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Prof. H. Stark ‐ [email protected] 31.01.2014
Heinrich‐Heine‐Universität Düsseldorf 1
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Morbus ParkinsonDiagnose, Therapie, Interaktionen
Prof. Dr. Holger StarkHeinrich Heine-Universität Düsseldorf
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6. Februar 2014, Davos, CH
44. pharmacon
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James Parkinson beschreibt 1817 die Schüttellähmung (An Essay on the Shaking Palsy)
Fortschreitende Erkrankung des zentralen Nervensystems u.a. mit Beeinträchtigungen der Bewegung und
der Kontrolle der Bewegung
Erkrankungsrateca. 100 Personen von 100 000 (0,1-0,2%)ab 60. Lebensjahr bereits 1000 von 100 000 (1%)Frauen : Männer (SRY) (1 : 1,5)
Lebenserwartungunbehandelt: nach ersten Symptomen ca. 9 Jahrebehandelt: normal
Krankheit – Morbus Parkinson
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Häufige Frühsymptome Schmerzen (bes. Wirbelsäule)
Verlangsamung
Haltungs- und Gangstörungen
starrer, unbeteiligter Gesichtsausdruck
innere Unruhe, inneres Zittern • Schlafstörung• Speichelausfluss• rasche Ermüdbarkeit• nachlassende Leistungsfähigkeit• Antriebsmangel, Libidoverminderung• Depression• Ungeschicklichkeit• häufige Unfälle• verstärktes Schwitzen
www.neuro24.de/parkinson
Krankheitsbild
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Krankheitsbild II Bradykinese (Bewegungsverlangsarmung)Rigor (Muskelsteifheit)Tremor (grobes Zittern in der Ruhe)Geh- und Haltungsstörungen (spät)
Kreislaufprobleme
Verstopfung
Temperaturregulationsstörungen
Mimikverlust
Apathie
Depressive Verstimmungen (Rivastigmin)
IntelligenzverminderungBei Wirbelsäulenbeschwerden
im Alter an M. Parkinson denken!www.m-ww.de/krankheiten
Motorik
Vegetative Symptome (ACh-Effekte)
Psychische Störungen
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Symptom Ja Nein1. Kommt es vor, dass Ihre Hand zittert, obwohl sie entspannt aufliegt?
2. Ist ein Arm angewinkelt und schlenkert beim Gehen nicht mit?
3. Haben Sie eine vornüber gebeugte Körperhaltung?4. Haben Sie einen leicht schlurfenden Gang oder ziehen Sie ein Bein
nach?5. Haben Sie einen kleinschrittigen Gang oder kommt es häufiger vor,
dass Sie stolpern oder stürzen?6. Leiden Sie an Antriebs- und Initiativmangel?7. Haben Sie häufig Schmerzen im Nacken-Schultergürtel-Bereich?
8. Haben Sie bemerkt, dass Sie sich von Ihren Freunden und Angehörigen zurückziehen, dass Sie Kontakte meiden und zu nichts Lust haben?
9. Haben Sie Veränderungen in Ihrer Stimme bemerkt? Ist sie monotoner und leiser als früher oder hört sich heiser an?
10. Haben Sie eine Verkleinerung Ihrer Schrift bemerkt?
11. Haben Sie Ihren Geruchssinn verloren?
SelbstcheckKrankheitsbild
www.parkinson-vereinigung.de
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Krankheitsursache
Morbus Parkinson – spezielle radiologische Diagnostik
PET-Diagnose mit [18F]FluorDOPASPECT-Diagnostik DaTScan [123I]Iodoflupan
HO
HO
COOH
18FNH2
max.
Hirn-aktivität
0
Normales M. Parkinson Präklinische Gehirn Erkrankter Phase
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Morbus ParkinsonNur die Spitze
des Eisbergs? Substantia nigra
Pons Basales Vorderhirn Medulla
Amygdala Hypothalamus
Riechsystem Rückenmark
Peripheres autonome Nervensystem(Herz, Blase, GI-Trakt)
Neocortex
Olfactorisches Cortex
Temporaler Cortex
-Synuclein Lewy-Körper
Poly-proteinopathy
(2011- H. pylori ?)
Braak, Del Tredici, Nervenarzt 2008; 78, 1440; Langston, Ann. Neurol. 2006, 59, 591-596.
Z e
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l a
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Diagnose
Radiologische VerfahrenComputertomographie (CT)Kernspintomographie (MRT, MRC)
zeigen allg. Veränderungen im Gehirn (Atrophie)
Single-Photon-Computer-Tomographie (SPECT) / Positronenemissions-Tomographie (PET)
neu, aufwendig, nicht immer eindeutig, teuer
Fehlende Biomarker
Die Diagnose wird klinisch anhand der Symptome erstellt.
Abgrenzung zum arzneistoffinduziertem Parkinson (MCP, Haloperidol) bzw. zum essentiellen Tremor (Kopf; -Blocker). Cave: Borreliose !
www.adni-info.org/
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Therapiemöglichkeiten
AcetylcholinGlutamat
Dopamin
Symptomatische Therapie zur Wiederherstellung des Gleichgewichts der Neurotransmitter
Anticholinergikaevtl. bei Tremor (Biperiden u.a.)aber manchmal Verwirrtheitselten bei idiopath. M. Parkinson
Glutamatantagonisten (NMDA)
Dopaminergikabes. bei Akinese u. Rigoraber manchmal Hyperkinesen
Stoffe, die wie Dopamin wirken oder den Abbau im Gehirn reduzieren
Konz.steigern
Konz.senken
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L-Tyrosin
L-DOPA
D2-Rezeptorfamilie
Gi/oAC
DopaminMAO B
Metabolite
COMT
NMDA
DCCOMT-Inhibitor L-DOPA
MAO B-Inhibitor
NMDA-Antagonisten
Dopamin-agonisten
Decarboxylase-Inhibitor (peripher)
Pharmakologische Angriffspunkte- schematisiert -
ACh-Antagonisten
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L-DOPA-Therapie (“Goldstandard”)in Kombination mit Enzym-Inhibitor
L-DOPA (Dopaflex®)L-DOPA + Carbidopa (Sinemet®, NACOM®, Isiscom®, Striaton® u.a.)L-DOPA + Benserazid (Madopar® CR u.a.)
4 : 1 uAW: on/off-Fluktuation, DyskinesienProdrug : Decarboxylase-Inhibitor
Peripherie Gehirn
L-DOPA L-DOPA
Decarboxylase Decarboxylase
Dopamin Dopamin
Decarboxylase-Inhibitor
Patientenberatung:
Verringerte Resorption mit Proteinen 30-90 min vor bzw. nach Mahlzeiten
WW mit Sympathomimetika hypertensive Krisen
Cave: Glaukom, Niereninsuffizenz, Melanom
Ausschleichende Dosierungen beim Absetzen
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Krankheitsverlauf
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Enzym-InhibitorenAngriffsorte
Peripherie Gehirn
L-DOPA L-DOPA L-DOPA
DC DC
Dopamin Dopamin
3-OMDCOMT
3-MT
MAO B
DOPAC
3-OMDCOMT
3-MT
MAO B
DOPAC
L-DOPA-Spätkomplikationen nach 3-5 Jahren(uAW: Fluktuationen, Dyskinesien, Wirkungsverminderung etc.)
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Enzym-Inhibitoren IICOMT-Hemmer
O
HO
HO
NO2
CH3CN
N CH3
CH3
O
HO
HO
NO2
Tolcapon (Tasmar®) Entacapon (Comtan®, 1998)Peripher + zentral Nur peripher (t1/2 1,5h)
uAW: Hepatotoxizität ≤ 10 x 200 mg/d(R.d.Z. 1998-2005)
Patientenberatung:
Rötlich-braune Urinverfärbung (Fe3+ + Catechol) Nicht unter 18 Jahren, nicht bei Leberinsuffizienz
Add-on-Therapie
L-DOPA / Carbidopa / EntacaponStalevo®
Fixe Komb.
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Enzym-Inhibitoren III
MAO B-Hemmer
N
CH3
CH3H
Selegilin (Jumex®, Movergan®, s.l. Xilopar® (1/8 Dosis), u.a.)
Irreversibler MAO B-Hemmer (t1/2 1,5h)
Add-on-TherapieMonoth. bei leichtem Parkinson im Alter
Patientenberatung:
WW mit 5-HT-Reuptake-Inhibitoren (Citalopram etc.), Triptanen,Sympathomimetika, Opioide
Relative Selektivität (MAO-B zu –A)(Erhaltungsdosis ≤ 10 mg/d, Cheese-Effekt)
Schlafstörungen (Dosierungsschema: 5-0-0, 5-5-0 oder 10-0-0)(Metabolismus)
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Enzym-Inhibitoren IVMAO B-Hemmer
Rasagilin (Azilect®) 1-2 mg/d
Irreversibler MAO B-Hemmerbei motorischen Komplikationen
Add-on-Therapie, Monotherapie
Cave: CYP1A2-Inhibitoren (u.a. Ciprofloxazin)Dyskinesien (Add-on-Th.)
HN
HC
CH
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
Kontrolle Entacapon RasagilinClin
ical
Glo
bal I
mpr
ovem
ent
Sco
re (
unte
r L-
DO
PA
-Th.
)
Kontrolle Entacapon Rasagilin
0.37 0.72 0.86
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Enzym-Inhibitoren VMAO B-Hemmer
Rasagilin (Azilect®) ADAGIO-StudieH
NH
CCH
Olanow, Rascol et al. New Engl J Med 2009, 361, 1268; FDA: 17. Oktober 2011
Attenuation of Disease Progression with Azilect Given Once-daily
Verzögerter Start-Studiendesign
Verzögerter Start(Placebo – Rasagilin)
Früher Start(Rasagilin – Rasagilin)
Be
sse
run
gV
ers
chle
chte
rung
Ve
rän
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ng U
PD
RS
(P
un
kte
)
WocheBasislinie
Rasagilin (1 mg/d)
Verzögerter Start(Placebo – Rasagilin)
Früher Start(Rasagilin – Rasagilin)
Bes
seru
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UP
DR
S (
Pun
kte)
WocheBasislinie
Rasagilin (2 mg/d)
Pramipexol PROUD 2013
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Leitlinien zur Behandlung
19 Leitlinien S2K Sept. 2012 – Eggert, Oertel, Reichmann u.a. (AWMF-Reg. 030/010)
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DopaminagonistenRezeptorprofile
Gerlach et al., Nervenheilkunde 2000, 19, 53.Milan, Pharmacol. Ther. 2010, 128, 229.
D2 D3 D1 5-HT Ergolin-Derivate ++ ++ (+)- ++ ++
(Bromocriptin, Lisurid, Pergolid, Cabergolin, Dihydroergocryptin)“dirty drugs” - uAW: Herzklappenfibrose (5-HT2B/A)
Apomorphin ++ ++ + + +
Pramipexol + +++ -- - --
Ropinirol ++ ++ -- - -
Rotigotin ++ +++ ++ + +
Piribedil + + - - +
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Dopaminagonisten IIApomorphin
Crono APO-go® Pumpe, kontinuierliche Infusion
Apomorphin (APO-go® PEN, 2001)
Bedarfstherapeutikum (s.c.)Akutbehandlung: schmerzhafte Dystonie, off-Phasen(Co-Medikation: Domperidon)
sonst: • Emetikum (≤ 10 mg s.c./i.m)• erektile Dysfunktion (2-3 mg s.l. Tabl.)(Ixense®, Uprima®)
N CH3
HO
HO
Häufig eine der letzten Möglichkeiten der Therapie
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Dopaminagonisten IIINicht-Ergolinderivate
NHN
CH3
H3C
O
N
S
NH
HNH2
H3C
Ropinirol (ReQuip®) Pramipexol (Sifrol®)t1/2 3-6 h t1/2 6-12 h
Mono- und Kombinationstherapeutika Hohe D2- und z.T. D3-Rezeptorselektivitäten Anxiolytische und antidepressive Begleiteffekte Meist gute Verträglichkeit Renale Eliminationen
uAW: Somnolenzen (alle Agonisten)
Patientenberatung: Möglichkeit von Schlafattacken
Beeinträchtung der Aufmerksamkeit (Fahrverbot)
Cave: Alkohol, sedierende Arzneimittel
Zubereitungen mit retardierter Freisetzung (nasal Klin. Entwicklung (RLS))
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Dopaminagonisten IV Entwicklung von Dyskinesien
Pat
ient
en o
hne
Dys
kine
sien
[%
]
Ropinirol
L-DOPA
0 1 2 3 4 5 t [Jahre]
Ropinirol 179 143 125 111 101 85 Anz. mit RisikoL-DOPA 89 73 67 62 56 45 Anz. mit Risiko
Rascol et al. 2000
100
80
60
40
20
0
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Dopaminagonisten V Transdermales therapeutisches System
N
H
CH3
S
OHOH
Vorteile: CDS (Continious Delivery System) 24 hbei Schluckbeschwerdenzusätzliche, neue Applikationsmöglichkeitleichte Dosierungstitration
Wirkstoffmenge [mg]/ Pflastergröße [cm2]: 2 / 10, 4 / 20, 6 / 30, 8 / 40 (Nasenspray in Vorb.)
uAW: Hautirritationen, Übelkeit, Somnolenz RLS
Rotigotin (Neupro®) TTS(transzelluläre u.a. Resorption)
Sommer 2006
Monotherapie
2009 Retardformen: Ropinirol-CR (Modutab)
Pramipexol-Retard
Rivastigmin (Exelon®) TTSSelegilin - TTS
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L-DOPA Dopamin-Agonisten MAO-B*-Inhibitoren
Wirkstärke + + + + + +
Wirkungseintritt + + + + + +
Nebenwirkungs-risiko + + + +
Risiko motor.Komplikationen + + + -
NeuropsychiatrischeKomplikationen + + + -
Einfache Titrationund Dosierung + + + + + +
Leitlinien S2K Sept. 2012 – Eggert, Oertel, Reichmann u.a. (AWMF-Reg. 030/010)
Ersteinstellungskriterien
* basierend auf Rasagelin-Studien
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NMDA-Rezeptorantagonisten
H3CCH3
NH2NH2
N
CH3
CH3
CH3
Memantin Amantadin Budipin
(Axura®) (PK-Merz Schoeller® u.a.) (Parkinsan®)
Frühphase:Monotherapie
Spätphase:Kombination mit L-DOPA/Decarboxylase-Inhibitor u.a.
Besonders bei motorischen Fluktuationen und Dyskinesieni.v. bei akinetischen Krisen
uAW: Psychosen (Ü, Niereninsuff.), Wassereinlagerungen,evtl. neuroprotektive Effekte - Weitere Substanzen in der Entwicklung
Budipin
Komplexe Pharmakologie
Zahlreiche uAW und Interaktionen (Cyp2D6)z.B. Torsade de pointes (QT-Intervall)
Vertriebseinschränkung(Direktlieferung Apo. / Verpflichtungserklärung Arzt)
Patientenberatung Budipin:
regelmäßige kardiologische Kontrollen
Zusätzliche Medikamenteneinnahmenur nach fachlicher Beratung
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Interaktionen
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Pharmakodynamik
Pharmakokinetik
Dopaminantagonisten(Antidepressiva, MCP, Antipsychotika, H1-Antagonisten 1. Gen. …)
Antihypertensiva(Ca-Blocker, ACE-Inhibitor, Angiotensin-II-Inh.)
Vitamin B6, Eisenpräparate
MAO-Inhibitoren(Moclobemid, Tranycypromin, Phenelzin)
Alkohol (Sedativa (Benzodiazepine))
Antibiotika(Fluorchinolone (DA-Ago), (Ampicillin, Erythromycin, Chloramphenicol (COMT-Inh.))
Chinin(renale Clearance (Amantadin))
http://reference.medscape.com/drug-interactionchecker
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Therapieansätze in der Entwicklung
Zonisamid (JapanAdd-on; Na+/Ca++-Kanäle, Antiepileptikum)
Adenosin-A2A-Antagonisten(Preladenant: Phase III (Istradefyllin (Japan), Kaffee))
Nicotinrezeptoren / Raucher
Neuroprotektive Faktoren(BDNF, GDNF, antioxidative Stoffe …)
Gentherapie (Neurturin 2010, Glutaminsäure-Decarboxylase 2011, ProSavin (Arom-L-AS-DC/DGTP-Cyclohydrolase/Tyr-Hydroxylase) Jan. 2014)
Safinamid (MAO-B/GluT), AFQ056 (mGlu5R), ACP103,Cogan (Saponin), CoQ10, Methylphenidat, Fipamezol …
Neue Wirkstoffformulierungen (extended release etc.)
ProSavin - Palfi et al. Lancet 2014 in press
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Andere Therapiemaßnahmen
Anticholinergika(essentielles P.)
Stereotaxie- Pallidothomie- Thalamotomie
Transplantationen- dopaminerge Zellen (Neuronen, Retina)- embryonale Stammzellen (exp.!)
Tiefe Hirnstimulation (DBS)(subkortikaler „Hirnschrittmacher“)
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Zusätzliche Maßnahmen (Beratung)
Physiotherapie
Sprachtherapie/Logopädie
Ausgewogene Ernährung
Geeignete Hilfsmittel
IMPACT - Lancet 2013, 12, 947
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Lee Silverman Voice Treatment – LOUDLee Silverman Voice Treatment – BIG
Spezielles Sprachtraining mit gezielten Übungen von Bewegungen mit großer Amplitude (Umfang)(Geschwindigkeit, Kraft, Reichweite; 8 Übungen 4 Wochen)
All you need is loud
www.lsvtglobal.com
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Zusammenfassung
keine kausale Therapie, nur symptomatisch
steigende Dosierungen von L-Dopa/DC-Inh. erforderlich
regelmäßige Therapieanpassungen (L-DOPA/COMT-, MAO B-Inhibitoren, DA-Agonisten, NMDA-Antagonisten->DBS)
neue Arzneistoffe (verlangsamte Freisetzung) vermutl. langfristig bessere Effektebei weniger unerwünschten Begleitwirkungen
Frühe Diagnose, begleitende Maßnahmen und sachgerechte Therapieverschieben den Krankheitsverlauf um 6-12 Jahre.
Therapierter Morbus Parkinsonnormale Lebenserwartung bei rel. guter Lebensqualität
Auch Angehörige und Familie einbeziehen/beachtenInformationen: www.kompetenznetz-parkinson.de
www.parkinson-club-U40.de
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Früher erkennen
Individuell behandeln
Besser versorgen
Morbus Parkinson
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Weiterführende Informationen:
Deutsche Pharmazeutische Gesellschaftwww.dphg.de
M. Parkinson-Therapiezentren