Dasar-Dasar Patobiologi Molekuler i

Dasar-Dasar

Patobiologi Molekuler

Penulis:

I Nyoman Mantik Astawa

SWASTA NULUS

2016

ii Dasar-Dasar Patobiologi Molekuler

Dasar-Dasar

Patobiologi Molekuler

Oleh:

I Nyoman Mantik Astawa

Editor:

Anak Agung Ayu Mirah Adi

Cover & Ilustrasi:

Repro

Lay Out:

Mandra, Kt

Diterbitkan oleh:

SWASTA NULUS

Jl. Tukad Batanghari VI.B No. 9 Denpasar-Bali

Telp. (0361) 241340

Email: swastanulus@yahoo.com

Cetakan Pertama:

2016, viii + 334 hlm, 15 x 23 cm

ISBN 978-602-7599-30-7

Hak Cipta pada Penulis.

Hak Cipta Dilindungi Undang-Undang :

Dilarang mengutip atau memperbanyak sebagian atau seluruh

isi buku ini tanpa izin tertulis dari penerbit.

Dasar-Dasar Patobiologi Molekuler iii

PRAKATA

Perkembangan biologi molekuler yang sedemikian pesat

dewasa ini telah memungkinkan penelaahan berbagai penyakit pada

manusia dan hewan di tingkat molekuler. Pengetahuan tentang

penyakit pada tingkat molekuler telah pula berdampak pada

perkembangan berbagai teknik diagnoss, cara penanganan dan

pengobatan penyakit. Penyusunan buku ini diharapkan dapat

memberikan dasar-dasar pengetahuan pada mahasiswa S1, S2 dan S3

biomedik dalam memahami peristiwa molekuler yang berkaitan dengan

munculnya berbagai penyakit. Hal akan memudahkan mahasiswa

dalam memahami mekanisme molekuler terjadinya penyakit dan

diharapkan dapat membantu dalam melakukan penelitian tentang

biologi molekuler berbagai penyakit.

Buku ini terdiri atas lima Bab yaitu Bab I tentang sel dan

organel, Bab II tentang sistem signal an siklus sel, Bab II tentang

kerusakan DNA dan reparasinya, Bab IV tentang apoptosis dan Bab V

tentang onkogenesis. Pada Bab I dibahas struktur sel dan organel

penyusunnya yang dapat memberi landasan bagi para mahasiswa untuk

memahami sel dan strukturnya pada tingkat molekuler. Bab II yang

membahas siklus dan sistem signal sel diharapakan dapat memberikan

gambaran pada mahasiswa tentang siklus sel dan sistem signal yang

mengatur pembelahan, pertumbuhan, kehidupan dan kematian sel,

yang semuanya sangat berperan dalam munculnya berbagai penyakit .

Berbagai jenis kerusakan pada DNA dan sistem reparasinya juga

berperan amat penting dalam munculnya berbagai penyakit. Kegagalan

iv Dasar-Dasar Patobiologi Molekuler

dalam reparasi DNA yang rusak dapat memicu kematian sel melalui

apoptosis yang dibahas dalam Bab IV. Namun jika reparasi DNA terjadi

secara tidak sempurna dan sel tetap bertahan hidup, maka sel dapat

mengalami mutasi DNA yang dapat memunculkan berbagai penyakit

seperti penyekit degeneraif dan penyakit lainnya. Salah satu penyakit

yang sering muncul akibat mutasi gen dalam sel adalah munculnya sel

kanker (onkogenesis) yang dibahas dalam Bab V

Topik yang diulas dalam buku ini masih terbatas pada proses

molekuler dasar yang berkaitan dengan proses terjadinya penyakit.

Ulasan semacam ini diharapkan dapat membantu mahasiswa dalam

memahami proses molekuler yang melandasi berbagai penakit seperti

tumor dan kanker, penyakit degeneratif maupun penyakit infeksi.

Perkembangan ilmu Biomedis yang begitu cepat menuntut kita semua

untuk memahami berbagai perkembangan penyakit sehingga kita tidak

tertinggal jauh dari negara lain. Penulis menyadari bahwa ke depannya

masih banyak proses molekuler yang perlu diulas, terutama yang

berkaitan langsung dengan berbagai penyakit i diabebtes,

aterosklerosis, penyakit infeksi (virus, bakeri dan parasit), inflamasi,

gangguan syaraf dan penyakit lalinnya. Karena itu, untuk

menyempurnakan isi buku ini, penulis sangat mengharapkan kritik dan

saran yang bersifat membangun sehingga isi buku ini pada edisi

berikutnya dapat lebih disempurnakan. Akhirnya penulis

mengharapkan semoga buku ini bermanfaat bagi yang memerlukannya

dan penlulis mengucapakan banyak terima kasih kepada semua pihak

yang telah membantu dalam penulisan buku ini.

Denpasar Akhir Maret 2016

Penulis

Dasar-Dasar Patobiologi Molekuler v

DAFTAR ISI

PRAKATA ................................................................................ iii

DAFTAR ISI ............................................................................. v

BAB I. SEL DAN ORNEL ..................................................... 1

1.1. Sel dan Strukturnya ......................................... 1

1.2. Membran Sel ................................................... 4

1.3. Pertautan antar Sel .......................................... 6

1.3.1. Jenis Pertautan antar Sel ..................... 6

1.3.2. Molekul Pertautan antar Sel ................ 10

1.4. Sistem Transportasi Sel .................................. 16

1.4.1. Sistem Transportasi Pasif .................... 16

1.4.2. Sistem Transpotasi Aktif ..................... 18

1.5. Sitoplasma dan Organelnya ............................ 24

1.5.1. Retikulum Endoplasma ....................... 24

1.5.2. Lisosom ............................................... 25

1.5.3. Ribosom .............................................. 27

1.5.4. Vakuola dan Vesikula ......................... 27

1.5.5. Apparatus Golgi .................................. 28

1.5.6. Mitokondria ......................................... 29

1.6. Sitosekeleton .................................................... 32

1.6.1. Mikrofilamen ...................................... 33

1.6.2. Filamen Intermediet ............................ 33

1.6.3. Mikrotubulus ....................................... 34

1.6.4. Sentrosom dan Sentriol ....................... 35

1.6.5. Silia dan Flagella ................................. 36

1.7. Nukleus dan Nukelolus .................................... 38

1.8. Kromosom, Kromatin, DNA dan Gen ............. 40

1.9. Transkripsi dan Translasi Gen ......................... 41

1.9.1. Protein Regulator Transkripsi ............. 43

1.9.2. Pengaturan Transkripsi oleh Protein

Regulator ............................................. 48

BAB II. SIKLUS DAN SISTEM SIGNAL SEL ..................... 63

2.1. Gambaran Umum Siklus Sel ............................ 63

2.2. Faktor Pemicu dan Penghambat Pembelahan

Sel ............................................................ 69

2.3. Enzim Kinase dan Phosphatase ....................... 73

2.3.1. Protein Kinase A ................................. 74

2.3.2. Protein Kinase B ................................. 75

2.3.3. Protein Kinase C ................................. 77

vi Dasar-Dasar Patobiologi Molekuler

2.3.4. Protein Kinase G ................................. 78

2.3.5. Cyclin dependant Kinase .................... 80

2.3.6. Phosphatase ......................................... 83

2.4. Sistem Signal Pemicu an Penghambat

Proliferasi Sel ................................................... 84

2.4.1. Jalur sistem signal MAPK................... 84

2.4.2. Jalur sistem signal PI3K ...................... 93

2.4.3. Jalur sistem signal Wnt/β-catenin ....... 103

2.4.4. Jalur sistem signla TGFβ .................... 110

2.5. Transduksi Signal Perintis Siklus Sel ............. 113

2.6. Replikasi DNA dan Pengarturannya ................ 117

2.6.1. Pesiapan Replikasi DNA ..................... 117

2.6.2. Sintesis DNA dan Penghentiannya ..... 120

2.7. Transuksi Signal Pengatur Mitosis .................. 123

2.7.1. Peran CDK dan Penghambatnya ......... 124

2.7.2. Mekanisme Molekuler Mitosis dan

Sitokinesis ........................................... 126

BAB III. REPARASI DNA ...................................................... 143

3.1. Struktur DNA ................................................... 143

3.2. Jenis Kerusakan DNA dan Penyebabnya ......... 147

3.3. Respons Umum Sel atas Keruskan DNA......... 152

3.4. Reparasi DNA .................................................. 155

3.4.1. Reparasi Langsung .............................. 155

3.4.2. Reparasi Eksisi Basa ........................... 156

3.4.3. Reparasi Eksisi Nukelotida ................. 157

3.4.4. Reparasi Pasangan Nukleotida Mismatch 159

3.4.5. Reparasi Garpu Replikasi yang Terhenti 162

3.4.6. Reparasi DNA melalui Rekombinasi

Homolog ............................................. 166

3.4.7. Penyambung Ujung DNA secara

Nonhomolog ....................................... 171

BAB IV. APOPTOSIS ............................................................ 184

4.1. Faktor Pemicu Apoptosis ................................. 185

4.1.1. Apoptosis yang dipicu oleh reseptor

TNF ..................................................... 186

4.1.2. Peran Reseptor Kematian dan Liganduya

dalam Apoptosis .................................. 186

4.2. Enzim Caspase ................................................. 189

Dasar-Dasar Patobiologi Molekuler vii

4.3. Aktivasi Caspase .............................................. 192

4.3.1. Peran DISC ......................................... 192

4.3.2. Peran PIDDsom .................................. 194

4.3.3. Peran Apoptosom ................................ 195

4.3.4. Peran Inflamasom ............................... 196

4.4. Penghambat Caspase ........................................ 199

4.5. Mekanisme Apoptosis ...................................... 199

4.5.1. Peran Mitokondria .............................. 201

4.5.2. Peran Protein Keluarga BCl2 .............. 202

4.5.3. Apoptosis Jalur Ekstrinsik .................. 205

4.5.4. Apoptosis Jalur Intrinsik ..................... 207

4.5.5. Apoptosis Jalur Perforin/Granzyme .... 210

4.5.6. Kerja Caspase Ekskusioner ................. 212

4.5.7. Peran Endo G Nuklease ...................... 214

4.6. Inflamasom, Apoptosis, Nekroptosis dan

Nekrosis ........................................................... 215

4.7. Peran Apoptosis dalam Penyakit ..................... 218

BAB V. ONKOGENESIS ........................................................ 229

5.1. Tumorogenesis dan karsinogenesis.................. 229

5.2. Faktor Genetik Pemicu Kanker ........................ 235

5.3. Sifat-sifat Sel Kanker ....................................... 238

5.3.1. Imortalitas ........................................... 238

5.3.2. Ketergantungan pada Faktor

Pertumbuhan yang Menurun ............... 240

5.3.3. Metastasis ............................................ 241

5.3.4. Hilangnya Kontrol Siklus Sel ............. 249

5.3.5. Katahanan terhadap Apoptosis

yang Meningkat .................................. 252

5.3.6. Instabilitas Genetik yang Meningkat .. 253

5.3.7. Angiogenesis ....................................... 254

5.4. Peran Protoonkogen dalam Karsinogenesis ..... 256

5.4.1. Gen Faktor Pertumbuhan dan

Reseptornya ......................................... 257

5.4.2. Gend Penyandi G-Protein ................... 259

5.4.3. Serine Threonine Kinase ..................... 260

5.4.4. Tyrosin Kirase bukan Reseptor ........... 263

5.4.5. Faktor Transkripsi ............................... 265

5.5. Peran Gen Supresor Tumor .............................. 266

5.5.1. Retinoblastoma ................................... 267

5.5.2. Protein P53 .......................................... 268

viii Dasar-Dasar Patobiologi Molekuler

5.5.3. Adenomatous Polyposis Coli .............. 270

5.5.4. PTEN................................................... 272

5.5.5. Transforming Growth Factor β ........... 273

5.6. Peran Virus dalam Onkogenesis ...................... 278

5.6.1. Onkogenesis pada Infeksi Virus ......... 279

5.6.2. Peran Gen LTR Retrovirus pada

Onkogenesis ........................................ 280

5.6.3. Virus yang Menginduksi Onkogenesis 282

Glosarium .................................................................................. 296

Indeks ........................................................................................ 323