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Das Komplementsystem
Membranangriffskomplex Regulation
Komplementrezeptoren kleine C-Fragmente
Michelle Grömmke | Wahlpflichtfach Immunologie | 27.10.2014
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Der Membranangriffskomplex – C5 Konvertase
• alle 3 Aktivierungswege mit einem Ziel: Bildung einer
C3-Konvertase
C3-Konvertase spaltet C3 in C3a und C3b
• C3b bindet kovalent an die Pathogenoberfläche
( Opsonisierung) oder an die C3-Konvertase
Bildung der C5-Kovertase: C4b2a3b (klassisch und
MBL) bzw. C3b2Bb (alternativ)
• C3a dissoziiert von dem Komplex
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aus Fig. 2.25 Janeway‘s Immunobiology
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Der Membranangriffskomplex – C5 Konvertase
• C5-Konvertase bindet C5 Spaltung in C5a und C5b
• C5b (keine kovalente Bindung an Oberfläche) leitet
den lytischen Prozess ein initiiert Ansammlung der
terminalen Komplement-Komponenten
• C5a dissoziiert von dem Komplex
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Fig. 2.25 Janeway‘s Immunobiology
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Der Membranangriffskomplex – terminale Komponenten
a
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• C5b bindet C6 C5b6-Komplex
• C6 ist Anlagerungsstelle für C7 C5b67- Komplex = amphiphiler Komplex
Bindung von C7 führt zu einer Konformationsänderung von C7 Freilegung
hydrophober Seiten führt zur Insertion des C5b67-Komplexes in die Zellmembran
aus Fig. 2.31 Janeway‘s Immunobiology
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Der Membranangriffskomplex – terminale Komponenten
a
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• C8 bindet an den C5b67-Komplex und inseriert in Zellmembran (auf gleichem Weg
wie C7) C5b678-Komplex
aus Fig. 2.31 Janeway‘s Immunobiology
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Der Membranangriffskomplex – terminale Komponenten
a
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10 nm
• Bindung von C9 an den C5b678-Komplex Polymerisation von 10-16 weiteren C9
Ausbildung einer Poren-förmigen Struktur Membranangriffskomplex
• Ziel: Zell-Lyse freier Durchtritt von Wasser und gelösten Stoffen evtl.
Vernichtung eines Pathogens
Fig. 2.31 Janeway‘s Immunobiology
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Regulierung der Komplementfaktoren
Schädigung pathogener Zellen, aber Schutz eigener Körperzellen
• erster Schutz: Komponenten des Komplements liegen als Zymogene im Plasma vor
und werden erst auf der Pathogenoberfläche aktiviert nicht-gebundene,
aktivierte Komponenten schnell mittels Hydrolyse inaktiviert
• Problem: alle Komponenten des Komplements können spontan im Plasma
aktiviert werden und an körpereigene Proteine binden (siehe alternativer
Aktivierungsweg)
Kontroll-Proteine regulieren Komplement-Kaskade an verschiedenen Punkten
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Regulierung der Komplementfaktoren - positiv
• Properdin/Faktor P bindet v.a. auf bakteriellen Oberflächen stabilisiert C3-
Konvertase des alternativen Aktivierungswegs
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Regulierung der Komplementfaktoren - negativ
• Problem: unkontrollierte Aktivierung
des Komplementsystems (klassisch und
MBL)
Kontrolle durch den C1-Inhibitor
• Klassisch: Bindung an C1r,C1s und
Dissoziation vom C1q
• MBL: Bindung an MASP-2 und
Dissoziation vom MBL
Zeit-Limitierung
• wichtig: sowohl gebundenes als auch
freies, spontan aktives C1 bzw.MBL
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aus Fig. 2.33 Janeway‘s Immunobiology
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Regulierung der Komplementfaktoren - negativ
• Problem: Thioester-Bindung von
aktiviertem C3b und auch C4b sehr
reaktiv, kann aber nicht zwischen selbst
und nicht-selbst unterscheiden
• Inhibition der Convertase-Bildung durch
Bindung von C4b oder C3b an Plasma-
und Membranproteine
C4b: CR1, DAF, C4BP
C3b: CR1, DAF, Faktor H
• zusätzlich Dissoziation bereits
gebildeter Convertasen
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aus Fig. 2.33 Janeway‘s Immunobiology
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Regulierung der Komplementfaktoren - negativ
• Spaltung von C3b und C4b, die auf
Körperzellen binden, in inaktive Formen
Faktor I benötigt Co-Faktor
(Plasmaproteine C4BP und Faktor H und
Membranproteine CR1 und MCP)
• C3b iC3b +(C3f) C3dg + (C3c)
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aus Fig. 2.33 Janeway‘s Immunobiology
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Regulierung der Komplementfaktoren - negativ
• Problem: inkorrekte Insertion des
Membranangriffskomplexes
Plasma-Protein Vitronectin/S-Protein
bindet an den C5b67-Komplex und
verhindert den zufälligen Einbau in die
Zellmembran
CD59/Protectin in Körperzellmembran
verhindert Bindung von C9 an C5b678-
Komplex
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aus Fig. 2.33 Janeway‘s Immunobiology
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Komplement-Rezeptoren
• Hauptaufgabe des Komplements ist die Förderung der Aufnahme von opsonisierten
Pathogenen durch Phagozyten
• Opsonisierung durch C3b und proteolytische Derivate (z.B. iC3b) und z.T. durch C4b
Komplement-Rezeptoren (CR) erkennen gebundene Komplement-Komponenten
• zusätzlich Einleitung inflammatorischer Prozesse
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Komplement-Rezeptoren – Phagozytose-Stimulation
• CR1 kann alleine keine
Phagozytose einleiten Co-
Faktoren (z.B. C5a, Fibronectin)
• CR3 Bindung von iC3b an
reicht aus, um Phagozytose zu
vermitteln
CR2 binden C3dg
(Spaltprodukt des iC3b)
verstärkt B-Zell-Antwort
durch Co-Stimulanz
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Fig. 2.26 Janeway‘s Immunobiology
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Komplement-Rezeporen – kleine C-Fragmente
• kleinen C-Fragmente = C3a, C4a
und C5a werden während der
Komplement-Kaskade gebildet,
dissoziieren jedoch und initiieren
lokale inflammatorische Antwort
• Rezeptoren sind GPCR
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Fig. 2.26 Janeway‘s Immunobiology
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Die Aufgabe der kleinen C-Fragmente
• Wirkung auf Endothelzellen
Synthese von Adhäsionsmolekülen
• Degranulation von Mastzellen
Freisetzung inflammatorischer
Moleküle wie Histamin und TNF-α
Erhöhte Migration von Antikörpern,
Komplementfaktoren und Phagozyten
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Fig. 2.29 Janeway‘s Immunobiology
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Die Aufgabe des kleinen C-Fragments C5a
• Wirkung direkt auf Neutrophile und
Monocyten Erhöhung der Adhärenz
an die Gefäßwände und aktive
Migration in das Gewebe
• Erhöhung der CR1- und CR3-
Expression Beschleunigung des
Pathogenabbaus durch Phagocyten
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Fig. 2.29 Janeway‘s Immunobiology
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Die Aufgabe der kleinen C-Fragmente
• C3a, C4a und C5a = Anaphylatoxine
Erhöhung der Gefäß-Permeabilität
führt zu größerem Austritt von
Flüssigkeiten, Immunglobulinen und
Komplementfaktoren aus den Gefäßen
in das Gewebe
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