n t a n d o d e s s e m o d o o r i s c o d e

l e s e s a c i d e n t a i s ; c o m o t a l , o s d o e n t e s d e v e m s e r a l e r t a d o s p a r a e v i t a r o c o n s u m o

d e l c o o l e n q u a n t o e s t o e m t r a t a m e n t o c o m P r i l i g y ( v e r s e c e s 4 . 4 e 4 . 5 ) .

4 . 8 E f e i t o s i n d e s e j v e i s

A s e g u r a n a d e P r i l i g y f o i a v a l i a d a e m 4 2 2 4 i n d i v d u o s c o m e j a c u l a o p r e m a t u r a

q u e p a r t i c i p a r a m e m c i n c o e n s a i o s c l n i c o s e m d u p l a o c u l t a o , c o n t r o l a d o s c o m

p l a c e b o . D o s 4 2 2 4 i n d i v d u o s , 1 6 1 6 r e c e b e r a m P r i l i g y 3 0 m g , c o n f o r m e n e c e s s r i o , e

2 6 0 8 r e c e b e r a m 6 0 m g , c o n f o r m e n e c e s s r i o o u u m a v e z p o r d i a .

D u r a n t e a f a s e 3 d o s e n s a i o s c l n i c o s , a s s e g u i n t e s r e a e s a d v e r s a s

m e d i c a m e n t o s a s f o r a m n o t i f i c a d a s m a i s f r e q u e n t e m e n t e e f o r a m r e l a c i o n a d a s c o m a

d o s e : n u s e a ( 1 1 , 0 % e 2 2 , 2 % e m g r u p o s d e 3 0 m g e 6 0 m g d e d a p o x e t i n a ,

r e s p e t i v a m e n t e ) , t o n t u r a s ( 5 , 8 % e 1 0 , 9 % ) , c e f a l e i a s ( 5 , 6 % e 8 , 8 % ) , d i a r r e i a ( 3 , 5 %

e 6 , 9 % ) , i n s n i a s ( 2 , 1 % e 3 , 9 % ) e f a d i g a ( 2 , 0 % e 4 , 1 % ) . O s a c o n t e c i m e n t o s

a d v e r s o s m a i s f r e q u e n t e s q u e l e v a r a m d e s c o n t i n u a o f o r a m n u s e a s ( 2 , 2 % d o s

i n d i v d u o s e m t r a t a m e n t o c o m P r i l i g y ) e t o n t u r a s ( 1 , 2 % d o s i n d i v d u o s e m

t r a t a m e n t o c o m P r i l i g y ) .

A T a b e l a 1 a p r e s e n t a a s r e a e s a d v e r s a s m e d i c a m e n t o s a s q u e f o r a m n o t i f i c a d a s .

T a b e l a 1 : F r e q u n c i a d e R e a e s A d v e r s a s M e d i c a m e n t o s a s ( M e d D R A )

R e a e s A d v e r s a s M e d i c a m e n t o s a s

C l a s s e d e

S i s t e m a d e

r g o s

M u i t o

f r e q u e n t e s

( > 1 / 1 0 )

F r e q u e n t e s

( 1 / 1 0 0 a <

1 / 1 0 )

P o u c o f r e q u e n t e s

( 1 / 1 0 0 0 a <

1 / 1 0 0 )

R a r a s

( 1 / 1 0 0 0 0 a

< 1 / 1 0 0 0 )

P e r t u r b a e s d o

f o r o p s i q u i t r i c o

I n s n i a ,

A n s i e d a d e ,

A g i t a o ,

A g i t a o

m o t o r a ,

D i m i n u i o d a

l i b i d o , S o n h o s

a n o r m a i s

D e p r e s s o , H u m o r

d e p r i m i d o ,

N e r v o s i s m o ,

P e s a d e l o s ,

P e r t u r b a o d o

s o n o , B r u x i s m o ,

H u m o r e u f r i c o ,

I n d i f e r e n a , A p a t i a ,

H u m o r a l t e r a d o ,

I n s n i a i n i c i a l ,

I n s n i a i n t e r m d i a ,

A n o r g a s m i a , E s t a d o

c o n f u s i o n a l ,

H i p e r v i g i l n c i a ,

P e n s a m e n t o

a n o r m a l ,


13/21

A P R O V A D O E M

0 3 - 0 1 - 2 0 1 3

I N F A R M E D

D e s o r i e n t a o ,

P e r d a d a l i b i d o

D o e n a s d o

s i s t e m a n e r v o s o

T o n t u r a s ,

C e f a l e i a

S o n o l n c i a ,

P e r t u r b a o d a

a t e n o ,

T r e m o r ,

P a r e s t e s i a s

D i s g e u s i a ,

H i p e r s n i a , L e t a r g i a ,

S e d a o , N v e l d e

c o n s c i n c i a

d e p r i m i d o , S n c o p e ,

S n c o p e v a s o v a g a l ,

T o n t u r a s p o s t u r a i s ,

A c a t i s i a

T o n t u r a s c o m o

e x e r c c i o f s i c o ,

A d o r m e c i m e n t o

s b i t o

A f e e s

o c u l a r e s

V i s o t u r v a M i d r a s e ,

P e r t u r b a o v i s u a l

A f e e s d o

o u v i d o e d o

l a b i r i n t o

Z u m b i d o s V e r t i g e m

C a r d i o p a t i a s P a r a g e m s i n u s a l ,

B r a d i c a r d i a s i n u s a l ,

T a q u i c a r d i a

V a s c u l o p a t i a s R u b o r A f r o n t a m e n t o ,

H i p o t e n s o ,

H i p e r t e n s o s i s t l i c a

D o e n a s

r e s p i r a t r i a s ,

t o r c i c a s e d o

m e d i a s t i n o

C o n g e s t o d o s

s e i o s

p a r a n a s a i s ,

B o c e j o s

D o e n a s

g a s t r o i n t e s t i n a i s

N u s e a s D i a r r e i a , B o c a

s e c a , V m i t o s ,

O b s t i p a o , D o r

a b d o m i n a l , D o r

a b d o m i n a l

s u p e r i o r ,

D i s p e p s i a ,

F l a t u l n c i a , M a l -

e s t a r d o

e s t m a g o ,

D i s t e n s o

a b d o m i n a l

M a l - e s t a r a b d o m i n a l ,

M a l - e s t a r e p i g s t r i c o

U r g n c i a d e

d e f e c a o

A f e e s d o s

t e c i d o s

c u t n e o s e

s u b c u t n e o s

H i p e r i d r o s e P r u r i d o , S u o r e s f r i o s

D o e n a s d o s

r g o s g e n i t a i s

e d a m a m a

D i s f u n o e r c t i l F a l h a d e e j a c u l a o ,

P a r e s t e s i a g e n i t a l

m a s c u l i n a ,

P e r t u r b a o

o r g s m i c a m a s c u l i n a

P e r t u r b a e s

g e r a i s e

a l t e r a e s n o

l o c a l d e

a d m i n i s t r a o

F a d i g a ,

I r r i t a b i l i d a d e

A s t e n i a , S e n s a o

d e c a l o r , S e n t i r - s e

t r m u l o , S e n t i r - s e

e s t r a n h o , S e n s a o

d e e m b r i a g u e z


14/21

A P R O V A D O E M

0 3 - 0 1 - 2 0 1 3

I N F A R M E D

E x a m e s

c o m p l e m e n t a r e s

d e d i a g n s t i c o

P r e s s o a r t e r i a l

a u m e n t a d a

F r e q u n c i a c a r d a c a

a u m e n t a d a , P r e s s o

a r t e r i a l d i a s t l i c a

a u m e n t a d a , P r e s s o

a r t e r i a l o r t o s t t i c a

a u m e n t a d a

S n c o p e c a r a c t e r i z a d a c o m o p e r d a d e c o n s c i n c i a , c o m b r a d i c a r d i a o u p a r a g e m

s i n u s a l o b s e r v a d a e m p a c i e n t e s q u e u t i l i z a m m o n i t o r e s H o l t e r , f o i n o t i f i c a d a e m

e n s a i o s c l n i c o s e c o n s i d e r a - s e r e l a c i o n a d a c o m o m e d i c a m e n t o . A m a i o r i a d o s c a s o s

o c o r r e u d u r a n t e a s p r i m e i r a s 3 h o r a s d e p o i s d e t o m a r a d o s e , d e p o i s d a p r i m e i r a

d o s e o u a s s o c i a d o s c o m p r o c e d i m e n t o s d o s e s t u d o s r e l a c i o n a d o s c o m a p r t i c a

c l n i c a ( c o m o r e t i r a r s a n g u e , t e s t e s o r t o s t t i c o s e d e t e r m i n a o d a p r e s s o a r t e r i a l ) .

S i n t o m a s p r o d m i c o s f r e q u e n t e m e n t e p r e c e d e r a m a s n c o p e ( v e r s e c o 4 . 4 ) .

A o c o r r n c i a d e s n c o p e e p o s s i b i l i d a d e d e s i n t o m a s p r o d m i c o s p a r e c e m s e r

d e p e n d e n t e s d a d o s e c o m o d e m o n s t r a d o p e l a m a i o r i n c i d n c i a e n t r e d o e n t e s

t r a t a d o s c o m d o s e s u p e r i o r r e c o m e n d a d a n o s e n s a i o s c l n i c o s d e f a s e 3 .

H i p o t e n s o o r t o s t t i c a f o i n o t i f i c a d a e m e n s a i o s c l n i c o s ( v e r s e c o 4 . 4 ) . A

f r e q u n c i a d e s n c o p e c a r a c t e r i z a d a c o m o p e r d a d e c o n s c i n c i a n o p r o g r a m a d e

d e s e n v o l v i m e n t o c l n i c o d e P r i l i g y , v a r i a d e p e n d e n d o d a p o p u l a o e s t u d a d a e

e n c o n t r a - s e e n t r e 0 , 0 6 % ( 3 0 m g ) e 0 , 2 3 % ( 6 0 m g ) p a r a d o e n t e s e n v o l v i d o s n o s

e n s a i o s c l n i c o s d e f a s e 3 c o n t r o l a d o s c o m p l a c e b o , a 0 , 6 4 % ( t o d a s a s d o s e s

c o m b i n a d a s ) p a r a a e s t u d o s d e f a s e 1 e m v o l u n t r i o s s a u d v e i s s e m e j a c u l a o

p r e m a t u r a .

A s r e a e s a d v e r s a s m e d i c a m e n t o s a s n o t i f i c a d a s n o e n s a i o d e 9 m e s e s d e e x t e n s o ,

s e m o c u l t a o , d e l o n g a d u r a o f o r a m c o n s i s t e n t e s c o m a s n o t i f i c a d a s n o s e s t u d o s

e m d u p l a o c u l t a o e n o f o r a m n o t i f i c a d a s r e a e s a d v e r s a s m e d i c a m e n t o s a s

a d i c i o n a i s .

E f e i t o s d e a b s t i n n c i a

F o i d e s c r i t o q u e a d e s c o n t i n u a o a b r u p t a d e I S R S s a d m i n i s t r a d o s c r o n i c a m e n t e e

u t i l i z a d o s p a r a t r a t a r p e r t u r b a e s d e p r e s s i v a s c r n i c a s r e s u l t o u n o s s e g u i n t e s

s i n t o m a s : h u m o r d i s f r i c o , i r r i t a b i l i d a d e , a g i t a o , t o n t u r a s , p e r t u r b a e s s e n s o r i a i s

( p o r e x , p a r e s t e s i a s , t a i s c o m o s e n s a e s d e c h o q u e e l t r i c o ) , a n s i e d a d e , c o n f u s o ,

c e f a l e i a s , l e t a r g i a , i n s t a b i l i d a d e e m o c i o n a l , i n s n i a e h i p o m a n i a .

R e s u l t a d o s d e u m e s t u d o d e s e g u r a n a d e m o n s t r a r a m u m a i n c i d n c i a l i g e i r a m e n t e

s u p e r i o r d e s i n t o m a s d e a b s t i n n c i a c o m o i n s n i a l e v e e m o d e r a d a e t o n t u r a s e m

i n d i v d u o s q u e m u d a r a m p a r a p l a c e b o , a p s 6 2 d i a s d e d o s e d i r i a .

4 . 9 S o b r e d o s a g e m

N o f o i n o t i f i c a d o n e n h u m c a s o d e s o b r e d o s a g e m .

N o s e v e r i f i c a r a m a c o n t e c i m e n t o s a d v e r s o s i n e s p e r a d o s n u m e s t u d o d e

f a r m a c o l o g i a c l n i c a d e P r i l i g y c o m d o s e s d i r i a s a t 2 4 0 m g ( d u a s d o s e s d e 1 2 0 m g

a d m i n i s t r a d a s c o m u m i n t e r v a l o d e 3 h o r a s ) . E m g e r a l , o s s i n t o m a s d e

s o b r e d o s a g e m c o m I S R S s i n c l u e m r e a e s a d v e r s a s m e d i a d a s p e l a s e r o t o n i n a , t a i s


15/21

A P R O V A D O E M

0 3 - 0 1 - 2 0 1 3

I N F A R M E D

c o m o s o n o l n c i a , p e r t u r b a e s g a s t r o i n t e s t i n a i s , t a i s c o m o n u s e a s e v m i t o s ,

t a q u i c a r d i a , t r e m o r , a g i t a o e t o n t u r a s .

N o s c a s o s d e s o b r e d o s a g e m d e v e r o s e r a d o t a d a s m e d i d a s d e s u p o r t e p a d r o

c o n f o r m e n e c e s s r i o . D e v i d o e l e v a d a l i g a o s p r o t e n a s e a o e l e v a d o v o l u m e d e

d i s t r i b u i o d o c l o r i d r a t o d e d a p o x e t i n a , i m p r o v v e l q u e a d i u r e s e f o r a d a , a

d i l i s e , a h e m o p e r f u s o e a e x s a n g u n o - t r a n s f u s o s e j a m b e n f i c a s . N o s e

c o n h e c e m a n t d o t o s e s p e c f i c o s p a r a P r i l i g y .

5 . P R O P R I E D A D E S F A R M A C O L G I C A S

5 . 1 P r o p r i e d a d e s f a r m a c o d i n m i c a s

G r u p o f a r m a c o t e r a p u t i c o : O u t r o s M e d i c a m e n t o s U r o l g i c o s , c d i g o A T C : G 0 4 B X 1 4

M e c a n i s m o d e a o

A d a p o x e t i n a u m p o t e n t e i n i b i d o r s e l e t i v o d a r e c a p t a o d e s e r o t o n i n a ( I S R S ) c o m

u m I C 5 0 d e 1 , 1 2 n M , e n q u a n t o o s p r i n c i p a i s m e t a b o l i t o s h u m a n o s ,

d e s m e t i l d a p o x e t i n a ( I C 5 0 < 1 , 0 n M ) e a d i d e s m e t i l d a p o x e t i n a ( I C 5 0 = 2 , 0 n M ) s o

e q u i v a l e n t e s o u m e n o s p o t e n t e s ( d a p o x e t i n a - N - x i d o ( I C 5 0 = 2 8 2 n M ) ) .

A e j a c u l a o h u m a n a m e d i a d a p r i n c i p a l m e n t e p e l o s i s t e m a n e r v o s o s i m p t i c o . A

v i a e j a c u l a t r i a p a r t e d e u m c e n t r o r e f l e x o e s p i n a l , m e d i a d o p e l o t r o n c o c e r e b r a l ,

q u e i n f l u e n c i a d o i n i c i a l m e n t e p o r u m c o n j u n t o d e n c l e o s n o c r e b r o ( n c l e o s

m e d i a i s p r - t i c o s e n c l e o s p a r a v e n t r i c u l a r e s ) .

P r e s u m e - s e q u e o m e c a n i s m o d e a o d a d a p o x e t i n a n a e j a c u l a o p r e m a t u r a e s t e j a

a s s o c i a d o i n i b i o d a r e c a p t a o n e u r o n a l d e s e r o t o n i n a e s u b s e q u e n t e

p o t e n c i a o d a a o d o n e u r o t r a n s m i s s o r e m r e c e t o r e s p r - s i n p t i c o s e p s -

s i n p t i c o s .

N o r a t o , a d a p o x e t i n a i n i b e o r e f l e x o e j a c u l a t r i o d e e x p u l s o a t u a n d o a u m n v e l

s u p r a e s p i n a l n o n c l e o l a t e r a l p a r a g i g a n t o c e l u l a r ( L P G i ) . A s f i b r a s p s - g a n g l i o n a r e s

s i m p t i c a s q u e i n e r v a m a s v e s c u l a s s e m i n a i s , o s v a s o s d e f e r e n t e s , a p r s t a t a , o s

m s c u l o s b u l b o u r e t r a i s e o c o l o d a b e x i g a p r o v o c a m a s u a c o n t r a o d e u m m o d o

c o o r d e n a d o p a r a o c o r r e r a e j a c u l a o . A d a p o x e t i n a m o d u l a e s t e r e f l e x o e j a c u l a t r i o

e m r a t o s .

E n s a i o s c l n i c o s

A e f i c c i a d e P r i l i g y n o t r a t a m e n t o d a e j a c u l a o p r e m a t u r a f o i e s t a b e l e c i d a e m c i n c o

e n s a i o s c l n i c o s e m d u p l a o c u l t a o e c o n t r o l a d o s c o m p l a c e b o , n o s q u a i s f o r a m

a l e a t o r i z a d o s n o t o t a l 6 0 8 1 i n d i v d u o s . O s i n d i v d u o s t i n h a m 1 8 o u m a i s a n o s d e

i d a d e e t i n h a m u m a h i s t r i a d e E P n a m a i o r i a d a s e x p e r i n c i a s d e r e l a e s s e x u a i s

n o p e r o d o d e 6 m e s e s a n t e s d o r e c r u t a m e n t o . A e j a c u l a o p r e m a t u r a f o i d e f i n i d a

d e a c o r d o c o m o s c r i t r i o s d e d i a g n s t i c o D S M - I V : c u r t o t e m p o d e e j a c u l a o , t e m p o

d e l a t n c i a e j a c u l a t r i a i n t r a v a g i n a l ( [ T L E I ; t e m p o d e s d e a p e n e t r a o v a g i n a l a t a o

m o m e n t o d a e j a c u l a o i n t r a v a g i n a l ] 2 m i n u t o s m e d i d o s u t i l i z a n d o u m

c r o n m e t r o , r e a l i z a d o s e m q u a t r o e s t u d o s ) , f r a c o c o n t r o l o s o b r e a e j a c u l a o ,


16/21

A P R O V A D O E M

0 3 - 0 1 - 2 0 1 3

I N F A R M E D

s o f r i m e n t o p e s s o a l p r o n u n c i a d o o u d i f i c u l d a d e i n t e r p e s s o a l e m c o n s e q u n c i a d a s u a

c o n d i o .

O s i n d i v d u o s c o m o u t r a s f o r m a s d e d i s f u n o s e x u a l , i n c l u i n d o d i s f u n o e r c t i l o u

o s q u e u t i l i z a v a m o u t r a s f o r m a s d e f a r m a c o t e r a p i a p a r a o t r a t a m e n t o d a E P f o r a m

e x c l u d o s d e t o d o s o s e s t u d o s .

O s r e s u l t a d o s d e t o d o s o s e s t u d o s a l e a t o r i z a d o s f o r a m c o n s i s t e n t e s . A e f i c c i a f o i

d e m o n s t r a d a a p s 1 2 s e m a n a s d e t r a t a m e n t o . U m e s t u d o e n v o l v e u d o e n t e s f o r a e

d e n t r o d a U n i o E u r o p e i a e t e v e a d u r a o d e 2 4 s e m a n a s . N u m e s t u d o f o r a m

a l e a t o r i z a d o s 1 1 6 2 i n d i v d u o s , 3 8 5 p a r a p l a c e b o , 3 8 8 p a r a P r i l i g y 3 0 m g , c o n f o r m e

n e c e s s r i o , e 3 8 9 p a r a P r i l i g y 6 0 m g , c o n f o r m e n e c e s s r i o . A m d i a e m e d i a n a d o s

T L E I n o f i n a l d o e s t u d o e s t o p r e s e n t e s a b a i x o n a t a b e l a 2 e a d i s t r i b u i o

c u m u l a t i v a d e i n d i v d u o s q u e a l c a n a r a m p e l o m e n o s u m n v e l e s p e c f i c o n a m d i a

T L E I n o f i n a l d o e s t u d o e s t r e p r e s e n t a d a a b a i x o n a t a b e l a 3 . O u t r o s e s t u d o s e

a n l i s e s a g r u p a d a s d e d a d o s s e m a n a 1 2 r e v e l a r a m r e s u l t a d o s c o n s i s t e n t e s .

T a b e l a 2 : M t o d o d o s m n i m o s q u a d r a d o s e T L E I m e d i a n o n o f i n a l d o e s t u d o *

T L E I m e d i a n o P l a c e b o P r i l i g y 3 0 m g P r i l i g y 6 0 m g

M e d i a n a 1 , 0 5 m i n s 1 , 7 2 m i n s 1 , 9 1 m i n s

D i f e r e n a d o

p l a c e b o [ 9 5 % C I ]

0 , 6 m i n s * *

[ 0 , 3 7 , 0 , 7 2 ]

0 , 9 m i n s * *

[ 0 , 6 6 , 1 , 0 6 ]

M t o d o d o s

m n i m o s q u a d r d o s

1 , 7 m i n s 2 , 9 m i n s 3 , 3 m i n s

D i f e r e n a s d o

p l a c e b o [ 9 5 % C I ]

1 , 2 m i n s * *

[ 0 , 5 9 , 1 , 7 2 ]

1 , 6 m i n s * *

[ 1 , 0 2 , 2 , 1 6 ]

* v a l o r e s b a s a i s e x t r a p o l a d o s p a r a i n d i v d u o s s e m d a d o s p s - b a s a i s

* * D i f e r e n a f o i e s t a t i s t i c a m e n t e s i g n i f i c a t i v a ( P - v a l o r < = 0 . 0 0 0 1 ) .

T a b e l a 3 : I n d i v d u o s q u e a l c a n a r a m p e l o m e n o s u m n v e l e s p e c f i c o n a m d i a

d e T L E I n o f i n a l d o e s t u d o *

T L E I

( m i n s )

P l a c e b o

( % )

P r i l i g y 3 0 m g

%

P r i l i g y 6 0 m g

%

1 , 0 5 1 , 6 6 8 , 8 7 7 , 6

2 , 0 2 3 , 2 4 4 , 4 4 7 , 9

3 , 0 1 4 , 3 2 6 , 0 3 7 , 4

4 , 0 1 0 , 4 1 8 , 4 2 7 , 6

5 , 0 7 , 6 1 4 , 3 1 9 , 6

6 , 0 5 , 0 1 1 , 7 1 4 , 4

7 , 0 3 , 9 9 , 1 9 , 8

8 , 0 2 , 9 6 , 5 8 , 3

* v a l o r e s b a s a i s e x t r a p o l a d o s p a r a i n d i v d u o s s e m d a d o s p s - b a s a i s

A m a g n i t u d e d o p r o l o n g a m e n t o d o T L E I f o i r e l a c i o n a d a c o m o s v a l o r e s b a s e d e T L E I

e r e v e l o u - s e v a r i v e l e n t r e o s i n d i v d u o s . A r e l e v n c i a d o s e f e i t o s c l n i c o s d o

t r a t a m e n t o c o m P r i l i g y f o i , a d i c i o n a l m e n t e d e m o n s t r a d a a t r a v s d e d i v e r s a s

n o t i f i c a e s d e m e d i e s d e r e s u l t a d o s p o r p a r t e d e d o e n t e s e u m a a n l i s e d e

r e s p o n d e d o r .

U m r e s p o n d e d o r f o i d e f i n i d o c o m o u m i n d i v d u o q u e t e v e p e l o m e n o s u m a u m e n t o

d e 2 c a t e g o r i a s d o c o n t r o l o s o b r e a e j a c u l a o a c r e s c i d o d e p e l o m e n o s u m a

d i m i n u i o d e 1 c a t e g o r i a d o s o f r i m e n t o r e l a c i o n a d o c o m a e j a c u l a o . U m a m a i o r


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A P R O V A D O E M

0 3 - 0 1 - 2 0 1 3

I N F A R M E D

p e r c e n t a g e m d e i n d i v d u o s , e s t a t i s t i c a m e n t e s i g n i f i c a t i v a r e s p o n d e u e m c a d a u m d o s

g r u p o s d e P r i l i g y v e r s u s p l a c e b o n o f i m d o e s t u d o n a S e m a n a 1 2 o u 2 4 . H o u v e u m a

p e r c e n t a g e m s u p e r i o r d e r e s p o n d e d o r e s c o m a d a p o x e t i n a 3 0 m g ( 1 1 , 1 % - 9 5 % I C

[ 7 , 2 4 ; 1 4 , 8 7 ] ) e 6 0 m g ( 1 6 , 4 % - 9 5 % I C [ 1 3 , 0 1 ; 1 9 , 7 5 ] ) q u a n d o c o m p a r a d o s c o m o s

g r u p o s d e p l a c e b o n a S e m a n a 1 2 ( a n l i s e a g r u p a d a ) .

A r e l e v n c i a c l n i c a d o t r a t a m e n t o c o m P r i l i g y r e p r e s e n t a d a p o r g r u p o d e

t r a t a m e n t o p e l a C l i n i c a l G l o b a l I m p r e s s i o n o f C h a n g e ( C G I C ) , o n d e f o i p e d i d o a o s

d o e n t e s p a r a c o m p a r a r a s u a e j a c u l a o p r e m a t u r a n o i n c i o d o e s t u d o , c o m o p e s

d e r e s p o s t a q u e v a r i a m d e m u i t o m e l h o r a m u i t o p i o r . N o f i n a l d o e s t u d o , 2 8 , 4 %

( g r u p o c o m 3 0 m g ) e 3 5 . 5 % ( g r u p o c o m 6 0 m g ) d o s i n d i v d u o s r e l a t a r a m a s u a

c o n d i o c o m o m e l h o r o u m u i t o m e l h o r , c o m p a r a d a c o m 1 4 % p a r a o p l a c e b o ,

e n q u a n t o 5 3 , 4 % e 6 5 , 6 % d o s i n d i v d u o s t r a t a d o s c o m d a p o x e t i n a 3 0 m g e 6 0 m g ,

r e s p e t i v a m e n t e , r e l a t a r a m a s u a c o n d i o c o m o p e l o m e n o s l i g e i r a m e n t e m e l h o r ,

c o m p a r a d o c o m 2 8 , 8 % p a r a o p l a c e b o .

5 . 2 P r o p r i e d a d e s f a r m a c o c i n t i c a s

A b s o r o

A d a p o x e t i n a r a p i d a m e n t e a b s o r v i d a c o m a s c o n c e n t r a e s p l a s m t i c a s m x i m a s

( C m x ) a o c o r r e r e m a p r o x i m a d a m e n t e 1 - 2 h o r a s a p s a i n g e s t o d o c o m p r i m i d o . A

b i o d i s p o n i b i l i d a d e a b s o l u t a d e 4 2 % ( i n t e r v a l o 1 5 - 7 6 % ) , e u m a u m e n t o

p r o p o r c i o n a l e x p o s i o d a d o s e ( A U C e C m a x ) o b s e r v a d o e n t r e a s d o s a g e n s d e

3 0 e 6 0 m g . A p s m l t i p l a s d o s e s , o s v a l o r e s d e A U C p a r a a d a p o x e t i n a e o

m e t a b o l i t o a t i v o d e s m e t i l d a p o x e t i n a ( D E D ) a u m e n t a a p r o x i m a d a m e n t e 5 0 % q u a n d o

c o m p a r a d a c o m v a l o r e s d e A U C p a r a u m a d o s e n i c a .

A i n g e s t o d e u m a r e f e i o r i c a e m g o r d u r a s r e d u z i u m o d e s t a m e n t e a C m x ( e m

1 0 % ) , a u m e n t o u m o d e s t a m e n t e a A U C ( e m 1 2 % ) d a d a p o x e t i n a e a u m e n t o u

l i g e i r a m e n t e o t e m p o p a r a a d a p o x e t i n a a t i n g i r a s c o n c e n t r a e s m x i m a s . E s t a s

a l t e r a e s n o s o c l i n i c a m e n t e s i g n i f i c a t i v a s . P r i l i g y p o d e s e r t o m a d o c o m o u s e m

a l i m e n t o s .

D i s t r i b u i o

M a i s d e 9 9 % d a d a p o x e t i n a e n c o n t r a - s e l i g a d a i n v i t r o s p r o t e n a s s r i c a s n o s e r

h u m a n o . O m e t a b o l i t o a t i v o d e s m e t i l d a p o x e t i n a ( D E D ) l i g a - s e s p r o t e n a s

p l a s m t i c a s n u m a p e r c e n t a g e m d e 9 8 , 5 % . A d a p o x e t i n a t e m u m v o l u m e m d i o e m

e s t a d o e s t a c i o n r i o d e 1 6 2 L .

B i o t r a n s f o r m a o

O s e s t u d o s i n v i t r o s u g e r e m q u e a d a p o x e t i n a e l i m i n a d a p o r m l t i p l o s s i s t e m a s

e n z i m t i c o s n o f g a d o e n o s r i n s , p r i n c i p a l m e n t e C Y P 2 D 6 , C Y P 3 A 4 e f l a v i n a

m o n o x i g e n a s e ( F M O 1 ) . A p s t o m a o r a l d e 1 4 C - d a p o x e t i n a , a d a p o x e t i n a f o i

e x t e n s a m e n t e m e t a b o l i z a d a e m v r i o s m e t a b o l i t o s , p r i n c i p a l m e n t e a t r a v s d a s

s e g u i n t e s v i a s d e b i o t r a n s f o r m a o : N - o x i d a o , N - d e s m e t i l a o , h i d r o x i l a o d o

g r u p o n a f t i l o , g l u c u r o n i d a o e s u l f a t a o . N o h o u v e i n d c i o s d e m e t a b o l i s m o d e

p r i m e i r a p a s s a g e m p r - s i s t m i c o a p s a d m i n i s t r a o o r a l .


18/21

A P R O V A D O E M

0 3 - 0 1 - 2 0 1 3

I N F A R M E D

A d a p o x e t i n a i n t a c t a e a d a p o x e t i n a - N - x i d o f o r a m o s p r i n c i p a i s c o m p o s t o s e m

c i r c u l a o n o p l a s m a . O s e s t u d o s d e l i g a o e t r a n s p o r t e i n v i t r o m o s t r a r a m q u e a

d a p o x e t i n a - N - x i d o i n a t i v a . O u t r o s m e t a b o l i t o s a d i c i o n a i s i n c l u e m

d e s m e t i l d a p o x e t i n a e d i d e s m e t i l d a p o x e t i n a , s e n d o r e s p o n s v e i s p o r m e n o s d e 3 %

d o t o t a l d e c o m p o s t o s r e l a c i o n a d o s c o m o m e d i c a m e n t o e m c i r c u l a o n o p l a s m a . O s

e s t u d o s d e l i g a o i n v i t r o i n d i c a m q u e a D E D e q u i p o t e n t e d a p o x e t i n a e a

d i d e s m e t i l d a p o x e t i n a t e m a p r o x i m a d a m e n t e 5 0 % d a p o t n c i a d a d a p o x e t i n a ( v e r

s e c o 5 . 1 ) . A e x p o s i o d e D E D n o l i g a d a ( A U C e C m a x ) d e a p r o x i m a d a m e n t e

5 0 % e 2 3 % , r e s p e t i v a m e n t e , e x p o s i o d a d a p o x e t i n a n o l i g a d a .

E l i m i n a o

O s m e t a b o l i t o s d a d a p o x e t i n a f o r a m e l i m i n a d o s p r i n c i p a l m e n t e n a u r i n a , n a f o r m a d e

m e t a b o l i t o s c o n j u g a d o s . N o f o i d e t e t a d a s u b s t n c i a a t i v a i n a l t e r a d a n a u r i n a . A p s

a d m i n i s t r a o o r a l , a d a p o x e t i n a t e m u m a ( d i s p o s i o ) s e m i - v i d a i n i c i a l d e

a p r o x i m a d a m e n t e 1 , 5 h o r a s , c o m o s n v e i s p l a s m t i c o s a m e n o s d e 5 % d a s

c o n c e n t r a e s m x i m a s p o r 2 4 h o r a s p s - d o s e , e s e m i - v i d a t e r m i n a l d e

a p r o x i m a d a m e n t e 1 9 h o r a s . A s e m i - v i d a t e r m i n a l d a D E D d e a p r o x i m a d a m e n t e 1 9

h o r a s .

F a r m a c o c i n t i c a e m p o p u l a e s e s p e c i a i s

O m e t a b o l i t o D E D c o n t r i b u i p a r a o e f e i t o f a r m a c o l g i c o d e P r i l i g y , p r i n c i p a l m e n t e

q u a n d o s e a u m e n t a a e x p o s i o d e D E D . C o n f o r m e d e m o n s t r a d o e m b a i x o ,

n a l g u m a s p o p u l a e s e s t p r e s e n t e u m a u m e n t o n o s p a r m e t r o s d a f r a o a t i v a .

I s t o a s o m a d a e x p o s i o d a d a p o x e t i n a n o l i g a d a s p r o t e n a s e D E D . D E D

e q u i v a l e n t e d a p o x e t i n a n a p o t n c i a . A s s u m e - s e p o r e s t i m a t i v a q u e h u m a i g u a l

d i s t r i b u i o d e D E D n o S i s t e m a N e r v o s o C e n t r a l ( S N C ) , m a s d e s c o n h e c i d o s e s e r

e s s e o c a s o .

R a a

A s a n l i s e s d e e s t u d o s d e f a r m a c o l o g i a c l n i c a d e d o s e n i c a q u e u t i l i z a r a m 6 0 m g d e

d a p o x e t i n a n o i n d i c a r a m d i f e r e n a s e s t a t i s t i c a m e n t e s i g n i f i c a t i v a s e n t r e

c a u c a s i a n o s , n e g r o s , h i s p n i c o s e a s i t i c o s . U m e s t u d o c l n i c o e f e t u a d o p a r a

c o m p a r a r a f a r m a c o c i n t i c a d a d a p o x e t i n a e m i n d i v d u o s j a p o n e s e s e c a u c a s i a n o s

d e m o n s t r o u n v e i s p l a s m t i c o s 1 0 % a 2 0 % s u p e r i o r e s ( A U C e c o n c e n t r a o m x i m a )

d a d a p o x e t i n a n o s i n d i v d u o s j a p o n e s e s d e v i d o a u m m e n o r p e s o c o r p o r a l . N o s e

e s p e r a q u e a e x p o s i o l i g e i r a m e n t e m a i s e l e v a d a t e n h a u m e f e i t o c l n i c o

s i g n i f i c a t i v o .

I d o s o s ( i d a d e d e 6 5 a n o s o u m a i s )

A s a n l i s e s d e u m e s t u d o d e f a r m a c o l o g i a c l n i c a d e d o s e n i c a q u e u t i l i z o u 6 0 m g

d e d a p o x e t i n a n o i n d i c a r a m d i f e r e n a s s i g n i f i c a t i v a s n o s p a r m e t r o s

f a r m a c o c i n t i c o s ( C m x , A U C i n f , T m x ) e n t r e h o m e n s i d o s o s s a u d v e i s e h o m e n s

a d u l t o s j o v e n s s a u d v e i s . A e f i c c i a e s e g u r a n a n o f o r a m e s t a b e l e c i d a s n e s t a

p o p u l a o ( v e r s e c o 4 . 2 ) .

C o m p r o m i s s o r e n a l


19/21

A P R O V A D O E M

0 3 - 0 1 - 2 0 1 3

I N F A R M E D

U m e s t u d o d e f a r m a c o l o g i a c l n i c a d e d o s e n i c a q u e u t i l i z o u 6 0 m g d e d a p o x e t i n a

f o i c o n d u z i d o e m i

dapoxetina 1

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