Evaluación de la exposición a contaminantes

alimentarios y ambientales mediante

biomonitorización humana en la

Comunitat Valenciana

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Dr. Vicent Yusà, Dr. Pablo Dualde, Dra. Olga Pardo, Dra. Clara Coscollà, Dr. Antonio López, Dª Sandra Fernández

Edita: Generalitat Valenciana. Fisabio© de la presente edición: Generalitat, 2020© de los textos: los autores

1ª edición

Diseño: joanrojeski estudi creatiuImpresión: La imprenta cg

ISBN: 978-84-482-6536-6Depósito Legal: V-295-2021

Investigador Principal y Dirección de los ProyectosDr. Vicent Yusà (yusa_vic@gva.es; Vicent.Yusa@uv.es )

Investigadores de FISABIODra. Olga Pardo (pardo_olg@gva.es )Dra. Clara Coscollà (coscolla_cla@gva.es )Dra. Nuria León*Dra. Francisca CorpasDr. Pablo DualdeDr. Antonio LópezDra. Maribel Beser*Dra. Yovana Sanchís*Dª Sandra FernándezDª Cristina SocasD. Alfredo Sánchez**

Subdirección General de Seguridad Alimentaria y Laboratorios de Salud Pública (programa BIOVAL)Dª Rosa PérezDra. Silvia MarínDª Pilar VillalbaDr. Joan Quiles Dr. Pedro Martí*Dª Carmen Igualada*Equipo BIOVAL de los Centros de Salud Pública

*Laboratorio de Salud Pública de Valencia (LSPV); **Laboratorio de Salud Pública de Alicante (LSPA)Los análisis se han realizado en los Laboratorio de Salud Pública de Valencia y Alicante (meta-les) por técnicos de los Laboratorios e inves-tigadores de FISABIO. En el análisis de metales han participado Dª Trinidad Suelves (LSPV) y Dª Yolanda Molina (LSPV). En el análisis de pla-guicidas ha participado Dª Lidia Montesinos (LSPV)

Investigadores IIS La Fe (participación en proyecto BETTERMILK)Dr. Máximo Vento (Grupo de investigación en Perinatología)Dra. María Gormaz (Grupo de investigación en Perinatología)Dra. Julia Kuligowski (Grupo de investigación en Perinatología)Dra. Marta Roca (Unidad Analítica)Dra. María Cernada (Grupo de investigación en Perinatología)Equipo BETTERMILK del grupo de investiga-ción en Perinatología

Biobanco para la Investigación Biomédica y en Salud Pública de la Comunidad Valenciana (IBSP-CV)-FISABIOD. Jacobo Martínez Dª Carolina Abril Dª Andrea Ahicart D. Diego Molina

Universidad de ValenciaDr. Agustín Pastor

Definiciones y Abreviaturas

Resumen

1. Introducción

2. Objetivos

3. Metodología

3.1 Proyectos

3.2 Metodologías analíticas

4. Consideraciones sobre la interpretación de los resultados

4.1 Biomarcadores de exposición

4.2 Evaluación del riesgo

5. Resultados

5.1 Plaguicidas

5.2 Metales

5.3 Dioxinas

5.4 Hidrocarburos aromáticos policíclicos

5.5 Bisfenoles

5.6 Parabenos

5.7 Ftalatos

5.8 PFAS y PFRs

6. Conclusiones y Recomendaciones

6.1 Conclusiones

6.2 Recomendaciones

7. Publicaciones

Agradecimientos

Anexo

/ 5 /

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5

Definiciones y Abreviaturas

Biomonitorización Humana (BMH): En este informe se define como un método para evaluar la exposición humana a sustancias químicas a través de la medida de las mismas o sus metabolitos en muestras biológicas, como orina, sangre, pelo o leche materna.

Biomarcador de exposición: La sustancia química exógena o sus meta-bolitos o el producto de su interacción con una molécula o célula, que se mide en una muestra biológica y que refleja la exposición a la misma.

Cociente de Riesgo/Peligro (HQ): Cociente entre la exposición y un valor guía (basado en salud o en datos toxicológicos).

Disability Adjusted Life Years (DALY): Corresponden a los años de vida ajustados por la discapacidad. Los DALY resumen, mediante estudios de carga de la enfermedad, el impacto de la mortalidad y discapacidad asociada a enfermedades específicas, en distintas comunidades.

Evaluación del Riesgo: Metodología que permite considerar como aceptable/tolerable, o no, la exposición humana a sustancias químicas.

Exposición: Contacto de la sustancia química con el cuerpo a través de las diferentes vías (inhalación, ingestión o dérmica).

Exposición interna (Dosis interna): Niveles de un biomarcador en el compartimento biológico más apropiado. Integra la exposición por todas las vías (inhalación, ingestión, dérmica) y rutas/fuentes (alimentos, aire, agua, uso de cosméticos, etc).

Exposición externa a través de los alimentos: La estimación de la ingesta de un contaminante mediante la combinación de sus concentraciones en los distintos alimentos y las pautas dietéticas de la población en estudio.

Indice de Peligro (HI): Sumatorio de los HQ individuales de un grupo de sustancias para las que puede calcularse el riesgo acumulado.

Ingesta Diaria Admisible (IDA/ADI): Estimación de la cantidad de una sustancia en los alimentos que puede ser consumida diariamente, a lo largo de toda la vida, sin presentar un riesgo apreciable para la salud.

66

Definiciones y Abreviaturas

Generalmente se expresa en mg/kg peso corporal/día, y se aplica a sustancias químicas tales como aditivos alimentarios o residuos de plaguicidas.

Ingesta diaria tolerable (IDT/TDI): Es la cantidad de una sustancia que una persona puede ingerir diariamente a lo largo de toda su vida sin que suponga un riesgo para su salud. La TDI se calcula principalmente a partir de estudios de experimentación en animales y se expresa en µg/kg peso corporal/día. Se aplica a sustancias químicas tales como contaminantes alimentarios.

Ingesta Diaria Estimada (EDI): Cálculo de la absorción diaria de una sustancia potencialmente tóxica presente en los alimentos consumidos. Generalmente se expresa en mg/kg peso corporal/día. También puede calcularse en algunos casos a partir de los niveles del biomarcador en orina (dosimetría inversa).

Margen de exposición (MOE): Al igual que la TDI, el MOE es un pará-metro que nos proporciona información acerca del nivel de peligro de la presencia de una sustancia en los alimentos sin cuantificar el riesgo. El uso del MOE puede ayudar a las autoridades competentes a definir las posibles acciones necesarias para mantener la exposición a dichas sustancias tan baja como sea posible.

Riesgo: Probabilidad de que pueda derivarse un efecto adverso para la salud tras la exposición a una sustancia química tóxica. El riesgo depende de la toxicidad de la sustancia química combinada con la exposición (concentración, duración, vía,…). Puede evaluarse mediante la compa-ración con valores guía.

Valor Guía: Concentración de un biomarcador en una matriz biológica humana por debajo de la cual no es esperable un riesgo para la salud. Algunos de los valores guías están basados en estudios epidemiológi-cos (valores guía basados en salud), mientras que otros se derivan de estudios toxicológicos.

Valor de Referencia (VR95): Es un dato estadístico. Corresponde a la concentración del percentil 95 (P95) de un biomarcador en una pobla-ción determinada.

7

CAS: El número de registro CAS (Chemical Abstracts Service) es una identificación numérica única para compuestos químicos.

FAO: Organización de las Naciones Unidas para la alimentación y la Agricultura.

FAO/WHO JEFCA: Comité de expertos en aditivos alimentarios de la FAO y la WHO.

EFSA: Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria.

IARC: Agencia internacional para la investigación del cáncer.

ISCIII: Instituto de Salud Carlos III.

PBDEs: Polibromodifinil éteres.

PM10: materia particulada de <10 µm de diámetro.

US EPA: Agencia de protección del medio ambiente de Estados Unidos .

UV: ultravioleta.

VOCs: Compuestos orgánicos volátiles.

WHO: Organización Mundial de la Salud.

EQT: Equivalente tóxico.

9

Resumen

En la presente publicación se analizan los resultados de los proyectos y programas de biomonitorización humana de contaminantes alimentarios y ambientales realizados durante el periodo 2014-2020.

La evaluación de la exposición de la población a sustancias químicas es un aspecto esencial de la vigilancia de la salud que tradicionalmente se ha venido realizando a través de la monitorización ambiental (exposición externa), es decir mediante la determinación de los contaminantes de interés en alimentos, aire o agua. La evaluación de la exposición utilizando la biomonitorización humana (dosis interna) proporciona un diagnóstico más real de la exposición, está recomendada por distin-tos organismos internacionales y se aplica de manera sistemática en diferentes países europeos y americanos, bien a través de programas periódicos de biomonitorización o mediante estudios de investigación.

Se han desarrollado tres proyectos, i) CIPAV, centrado en población infantil; ii) BETTERMILK, en madres lactantes; y, iii) BIOVAL, dirigido a evaluar la exposición de la población infantil valenciana a distintas

1010

Resumen

sutancias químicas. Únicamente el programa BIOVAL incluye una muestra representativa (N=666) de la población estudiada (6-11 años); los otros dos proyectos pueden considerarse como estudios piloto (N≈120).

Los contaminantes estudiados han sido aquellos que tienen gran inte-rés en seguridad alimentaria, como los metales, plaguicidas, dioxinas, hidrocarburos aromáticos policiclicos (HAPs), bisfenoles, parabenos y ftalatos, sustancias alquil perfluoradas (PFAS) y organofosforadas (PFRs), que se han analizado en orina, pelo y leche materna. Además de la evaluación de la exposición a las distintas sustancias (concentración en las matrices biológicas), los resultados de la biomonitorización se han situado en un contexto de evaluación del riesgo.

En lo relativo a la presencia de las sustancias analizadas en las distintas matrices biológicas (exposición), cabe señalar que i) la totalidad de la población infantil y de madres lactantes estudiada presenta niveles cuantificables de los metales tóxicos más relevantes (Hg, Cd, As) en alguna de las matrices analizadas; ii) en el 60 % de las madres lactantes se detectaron entre 3 y 5 metabolitos de plaguicidas, mientras que un 85% de los niños y niñas tenía 5 o más metabolitos de plaguicidas en su orina; iii) prácticamente la totalidad de las madres tenía en su leche materna concentraciones cuantificables de seis congéneres de poli-clorobifenilos similares a las dioxinas (DL-PCBs) y dos congéneres de dioxinas, el resto de congéneres determinados estaban presentes en al menos el 50 % de las madres; iv) un 75 % de las madres y de la población infantil estudiada contienen en su orina 9 de los 11 metabolitos HAPs analizados, y algunos de estos metabolitos están presentes en toda la población en estudio; v) más del 60% de las poblaciones en estudio contenían bisfenol A (BPA) en su orina; en el caso de la leche materna, más del 80% de las madres tenían concentraciones cuantificables de BPA; vi) al menos uno de los parabenos está presente casi en la totalidad de las orinas analizadas; vii) la exposición a ftalatos está extendida, con más del 80 % de las personas estudiadas con niveles cuantificables de 9 de los 14 metabolitos analizados; viii) la exposición a sustancias PFAS y PFRs es muy baja; la mayoría de las 21 sustancias analizadas no se de-tectaron, y ninguna se cuantificó con una frecuencia superior al 20%.

Los resultados de la evaluación del riesgo para los diferentes contami-nantes y poblaciones estudiadas se resumen en la Tabla I-1.

11

Proyecto/ Programa Población/matriz Grupos de compuestos Evaluación del riesgo

CIPAV Infantil/Orina

Arsénico inorgánico (iAs) Un 18 % de la población infantil estudiada presenta concentraciones superiores al valor guía1

Plaguicidas No se aprecia riesgo

BETTERMILK

Madres lactantes/Orina

Arsénico inorgánico (iAs) El 75% de las madres estudiadas presenta concentraciones superiores al valor guía1

Otros metales No se aprecia riesgo

Ftalatos No se aprecia riesgo

Bisfenoles No se aprecia riesgo

Parabenos No se aprecia riesgo

Hidrocarburos aromáticos policícli-cos (HAPs)

No se aprecia riesgo

Plaguicidas No se aprecia riesgo

Niños/as lactantes /Leche materna

Metales No se aprecia riesgo

Dioxinas Arededor de un 5% de de los lactantes estudiados presentan ingestas superiores al valor guía2

Bisfenoles No se aprecia riesgo

Parabenos No se aprecia riesgo

Sustancias alquil perfluoradas (PFAS)

No definido a

Retardantes de llama y plastificantes organofosforados (PFRs)

No definido a

Madres lactantes/Pelo Mercurio (Hg) El 27% de las madres estudiadas presenta concentraciónes superiores al valor guía3

Tabla I-1. Evaluación del riesgo en las poblaciones estudiadas.

1212

Resumen

Proyecto/ Programa Población/matriz Grupos de compuestos Evaluación del riesgo

BIOVAL

Infantil/Orina

Arsénico inorgánico (iAs) El 57% de la población infantil estudiada presenta concentraciones superiores al valor guía1

Otros metales No se aprecia riesgo

Ftalatos No se aprecia riesgo

Bisfenoles No se aprecia riesgo

Parabenos No se aprecia riesgo

Hidrocarburos aromáticos policícli-cos (HAPs)

No se aprecia riesgo

Plaguicidas No se aprecia riesgo

Infantil/Pelo Mercurio (Hg) El 18% presenta concentraciones superiores al valor guía3

aNo se ha realizado la evaluación del riesgo debido a la baja frecuencia de detección de las sustancias analizadas1 6.4 µg/l [1] 2 5.9 pg EQT2005 /g grasa [2]3 1.9 µg/g [3]

Como resultados más relevantes cabe destacar i) la elevada exposición a Hg de una parte relevante de la población infantil y de madres, lo que constituye un riesgo para su salud; ii) la exposición apreciable a As in-orgánico de ambas poblaciones, lo que es un motivo de preocupación; y iii) los niveles elevados de dioxinas en leche en un 5% de la población estudiada.

Por otro lado, es importante resaltar que la baja exposción a plaguicidas, el resto de metales, ftalatos, bisfenoles, parabenos y sustancias alquil perfluoradas (PFAS) y organofoforadas (PFRs) no suponen un riesgo para las poblaciones estudiadas.

La biomonitorización humana es una herramienta muy adecuada para evaluar el grado de exposición humana a sustancias químicas, al tiempo que permite conocer le eficacia de los programas de control alimentario y ambiental.

Los resultados observados evidencian una vez más la necesidad de im-plantar estudios de biomonitorización humana en la actividad ordinaria de la vigilancia en salud pública.

[1] S.M. Hays et al., 2010. Biomonitoring equivalents for inorganic arsenic. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 58; 1-9.

[2] EFSA Panel on Contaminants in the Food Chain (CONTAM), 2018. Risk for animal and human health related to the presence of dioxins and dioxin-like PCBs in feed and food. EFSA JOURNAL. 16(11); 5333.

[3] EFSA, 2012. Scientific Opinion on the risk for public health related to the presence of mercury and methylmercury in food. EFSA JOURNAL. 10(12); 2985.

Tabla I-1 (continuación).

13

[1] P.J. Landrigan et al., 2018. The Lancet Commission on pollu-

tion and health. Lancet. 391; 462-512.

[2] UNEP, 2019. Global Chemicals Outlook II: summary

for policymakers. UNEP/EA.4/21.

1. Introducción

Los potenciales efectos sobre la salud humana de la ex-posición de la población a sustancias químicas que con-tinuamente se liberan al medio ambiente, incluidos los contaminantes presentes en los alimentos (Figura 1.1), es motivo de creciente preocupación y una de las prioridades de salud pública. El constante crecimiento de la produc-ción y consumo de sustancias químicas incide de manera significativa en el incremento de su liberación al medio ambiente, la exposición humana y los impactos sobre la salud [1].

El número de sustancias y productos químicos comercializados a nivel mundial crece de forma continua. En 2018, el número de sustancias químicas en el comercio global se situaba entre 40,000 y 60,000, con una capacidad de producción total de 2,300 millones de toneladas. Actualmente el registro Chemical Abstracts Service (CAS) contiene 155 millones de sustancias, pero solo entre 5,000-6,000 representan más del 99 % del total producido, y como consecuencia de su dispersión en el medio ambiente, son éstas las sustancias a las que la población se encuentra fundamentalmente expuesta [1, 2].

14

Introducción

14

En la Unión Europea (UE) se produjeron en 2016 cerca de 350 millones de toneladas de sustancias químicas [3], y se estima que esta producción crecerá en torno a un 30 % en los próximos diez años. Gran parte de estas sustancias pueden representar un riesgo para la salud [4]. Se considera que aproximadamente un 62 % de las sustancias consumidas en la UE en 2016 eran potencialmente peligrosas para la salud [2].

La contaminación es uno de los principales factores causantes de mor-bilidad y mortalidad en la sociedad actual. Las enfermedades causadas por la contaminación fueron responsables de unos 9 millones de muertes prematuras en 2015 (un 16% del total) en todo el mundo. Además, estas enfermedades relacionadas con la contaminación ambiental causaron la pérdida de 268 millones de DALY (años de vida ajustados por discapa-cidad) [1]. Asimismo, la Organización Mundial de la Salud (WHO) estimó que, en 2012, 12.6 millones de las muertes globales, que representan un 23 % del total, se podían atribuir a factores ambientales. En el caso de niños menores de 5 años, ascendió a un 26% [5].

Las sustancias químicas de mayor uso están ampliamente diseminadas en el medio ambiente y se detectan en el organismo de los humanos tal y como demuestran numerosos estudios. Para muchas de estas sustan-cias se desconocen sus efectos sobre la salud, aunque es creciente la

Figura 1.1. A) Exposición humana a contaminantes a través de distintos compartimentos ambientales; B) Peligros químicos de la dieta.

A) B)

[3] EUROSTAT, 2020. Chemicals production and consumption statistics. Statistics Explained. (Última visita: 06/01/2020).

[4] D. Li and S. Suh, 2019. Health risks of chemicals in consumer products: A review. Environment International. 123; 580-587.

[2] UNEP, op.cit., 2019.

[1] P.J. Landrigan, op.cit., 2018.

[5] WHO, 2016. Preventing disease through healthy envi-ronments: A global assessment of the environmental burden of disease. Geneva: World Health Organization.

15

preocupación sobre su contribución a la carga global de morbilidad y mortalidad. Por otra parte, existe cada vez una mayor evidencia de las alteraciones en el neurodesarrollo y las interacciones negativas con el sistema endocrino (disruptores endocrinos) de muchas de las sustan-cias químicas que se utilizan ampliamente en distintos productos de consumo o en la producción primaria [1].

Por lo tanto, es imprescindible, si queremos avanzar en el descubrimiento de las principales causas de las enfermedades crónicas, adoptar un enfoque más ámplio y holístico, que integre la investigación genética (genómica) y el estudio y caracterización de la exposición ambiental desde una perspectiva amplia y cuantitativa, investigando todos los compartimentos del ambiente que pueden contribuir al desarrollo de las enfermedades crónicas.

En este sentido, en los últimos años se ha acuñado el término exposoma para referirse a la totalidad de la exposición ambiental en todas las etapas de la vida [6], y se ha señalado que sin duda éste juega un papel primordial en el desarrollo de las enfermedades crónicas. Se ha definido el “ambiente interno” como el conjunto de sustancias presentes en el interior del cuerpo conformando el ambiente químico interior. La ex-posición, entendida como los niveles de sustancias químicas activas en este ambiente interno, no está restringida a los tóxicos que se incorporan al cuerpo procedente del aire, agua, o los alimentos, sino que también incluye las sustancias producidas en los procesos de inflamación, estrés oxidativo, infecciones, y otros procesos naturales [7].

El marco legislativo europeo en materia de protección de la salud humana y el medio ambiente contra los riesgos derivados de las sus-tancias químicas, se ha venido desarrollando ampliamente a lo largo de los últimos 20 años a través de varias normas, que incluyen, entre otros, el Reglamento (CE) nº 1907/2006 del Parlamento Europeo y del Consejo de 18 de diciembre de 2006 relativo al registro, la evaluación, la autorización y la restricción de las sustancias y preparados químicos (REACH); el Reglamento (CE) nº 1272/2008 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 16 de diciembre de 2008, sobre clasificación, etiquetado y envasado de sustancias y mezclas químicas; el Reglamento (CE) nº 178/2002 del Parlamento Europeo y del Consejo de 28 de enero de 2002 por el que se establecen los principios y los requisitos generales de la legislación alimentaria; el Reglamento (UE) nº 528/2012, por el que se regula el proceso de evaluación para el registro, autorización y comer-cialización de biocidas; el Reglamento (UE) 2019/1021 del Parlamento

[6] C. Wild, 2005. Complementing the genome

with an ‘exposome’: The outstanding challenge of

environmental exposure mea-surement in molecular epide-

miology. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 14;

1847-1850.

[7] D.C. Liebler, 2008. Protein Damage by Reactive

Electrophiles: Targets and Consequences. Chemical

Research in Toxicology. 21(1); 117-128.

16

Introducción

16

[2] UNEP, op.cit., 2019.

[8] HBM4EU, 2017. Deliverable Report D 4.2. WP 4 Prioritisation and input to the Annual Work Plan. (Última visita: 30/07/2020).

Europeo y del Consejo, de 20 de junio de 2019, sobre contaminantes orgánicos persistentes; y el Reglamento (UE) 2017/852 sobre el mercurio, de aplicación desde el 1 de enero de 2018.

También cabe destacar en el ámbito específico de la seguridad alimenta-ria, el Reglamento 1881/2006, de 19 de Diciembre de 2006, de la Comisión, por el que se fija el contenido máximo de determinados contaminantes en los productos alimenticios (aplicable a partir del 1 de marzo de 2007), y el Reglamento (UE) 625/2017 del Parlamento Europeo y del Consejo de 15 de marzo de 2017, sobre los controles oficiales efectuados para garantizar la verificación del cumplimiento de la legislación en materia de piensos y alimentos, y la normativa sobre sanidad animal y bienestar de los animales.

La normativa mencionada regula el control y monitorización de los niveles de sustancias químicas en los diferentes compartimentos ambientales, en alimentos y en productos de consumo y ha permitido disponer de información sobre sus propiedades toxicológicas, así como las con-diciones de uso de estas sustancias para asegurar la protección de la salud humana y del medio ambiente.

Además, actualmente existe una exposición a contaminantes químicos emergentes (biotoxinas marinas, surfactantes, PFAS…) que están comen-zando a ser considerados como potenciales amenazas para la salud, y que podrían incrementar la carga de enfermedad. Esta situación ha llevado a las Naciones Unidas a establecer como uno de los objetivos de la Agenda 2030, la reducción del número de muertes y enfermedades debido a las sustancias químicas y a la contaminación del aire, agua y suelo [2].

A pesar del marco legal existente, el conocimiento de los efectos de las sustancias químicas en la salud sigue suponiendo un importante reto debido al alto número de sustancias existentes, a la complejidad de situaciones de exposición (geográfica y temporal), al impacto de la exposición acumulativa a lo largo del tiempo, a la combinación de sus-tancias y a las sustancias emergentes que continuamente surgen con nuevas propiedades y nuevos posibles riesgos. En este ámbito cobra una relevancia significativa la exposición a las mezclas de sustancias químicas [8].

17

[9] CDC, 2005. Third National Report on Human Exposure

to Environmental Chemicals. Center for Disease Control

and Prevention, Atlanta, Georgia, EEUU. (Última visita:

30/07/2020).

[10] EFSA, 2015. Scientific Opinion on the risks to public

health related to the presence of bisphenol A (BPA) in foods-tuffs. EFSA Journal 13(1), 3978.

A lo anterior cabría añadir la complejidad que entraña establecer re-laciones causales entre exposición y efecto sobre la salud como con-secuencia del lapso de tiempo y la multicausalidad de los efectos, que limita su atribución a una exposición concreta, además de que en general las concentraciones son bajas y esto hace aún más difícil precisar los efectos sobre la salud.

Ante esta situación, existe una importante preocupación entre los ciu-dadanos, científicos, autoridades competentes y sectores económicos implicados, sobre la seguridad de las sustancias químicas a las que los ciudadanos están expuestos.

Biomonitorización Humana de contaminantes alimentarios y ambientales

La Biomonitorización Humana (BMH) es una herramienta de gran uti-lidad para la protección de la salud ya que proporciona información sobre la exposición a sustancias químicas a través de la medida de sus

Figura 1.2. La Biomonitorización Humana mide la exposición interna a los contaminantes ambientales en distintas matrices biológicas.

18

Introducción

18

[11] L. Casteleyn at al., 2015. A pilot study on the feasibility of European harmonized hu-man biomonitoring: Strategies towards a common approach, challenges and opportunities. Environmental Research. 141; 3-14.

[12] R. Joas et al., 2012. Harmonised human biomo-nitoring in Europe: Activities towards an EU HBM fra-mework. International Journal of Hygiene and Environmental Health. 215; 172-175.

[13] M. Guxens et al., 2012. INMA Project, Cohort Profile: The INMA-INfancia y Medio Ambiente-(Environment and Childhood) Project. International Journal of Epidemiology. 41; 930-940.

biomarcadores de exposición (en general las mismas sustancias y/o sus metabolitos) en muestras humanas como sangre, orina, cabello, tejido adiposo, dientes, saliva, leche materna o uñas [9, 10] (Figura 1.2).

La BMH permite conocer los niveles de exposición de la población general y/o de grupos específicos e identificar los factores determinantes de la misma. Aunque los estudios de BMH han sido utilizados durante mucho tiempo en salud ocupacional, actualmente son reconocidos como un instrumento apropiado para la detección de riesgos o evaluación de tendencias en los ámbitos de salud pública, salud ambiental y seguridad alimentaria [11]. La gran ventaja de BMH es que permite una medición integrada de toda la contaminación absorbida por organismo a través de las diferentes vías de exposición (inhalación, ingestión, vía dérmica) y desde todas las rutas y fuentes de contaminación (suelo, aire, alimen-tos, productos de cuidado personal,…), y que tiene en cuenta tanto la variabilidad interindividual y como el estilo de vida [12].

Actualmente muchos gobiernos están trabajando para integrar los pro-gramas de BMH en los planes de control de la contaminación ambiental y alimentaria, proporcionando así una evaluación más precisa de la exposición y caracterización del riesgo derivado del uso de sustancias químicas. A los programas más consolidados y relevantes como los desarrollados por las administraciones de USA y Canadá, se suman dis-tintos países europeos como Alemania (GerES, German Environmental Survey) o Francia. En España el programa BIOAMBIENT.ES realizado por el Centro Nacional de Sanidad Ambiental del ISCIII a instancias de los Ministerios de Agricultura y Medio ambiente pretendia iniciar el proceso de instauración en nuestro país de un sistema de biomonitorización en humanos para cubrir las carencias existentes.

Conviene también destacar la relevancia del estudio INMA (Infancia y Medio Ambiente), desarrollado en siete áreas geográficas de España y orientado a evaluar los efectos de la exposición a sustancias químicas ambientales durante el embarazo y el inicio de la vida en el crecimiento y desarrollo de los niños y niñas [13].

La Comisión Europea ha venido apoyando el desarrollo de la BMH me-diante la financiación de diferentes proyectos (COPHES, DEMOCOPHES). Un avance sustantivo se produjo en enero de 2017 con la aprobación de la Iniciativa Europea de Biomonitorización Humana (HBM4EU). Se trata de un proyecto de 5 años, con un presupuesto superior a los 74 millones

19

[14] Salud y Medio Ambiente. (Última visita: 03/08/2020).

[15] S. Marín et al., 2017. Dietary exposure to trace elements

and health risk assessment in the region of Valencia, Spain: a

total diet study. Food Additives & Contaminants: Part A. 34;

228-240.

de euros, y que tiene como objetivo el establecimiento, la coordinación y el avance en la biovigilancia humana en Europa. El programa HBM4EU está cofinanciado a través de Horizonte 2020, en él participan más de 100 instituciones europeas pertenecientes a 30 países, con la finalidad última de contribuir a la mejora de la salud y el bienestar de la población generando conocimiento acerca de la exposición de los ciudadanos a los contaminantes químicos y sus posibles efectos sobre la salud, tratando de acercar posturas entre ciencia y política.

Uno de los puntos clave de esta ambiciosa iniciativa es el apoyo al establecimiento de estructuras nacionales estables de BMH o Nodos Nacionales, que garanticen la sostenibilidad y la continuidad de la red europea, y que cubran las necesidades de cada país participante en materia de biomonitorización humana. El objetivo global a largo plazo es la constitución de una red para el intercambio de información, ex-periencia y buenas prácticas en materia de gestión del riesgo de las sustancias químicas.

A diferencia de algunos países de nuestro entorno, como por ejemplo Alemania, en España no existe un programa estable y sostenible de BMH que permita el estudio y vigilancia de la exposición a sustancias químicas de la población española mediante la realización de campañas periódicas. En este sentido, el Plan Nacional de Salud y Medio Ambiente que está elaborando el Ministerio de Sanidad contempla, entre sus principales líneas de actividad, el desarrollo de una estructura de bio-monitorización humana que permita el cumplimiento de sus objetivos en materia de BMH [14].

La Dirección General de Salud Pública (DGSP) de la Generalitat Valenciana y la Fundación para la Investigación Sanitaria y Biomédica de la Comunitat Valenciana (FISABIO) vienen impulsando programas e investigaciones centradas en la evaluación de la exposición de la población valenciana a distintos contaminantes químicos. Las metodologías con las que se aborda la evaluación de la exposición y del riesgo en seguridad alimentaria tiene un doble enfoque: i) la evaluación de la exposición externa mediante los estudios de dieta total (EDT) o equivalentes y ii) la evaluación de la dosis interna a través de la biomonitorización humana. Concretamente, el Estudio de Dieta Total (EDT-CV) [15] se centra en la estimación de la exposición externa a contaminantes de interés en seguridad alimentaria, combinando el conocimiento pormenorizado de la contaminación de los alimentos con los datos de consumo de alimentos de una población concreta (cantidad consumida de cada tipo de alimento). Comparando

20

Introducción

20

esta exposición con distintos estándares toxicológicos como la ingesta diaria admisible (ADI) o la ingesta diaria tolerable (TDI), se realiza la correspondiente evaluación del riesgo (Figura 1.3).

La evaluación del riesgo es esencial para la detección de situaciones en las que sea necesaria la implementación de medidas destinadas a disminuir la exposición (gestión del riesgo). Sin embargo, la evaluación de la exposición externa de la población general a sustancias quími-cas no proporciona información sobre la dosis interna (cantidades reales absorbidas por el cuerpo humano), que depende de diferentes factores, como las propiedades fisicoquímicas de los contaminantes y su concentración en un determinado compartimento ambiental, el tiempo de exposición, así como factores individuales, tales como el metabolismo. Por lo tanto, para una evaluación de la carga corporal de

Figura 1.3. Enfoques de la evaluación del riesgo en seguridad alimentaria.

21

[16] M. Roca et al., 2014. Biomonitoring exposure

assessment to contempo-rary pesticides in a school

children population of Spain. Environmental Research. 131;

77-85.

[17] R. Pérez et al., 2017. Human Biomonitoring of food conta-

minants in Spanish children: Design, sampling and lessons learned. International Journal

of Hygiene and Environmental Health. 220; 1242-1251.

[18] V. Yusa et al., 2017. Biomonitoring of Mercury in

Hair of Breastfeeding Mothers Living in the Valencian Region (Spain). Levels and Predictors

of Exposure. Chemosphere. 187; 106-113.

contaminantes (dosis interna) es necesario complementar la evaluación de la exposición externa con la puesta en marcha de programas de biomonitorización humana.

Sobre la base de estos conocimientos y antecedentes, la Comunitat Valenciana inició en 2014 los estudios de biomonitorización humana que implementan la estrategia europea de medio ambiente y salud. Específicamente en los estudios CIPAV [16], BIOVAL [17] y BETTERMILK [18] se abordó la evaluación de la exposición interna y el riesgo de la población infantil y de madres lactantes a contaminantes ambientales y alimentarios a través del análisis de matrices biológicas como orina, pelo y leche materna.

Como marco normativo para las actuaciones de Biomonitorización Humana, la Ley de Salud de la Comunitat Valenciana (Ley 10/2014, de 29 de diciembre, texto consolidado) señala en su artículo 33.2 que “Para la evaluación del riesgo se impulsarán actuaciones de evaluación de la exposición, interna y externa, a los peligros alimentarios”. Además, el Decreto 75/2019, de 7 de junio, de establecimiento del Sistema de Información en Seguridad Alimentaria (SISA) de la Comunitat Valenciana, en su artículo 7, vigilancia de la exposición, incluye la exposición interna y externa en el SISA y establece la implantación de Estudios de Dieta Total (exposición externa) y los programas de biomonitorización de los peligros químicos alimentarios.

En el presente Informe se describen los principales aspectos metodo-lógicos y los resultados de los estudios de Biomonitorización Humana (CIPAV, BIOVAL, BETTERMILK) impulsados y desarrollados desde el Área de Investigación en Seguridad Alimentaria de FISABIO-Salut Pública y la Dirección General de Salut Pública.

23

2. Objetivos

Los objetivos que, en general, persiguen los estudios de Biomonitorización Humana. Son los siguientes:

1. Conocer la exposición interna de una población a dis-tintas sustancias químicas.

2. Identificar tendencias temporales en la exposición.

3. Identificar poblaciones o grupos altamente expuestos.

4. Establecer valores de referencia en la población estu-diada (estadísticos).

5. Evaluar el impacto de medidas y programas de protec-ción de la salud.

6. Identificar factores asociados con la exposición.

7. Evaluar el riesgo.

24

Objetivos

En los estudios CIPAV y BETTERMILK no pudieron abordarse totalmente estos objetivos al tratarse de estudios piloto en los que la muestra no era representativa de toda la población, pero se orientaron a establecer y normalizar metodologías de trabajo y tener un conocimiento inicial de las exposiciones de las poblaciones diana a los contaminantes en estudio.

Por otro lado, cuando el estudio es representativo de la población diana (BIOVAL, población infantil), los anteriores objetivos pueden permitir también comparar la exposición de la población valenciana con otras poblaciones nacionales, europeas o internacionales, establecer priori-dades en el ámbito de las sustancias químicas, proporcionar datos para futuros estudios epidemiológicos, y contribuir, en el caso de los conta-minantes persistentes (p.ej. dioxinas), a los programas internacionales de monitorización como el Convenio de Estocolmo.

25

3. Metodología3.1 Proyectos 3.1.1 CIPAV

El proyecto “Control e Impacto de los Plaguicidas en la Atmósfera de la Comunitat Valenciana (CIPAV)” incluía un estudio piloto de biomonitorización humana con el que se pretendía obtener datos preliminares sobre la exposición a plaguicidas y otros contaminantes en una población infan-til. Se midieron los niveles de metabolitos de plaguicidas organofosforados, piretroides y herbicidas en orina, asi como metales en orina, y los datos se combinaron con un cuestionario para evaluar los principales predictores de exposición.

Mediante este estudio se perseguía además evaluar la viabilidad de la metodología empleada en términos de reclutamiento de participantes, cuestionarios, análisis de muestras e interpretación de los resultados, para aplicarlo a futuros estudios de biomonitorización a mayor escala.

Se seleccionaron para el reclutamiento dos escuelas públicas de edu-cación primaria, ubicadas en una zona rural (Alzira) y en otra urbana (Valencia). Alzira es un municipio agrícola rodeado de cítricos en los

26

Metodología 3.1 Proyectos

que se realiza un uso intensivo de plaguicidas. La escuela urbana estaba ubicada en una zona comercial y residencial, con jardines y espacios verdes, del municipio de Valencia.

Inicialmente se solicitó a los padres la participación voluntaria de sus hijos/as en el estudio. Se seleccionaron un total de 125 niños y niñas de edades comprendidas entre 6 y 11 años: 62 de la escuela de Alzira y 63 de la escuela de Valencia. En la Figura 3.1 se detalla la ubicación de los municipios y la población incorporada al estudio.

Los padres fueron informados en detalle sobre las característics y objetivos del estudio y dieron su consentimiento por escrito para la participación de sus hijos/as. En las encuestas realizadas por entre-vistadores para investigar posibles asociaciones entre los niveles de biomarcadores de contaminantes con diversos factores que pudieran estar relacionados con la exposición, se recogió información detallada sobre las características sociodemográficas, los hábitos alimentarios y el uso residencial de pesticidas en cada familia. De este conjunto de características, y de acuerdo con información bibliográfica previa, se se-leccionaron siete variables como predictores potenciales de exposición para los metabolitos analizados: edad, sexo, ubicación, nivel educativo de los padres (estudios universitarios o no), sector ocupacional (agricultura u otro sector), consumo de vegetales y uso residencial de plaguicidas. La descripción de la población estudiada se detalla en la Tabla 3.1.

Figura 3.1. Procedencia de la población estudiada en el proyecto CIPAV.

27

Variable n (%)

Edad del niño/a

6-8 años

9-11 años

67 (53.6)

58 (46.4)

Sexo del niño/a

Masculino

Femenino

67 (53.6)

58 (46.4)

Lugar de residencia

Zona urbana

Zona rural

62 (49.6)

63 (50.4)

Nivel de educación universitario (al menos uno de los padres)

Sí

No

78 (62.4)

47 (37.6)

Sector laboral de trabajo de los padres

Sector agrícola

Otros sectores

13 (10.4)

112 (89.6)

Consumo de vegetales del niño/a

Bajo-medio (< 10 veces/último mes)

Alto (> 10 veces/último mes)

7 (21.6)

98 (78.4)

Uso residencial de plaguicidas

Bajo (< 2 veces/último mes)

Alto (> 2 veces/último mes)

107 (85.6)

18 (14.4)

N = número total de participantes; n= número de participantes en cada ítem.

3.1.2 BETTERMILK

El proyecto “Evaluación de la exposición a contaminantes persistentes y emergentes en lactantes a través de la leche materna. Caracterización de los factores ambientales y dietéticos asociados a la contaminación de la leche materna” (BETTERMILK), tenía como principal objetivo la estimación de la exposición de los niños y niñas lactantes alimentados con leche materna a contaminantes prioritarios persistentes como

Tabla 3.1. Características de la población en el estudio CIPAV. (N=125)

28

Metodología 3.1 Proyectos

las Dioxinas, y otros contaminantes emergentes como PFAS y PFRs. Además se contemplaba la estimación de la exposición a éstos y otros contaminantes alimentarios y ambientales de las madres, mediante el análisis de sus biomarcadores de exposición en muestras de orina y pelo. Este proyecto se diseño y ejecutó por el grupo de investigación en Seguridad Alimentaria de FISABIO y el grupo de la Unidad de Investigación Neonatal-Hospital La Fe (Valencia).

La selección de participantes voluntarias se realizó entre las madres que acudieron al Hospital La Fe de Valencia para ser atendidas durante el parto en el año 2015. El reclutamiento fue llevado a cabo por el personal investigador del Hospital La Fe, antes o después del parto.

Un total de 120 madres lactantes de entre 20 y 45 años participaron en el estudio, tras ser informadas y dar su consentimiento (Figura 3.2).

Con el fin de investigar los determinantes de la exposición a los dife-rentes contaminantes analizados se administró a las participantes un cuestionario sobre características sociodemográficas, de estilos de vida, uso de cosméticos, exposición a plaguicidas y dieta (cuestiona-rios de frecuencia alimentaria). Las características de la población se muestran en la Tabla 3.2.

Figura 3.2. Población estudiada en el proyecto BETTERMILK.

29

Variable n (%)

CARACTERÍSTICAS DE LAS MADRES

Nº hijos

1

2

≥3

69 (58)

40 (33)

11 (9)

Edad (años) 33 (20 – 45) b

Peso antes del embarazo (kg) 60 (42 – 92)b

Altura (cm) 164 (150 – 184)b

Índice de Masa Corporal antes del embarazo (kg·m-2) 22 (17 – 35) b

Dieta durante el embarazo

Sí

No

17 (14)

101 (84)

País de nacimiento

España

Extranjero104 (87)

14 (12)

Lugar de residencia

Urbano

Rural

103 (85)

12 (10)

Nivel de educación

Primaria

Secundaria

Universitaria

13 (11)

24 (20)

83 (69)

Situación laboral

Empleada

Desempleada

100 (83)

18 (15)

Tiempo trabajado fuera de casa (años) 10 (0 – 28)b

Tabla 3.2. Características sociodemográficas, de estilos de vida y dieta de las participantes en el estudio BETTERMILK. (N = 120)

30

Metodología 3.1 Proyectos

Variable n (%)

La madre fue amamantada

Sí

No

81 (68)

34 (28)

Actividad física

≥ 3 días a la semana

1-2 días a la semana

Ocasional

Nunca

19 (16)

18 (15)

50 (42)

30 (25)

Fumadora

Sí

Exfumadora

Nunca

9 (8)

48 (40)

63 (52)

Tiempo con las ventanas abiertas interior del hogar al día (horas) 6 (1 – 24) b

CONSUMO DE ALIMENTOS (g/mes)a

Productos lácteos 13000 (1400 – 40000) b

Huevos 700 (30 – 1800) b

Productos cárnicos 6000 (700 – 14000) b

Productos de la pesca 4000 (1000 – 16000) b

Vegetales 13000 (1200 – 40000) b

Frutas 16000 (4000 – 80000) b

Legumbres y cereales 5000 (2000 – 30000) b

Grasas y aceites 800 (150 – 1500) b

Productos de panadería y bollería 1300 (170 – 7000) b

Misceláneosc 1400 (300 – 30000) b

Bebidas (ml/mes) 44000 (1700 – 80000) b

Adherencia a la dieta Mediterránea

Alta

Media-alta

Media-baja

Baja

56 (47)

63 (52)

1 (1)

0 (0)

Tabla 3.2 (continuación).

31

Variable n (%)

CONSUMO ALIMENTOS (Nº RACIONES/ÚLTIMAS 72 HORAS)a

Zumos envasados 0 (0 – 12)b

Huevos 1 (0 – 6) b

Productos cárnicos 4 (0 – 10) b

Productos de la pesca 1 (0 – 7) b

Lácteos 6 (0 – 17) b

Vegetales 3 (0 – 12) b

Frutas 6 (0 – 15) b

Legumbres y cereals 6 (2 – 20) b

Aceites y grasas 6 (0 – 21) b

Productos envasados 14 (1 – 39) b

FRECUENCIA DE USO DE PRODUCTOS COSMÉTICOSa

Productos para el cuidado de la piel

Nunca o antes del embarazo

Diariamente

Varias veces a la semana

Varias veces al mes

25 (21)

68 (57)

20 (17)

4 (3)

Perfumes

Nunca o antes del embarazo

Diariamente

Varias veces a la semana

Varias veces al mes

55 (46)

34 (28)

22 (18)

4 (3)

Desodorantes

Nunca o antes del embarazo

Diariamente

Varias veces a la semana

9 (7)

96 (80)

6 (5)

Protectores solares

Nunca o antes del embarazo

Diariamente

Varias veces a la semana

Varias veces al mes

Ocasionalmente

74 (62)

17 (14)

10 (8)

3 (2)

10 (8)

Tabla 3.2 (continuación).

32

Metodología 3.1 Proyectos

Variable n (%)

Tintes para el cabello

Nº de veces al año

Última aplicación

≤1 semana

< 1 mes

≥ 1 mes, < 3 meses

≥ 3 meses

Nunca o antes del embarazo

2 (0 – 26)b

9 (7)

10 (8)

34 (28)

12 (10)

51 (42)

Pintalabios

Nunca o antes del embarazo

Diariamente

Varias veces a la semana

Varias veces al mes

87 (72)

11 (9)

8 (7)

13 (11)

Maquillaje

Nunca o antes del embarazo

Diariamente

Varias veces a la semana

Varias veces al mes

65 (54)

16 (13)

16 (13)

20 (17)

EXPOSICIÓN A PLAGUICIDASa

Jardín o plantas en el hogar

Sí

No

69 (58)

51 (42)

Desparasitación de animales en el último mes

Sí

No

100 (83)

20 (17)

Cercanía vivienda a actividad agrícola

<200 m

>200 m

84 (70)

35 (29)

Uso de plaguicidas en el hogar durante el último mes

Sí

No

61 (51)

58 (49)

CARACTERÍSTICAS DEL RECIEN NACIDOd

Edad gestacional (semanas) 40 (35 – 41) b

Peso (al nacer) (g) 3360 (2160 – 4350) b

Tabla 3.2 (continuación).

33

[1] R. Pérez, E. Doménech, C. Coscollà, V. Yusà, 2017. Human

Biomonitoring of food con-taminants in Spanish children: Design, sampling and lessons learned. International Journal

of Hygiene and Environmental Health. 220; 1242-1251.

Variable n (%)

Altura (al nacer) (cm) 51 (46 – 55) b

Perímetro craneal (cm) 34 (33 – 37) b

Sexo

Masculino

Femenino

47 (39)

70 (58)

aEl número de participantes que respondieron a cada ítem varia entre 108-120.bMediana (mínimo– máximo).cEl grupo misceláneos está compuesto por productos de aperitivos y salsas.dEl número de respuestas de cada ítem varia entre 77-117.N= número total de participantes; n = número de participantes en cada ítem.

3.1.3 BIOVAL

El programa BIOVAL fue el primer programa de biomonitorización humana llevado a cabo en la Comunitat Valenciana en una muestra representa-tiva de la población infantil. Se desarrolló por iniciativa de la Dirección General de Salud Pública (Generalitat Valenciana) y centró su atención en la exposición a contaminantes alimentarios en la población infantil [1].

En este programa tiene como objetivos principales:

1. Desarrollar en la Comunitat Valenciana (CV) la estrategia europea que propicia la implantación de programas de biomonitorización humana como herramienta básica para evaluar la exposición y el riesgo a contaminantes en la población general, y específicamente a los contaminantes alimentarios.

2. Evaluar la exposición interna a contaminantes prioritarios y emer-gentes en la población de la CV, posibilitando la determinación de valores de referencia para el grupo de población estudiada (RV95), así como la variación de la exposición en distintas zonas geográficas.

3. Obtener una adecuada información sobre la exposición y la posi-bilidad de identificar riesgos emergentes, además de ser utilizado como una herramienta adecuada para evaluar la eficacia de las medidas tomadas para reducir la exposición y el impacto de los contaminantes alimentarios en la población.

Tabla 3.2 (continuación).

34

Metodología 3.1 Proyectos

Este programa de biomonitorización humana se centró la población infantil de 6-11 años de la Comunitat Valenciana. Se evaluó la exposición a contaminantes alimentarios de interés como metales, plaguicidas, hidrocarburos aromáticos policíclicos, ftalatos, parabenos y bisfenoles mediante el análisis de biomarcadores de exposición a estas sustancias en muestras de orina y pelo.

En el desarrollo de este programa participaron la Subdirección General de Seguridad Alimentaria y Laboratorios de Salud Pública, los Centros de Salud Pública y los Laboratorios de Salud Pública de la Comunidad Valenciana, y el grupo de investigación de Seguridad Alimentaria FISABIO.

El reclutamiento y la toma de muestras se realizaron en 21 colegios de 16 municipios de la Comunitat Valencina durante 2016-2017. Los padres fueron informados en detalle sobre los objetivos y características del estudio y dieron su consentimiento por escrito para la participación de sus hijos/as en el estudio. El tamaño de la muestra y su distribución geográfica se detalla en la Figura 3.3.

Del mismo modo que en los proyectos anteriores, con el fin de estudiar posibles asociaciones entre los niveles de biomarcadores y distintos factores que pudieran estar relacionados con la exposición, se completó mediante un entrevistador, un cuestionario sobre características socio-demográficas, de estilos de vida y dieta (cuestionarios de frecuencia alimentaria). Los resultados de los mismos se muestran en la Tabla 3.3.

Figura 3.3. Población estudiada en el programa BIOVAL.

35

Variable n (%)

CARACTERÍSTICAS DEL NIÑO/NIÑAa

Provincia

Alicante

Castellón

Valencia

251 (37.9)

134 (20.21)

276 (41.7)

Situación del domicilio

Casco urbano

Campo

Urbanización

Otro

524 (79.3)

25 (3.8)

100 (15.1)

9 (1.4)

Sexo

Masculino

Femenino

338 (51.1)

323 (48.8)

Altura (cm) 135 (100 – 170)b

Peso (kg) 31.5 (16 – 72) b

Índice de Masa Corporal (kg·m-2) 17.1 (11.6 – 45.4) b

Edad (años) 8 (5 – 12) b

Actividad física

≥3 veces por semana

1 o 2 días por semana

Ocasionalmente

Nunca

344 (52.0)

244 (36.9)

64 (9.7)

7 (1.1)

País de nacimiento

España

Extranjero

647 (97.8)

10 (1.5)

Tiempo de residencia en la Comunidad Valenciana (años) 8 (1 – 12) b

Convivencia

Ambos padres

Solo con la madre

Solo con el padre

Otro familiar

585 (88.5)

72 (10.9)

3 (0.45)

1 (0.15)

Tabla 3.3. Característcas sociodemográficas, de estilos de vida y dieta de la población del estudio BIOVAL. (N=640-661)

36

Metodología 3.1 Proyectos

Variable n (%)

CARACTERÍSTICAS DE LOS PADRESa

País de nacimiento del padre

España

Extranjero

589 (89.1)

64 (9.6)

País de nacimiento de la madre

España

Extranjero

603 (91.2)

45 (6.8)

Máximo nivel educativo de los padres

Sin estudios o estudios primarios

Estudios secundarios

Estudios universitarios

69 (10.4)

199 (30.1)

392 (59.3)

Situación laboral

Ninguno trabaja

Alguno de los padres trabaja

42 (6.3)

619 (93.6)

Sector de trabajo: sector primario

Ninguno

Alguno de los padres

631 (95.4)

30 (4.5)

Sector de trabajo: sector secundario

Ninguno

Alguno de los padres

399 (60.3)

262 (39.6)

Sector de trabajo: sector terciario

Ninguno

Alguno de los padres

129 (19.5)

532 (80.5)

CONSUMO DE ALIMENTOS DEL NIÑO/Aa

Tipo de alimento (nº productos/mes)

Integrales

Ecológicos

0 (0 – 4) b

0 (0 – 10) b

Tipo de envase (nº productos/mes)

Plásticos

Latas

Tetrabrick

Cristal

6 (0 – 21) b

0 (0 – 4) b

1 (0 – 4) b

0 (0 – 6) b

Tabla 3.3 (continuación).

37

Variable n (%)

Frecuencia de consumo de alimentos (g/mes)

Productos lácteos

Huevos

Productos cárnicos

Productos de la pesca

Verduras, hortalizas y frutas

Frutos secos

Legumbres, patatas y cereales

Aceites y grasas

Bollería y pastelería

Misceláneosc

Agua

Otras bebidas

12000 (1600 - 50000) b

700 (30 - 1800) b

5000 (700 - 20000) b

3000 (150 - 17000) b

12000(1000 - 50000) b

120 (15 - 2000) b

9000 (1000 - 30000) b

500 (20 - 2000) b

1600 (100 - 13000) b

1000 (60 - 20000) b

30000 (100 - 40000) b

2000 (0 - 60000) b

Consumo de alimentos en las últimas 72h (g)

Huevos

Productos cárnicos

Productos de la pesca

Productos lácteos

Vegetales

Frutas y frutos secos

Legumbres y cereales

Productos de panadería

Grasas y aceites

60 (0 - 400) b

400 (0 - 2000) b

200 (0 - 1700) b

1000 (0 - 3000) b

300 (0 - 1800) b

800 (0 - 3000) b

500 (0 - 2000) b

140 (0 - 700) b

12 (0 - 120) b

Adherencia a la dieta mediterránea (índice MED-DQI)

Buena

Media

Baja

412 (62.3)

218 (33.0)

31 (4.7)

aEl número de participantes que respondieron 640-661.bMediana (mínimo– máximo). cEl grupo misceláneos está compuesto por productos de aperitivo y salsas.

Tabla 3.3 (continuación).

38

Metodología 3.2 Metodologías analíticas

3.2 Metodologías analíticas3.2.1 Matrices y Compuestos

La Tabla 3.4 resume la población de estudio en cada uno de los pro-yectos, así como las matrices y los grupos de compuestos analizados.

Como se ha mencionado, junto a las muestras biológicas se completó un cuestionario sobre las características sociodemográficas, estilos de vida y dieta (cuestionarios de frecuencia de consumo de alimentos y recordatorio 72 horas) de los participantes, con el fin de investigar los determinantes de la exposición.

Para la selección de las sustancias en los diferentes estudios se tuvieron en cuenta, entre otros:

• Resultados de los programas de vigilancia alimentaria y del estudio de dieta total en la Comunitat Valenciana.

• Resultados de la evaluación de la exposición a contaminantes ali-mentarios en el ámbito europeo e internacional.

• Recomendaciones derivadas del proyecto COPHES/DEMOCOPHES.

• Programas de biomonitorización humana desarrollados en otros países.

• Persistencia, bioacumulación de las sustancias, junto con sus ca-racterísticas toxicológicas.

• Capacidades analíticas de los laboratorios.

• Tendencias señaladas en estudios internacionales.

Las sustancias específicas analizadas dentro de cada grupo se detallan en el apartado 5 (Resultados del presente informe).

39

Proyecto Población Matrices Grupos de compuestos

CIPAV Población infantil entre 6-11 años (N=125) OrinaMetales

Plaguicidas

BETTERMILK Madres lactantes (N=120)

Orina Metales

Ftalatos

Bisfenoles

Parabenos

Hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAPs)

Plaguicidas

Leche materna Metales

Dioxinas

Bisfenoles

Parabenos

Sustancias alquilperfluorodas (PFAS)

Retardantes de llama y plastificantes

organofosforados (PFRs)

Pelo Hg

BIOVAL Población infantil entre 6-11 años (N=666)Orina

Metales

Ftalatos

Bisfenoles

Parabenos

Hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAPs)

Plaguicidas

Pelo Hg

Tabla 3.4. Matrices y compuestos analizados en los distintos proyectos.

40

Metodología 3.2 Metodologías analíticas

3.2.2 Métodos analíticos

Los análisis de biomarcadores de exposición a contaminantes alimen-tarios y ambientales se realizaron en los Laboratorios de Salud Pública de Valencia y Alicante de la Dirección General de Salud Pública, por los investigadores de FISABIO y técnicos de los laboratorios. En el caso de la determinación de los compuestos orgánicos, las metodologías siguen, en general, las etapas analíticas que se muestran en la Figura 3.4.

Las Tablas 3.5 y 3.6 resumen las metodologías analíticas para metales y compuestos orgánicos, respectivamente, utilizadas en los tres proyectos.

Figura 3.4. Etapas generales del proceso analí-tico para la determinación de contaminantes orgánicos en muestras biológicas.

41

Metal Matriz: Tamaño de muestra

Pretratamiento Extracción/Purificación

Técnica analítica Límite de cuantificación

Ref

Metales (excepto Hg)

Orina: 1 ml (metales totales)

Orina: Dilución 1/10 con agua ultra-pura y 0.1% de HNO3 Suprapur®

- ICP-MS De 0.004 µg/l(Tl) a 0.36 µg/l(As)

[2,3]

Orina: 1 ml (Especiación Arsenico)

Orina: Extracción asistida por microon-das con 10 ml de 0.2% HNO3 + 1% H2O2

Centrifugación y filtración con 0.45 µm

HPLC & ICP-MS 2.5 µg/l para cada una de las diferentes espe-cies de As1

[4]

Leche materna: 1 g

Digestión asistida por Microondas con 5 ml de HNO3 diluido 1:2

- ICP-MS De 0.01 ng/g (U) a 125 ng/g (Al)

-

Hg Pelo: 5 mg Pelo: 1-3 cm cor-tado con tijeras y homogeneizar

- ssAAS (Solid Sampling Atomic Absortion Spectometry) - Analizador de Mercurio (DMA-80)

0.01 µg/g [5,6]

Compuesto Matriz: Tamaño de muestra

Pretratamiento Extracción/Purificación

Técnica analítica Límite de cuantificación

Ref

Ftalatos Orina: 0.5 ml Hidrolisis E coli K12 β-glucuronidasa

Tampón acetato, pH 6.5

Dilución e inyección (centrifugación)

LC-MS/MSColumna analítica: C18Modo de adquisición: SRMModo de ionización: ESI (-)

0.5-2 ng/ml [7]

Plaguicidas Orina: 4 ml DAPs: centrifugación

Metabolitos espe-cíficos: β-glucuro-nidasa/Sulfatasa y tampón acetato 1 M (pH = 5)

DAPs: QuEChERS (original)

Metabolitos específicos: QuEChERS (AOAC)

DAPs: LC-MS/MS Columna: HILIC Modo de adquisición: SRMModo de ionización: ESI-

Metabolitos específicos: LC-MS/MS Columna: C18 Modo adquisión: SRMModo de ionización: ESI(-/+)

DAPs: 0.5 ng/ml

Metabolitos espe-cíficos: 0.125 – 5 ng/ml

[8-12]

HAPs Orina: 2.5 ml β- glucuronidasa/Sulfatasa y tampón acetato 1 M (pH = 5)

LLE (etil ace-tato) + clean-up (dSPE-QuEChERS: Z-Sep + MgSO4)

LC-MS/MSColumna: F5Modo adquisión: SRMModo de ionización: ESI (-)

0.01 – 0.05 ng/ml [13]

Tabla 3.5. Metodologías analíticas utilizadas para el análisis de metales en los tres proyectos (CIPAV, BETTERMILK y BIOVAL).

Tabla 3.6. Metodologías analíticas utilizadas para el análisis de compuestos orgánicos en los tres proyectos (CIPAV, BETTERMILK y BIOVAL).

1 Las especies de Arsénico determinadas fueron: Arsénico inorgánico (Arsenito, Arsenato), Arsenobetaína (AsB, Monometil arsénico (MMA), Dimetilarsénico (DMA).

42

Metodología 3.2 Metodologías analíticas

Compuesto Matriz: Tamaño de muestra

Pretratamiento Extracción/Purificación

Técnica analítica Límite de cuantificación

Ref

Dioxinas, furanos y DL-PCBs

Leche materna: 25 ml

ASE (Hexano:DCM)

Powerprep: Columnas SPE sílica, alu-mina y carbón grafitizado

GC-HRMS

Columna: TG-Dioxin (60mx0.25mmx0.25µm)

Dilución isotópica

<1.1 pg/g de grasa [14]

Bisfenoles Leche materna: 10 ml

Orina: 0.5 ml

Leche materna y orina: β-glucuro-nidasa/ sulfatasa y tampón acetato 1 M (pH = 5)

Leche materna: QuEChERS (orig-inal) + QuEChERS (AOAC)

Orina: Dilución e inyección (centrifugación)

LC-MS/MSColumna: Symetry C18Modo adquisión: SRMModo de ionización: APCI (-)

Leche: 0.1 – 0.25 ng/ml

Orina: 0.2 ng/ml

[15-16]

Parabenos Leche materna: 10 ml

Orina: 0.5 ml

Leche materna y orina: β-glucuro-nidasa/ sulfatasa y tampón acetato 1 M (pH = 5)

Leche materna: QuEChERS (orig-inal) + QuEChERS (AOAC)

Orina: Dilución e inyección (centrifugación)

LC-MS/MS Columna: Symetry C18Modo de adquisición: SRMModo de ionización: APCI (-)

Leche: 0.1 ng/ml

Orina: 0.2 ng/ml

[15-16]

Sustancias alquilper-fluoradas (PFAS)

Leche materna: 10 ml

QuEChERS (Original) + QuEChERS (dis-persive SPE, fatty samples, EN)

LC-HRMS tipo Orbitrap

Modo adquisión: Poder de Resolución 50000 FWHM. 2 eventos (full scan 50-900 m/z)

Modo de ionización: ESI+ y ESI-

0.066-0.666 ng/ml [17]

Retardantes de llama y plasti-ficantes organo-fosforados (PFRs)

Leche materna: 10 ml

QuEChERS (Original) + QuEChERS (dis-persive SPE, fatty samples, EN)

LC-HRMS tipo Orbitrap

Modo adquisión: Poder de Resolución 50000 FWHM. 2 eventos (full scan 50-900 m/z)

Modo de ionización: ESI+

1.9 – 19 ng/g de grasa

[17]

ASE: Extracción acelerada con disolvente; DCM: Diclorometano; APCI: Ionización química a presión atmosférica; ESI: Ionización por electrospray; MS: espectrometría de masas; HRMS: espectrometría de masas de alta resolución; LC: cromatografía líquida; GC: cromatografía de gases; MS/MS: espectrometría de masas en tándem; SRM: selected reaction monitoring; LLE: extracción líquido-líquido; DAPs: dialquilfosfatos; DL-PCBs: PCBs similares a dioxinas; QqQ: triple cuadrupolo; SPE: extracción en fase sólida.

Tabla 3.6 (continuación).

43

[2] M. Roca, A. Sánchez, R. Pérez, O. Pardo, V. Yusà, 2016. Biomonitoring of 20 elements in urine of children. Levels and predictors of exposure. Chemosphere. 144; 1698-1705.

[3] R. Pérez, E. Doménech, A. Conchado, A. Sánchez, C. Coscollà, V. Yusà, 2018. Influence of diet in urinary levels of metals in a biomonitoring study of child population of the Valencian region (Spain). Science of the Total Environment. 618; 1647-1657.

[4] V. Yusà, R. Pérez, A. Sánchez, O. Pardo, M. Roca, 2018. Exposure and risk assessment to arsenic species in Spanish children using biomonitoring. Science of the Total Environment. 628-629; 302-309.

[5] V. Yusà, R. Pérez, T. Suelves, F. Corpas-Burgos, M. Gormaz, P. Dualde, C. Coscollà, J. Quiles, M. Roca, M. Vento, 2017. Biomonitoring of mercury in hair of breastfeeding mothers living in the Valencian Region (Spain). Levels and predictors of exposure. Chemosphere. 187; 106-113.

[6] R. Pérez, T. Suelves, Y. Molina, F. Corpas-Burgos. V. Yusà, 2019. Biomonitoring of mercury in hair of children living in the Valencian Region (Spain). Exposure and risk assessment. Chemosphere. 217; 558-566.

[7] P. Dualde, N. León, O. Pardo, C. Coscollà, M. Vento, A. Pastor, V. Yusà, on behalf of BETTERMILK project, 2020. Risk assessment of exposure to phthalates in breastfeeding women using human biomonitoring. Chemosphere. 255; 127003.

[8] M. Roca, N. León, A. Pastor, V. Yusà. 2014. Comprehensive analytical strategy for biomonitoring of pesticide in urine by liquid chromatography-orbitrap high resolution mass spectrometry. Journal of Chromatography A. 1374; 66-76.

[9] M. Roca, A. Miralles-Marco, J. Ferré, R. Pérez, V. Yusà, 2014. Biomonitoring exposure assessment to contemporary pesticides in a school children population of Spain. Environmental Research. 131; 77-85.

[10] A. López, P. Dualde, V. Yusà, C. Coscollà, 2016. Retrospective analysis of pesticide metab-olites in urine using liquid chromatography coupled to high-resolution mass spectrometry. Talanta. 160; 547-555.

[11] S.F. Fernández, A. Pastor, V. Yusà, L. Montesinos, O. Pardo, 2019. Development of a novel methodology for determination of dialkyl phosphates in human urine using liquid chromatog-raphy-tandem mass spectrometry. Journal of Chromatography B. 1130-1131; 121810.

[12] S. F. Fernández, O. Pardo, I. Adam-Cervera, L. Montesinos, F. Corpas-Burgos, M. Roca, A.Pastor, M. Vento, M. Cernada, V. Yusà, BETTERMILK. 2020. Biomonitoring of non-persistent pesticides in urine from lactating mothers: Exposure and risk assessment. Science of The Total Environment. 699; 134385.

[13] S.F. Fernández, O. Pardo, A. Pastor, V. Yusà, BETTERMILK, 2021. Biomonitoring of polycyclic aromatic hydrocarbons in the urine of lactating mothers: urinary levels, association with lifestyle factors, and risk assessment. Environmental Pollution. 268, Part B; 115646.

[14] C. Socas, O. Pardo, F. Corpas-Burgos, S. F. Fernández, A. López, C. Coscollá, M. Vento, V, Yusà, BETTERMILK, 2020. Biomonitoring of polychlorinated dibenzo-p-dioxins (PCDDs), polychlori-nated dibenzofurans (PCDFs) and dioxin-like polychlorinated biphenyls (dl-PCBs) in human milk:

44

Metodología 3.2 Metodologías analíticas

Exposure and risk assessment for lactating mothers and breastfed children from Spain. Science of The Total Environment. 744; 140710.

[15] P. Dualde, O. Pardo, S. F. Fernández, A. Pastor, V. Yusà, 2019. Determination of four parabens and bisphenols A, F and S in human breast milk using QuEChERS and liquid chromatography coupled to mass spectrometry. Journal of Chromatography B. 1114-1115; 154-166.

[16] Y. Sanchis, C. Coscollà, V. Yusà, 2019. Analysis of four parabens and bisphenols A, F, S in urine, using dilute and shoot and liquid chromatography coupled to mass spectrometry. Talanta. 202; 42-50.

[17] M.I. Beser, O. Pardo, J. Beltrán, V. Yusà, 2019. Determination of 21 Perfluoroalkyl Substances and Organophosphorus Compounds in Breast Milk by Liquid Chromatography Coupled to Orbitrap High-Resolution Mass Spectrometry. Analytica Chimica Acta, 1049; 123-132.

45

4. Consideraciones sobre la interpretación de los resultados

La Biomonitorización Humana determina los niveles de sustancias químicas en muestras biológicas (sangre, orina, leche materna, pelo), pero no nos proporciona información sobre los efectos en la salud derivados de esta exposición. Para obtener esta información se requieren estudios epide-miológicos que utilizan los datos de la biomonitorización (Figura 4.1).

Sin embargo, la presencia de una sustancia química en el cuerpo no indica necesariamente que pueda ocasionar un efecto negativo sobre la salud. Factores como la dosis, la toxicidad de la sustancia, la duración de la exposición y la etapa de la vida en la que se produce la exposición, además de la susceptibilidad individual, son relevantes para determinar los potenciales efectos adversos. Determinadas poblaciones como los niños/as, mujeres embarazadas, o personas mayores, pueden ser especialmente vulnerables a la exposición a contaminantes.

Por otro lado, la no detección de una sustancia en una persona no sig-nifica necesariamente que no ha estado expuesta a la misma. Puede ocurrir que el nivel del biomarcador en el fluido biológico analizado

46

Consideraciones sobre la interpretación de los resultados

fuera inferior al límite de cuantificación del método analítico utilizado, o que la exposición ocurrió mucho antes de la toma de muestras y la sustancia ya se ha eliminado. Este último caso ocurre, por ejemplo, con las sustancias no persistentes, que tienen una tiempo de vida media corta, es decir, se eliminan por la orina en algunas horas o en pocos días.

Los estudios de biomonitorización humana no facilitan por sí solos la información sobre las fuentes/rutas (aire, agua, alimentos, cosméticos…) y las vías (inhalación, ingestión, contacto dérmico) de exposición a las sustancias químicas, pero proporcionan información integrada de la cantidad total que ha entrado en el cuerpo a través de todas las rutas y vías, incluso de las no identificadas. En muchos casos, la exposición a un contaminante proviene de múltiples fuentes/rutas (p. ej. plaguicidas en aguas, alimentos y aire), y se incorpora al cuerpo por diversas vías

Figura 4.1. Ámbitos de la monitorización ambiental, biomonitorización humana y estudios epidemiológicos.

47

(p. ej. parabenos por ingestión de alimentos y contacto dérmico por uso de cosméticos). Para conocer las fuentes, rutas y vías es necesario combinar la biomonitorización humana con la monitorización ambiental (medida de contaminantes en compartimentos ambientales como agua, alimentos o aire), aunque los cuestionarios empleados en los estudios de biomonitorización pueden tambien contribuir a ese conocimiento.

4.1 Biomarcadores de exposición

La Organización Mundial de la Salud define un biomarcador como “la medida de un compuesto, sus metabolitos o el producto de su inte-racción con una molécula o célula en el cuerpo humano”. La mayoría de los compuestos orgánicos se metabolizan en el cuerpo en uno o más metabolitos, y su exposición suele evaluarse mediante la medida de los mismos. Sin embargo, algunas sustancias pueden excretarse sin sufrir transformación química y su biomarcador de exposición es la propia sustancia (parent compound). Los elementos pueden excretarse en distintas formas químicas, aunque en general el biomarcador de ex-posición es la concentración total del mismo, si bien en casos como el Hg o el As su especiación proporciona información más precisa para evaluar el impacto de la exposición.

Los biomarcadores pueden ser específicos de la sustancia en estudio, comunes a varios compuestos, o bien genéricos de una familia de com-puestos. La figura 4.2 ilustra el concepto de biomarcador específico y genérico para el caso de los metabolitos del plaguicida clorpirifos. La figura 4.3 muestra el metabolito específico del dietil ftalato.

En ocasiones los metabolitos que se excretan en orina se forman tam-bién en el medio ambiente (productos de transformación), por lo que su presencia en orina no necesariamente indica una exposición al com-puesto químico inicial, sino que puede producirse la exposición directa al producto de transformación (p. ej. los metabolitos/productos de transformación de algunos plaguicidas organosfosforados).

Por otro lado, muchos metabolitos se excretan en orina en su forma libre o conjugada (fase 2 del metabolismo), como es el caso de los parabenos (Figura 4.4). Esto comporta la necesidad de realizar un paso de hidrólisis enzimática si se pretende determinar el metabolito total excretado (libre más conjugado).

48

Consideraciones sobre la interpretación de los resultados 4.1 Biomarcadores de exposición

[1] L.L. Aylward et al., 2013. Evaluation of biomonitoring data from CDC National Exposure Report in a risk assessment context: per-spectives across chemi-cals. Environmental Health Perspectives. 121; 287-294.

Son distintos los factores que contribuyen a la concentración de una sustancia química en una muestra biológica: i) la cantidad que entra en el cuerpo por todas las vías de exposición; ii) las velocidades de absorción; iii) la distribución entre los diferentes tejidos del cuerpo; iv) el metabolismo; y v) la excreción de la sustancia o de sus metabolitos. Estos procesos (toxicocinética) dependen tanto de las características físico-químicas de las sustancias como de las características y hábitos del individuo expuesto (edad, dieta, estado de salud).

4.2 Evaluación del riesgo

Aunque los estudios de biomonitorización humana no evalúan per se los impactos en la salud, pueden utilizarse en un contexto de evaluación del riesgo [1]. En ese contexto cabe definir los términos Peligro (sustancias químicas objeto de estudio), Exposición (contacto del peligro con el cuerpo a través de las diferentes vías) y Riesgo (probabilidad de que se produzca un impacto negativo en la salud que puede evaluarse me-diante la comparación de la exposición con valores guía). Un esquema ilustrativo se muestra en la Figura 4.5.

Figura 4.2. Biomarcador específico (TCPY) y genérico (de la familia de los plaguicidas organofosforados) del plaguicida Clorpirifos.

Figura 4.3. Metabolito especifico del Dietil ftalato. Figura 4.4. Forma libre y conjugada del Metil paraben en orina.

49

[2] P. Apel et al., 2017. New HBM values for emerging substan-

ces, inventory of reference and HBM values in force, and

working principles of the German Human Biomonitoring

Commission. International Journal of Hygiene and

Environmental Health. 220;152–166.

[3] J. Angerer et al., 2011. Human biomonitoring assessment

values: Approaches and data requirements. International

Journal of Hygiene and Environmental Health. 214;

348-360.

Para la evaluación del riesgo se utilizan distintos valores guía, algunos basados en salud (derivados de estudios epidemiológicos) y otros de-rivados de estudios toxicológicos realizados en animales de laboratorio o cultivos celulares. Entre estos valores guía cabe destacar los HBM I/II y los Biomonitoring Equivalent (BE) [2].

Los valores guía HBM-I y HBM-II son valores establecidos por la Comisión Alemana de Biomonitorización y se determinan en base a estudios epidemiológicos o se derivan de valores de referencia como la ingesta diaria admisible (IDA) o la ingesta diaria tolerable (IDT). Se establecen para toda la población o para determinados subgrupos (población in-fantil, adultos…). El HBM-I representa la concentración de una sustancia en una matriz biológica humana a la cual y por debajo de la cual no hay riesgo para la salud. Los valores HBM-II describen la concentración de una sustancia en una matriz biológica por encima de la cual pueden apa-recer efectos adversos, tratándose por tanto de un nivel que requiere intervención. Para niveles entre HBM-I y HBM-II no se pueden descartar efectos adversos sobre la salud [3], y podría considerarse como un nivel de alerta. Los “Biomonitoring Equivalents” (BEs) se estiman a partir la IDA, la IDT o la dosis de referencia (DR), teniendo en cuenta los procesos toxicocinéticos que sufre el contaminante en el organismo.

Figura 4.5. Peligro, exposición y riesgo en la evaluación del riesgo.

50

Consideraciones sobre la interpretación de los resultados 4.2 Evaluación del riesgo

[4] S. F. Fernández, O. Pardo, I. Adam-Cervera, L. Montesinos, F. Corpas-Burgos, M. Roca, A. Pastor, M. Vento, M. Cernada,V. Yusà, 2020. Biomonitoring of non-persistent pesticides in urine from lactating mothers: Exposure and risk assess-ment. Science of The Total Environment. 699; 134385.

Para llevar a cabo el análisis del riesgo mediante biomonitorización se calcula el cociente entre las concentraciones en la matriz biológica y el valor guía de referencia en biomonitorización para la matriz seleccionada (BE, HBMI/II), obteniendo como resultado el “hazard quotient” (HQ). Si el HQ es igual o superior a 1 no puede descartarse un riesgo para la salud de la población estudiada.

HQ=Concentración/Valor guía

Por otra parte, existen muchas sustancias que no poseen todavía un valor guía internacionalmente reconocido. Para algunas sustancias, como en el caso de algunos plaguicidas, puede aplicarse la denominada dosime-tría inversa, que calcula la exposición externa a partir de los niveles de los biomarcadores en orina, y compara esta exposición con valores de referencia basados en salud como la IDA [4]. Ver Figura 1.3.

Los estudios de biomonitorización humana van dirigidos a evaluar la exposición de la población y no deberían utilizarse como criterio para el diagnóstico individual, salvo que existan valores guía basados en salud internacionalmente validados y reconocidos.

51

[1]European Commission, 2019. Pesticides database. Food Safety. (Última visita:

16/10/2019).

[2]World Health Organization, 2018. Pesticides. (Última visita:

16/10/2019).

[3]World Health Organization, 2018. Pesticide residues in

food. (Última visita: 16/10/2019).

5. Resultados

La mayoría de los resultados que se exponen han sido pre-viamente publicados en revistas internacionales de alto factor de impacto (JRC). En el presente informe únicamente se incluyen los resultados del análisis descriptico de las concentraciones observadas y la evaluación del riesgo. No se incluyen los resultados de los determinantes de la exposición realizados en cada estudio específico, que pueden consultarse en las correspondientes publicaciones, indicadas en el apartado 7 del presente informe.

5.1 Plaguicidas5.1.1 Introducción

Los plaguicidas son sustancias químicas que se utilizan para proteger los cultivos de insectos, hongos, malas hierbas, etc., durante su produc-ción, almacenamiento y transporte [1,2], o para combatir enfermedades transmitidas por vectores (p. ej. las transmitidas por mosquitos). La

52

Resultados 5.1 Plaguicidas

[4]Rotterdam Convention, 2019. Pesticides. (Última visita: 16/10/2019).

[5]EUROSTAT, 2018. Sales of pesticides in the EU. (Última visita: 10/05/2019).

[6]FAO, 2019. FAOSTAT: Pesticides - Use per area of cropland. (Última visita: 01/08/2019).

[7]K. Kim at al., 2017. Exposure to pesticides and the as-sociated human health effects. Science of the Total Environment. 575; 525–535.

[8]Comisión Europea, 2005. REGLAMENTO (CE) No 396/2005 DEL P ARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO de 23 de febrero de 2005 relativo a los límites máximos de residuos de plaguicidas en alimentos y piensos de origen vegetal y animal y que modifica la Directiva 91/414/CEE del Consejo. (Última visita: 13/07/2020)

[9]A. López et al., 2017. Risk assessment of airborne pesti-cides in a Mediterranean region of Spain. Science of the Total Environment. 574; 724–734.

[10]G.K. Sidhu et al., 2019. Toxicity, monitoring and biode-gradation of organophosphate pesticides: A review. Critical Reviews in Environmental Science and Technology. 49; 1135-1187.

[11]EFSA, 2019. Statement on the available outcomes of the hu-man health assessment in the context of the pesticides peer review of the active substance chlorpyrifos. EFSA Journal 17(8); 5809.

aplicación de plaguicidas en la agricultura permite aumentar la produc-ción de alimentos para poder hacer frente a las necesidades alimentarias derivadas del crecimiento continuo de la población mundial, con pre-visibles aumentos de un 30% en 2050 [3]. Sin embargo, estas sustancias se incorporan a los alimentos, al suelo, al agua y al aire, amenazando la salud humana y el medio ambiente [4]. Además de en las actividades agrícolas, los plaguicidas también se utilizan en el hogar y en lugares públicos, como parques y jardines.

Diferentes tipos de insecticidas como los piretroides (Pyr) y los or-ganofosforados (OP) y distintos herbicidas (Herb) son los principales plaguicidas utilizados en la Unión Europea (UE) [5]. Según Eurostat y la Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación (FAO), España es el país europeo con mayor venta de plaguicidas (casi 80 millones de kg en 2016) y se sitúa en la 12ª posición de toda Europa en cuanto al uso de plaguicidas por superficie, con 3.63 millones de kg de plaguicidas aplicados por hectárea de tierra de cultivo en 2016 [5,6].

Como resultado de este uso tan intenso, la población general está expuesta a los residuos de plaguicidas a través de varias fuentes, vías y rutas. La principal vía de exposición a los plaguicidas es la ingestión de alimentos, principalmente por el consumo de frutas y verduras, y el agua [7]. De hecho, el Reglamento (CE) 396/2005 establece los límites máxi-mos de residuos de plaguicidas en alimentos de origen vegetal y animal, con el fin de garantizar que éstos no constituyan un riesgo inaceptable para la salud de quienes los consumen [8]. No obstante, existen otras vías, como la inhalación y el contacto dérmico, que también pueden desempeñar un papel importante en la exposición a plaguicidas, sobre todo en sectores profesionales [7,9].

Algunos de estos plaguicidas tienen propiedades neurotóxicas y de alteración endocrina y, por tanto, todos los seres vivos pueden verse afectados negativamente por la exposición a estas sustancias [10]. Por ejemplo, el clorpirifos, uno de los insecticidas más utilizados en Europa en los últimos años, ha sido recientemente prohibido y clasificado como tóxico para la reproducción (categoría 1B) por la EFSA [11]. La exposición a plaguicidas puede provocar efectos adversos en los seres humanos dependiendo de la toxicidad y el nivel de exposición [7]. En general, se han relacionado con los siguientes trastornos de la salud: cáncer (p.ej. cáncer de vejiga y colon), problemas respiratorios (p.ej. asma), Parkinson, Alzheimer, trastornos reproductivos (p.ej. infertilidad masculina), entre

53

[12]N.S. Singh et al., 2018. Pesticide Contamination

and Human Health Risk Factor. Modern Age

Environmental Problems and their Remediation. Springer

International Publishing, Cham. 49–68.

[13]J. Liu and E. Schelar, 2012. Pesticide Exposure and Child

Neurodevelopment: Summary and Implications. Workplace

Health Safety. 60; 235–243.

[14]ATSDR, 2003. Toxicological Profile for Pyrethrins and

Pyrethroids. (Última visita: 13/07/2020)

[15]S.J. Garfitt et al., 2002. Exposure to the organophos-

phate diazinon: Data from a hu-man volunteer study with oral and dermal doses. Toxicology

Letters 134; 105–113.

[16]R.J. Nolan et al., 1984. Chlorpyrifos: Pharmacokinetics

in human volunteers. Toxicology and Applied Pharmacology. 73; 8–15.

[17]F.P. Kaloyanova and M.A. El Batawi, 1991. Human Toxicology

of Pesticides. CRC Press.

[18]A. Jing and K. Kannan, 2018. Urinary concentrations and

profiles of organophosphate and pyrethroid pesticide

metabolites and phenoxyacid herbicides in populations in

eight countries. Environment International. 121; 1148–1154.

[19]M. Roca at al., 2014. Biomonitoring exposure

assessment to contempo-rary pesticides in a school

children population of Spain. Environmental Research. 131;

77–85.

otros [12]. Además, la exposición a estas sustancias durante el embarazo y la infancia puede tener efectos negativos en el desarrollo neurológico y cognitivo de los niños/as [13]. Por esta razón, se considera que la po-blación infantil y las mujeres embarazadas son los grupos de población más vulnerables a estas sustancias.

Los OP, Pyr y Herb son plaguicidas no persistentes, es decir, estos com-puestos no se acumulan en el cuerpo, ya que sus metabolitos se excretan totalmente, principalmente a través de la orina, en menos de 72 horas después de la exposición [14–17]. La biomonitorización humana de los plaguicidas no persistentes se lleva a cabo generalmente analizando sus metabolitos (biomarcadores de exposición) en orina para obtener información sobre la exposición reciente a los mismos a través de todas las vías y rutas [18–22]. Los biomarcadores de exposición a estos pro-ductos químicos pueden ser metabolitos inespecíficos (genéricos) o específicos del compuesto parental. Los biomarcadores inespecíficos son los metabolitos comunes a una familia de plaguicidas, y su análisis ofrece una visión de la exposición a una familia o grupo de compuestos. Por el contrario, el análisis de biomarcadores específicos da información sobre la exposición a las sustancias activas específicas de las que derivan [23]. En la Tabla 5.1.1 se muestran los biomarcadores más empleados para la biomonitorización de estos plaguicidas en orina humana, y se señala para cada plaguicida su estatus legal en la Unión Europea.

54

Resultados 5.1 Plaguicidas

Contaminante Biomarcador (Abreviatura) Estructura

PLAGUICIDAS ORGANOFOSFORADOS (OPS)

Diversos plaguicidas organofosforados

Diethyl phosphate (DEP)1

Diethyl thiophosphate (DETP)1

Diethyl dithiophosphate (DEDTP)1

Dimethyl phosphate (DMP)1

Dimethyl thiophosphate (DMTP)1

Dimethyl dithiophosphate (DMDTP)1

Tabla 5.1.1. Biomarcadores de plaguicidas en orina humana.

[20]M. Roca at al., 2014. Comprehensive analytical strategy for biomonitoring of pesticides in urine by liquid chromatography-orbitrap high resolution mass spectrometry. Journal of Chromatography A. 1374; 66–76.

[21]S.F. Fernández at al., 2020. Biomonitoring of non-persistent pesticides in urine from lacta-ting mothers: Exposure and risk assessment. Science of the Total Environment. 699; 134385.

[22]V. Yusa et al., 2015. Analytical methods for human biomoni-toring of pesticides. A review. Analytica Chimica Acta. 891; 15–31.

[23]P.B. Ryan et al., 2007. Using biomarkers to inform cumulative risk assessment. Environmental Health Perspective. 115; 833–840.

55

Contaminante Biomarcador (Abreviatura) Estructura

Chlorpyrifos-ethylb, chlorpyri-fos-methylb, triclopyra

3,5,6-Trichloro-2-pyridinol (TCPY)

Pirimiphos-methyla 2-Diethylamino-6-methyl-4-pyrimidinol (DEAMPY)

Diazinonb 2-Isopropyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidine (IMPY)

Fluorodifenb, methyl-parathi-onb, parathionb, otras sustan-cias no plaguicidas

p-Nitrophenol (PNP)

Fenitrothionb 3-Methyl-4-nitrophenol (MNP)

Dimethoateb Dimethoate (DIMET)

Tabla 5.1.1 (continuación).

56

Resultados 5.1 Plaguicidas

Contaminante Biomarcador (Abreviatura) Estructura

Dimethoateb, omethoateb Omethoate (OMET)

Acephateb Acephate (ACEP)

Acephateb, methamidophosb Methamidophos (METHA)

Coumaphosb 3-Chloro-7-hydroxy-4-methylcoumarin (CMHC)

Malathiona Malathion dicarboxilic acid (MDA)

PIRETROIDES (PYR)

Varios piretroides (inespecífico)

3-Phenoxybenzoic acid (PBA)

Tabla 5.1.1 (continuación).

57

Contaminante Biomarcador (Abreviatura) Estructura

Cyfluthrina,c 4-Fluoro-3-phenoxybenzoic acid (FPBA)

Cyfluthrina,c, cypermethrina,c, permethrinb

2,2-Dichlorovinyl-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxilic acid (DCCA)

Deltamethrina 2,2-Dibromovinyl-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid (DBCA)

HERBICIDAS (HERB)

2,4-Dichlorophenoxyacetic acida

2,4-Dichlorophenoxyacetic acid (2,4-D)

2,4,5-Trichlorophenoxyacetic acidb

2,4,5-Trichlorophenoxyacetic acid (2,4,5-T)

Atrazineb Atrazine mercapturate (ATZM)

Tabla 5.1.1 (continuación).

58

Resultados 5.1 Plaguicidas

Contaminante Biomarcador (Abreviatura) Estructura

Alachlorb Alachlor mercapturate (ALAM)

Metolachlora,e Metolachlor mercapturate (METM)

aAprobado su uso en la UE (hasta agosto 2020); bNo aprobado su uso en la UE; cSolo algunos isómeros están aprobados en la UE.1Dialquilfosfatos (DAPs), marcadores inespecíficos de los plaguicidas organofosforados.

5.1.2 Resultados de la exposición a plaguicidas

En la tabla 5.1.2 se muestran las concentraciones de metabolitos de plaguicidas encontrados en las muestras analizadas en los proyectos CIPAV, BETTERMILK y BIOVAL.

Tabla 5.1.1 (continuación).

59

Tabla 5.1.2. Concentraciones (ng/ml) de los metabolitos de plaguicidas analizados en las muestras de orina de CIPAV, BETTERMILK y BIOVAL.a,b

Proyecto Biomarcador LoQ FD (%) P25 P50 MG P95 Máximo

CIPAV(N=125)

TCPY 0.8 86 1.9 (1.9) 3.8 (3.4) 3.4 (3.4) 13.6 (13.0) 145.0 (124.0)

DEP 0.4 79 1.1 (1.0) 2.4 (2.3) 1.8 (1.8) 7.7 (10.6) 73.2 (58.0)

IMPY 1.2 57 <LoQ 8 (5) 3 (3) 26 (38) 138 (150)

PNP 0.8 53 <LoQ 0.8 (0.9) 1.0 (1.0) 4.2 (4.1) 14.6 (14.0)

DEAMPY 0.2 48 <LoQ <LoQ 0.5 (0.5) 6.7 (7.6) 59.5 (100.3)

DMTP 0.4 39 <LoQ <LoQ <LoQ 22 (24) 130 (139)

DETP 0.4 36 <LoQ <LoQ <LoQ 8 (7) 44 (36)

DCCA (isómero trans) 0.4 26 <LoQ <LoQ <LoQ 5 (4) 89 (83)

DBCA 0.8 23 <LoQ <LoQ <LoQ 4 (4) 6 (9)

PBA 0.8 23 <LoQ <LoQ <LoQ 12 (12) 69 (64)

DMP 1.6 18 <LoQ <LoQ <LoQ 22 (25) 250 (417)

DCCA (isómero cis) 0.4 10 <LoQ <LoQ <LoQ 1.1 (1.3) 14.0 (13.2)

DMDTP 0.4 9 <LoQ <LoQ <LoQ 4 (5) 56 (29)

2,4-D 0.4 9 <LoQ <LoQ <LoQ 0.5 (0.4) 1.3 (2.3)

AlaM 1.6 5 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 10 (14)

DEDTP 0.4 0 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ

AtzM 0.2 0 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ

MetM 1.6 0 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ

2,4,5-T 1.6 0 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ

FPBA 0.2 0 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ

METHA NA NA NA NA NA NA NA

MDA NA NA NA NA NA NA NA

MNP NA NA NA NA NA NA NA

60

Resultados 5.1 Plaguicidas

Tabla 5.1.2 (continuación).

Proyecto Biomarcador LoQ FD (%) P25 P50 MG P95 Máximo

CIPAV(continua-ción)

DIMET NA NA NA NA NA NA NA

OMET NA NA NA NA NA NA NA

CHMC NA NA NA NA NA NA NA

ACEP NA NA NA NA NA NA NA

BETTERMILK(N=116)

TCPY 0.25 85 0.8 (0.7) 2.0 (2.0) 1.5 (1.5) 7.9 (7.5) 16.8 (18.8)

DEP 0.5 91 1.2 (1.9) 1.9 (2.1) 1.9 (1.9) 6.7 (7.1) 13.2 (15.7)

IMPY 0.25 23 <LoQ <LoQ <LoQ 1.5 (1.4) 4.7 (5.8)

PNP 0.5 84 0.4 (0.4) 0.9 (0.9) 0.8 (0.8) 5.4 (3.4) 23.9 (22.6)

DEAMPY 0.25 13 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 2.6 (4.1)

DMTP 0.5 47 <LoQ <LoQ <LoQ 4 (4) 10 (9)

DETP 0.5 51 <LoQ 0.5 (0.5) 0.6 (0.6) 5.2 (6.0) 12.6 (24.1)

DCCA (isómeros trans + cis) 1.25 4 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 9 (7)

DBCA 2.5 13 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 11 (10)

PBA 0.5 65 <LoQ 1.7 (1.5) 1.4 (1.4) 18.8 (22.8) 72.7 (51.8)

DMP 0.5 65 <LoQ 1.2 (1.0) 0.9 (0.9) 3.3 (3.7) 14.7 (6.3)

DMDTP 0.5 22 <LoQ <LoQ <LoQ 1.8 (2.0) 4.2 (7.2)

2,4-D 0.5 22 <LoQ <LoQ <LoQ 0.9 (1.0) 2.0 (1.4)

AlaM 0.25 18 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 1.1 (0.8)

DEDTP 0.5 3 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 0.5 (0.5)

AtzM 0.25 4 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 0.5 (0.5)

MetM 0.25 3 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 9 (6)

2,4,5-T 0.5 0 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ

FPBA 0.5 3 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 3 (2)

METHA 0.25 28 <LoQ <LoQ <LoQ 0.9 (1.2) 5.1 (3.3)

MDA 0.5 15 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 12 (6)

61

Tabla 5.1.2 (continuación).

Proyecto Biomarcador LoQ FD (%) P25 P50 MG P95 Máximo

BETTERMILK (continua-ción)

MNP 0.25 22 <LoQ <LoQ <LoQ 2.2 (2.1) 11.6 (8.3)

DIMET 0.25 8 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 6 (4)

OMET 0.25 9 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 1.6 (1.5)

CHMC 0.25 7 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 1.8 (2.6)

ACEP 0.25 2 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 20 (15)

BIOVAL(N=568)

TCPY 0.5 74 <LoQ 1.1 (1.2) 1.2 (1.2) 11.1 (13.0) 102.2 (91.7)

DEP 0.5 92 0.9 (0.9) 1.5 (1.5) 1.5 (1.6) 5.9 (7.8) 21.4 (55.1)

IMPY 0.25 9 <LoQ <LoQ <LoQ 0.7 (0.8) 7.0 (11.7)

PNP 0.25 85 0.5 (0.6) 1.3 (1.3) 1.0 (1.1) 5.2 (5.0) 11.8 (15.9)

DEAMPY 0.25 37 <LoQ <LoQ <LoQ 4 (4) 50 (59)

DMTP 0.5 33 <LoQ <LoQ <LoQ 15 (16) 219 (179)

DETP 0.5 21 <LoQ <LoQ <LoQ 4 (3) 114 (122)

DCCA (isómeros trans + cis) 5 20 <LoQ <LoQ <LoQ 47 (46) 256 (338)

DBCA 1.25 14 <LoQ <LoQ <LoQ 6 (7) 219 (242)

PBA 0.5 79 0.6 (0.7) 1.6 (1.6) 1.5 (1.6) 11.6 (11.7) 130.3 (127.7)

DMP 0.5 65 <LoQ 0.9 (1.0) 0.9 (1.0) 12.9 (14.5) 81.8 (74.1)

DMDTP 0.5 27 <LoQ <LoQ <LoQ 2 (3) 181 (257)

2,4-D 0.25 35 <LoQ <LoQ <LoQ 1.3 (1.3) 12.4 (9.5)

AlaM 0.125 4 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 1.1 (1.0)

DEDTP 0.5 3 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 1.5 (1.4)

AtzM 0.25 4 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 0.8 (1.5)

MetM 0.125 3 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 1.4 (2.0)

2,4,5-T 0.125 0.2 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 0.3 (0.6)

FPBA 0.125 4 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 2 (3)

62

Resultados 5.1 Plaguicidas

Tabla 5.1.2 (continuación).

Proyecto Biomarcador LoQ FD (%) P25 P50 MG P95 Máximo

BIOVAL(continua-ción)

METHA 0.125 27 <LoQ <LoQ <LoQ 0.8 (0.8) 4 (3)

MDA 1.25 7 <LoQ <LoQ <LoQ 1.4 (1.6) 12.4 (10.5)

MNP 0.25 7 <LoQ <LoQ <LoQ 0.5 (0.6) 11.6 (28.7)

DIMET 0.25 3 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 3 (4)

OMET 0.25 2 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 3 (3)

CHMC 0.5 1 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 1.5 (1.2)

ACEP 0.5 1 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 1.6 (1.7)

n = número de muestras analizadas; LoQ = límite de cuantificación; FD = frecuencia de detección; P25 = percentil 25; P50 = percentil 50; MG= media geométrica; P95 = percentil 95; NA = no analizado.aAlgunos parámetros no fueron calculados debido a la baja FD de algunos metabolitos. bLos valores entre paréntesis son los niveles ajustados por creatinina (µg/g Cre).

En general, los metabolitos más frecuentemente detectados fueron el DEP, con frecuencias de detección (FD) entre 79 – 92%; TCPY, con FD entre 74 – 85%; y el PNP, con FD entre 53 – 85%; todos ellos metabolitos de plaguicidas OPs. En el caso del proyecto CIPAV, destaca también la alta FD de los metabolitos específicos IMPY (57%) y DEAMPY (48%). Por el contrario, en BETTERMILK y BIOVAL destacan los metabolitos DMP (metabolito inespecífico de OPs) y PBA (metabolito inespecífico de Pyr), con FD superiores al 60%. El resto de los compuestos se detectaron con frecuencias muy bajas (<40%), o no se detectaron en ninguna muestra. Este fue el caso del metabolito piretroide FPBA y de la mayoría de los herbicidas analizados.

En un 60% de las madres se detectaron entre 3 y 5 plaguicidas. En la po-blación infantil de BIOVAL, un 85 % tenían 5 o más plaguicidas en su orina.

En lo referente a las concentraciones observadas, las medias geométricas (MG) más altas se obtuvieron para el TCPY (3.4 ng/ml) y el IMPY (3.3 ng/ml) en el caso del CIPAV; el DEP (1.9 ng/ml) y el TCPY (1.5 ng/ml), en las madres de BETTERMILK; y el DEP (1.5 ng/ml) y el PBA (1.5 ng/ml) en el caso de BIOVAL. En general, los niveles máximos más altos detectados en las muestras de orina fueron el DMP (250 ng/ml) en CIPAV, el PBA (72.7 ng/ml) en BETTERMILK, y el DCCA (256 ng/ml) en BIOVAL.

63

5.1.3 Evaluación del riesgo

Para los plaguicidas no existen actualmente BE o HBM I/II en orina. Para realizar la evaluación del riesgo se recurre a la dosimetría inversa, cal-culando la exposición externa a partir de las concentraciones en orina. Se estimó la ingesta de los plaguicidas empleando las concentraciones de sus biomarcadores en orina mediante la siguiente ecuación [24]:

donde EDI es la ingesta diaria estimada del plaguicida (µg/kg-día), CU la concentración del biomarcador en orina (MG y P95 en µmol/l), V24h el volumen urinario total excretado en 24 horas (0.66 l para la población infantil de BIOVAL y 1.6 l para las mujeres de BETTERMILK) [25], MWP el peso molecular del plaguicida (g/mol), FUE el factor de excreción urinaria del plaguicida (entre 0.30 y 0.90, dependiendo del plaguicida), y BW el peso corporal medio de la población estudiada (33 kg para los niños y niñas de BIOVAL y 60 kg para las mujeres en BETTERMILK).

La EDI se estimó sólo para los biomarcadores detectados con una frecuencia superior al 40%, teniendo en cuenta que se sumaron las concentraciones de metabolitos procedentes de un mismo plaguicida o familia de plaguicidas, evaluándose así conjuntamente. Por lo tanto, se calcularon las EDI para el clorpirifos-etil, paratión y dimetoato y la familia de piretroides, suponiendo que sus metabolitos urinarios (TCPY y ∑DEPs, PNP, ∑DMPs, y PBA, respectivamente) procedían únicamente de la ingesta oral de estos compuestos.

La selección del compuesto parental para aquellos metabolitos que pueden provenir de varios plaguicidas se basó en los siguientes criterios:

a) Elegir primero las sustancias activas aprobadas por el Reglamento (CE) Nº 1107/2009.

b) Seleccionar las que presentan un valor de referencia toxicológico más bajo.

Una vez calculadas las EDI, se aplicaron dos estrategias diferentes para llevar a cabo la evaluación de riesgos: i) basada en el mecanismo de acción (MoA) de los plaguicidas [24]; y ii) basada en los grupos de

EDI =

[24]I. Katsikantami et al., 2019. Estimation of daily intake

and risk assessment of or-ganophosphorus pesticides

based on biomonitoring data – The internal exposure

approach. Food and Chemical Toxicology. 123; 57–71.

[25] L.L. Aylward et al., 2011. Biomonitoring Equivalents

for deltamethrin. Regulatory Toxicology and Pharmacology.

60; 189–199.

64

Resultados 5.1 Plaguicidas

[26] EFSA, 2019. Cumulative dietary exposure assessment of pesticides that have acute effects on the nervous system using SAS® software. EFSA Journal. 17(9); 5764.

[27] EFSA, 2019. Establishment of cumulative assessment groups of pesticides for their effects on the nervous system. EFSA Journal. 17(9); 5800.

evaluación acumulada (CAG), propuestos recientemente por la EFSA [26,27]. La evaluación del riesgo sólo se llevó a cabo en los proyectos BETTERMILK y BIOVAL, por tanto, sólo se van a mostrar los resultados obtenidos en los mismos.

5.1.3.1 Evaluación de riesgos basada en los MoA

En este enfoque, la EDI de cada plaguicida se compara con su ingesta diaria admisible (ADI), como valor de referencia toxicológica, a fin de obtener un coeficiente de riesgo (HQ) como se indica en la siguiente ecuación:

Si el HQ de un plaguicida es inferior a 1, no hay riesgo de exposición a ese plaguicida. Los HQ de los plaguicidas con el mismo MoA pueden sumarse para obtener un índice de peligro (HI), que se utiliza para evaluar el riesgo acumulado de exposición a un grupo particular de plaguicidas. Un HI inferior a 1 en una determinada familia de plaguicidas significa que hay un bajo riesgo para la salud humana debido a la exposición a esos plaguicidas. Para calcular el HI se utilizó la siguiente ecuación:

HIMoA = ∑HQi

Por lo tanto, en el contexto del estudio, la exposición a los OP, Pyr y Herb tienen que ser evaluados por separado, ya que tienen diferente MoA [27]. En este método, no se tiene en cuenta las sinergias entre las diferentes familias de plaguicidas, lo que puede llevar a una subestima-ción del riesgo. En las figuras 5.1.1 y 5.1.2 se representan los resultados de evaluación del riesgo basado en el MoA, obtenidos para los proyectos BETTERMILK y BIOVAL.

EDIi

ADIi

HQi =

65

Figura 5.1.2 Índices de peligrosidad (HI) para los plaguicidas organofosforados estudiados en BIOVAL y BETTERMILK. MG: media geométrica. P95: percentil 95.

Tal y como se representa en la Figura 5.1.1, los valores más bajos de los coeficientes de riesgo (HQ) se obtuvieron para el chlorpyrifos-ethyl (entre 0.01 – 0.08), y los HQ más elevados para los piretroides (entre 0.03 – 0.65). En cuanto a los índices de peligro (HI) calculados para la expo-sición a OPs (suma del HQ para el chlorpyrifos-ethyl y dimethotate), en

Figura 5.1.1. Coeficientes de riesgo (HQ) para los plaguicidas estudiados en BIOVAL y BETTERMILK. MG: media geométrica. P95: percentil 95. Entre paréntesis los metabolitos asignados a cada uno de los plaguicidas.

66

Resultados 5.1 Plaguicidas

[26] EFSA, op.cit., 2019.

[27] EFSA, op.cit., 2019.

todos los casos se obtuvo un HI menor a 1. Sin embargo, cabe destacar que los niños y niñas de BIOVAL presentan valores mucho más altos cuando consideramos el P95: 0.69 (BIOVAL) vs 0.33 (BETTERMILK). Esto es debido a que la carga corporal es mayor en el caso de la población infantil, ya que presentan un consumo de alimentos y agua por kg de peso corporal superior a las personas adultas.

A la vista de los HQ y HI obtenidos, es razonable afirmar que no se aprecia un riesgo significativo para la salud derivado de la exposición a los plaguicidas analizados en las poblaciones estudiadas.

5.1.3.2 Evaluación del riesgo basada en los CAGs

Esta evaluación del riesgo se realizó solo con los resultados del programa BIOVAL, adaptando el método propuesto por la EFSA para evaluar la exposición acumulada a plaguicidas que afectan al sistema nervioso [26,27]. En consecuencia, se calculó la exposición estimada para dos CAGs: los plaguicidas que causan alteraciones funcionales de la divi-sión motora del sistema nervioso (CAG-motor) y los plaguicidas que provocan la inhibición de la acetilcolinesterasa cerebral y/o eritrocitaria (AChE) (CAG-AChE), suponiendo que las sustancias de un mismo CAG combinan sus efectos por adición. En primer lugar, se comparó la EDI de cada plaguicida con su “nivel sin efecto adverso observado” (NOAEL) por exposición aguda, obteniendo el margen de exposición individual (MOEi) para cada sustancia activa y CAG mediante la siguiente ecuación:

El riesgo acumulado se evaluó utilizando el margen total de exposición (MOET), obtenido mediante la suma de la inversa de los MOEs. Un MOET superior a 100 indica que no existe un riesgo para los seres humanos por la exposición a esa mezcla de plaguicidas. El MOET se calcula aplicando la siguiente ecuación:

Los resultados para la evaluación del riesgo basada en los CAGs (motor y AChE) del programa BIOVAL se muestran en la figura 5.1.3.

NOAELi,CAG

EDIi

MOEi,CAG =

67

Los MOETs para el grupo CAG-motor se calcularon teniendo en cuenta los MOE para chlorpyrifos-ethyl, dimethoate y Pyr; mientras que los MOETs para el grupo CAG-AChE se estimaron teniendo en cuenta sólo los MOE para chlorpyrifos-ethyl y el dimethoate, ya que los Pyr no afectan a la AChE. Los MOET calculados oscilaban entre 296 (CAG-Motor en P95) y 2241 (CAG-Motor en MG). El clorpyrifos-ethyl es el contribuyente más significativo del MOET-AChE, y los Pyr los más significativos del MOET- Motor, (82% y 95%, respectivamente). Sin embargo, en ninguno de los casos se obtuvieron valores inferiores a 100.

En resumen, se llegó a conclusiones similares con ambos enfoques de la evaluación del riesgo, dado que no se encontró ningún riesgo signifi-cativo para la población utilizando las dos estrategias. Todos los HQ y los HIs fueron < 1, y los MOETs > 100. Sin embargo, estos resultados deben interpretarse con cautela, habida cuenta del número de plaguicidas determinados en la biomonitorización. Sería recomendable, a medida que se conozcan los biomarcadores de otros plaguicidas de amplio uso, realizar un análisis más exhaustivo (mayor número de plaguicidas) con el objetivo de obtener estimaciones más precisas del riesgo acumulado.

Figura 5.1.3. MOETs obtenidos para los plaguicidas analizados en el programa BIOVAL. MG: media geométrica. P95: percentil 95.

68

Resultados 5.2 Metales

[1] V. Yusà and O. Pardo, 2015. Chapter Human risk assessment and regulatory framework for min-erals in food. Handbook of Mineral Elements in Food. John Wiley & Sons, Ltd.

[2] Casaret & Doull’s, 2013. Toxicology. The basic science of poisons. Mc Graw Hill.

[3] R. Pérez et al., 2018. Influence of diet in urinary levels of metals in a biomonitoring study of a child population of the Valencian re-gion (Spain). Science of the Total Environment. 61; 1647–1657.

[4] G.Q. Chen at al., 2016. An over-view of mercury emissions by global fuel combustion: the impact of international trade. Renewable and Sustainable Energy Reviews. 65; 345-355.

[5] S. Marín et al., 2017. Dietary exposure to trace elements and health risk assessment in the region of Valencia, Spain: a total diet study. Food Additives and Contaminants. 34; 228-240.

[6] V. Yusà et al., 2017. Biomonitoring of mercury in hair of breastfeeding mothers living in the Valencian Region (Spain). Levels and predictors of exposure. Chemosphere. 187; 106-113.

[7] M.A. McDowell et al., 2004. Hair mercury levels in U.S. children and women of childbearing age: ref-erence range data from NHANES 1999-2000. Environmental Health Perspective. 112 (11); 1165-1171.

5.2 Metales5.2.1 Introducción

Los metales forman parte de la corteza terrestre, por lo que de modo natural están presentes en diferentes concentraciones en el medio am-biente. Sin embargo, la actividad humana (minería, industria, aplicaciones tecnológicas) incrementa su presencia en compartimentos ambientales como el suelo, el agua o el aire, desde los que pueden introducirse en la cadena alimentaria. La población general está crónicamente expuesta a concentraciones bajas de metales a través de los alimentos, el agua y otras matrices ambientales. La dieta es la principal ruta de exposición a los metales y metaloides tóxicos más relevantes como el As, Be, Cd, Cr (VI), Pb, Hg, y también a los metales que presentan una menor toxici-dad como el Sb, Ba, Tl, Sn o U. Por otro lado, la ingesta de los elementos esenciales traza como Co, Cu, Fe, Mn, Mo, Ni, Se, Cr (III), Zn y V puede ocasionar impactos negativos en la salud si se sobrepasan las ingestas máximas recomendadas [1] o existe un déficit nutricional. La toxicidad de muchos metales es bien conocida. Algunos son neurotóxicos (Pb, Hg), mientras que otros son cancerígenos para los humanos (As, Cd) [2]. En los últimos años se ha evidenciado un incremento de la susceptibilidad a distintas enfermedades como la diabetes, enfermedades cardiovascu-lares, cáncer etc., tras prolongadas exposiciones a elementos traza [2, 3].

Entre los metales tóxicos sobre los que existe una mayor preocupación en salud pública está el Hg. Puede encontrarse en su forma elemental y como compuestos inorgánicos y orgánicos [4], siendo el compuesto orgánico más común y tóxico el metil mercurio (MeHg). Las fuentes na-turales de Hg incluyen la actividad volcánica y la erosión de los depósitos de mercurio. Los microorganismos presentes en el medio ambiente (p. ej. en los sedimentos marinos) metabolizan el mercurio inorgánico produ-ciendo MeHg, la especie más tóxica, que se bioacumula y biomagnifica en la cadena alimentaria. Las fuentes antropogénicas de Hg incluyen la minería, la combustión de carbón o la producción de cemento.

La exposición a MeHg de la población general se debe básicamente a la ingesta de pescados contaminados [5], especialmente pescado azul de gran tamaño (pez espada, atún), y sus niveles internos se miden en sangre y pelo. El MeHg representa más del 80-90% del Hg total presente en el pelo, por lo que la medida de Hg total en pelo se utiliza frecuen-temente como biomarcador para evaluar la exposición a MeHg [6, 7]. La exposición a Hg elemental e inorgánico se produce principalmente mediante inhalación de vapores de Hg elemental y por las amalgamas

69

[8] WHO, 2015. Human Biomonitoring: Facts and

Figures. WHO, Regional Office for Europe, Copenhagen.

Denmark.

[9] IARC, 2009. A review of human carcinogens. Part C: Arsenic, Metals, Fibres, and

Dusts. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic

Risks to Humans.

[10] EFSA, 2014. Dietary expo-sure to inorganic arsenic in the

European population. EFSA Journal. 12(3); 3597.

[11] V. Yusà et al., 2018. Exposure and risk assessment to arsenic

species in Spanish children using biomonitoring. Science

of the Total Environment. 628-629; 302-309.

[12] L., Järup and A. Åkesson, 2009. Current status of cad-

mium as an environmental health problem. Toxicology and Applied Pharmacology.

238; 201–208.

dentales [8]. El Hg en orina refleja principalmente la exposición a Hg inorgánico (menos tóxico) [6].

Otro elemento tóxico relevante es el metaloide As, presente en multitud de minerales y ampliamente distribuido en la corteza terrestre. Distintas actividades humanas como la minería o la combustión de combustibles fósiles pueden incrementar su presencia natural. Sus formas inorgáni-cas (iAs), arsenito (As III) y arsenato (As V), son las más tóxicas, y han sido clasificadas como carcinógenas para humanos por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) [9]. La principal fuente de exposición a As en la población general son los alimentos, principalmente pescados y mariscos, donde el As está presente en forma orgánica (menos tóxica), principalmente como arsenobetaína (AsB) y también en sus formas metiladas como los ácidos monometil arsénico (MMA) y dimetilarsénico (DMA) [10].

La evaluación del riesgo a As a través de la dieta se ha establecido para sus formas inorgánicas (más tóxicas). En general, en Europa, los alimentos que más contribuyen a la ingesta de iAs son el trigo, el arroz, la leche y los productos lácteos, mientras que el agua de consumo representa aproximadamente el 8% de la ingesta de iAs [10]. El iAs ingerido se me-taboliza y excreta rápidamente en orina (40-60 % del arsenico ingerido) en distintas formas químicas, con una vida media de pocas horas a dos días, y principalmente como arsenitos, arsenatos, MMA y DMA. Las especies de As urinario (USAs) se definen como la suma del iAs, DMA y MMA. Las USAs son utilizadas comúnmente como biomarcadores de la exposición reciente a iAs [11].

Como los anteriores metales, el Cd está presente de forma natural en la corteza terrestre, asociado a minerales que contienen Zn, Pb o Cu. Es un metal ampliamente utilizado en la fabricación de baterías y en la industria de pigmentos y plásticos. Es nefrotóxico, y la IARC lo clasifica como cancerígeno para humanos (grupo 1). La principal vía de exposición para los no fumadores es la dieta, fundamentalmente los cereales. El Cd urinario es un biomarcador de exposición crónica, y está directamente correlacionado con las concentraciones de Cd acumulado en la corteza renal, donde tiene una vida media de entre 10 - 30 años [12,9]. La Comisión Alemana de Biomonitorización ha definido valores guía basados en salud para los niveles de cadmio en orina para adultos y niños.

70

Resultados 5.2 Metales

[13] C. Schultz et al., 2011. Update of the reference and HBM values derived by the German Human Biomonitoring Commission. International Journal of Hygiene and Environmental Health. 215; 26-35.

[14] J. Dai et al., 2019. Effect of thallium exposure and its in-teraction with smoking on lung function decline: A prospec-tive cohort study. Environment International. 127; 181-189.

[15] A.L.J. Peter and T. Viraraghavan, 2005. Thallium: a review of public health and environmental concerns. Environment International. 31; 493 – 501.

[16] IOM, 2000. Dietary Reference Intakes for Vitamin C, Vitamin E, Selenium and Carotenoids. National Academy Press.

[17] G.F. Combs, 2015. Biomarkers of Selenium Status. Nutrients. 7; 2209-2236.

Otro elemento para el cual se han establecido valores guía internacio-nales (BE, HBM-I/II) [13], y por lo tanto permite poner los datos de la biomonitorización en un contexto de evaluación del riesgo, es el Talio (Tl). Se utiliza en pequeñas cantidades en la industria electrónica. Su presencia en el medio ambiente se debe a la emisión desde industrias que queman carbón y fundiciones. La principal fuente de exposición al Tl es la dieta, fundamentalmente el pescado y los mariscos. Para los fumadores, la inhalación también es una fuente relevante de exposi-ción. Su toxicidad en las bajas concentraciones presentes en el medio ambiente o detectados por biomonitorización humana no es conocida. Tiene una vida media en la sangre de varios días, y su eliminación se produce lentamente a través de la orina y las heces. Los niveles de Tl en orina reflejan una exposición reciente [14, 15].

Junto a la evaluación del riesgo de los tres elementos tóxicos (Hg, As, Cd) y el menos tóxico (Tl), se ha evaluado también la exposición y el riesgo de los elementos esenciales Se y Mo.

El Se está ampliamente distribuido en la corteza terrestre en distintas formas inorgánicas. La minería y la industria metalúrgica son las princi-pales actividades humanas emisoras de Se al medio ambiente. Tiene un uso amplio en distintos productos eléctricos y electrónicos. La principal ingesta de Se procede del consumo de alimentos. Se trata de un elemento esencial, que forma parte de distintas proteínas y enzimas del cuerpo, sin embargo, como ocurre en general con otros elementos esenciales, puede ser perjudicial cuando se superan las dosis diarias recomendadas. El requerimiento promedio estimado del Se que ase-gura la adecuación nutricional se ha establecido en 45 µg/día [16]. Sin embargo, ingestas superiores al nivel de ingesta superior (UL) fijado en 400 µg/día, pueden ser tóxico (selenosis). El Se total en la orina es un biomarcador de exposición apropiado que indica exposición a corto y largo plazo, y puede reflejar cambios transitorios en la exposición. Sin embargo, mientras el Se urinario refleja la porción de Se absorbido que no se retiene, el Se en sangre es más indicado para determinar la proporción de Se que se absorbe y retiene [16, 17]

El Mo es un elemento traza esencial presente de forma natural en cor-teza terrestre, en combinación con otros elementos. Su emisión al medio ambiente se produce tanto por procesos naturales (erosión) como antropogénicos (minería, procesos industriales). Su principal uso se centra en la industria metalúrgica. Como el resto de los elementos mencionados anteriormente, su principal vía de exposición es la dieta.

71

[18] IOM, 2001. Dietary Reference Intakes for Vitamin

A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine,

Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and

Zinc. National Academy Press.

[19] J.R. Turnlund and W.R. Keyes, 2004. Plasma molybde-

num reflects dietary molyb-denum intake. The Journal of

Nutritional Biochemistry. 15(2); 90-95.

[20] Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives,

2004. Evaluation of certain food additives and contami-

nants (Sixty-first report). WHO Technical Report Series, No.

922.

[21] ATSDR, 2007. Toxicological profile for arsenic. Atlanta, GA:

Division of Toxicology.

[22] M. Vahter et al., 2002. Metals and women’s health.

Environmental Research. 88 (3); 145–155.

[23] IARC, 2016. International Agency for Research on

Cancer. Agents classified by the IARC Monographs.

El requerimiento promedio estimado es de 0.034 mg/día (adecuación nutricional). Asimismo, se ha establecido un UL de 2 mg/día para pro-teger contra su toxicidad. Entre el 60-90% del Mo ingerido se excreta por la orina, siendo el Mo urinario un buen biomarcador de exposición reciente, que presenta una vida media inferior a 12 h [18, 19].

Además de los elementos señalados, se han determinado hasta 20 elementos traza, incluyendo los esenciales como el Cu, Co, Mn, V, Zn, y otros tóxicos como el Ba, Be, Pt, Cs, Ni, Th o U. Las concentraciones de estos elementos se han analizado en orina y leche materna. La presencia de metales tóxicos como el Hg, As, Cd o el Pb en la leche humana puede suponer un riesgo para los lactantes [20-23].

5.2.2 Resultados de la exposición a metales5.2.2.1 Hg en pelo

Como se ha señalado anteriormente, el Hg en pelo se encuentra fun-damentalmente, como MeHg, que es la especie química más tóxica de este elemento. Los niveles de Hg en pelo de las madres lactantes participantes en el proyecto BETTERMILK, así como en los niños y niñas participantes del proyecto BIOVAL, se muestran en la tabla 5.2.1.

La frecuencia de detección fue del 100% en las dos poblaciones estu-diadas. En las madres lactantes la concentración de Hg osciló entre 0.07 y 6.9 µg/g obteniendo una media geométrica (MG) de 1.2 µg/g. Cabe destacar, que este valor promedio fue seis veces superior respecto a la exposición media de madres de otros 17 países europeos (0.225 µg/g) (Figura 5.2.1).

Para la población infantil, las concentraciones de Hg en pelo se encon-traron en el rango de 0.03 y 8.7 µg/g, con una media geométrica de 0.8 µg/g. En esta población la media hallada fue cinco veces más elevada que la concentración media descrita en niños y niñas pertenecientes a 17 países europeos (0.145 µg/g) (Figura 5.2.1).

72

Resultados 5.2 Metales

Proyecto n LoQ FD (%) P25 P50 MG P95 Máximo

BETTERMILK 120 0.01 100 0.9 1.5 1.2 2.6 6.9

BIOVAL 661 0.01 100 0.4 1.2 0.8 3.2 8.7

Figura 5.2.1. Concentraciones promedio (µg/g) de Hg en pelo en población infantil (BIOVAL) y madres (BETTERMILK) compa-rados con los niveles promedio de 17 paí-ses europeos (proyecto DEMOCOPHES) CV = Comunitat Valenciana.

5.2.2.2 Metales en orina

Los niveles de los elementos estudiados en la orina de la población infantil (CIPAV, BIOVAL) y de la población de madres lactantes (BETTERMILK) se muestran en la tabla 5.2.2.

Tabla 5.2.1. Concentraciones de Hg (µg/g) en pelo de madres lactantes (BETTERMILK) y población infantil (BIOVAL).

73

Proyecto Biomarcador n LoQ FD (%) P25 P50 MG P95 Máximo

CIP

AV

TAs 109 2.50 100 15 (12.4) 72 (59) 34 (28) 257 (211) 926 (762)

AsB 109 2.50 97 6 (5) 49 (40) 15 (12) 217 (178) 636 (523)

DMA 109 2.50 100 6 (5) 10 (8) 8 (7) 20 (16) 43 (35)

MMA 109 2.50 26 <LoQ <LoQ <LoQ 4.5 (3.7) 10.4 (8.5)

iAs 109 2.50 4 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 8.54 (7.02)

Ba 120 0.02 100 1.44 (1.44) 3.89 (2.38) 2.26 (1.86) 6.87 (5.65) 14.30 (14.20)

Be 120 0.01 2 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 0.02 (0.05)

Cd 120 0.01 100 0.13 (0.12) 0.21 (0.21) 0.18 (0.18) 0.45 (0.44) 0.98 (0.94)

Co 120 0.008 100 1.0 (1.1) 1.7 (1.6) 1.4 (1.4) 3.3 (2.9) 6.2 (5.0)

Cs 120 0.005 100 5 (4) 6 (6) 5 (5) 9 (12) 12 (23)

Cu 120 0.06 100 29 (28) 37 (37) 35 (35) 58 (56) 74 (90)

Hg 120 0.03 100 0.4 (0.4) 1.1 (1.1) 0.7 (0.7) 2.9 (2.6) 3.9 (6.2)

Mn 120 0.01 100 0.3 (0.25) 0.7 (0.7) 0.4 (0.4) 1.3 (2.1) 18.7 (15.1)

Mo 120 0.10 100 43 (42) 77 (75) 63 (63) 163 (152) 384 (285)

Ni 120 0.05 100 3 (3) 5 (5) 4 (4) 11 (11) 20 (41)

Pb 120 0.01 100 0.8 (0.8) 1.4 (1.4) 1.2 (1.2) 2.9 (2.9) 5.2 (9.8)

Pt 120 0.004 4 <LoQ <LoQ <LoQ 0.008 (<LoQ) 0.025 (0.034)

Sb 120 0.009 100 0.06 (0.06) 0.11 (0.11) 0.79 (0.76) 0.25 (0.29) 0.35 (0.43)

Se 120 0.07 100 43 (47) 61 (59) 56 (56) 101 (90) 169 (181)

Th 120 0.01 16 0.05 (<LoQ) 0.06 (0.06) <LoQ 0.10 (0.13) 0.29 (0.43)

Tl 120 0.004 100 0.15 (0.14) 0.20 (0.20) 0.18 (0.18) 0.31 (0.37) 0.65 (0.59)

V 120 0.07 100 0.15 (0.15) 0.31 (0.34) 0.23 (0.22) 0.73 (0.97) 1.13 (1.45)

U 120 0.005 79 0.005(0.005) 0.01 (0.01) 0.009 (0.009) 0.04 (0.37) 0.09 (0.07)

Zn 120 0.20 100 410 (428) 585 (551) 525 (515) 1176 (977) 1381 (1291)

Tabla 5.2.2. Niveles de metales en orina (µg/l) en población infantil (CIPAV, BIOVAL) y madres lactantes (BETTERMILK)a

74

Resultados 5.2 Metales

Proyecto Biomarcador n LoQ FD (%) P25 P50 MG P95 Máximo

BETT

ERM

ILK

Al 119 5.0 100 9 (8) 15 (16) 12 (12) 29 (32) 164 (139)

As 119 0.40 100 24 (29) 103 (95) 55 (56) 358 (281) 1256 (1046)

Ba 119 0.02 100 1.2 (1.1) 2.7 (2.6) 1.9 (1.9) 7.3 (7.0) 17.2 (12.9)

Be 119 0.01 32 <LoQ 0.01 (0.01) <LoQ 0.02 (0.03) 0.03 (0.04)

Cd 119 0.01 99 0.3 (0.3) 0.5 (0.5) 0.4 (0.4) 1.1 (0.9) 1.9 (1.7)

Co 119 0.008 100 0.6 (0.6) 1.0 (0.9) 0.8 (0.8) 2.4 (2.1) 4.7 (3.1)

Cs 119 0.005 100 3 (3) 5 (4) 4 (4) 10 (8) 15 (15)

Cu 119 0.06 100 24 (28) 44 (40) 35 (35) 79 (66) 400 (268)

Hg 119 0.03 100 0.5 (0.6) 1.2 (1.2) 0.9 (0.9) 3.0 (2.5) 4.7 (4.2)

Mn 119 0.01 100 0.4 (0.3) 0.6 (0.6) 0.5 (0.5) 1.4 (1.4) 2.4 (3.4)

Mo 119 0.10 100 25 (31) 62 (56) 45 (46) 155 (121) 285 (266)

Ni 119 0.05 100 3 (3) 5 (5) 4 (4) 14 (10) 38 (42)

Pb 119 0.01 99 0.5 (0.6) 1.0 (0.9) 0.8 (0.8) 1.9 (1.6) 3.2 (2.6)

Pt 119 0.004 81 0.007 (0.005) 0.02 (0.02) 0.01 (0.01) 0.07 (0.05) 0.21 (0.11)

Sb 119 0.009 97 0.05 (0.05) 0.12 (0.11) 0.09 (0.09) 0.27 (0.23) 0.55 (0.29)

Se 119 0.07 100 22 (27) 38 (35) 33 (33) 69 (54) 82 (86)

Th 119 0.01 98 0.04 (0.05) 0.17 (0.19) 0.12 (0.12) 0.43 (0.54) 1.12 (0.54)

Tl 119 0.004 100 0.14 (0.17) 0.23 (0.22) 0.21 (0.22) 0.41 (0.41) 0.68 (0.71)

U 119 0.005 100 0.02 (0.02) 0.03 (0.03) 0.02 (0.02) 0.06 (0.07) 0.13 (0.09)

V 119 0.06 79 0.09 (0.10) 0.35 (0.34) 0.21 (0.21) 0.84 (0.89) 1.92 (2.91)

Zn 119 0.2 100 230 (250) 417(389) 347 (348) 848 (705) 1526 (1078)

BIO

VAL

Al 604 5.0 87 7 (7) 33 (36) 15 (15) 94 (114) 1584 (1467)

As 604 0.40 100 14 (15) 74 (76) 33 (34) 231 (279) 2080 (1821)

Ba 604 0.02 100 1.3 (1.5) 2.8 (2.8) 2.1 (2.2) 6.6 (6.4) 21.2 (38.4)

Be 604 0.01 59 <LoQ 0.031 (0.033) 0.016(0.016) 0.11 (0.12) 0.29 (0.36)

Tabla 5.2.2 (continuación).

75

Proyecto Biomarcador n LoQ FD (%) P25 P50 MG P95 Máximo

BIO

VAL

(con

tinua

ción

)

Cd 604 0.01 85 0.04 (0.04) 0.11 (0.11) 0.06 (0.07) 0.29 (0.27) 0.93 (1.03)

Co 604 0.008 100 0.3 (0.4) 0.8 (0.8) 0.6 (0.6) 2.1 (1.8) 13.0 (6.3)

Cs 604 0.005 100 4 (4) 5 (5) 5 (5) 9 (10) 32 (32)

Cu 604 0.06 91 6 (6) 12 (11) 5 (5) 16 (15) 1457 (1276)

Mn 604 0.01 73 0.01 (0.01) 0.37 (0.39) 0.09 (0.09) 1.12 (1.28) 21.7 (18.5)

Mo 604 0.1 100 33 (36) 61 (59) 49 (50) 131 (126) 367 (241)

Ni 604 0.05 100 1.8 (1.9) 2.9 (2.9) 2.5 (2.5) 6.1 (5.8) 26.8 (47.3)

Pb 604 0.01 99 0.6 (0.6) 0.9 (0.9) 0.7 (0.8) 1.9 (1.8) 5.9 (4.6)

Pt 604 0.004 59 <LoQ 0.009 (0.009) 0.005(0.005) 0.03 (0.03) 0.15 (0.13)

Sb 604 0.009 87 0.03 (0.04) 0.09 (0.10) 0.06 (0.06) 0.23 (0.25) 1.04 (1.10)

Se 604 0.06 100 37 (39) 50 (50) 47 (48) 81 (85) 175 (186)

Tl 604 0.004 99 0.13 (0.13) 0.20 (0.21) 0.16 (0.17) 0.38 (0.46) 0.8 (1.21)

Th 604 0.01 65 <LoQ 0.28 (0.29) 0.04(0.04) 1.07 (1.09) 10.8 (9.14)

U 604 0.005 78 0.006(0.007) 0.02 (0.01) 0.01 (0.01) 0.04 (0.04) 0.13 (0.16)

V 604 0.06 97 0.18 (0.17) 0.29 (0.31) 0.24 (0.25) 0.52 (0.70) 4.4 (4.32)

Zn 604 0.20 100 267 (229) 455 (447) 389 (399) 890 (836) 2076 (2682)

LoQ= límite de cuantificación; FD = frecuencia de detección; P25 = percentil 25; P50 = percentil 50; MG = media geométrica; P95 = percentil 95. TAs = Arsénico total; AsB = arsenobetaína; DMA = ácido dimetilarsénico; MMA = ácido monometilarsénico; iAs = Arsénico inorgánico.aLos valores entre paréntesis son los niveles del metal ajustados por creatinina (µg/g Cre).

Como se ha descrito previamente, el Hg en orina refleja la exposición a Hg inorgánico. La media geométrica obtenida en los niños y niñas del CIPAV fue de 0.7 µg/l y en las madres del estudio BETTERMILK de 0.9 µg/l. No se analizó el Hg en las orinas del proyecto BIOVAL.

Los niveles de Hg en orina obtenidos en el proyecto BETTERMILK son superiores a los descritos en otros trabajos en Canadá (0.62µg/l) y EEUU (0.25µg/l) para el mismo tipo de población de mujeres. Asimismo, los niveles encontrados en el proyecto CIPAV son dos veces superiores a los hallados en niños de EEUU y Alemania [24].

Las madres presentaron una MG de As total (TAs) de 55 µg/l, mientras

Tabla 5.2.2 (continuación).

[24] M. Roca et al., 2016. Biomonitoring of 20 elements in

urine of children. Levels and pre-dictors of exposure. Chemosphere.

144; 1698-1705.

76

Resultados 5.2 Metales

[9] IARC, op.cit., 2009.

[24] M. Roca, op.cit., 2016.

que la media geométrica de la población infantil del proyecto BIOVAL fue de 33 µg/l, muy similar a la de CIPAV. La mayoría de las participantes presentó unas concentraciones de TAs dentro del rango normal de 100 µg/l aceptada por la ATSDR. Sin embargo, las concentraciones promedio fue-ron superiores a las encontradas en estudios en Alemania (4.3 µg/l), USA (6.0 µg/l) y Canadá (7.0 µg/l), o en estudios previos en España (0.7-1.3 µg/l) [9,24].

En las orinas de los niños y niñas del proyecto CIPAV se realizó una especiación del As urinario, obteniéndose las concentraciones de las especies AsB, DMA, MMA, iAS (Tabla 5.2.2). La frecuencia de detección de las diferentes especies se situó entre el 100 % (DMA) y el 4 % (iAs). La concentración media de AsB, especie derivada de la exposición al As orgánico, fue de (15 µg/l), mientras que las de las especies químicas que son metabolitos derivados de la exposición al arsénico inorgánico fueron: 8 µg/l (DMA), 0.3 µg/l (MMA) y 0.14 µg/l (iAs).

En el análisis de Cd las concentraciones promedio en población infantil fueron de 0.18 µg/l y 0.06 µg/l en CIPAV y BIOVAL, respectivamente. Estos niveles son similares o inferiores a estudios realizados en Canadá, EEUU o en otras regiones de España. Una mayor concentración se obtuvo en las madres de BETTERMILK con una MG de 0.4 µg/l. Estos valores promedios son inferiores al valor guía basado en salud (HBM I/II) de 0.5 /2 µg/l para niños, y 1/4 µg/l para adultos, establecidos por la Comisión Alemana de Biomonitorización.

En el caso del Tl, las MG en las dos poblaciones infantiles fueron si-milares, 0.18 µg/l (CIPAV) y 0.16 µg/l (BIOVAL). Las madres presentaron concentraciones ligeramente superiores (0.21 µg/l).

Para los elementos esenciales a los que se prestó una mayor atención, el Mo presentó concentraciones medias similares en niños y niñas del programa BIOVAL (49 µg/l), y en madres del proyecto BETTERMILK (45 µg/l); mientras que para el Se los niveles promedios en las madres fueron de 33 µg/l, inferiores a los detectados en la población infantil de CIPAV (56 µg/l) y BIOVAL (47 µg/l).

5.2.2.3 Metales en Leche Materna

Los niveles de los 20 metales estudiados en la leche materna de las madres lactantes participantes en el proyecto BETTERMILK se muestran en la tabla 5.2.3.

77

Proyecto Biomarcador n LoQ FD (%) P25 P50 MG P95 Máximo

BETTERMILK

Al 118 125 9 34 64 53 138 376

TAs 118 0.2 93 0.3 0.8 0.5 1.7 5.5

Ba 118 6.4 32 3 6 5 15 86

Be 118 0.5 - <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ

Cd 118 0.09 28 0.03 0.08 0.05 0.17 2.23

Co 118 0.2 4 0.003 0.03 0.008 0.03 0.12

Cs 118 0.06 100 1.4 1.8 1.7 2.9 9.6

Cu 118 2.8 100 348 434 403 583 3102

Hg 118 0.2 84 0.2 0.4 0.3 0.9 4.3

Mn 118 6.0 6 1.8 3.0 2.5 6.3 14.5

Mo 118 1.9 39 0.9 2.5 1.6 7.6 13.2

Ni 118 1.5 16 0.08 1.08 0.27 4.52 26.72

Pb 118 0.6 21 0.15 0.49 0.29 1.67 3.81

Pt 118 0.1 37 0.002 0.28 0.06 1.05 3.12

Sb 118 0.5 1 - 0.06 - 0.002 6.76

Se 118 0.5 100 13 16 15 22 33

Tl 118 0.05 3 0.02 0.02 0.02 0.04 0.06

Th 118 0.09 - <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ

U 118 0.01 37 0.001 0.03 0.006 0.10 1.13

V 118 0.2 4 0.04 0.09 0.07 0.12 0.63

Zn 118 50 100 2226 3171 2856 5632 6921

LoQ = límite de cuantificación; FD = frecuencia de detección; P25 = percentil 25; P50 = percentil 50; MG= media geométrica; P95 = percentil 95.

Tabla 5.2.3. Concentraciones (µg/l) de los metales analizados en las muestras de leche materna de BETTERMILK.

78

Resultados 5.2 Metales

[25] M. Vollset et al., 2019. Concentration of mercury, cadmium, and lead in breast milk from Norwegian moth-ers: Association with dietary habits, amalgam and other factors. Science of the Total Environment. 677; 466–473.

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[28] EFSA, 2012. Scientific Opinion on the risk for public health related to the presence of mercury and methylmercury in food. EFSA Journal. 10; 2985.

La frecuencia de detección fue del 100% para algunos metales como el Cu, el Zn, el Se y el Cs. Las medias geométricas oscilaron entre <LoQ (Be and Th) hasta 2856 µg/l (Zn).

Los niveles promedio de Hg detectados (0.3 µg/l) son superiores a las encontradas en otros países como Noruega, Italia o Slovenia (GM: 0.2 µg/l), pero menores que los encontados en Eslovaquia (0.94 µg/l), Alemania (0.37 µg/l) o en estudios previos en España (0.61 µg/l) [25]. La media geométrica del TAs analizado en leche materna fue de 0.5 µg/l, menores que las concentraciones promedio encontradas en algunos países asiáticos como Bangladesh (1.8 µg/l) o Tailandia (1.5 µg/l), pero superiores a los descritos en Alemania (0.15 µg/l) o Croacia, Italia y Grecia (0.2 µg/l) [26]. Los niveles de Cd presentes en las muestras analizadas de nuestro estudio (MG, 0.05 µg/l), fueron inferiores a las descritas en Polonia (2.1 µg/l), Suecia (0.55 µg/l) o en estudios anteriores en España (1.31 µg/l) [26]. Las concentraciones promediode Pb (MG, 0.29 µg/l) son muy inferiores a las descritas en otros estudios internacionales como en Austria (1.63 µg/l) o Alemania (4.7 µg/l ) [25].

5.2.3 Evaluación del riesgo

Se evaluó el riesgo para aquellos metales tóxicos para los que se ha definido un valor guía internacional, o en el caso del Se y Mo respecto al nivel de ingesta superior (UL).

5.2.3.1 Hg en pelo

Casi un 70 % de las madres del proyecto BETTERMILK presentaron niveles de Hg por encima del valor guía de la US EPA (1 µg/g) [27], y el 27% de las madres excedieron el valor guía basado en salud de la EFSA (1.9 µg/g) [28], que deriva de una ingesta tolerable semanal (TWI) de 1.3 µg /Kg-día. La figura 5.2.2 muestra un histograma de los niveles de Hg en pelo junto con el valor guía basado en salud recomendado por la EFSA.

79

[29] WHO, 2008. The World Health Report. Primary Health

Care. Now More Than Ever.

En la población infantil de BIOVAL, más del 13% presentaron niveles de Hg en pelo superiores al valor guía de la FAO/WHO JECFA de 2.3 µg/g [29] (deriva de una TWI = 1.6 µg Kg-1 dia-1), y un 18% por encima del valor guía basado en salud de la EFSA (1.9 µg/g) [28]. La Figura 5.2.3 presenta la distribución poblacional de concentraciones de Hg en pelo, junto al valor guía basado en salud establecido por la EFSA. Cabe señalar que en el caso del programa BIOVAL, la gestión del riesgo se realizó teniendo en cuenta el valor umbral basado en salud de 5 µg/g, establecido por la Comisión Alemana de Biovigilancia en Humanos (HBM-II), concentración a partir de la cual aumenta el riesgo de producirse efectos adversos en la salud, por lo que si se supera se requiere la toma de acciones. Este valor límite se utilizó también como valor de consenso en el proyecto europeo COPHES/DEMOCOPHES.

Figura 5.2.2. Distribución de los niveles de Hg en pelo en las madres (BETTERMILK) junto al valor-guía basado en salud de la EFSA (MG = Media geométrica).

80

Resultados 5.2 Metales

[30] S.M. Hays et al., 2010. Biomonitoring equivalents for inorganic arsenic. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 58; 1-9.

5.2.3.2 Orina

Los resultados del análisis del riesgo por exposición a metales en mues-tras de orina se muestran en la tabla 5.2.4.

As

En el contexto del proyecto CIPAV, se evaluó el riesgo para la exposición a As inorgánico, utilizando como biomarcador de exposición la suma de las especies procedentes de la exposición a arsénico inorgánico (USAs = iAs +DMA+MMA).

El 18% de los niños presentaron exposiciones a iAs más elevadas que el BE (6.4 µg/l, valor guía) [30], de modo que se obtuvo un cociente de peligro (HQ) de 1.4 y 3.7, calculado como el cociente entre la concen-tración (MG y P95, respectivamente) del biomarcador de exposición (USAs) y el valor guía BE (Tabla 5.2.4).

Figura 5.2.3. Distribución de los niveles de Hg en pelo en la población infantil estudiada en el programa BIOVAL, y porcentaje de los niños y niñas por encima del valor guía basado en salud de la EFSA (GM = Media geométrica).

81

[11] V. Yusà, op.cit., 2018.

[13] C. Schultz, op.cit., 2011.

[31] S.M. Hays et al., 2008. Biomonitoring equivalents (BE)

dossier for cadmium (Cd) (CAS No. 7440-43-9). Regulatory

Toxicology and Pharmacology. 51; S49-S56.

[32] S.M. Hays et al., 2014. Biomonitoring equivalents

for selenium. Regulatory Toxicology and Pharmacology.

70; 333-339.

[33] S.M. Hays et al., 2016. Biomonitoring equivalents

for molybdenum. Regulatory Toxicology and Pharmacology.

77; 223-229.

Para los niños y niñas de BIOVAL no se realizó la especiación del As, de modo que el riesgo se evaluó estimando la concentración de biomarca-dor de As inorgánico (USAs) como el 27 % del TAs, de acuerdo con los resultados obtenidos en CIPAV [11]. En el 57% de la población infantil la concentración de USAs estimada fue superior al valor guía (6.4 ng/mL). Los HQ fueron de 1.4 y 9.8 para la MG y el P95, respectivamente (Tabla 5.2.4). La misma estimación se realizó en las madres de BETTERMILK, en el 75% de las mismas se estimaron concentraciones de USAs superiores al valor guía (6.4 ng/mL) y el cociente de riesgo también fue superior a 1 (2.3 y 15.1 para MG y P95, respectivamente) (Tabla 5.2.4).

Cd

Para el Cd se calcularon dos HQ teniendo en cuenta los dos valores guía existentes (BE y HBM-I) [13, 31]. Sólo en el caso de las madres de BETTERMILK, y tomando el valor del P95, el HQ se situó alrededor de 1.

Se y Mo

Para los metales esenciales Se y Mo se utilizaron los BEUL (biomonitoring equivalents calculados para la ingesta superior (UL)), a partir de la cual podrían producirse efectos tóxicos. Los BEUL para el Se y el Mo son 110 µg/l [32] y 326 µg/l [33], respectivamente. En el caso del Mo, se obtuvieron HQ muy inferiores a 1 en todos los casos. Para el Se, se observaron valores similares de HQ a los niveles de MG y P95 en ambas poblaciones: 0.3 y 0.6 para las madres de BETTERMILK, y 0.4 y 0.7 para los niños y niñas de BIOVAL, respectivamente.

Tl

Para el Tl se utilizó el valor guía de 5 µg/l (BE) definido por la Comisión Alemana de Biomonitorización [13]. Utilizando tanto la MG como el P95 para calcular el HQ, en ambos proyectos (BETTERMILK y BIOVAL), el HQ fue inferior a 0.1.

En resumen, los elementos en los que se obtuvo un HQ superior a 1 fueron: el Hg en pelo en niños y madres, el iAs en las madres y en las dos poblaciones infantiles, el Cd en el caso de las madres. Para el resto de metales no se observó riesgo (HQ < 1) en ninguna de las dos poblaciones estudiadas (Tabla 5.2.4).

82

Resultados 5.2 Metales

Proyecto Biomarcador MG (µg/L) P95 (µg/L) Valor guía basado en salud (µg/L)

Referencia HQ (MG) HQ (P95)

CIPAV (N=109) USAs (iAs+ MMA +DMA) 9 24 6.4 (BE) [31] 1.4 3.7

BETTERMILK(N=119)

USAs (iAs+ MMA +DMA) 15 97 6.4 (BE) [31] 2.3 15.1

Cd 0.4 1.1 1.0 (HBM-I) [14] 0.4 1.1

Cd 0.4 1.1 1.2 (BE) [32] 0.3 0.9

Hg 0.9 3.0 7.0 (HBM-I) [14] 0.1 0.4

Mo 45 155 1326 (BEUL) [34] 0.03 0.12

Se 33 69 110 (BEUL) [33] 0.3 0.6

Tl 0.21 0.41 5.0 (HBM-I) [14] 0.04 0.08

BIOVAL(N=604)

USAs (iAs+ MMA +DMA) 9 62 6.4 (BE) [31] 1.4 9.8

Cd 0.06 0.29 0.5 (HBM-I) [14] 0.12 0.58

Cd 0.06 0.29 1.2 (BE) [32] 0.05 0.24

Se 47 81 110 (BEUL) [33] 0.4 0.7

Mo 49 131 1326 (BEUL) [34] 0.04 0.10

Tl 0.16 0.38 5 (HBM-I) [14] 0.03 0.08

MG = media geométrica; P95 = percentil 95; HQ (GM) = coeficiente de peligrosidad calculado con la MG; HQ (P95) = coeficiente de peligrosidad calculado con el P95; USAs= suma de las especies procedentes de la exposición a arsénico inorgánico; BE = biomonitoring equivalent; HBM = Human biomonitoring assessment value; UL = nivel de ingesta superior.iAs = Arsenico inorgánico; BEUL:Biomonitoring Equivalente calculado par el nivel de ingesta superior (UL).

5.2.3.3 Riesgo para los niños y niñas lactantes

Para estimar la exposición a Hg, As, Cd y Pb en los niños y niñas lactan-tes del proyecto BETTERMILK, se combinaron los niveles en la leche materna de estos elementos, con el consumo promedio de leche de

Tabla 5.2.4. Resultados de la evaluación del riesgo por exposición a metales en CIPAV, BETTERMILK y BIOVAL.

83

[34] EPA, 2011. Exposure Factors Handbook.

[26] F.M. Rebelo, op.cit., 2016.

[28] EFSA, op.cit., 2012.

[35] Joint FAO/WHO Expert Committee on Food

Additives, 1989. Evaluation of Certain Food Additives and

Contaminants: Thirty-third Report of the Joint FAO/WHO

Expert Committee on Food Additives.

[36] EFSA, 2014. Dietary expo-sure to inorganic arsenic in the

European population. EFSA Journal 12(3); 3597.

[37] Joint FAO/WHO Expert Committee on Food

Additives, 1999. Evaluation of Certain Food Additives

and Contaminants: Fifty-third Report of the Joint FAO/WHO

Expert Committee on Food Additives.

[38] EPA, 2001. Baseline Human Health Risk Assessment

Vasquez Boulevard and I-70 Superfund Site Denver CO.

los lactantes. Se siguió una aproximación determinística utilizando la siguiente fórmula:

EDI (µg/kg de peso corporal-día) = C×M

EDI, es la ingesta de exposición diaria; C es la media geométrica del compuesto en la leche, y M el percentil más alto de ingesta de leche materna en lactantes (190 ml/kg p.c.-día) [34].

La ingesta de exposición semanal (EWIs) se calculó como sigue:

EWI (µg/kg de peso corporal-semana) = EDI×7

La evaluación del riesgo se realizó comparando el EWI obtenido para cada metal con el valor guía PTWI (Provisional Tolerable Weekly Intake) establecido por la FAO/WHO.

El porcentaje de MeHg respecto al Hg total en la leche humana es muy variable, y está influenciado por el tipo de alimentación. Se han descrito porcentajes promedios que varían entre el 47 y el 60% [26], con per-centiles 75 que llegan al 84 %. En el presente trabajo, y asumiendo un escenario desfavorable, se ha considerado un porcentaje promedio de MeHg del 80%. Teniendo en cuenta esta proporción, el EWI resultante es de 0.37 µg/ kg peso corporal/semana. El PTWI para el Hg, como MeHg, recomendado por la EFSA, es de 1.3 µg/peso corporal/semana [28].

En la leche humana el As se presenta fundamentalmente como iAs. Por tanto, para evaluar el riesgo en niños y niñas lactantes, los niveles de arsénico total (TAs) se asumen que corresponden al iAs. El EWI es de 0.73 µg/kg peso corporal/semana, por debajo del PTWI establecido por la FAO/WHO (15 µg/kg peso corporal/semana) [35]. En el caso del Cd, el EWI calculado es de 0.06 µg/peso corporal/semana, que es menor que su TWI (Tolerable weekly intake) de 2.5 µg/ peso corporal/semana establecido por la EFSA [36]. Por último, para el Pb es de 0.38 µg/peso corporal/semana, también inferior al PTWI de 25 µg/kg peso corporal/semana establecido por la FAO/WHO [37]. El riesgo se ha calculado como cociente de peligro (HQ), dividiendo el valor de EWI por el de PTWI. Si el HQ es mayor a 1, estaríamos en un escenatrio de riesgo [38] (ver Tabla 5.2.5).

84

Resultados 5.2 Metales

Como conclusión de la evaluación del riesgo, la exposición a metales estimada a través de la leche materna no ha sido en ningún caso superior a su valor guía (PTWI). En consecuencia, el HQ para los metales estu-diados no excedió en ningún caso el valor de 1, por lo que la exposición de los niños y niñas lactantes a metales a través del consumo de leche materna no supone un riesgo en la población estudiada.

Proyecto Biomarcador MG (µg/L) Consumo de leche(ml/kg p.c.-día)

Ingesta de ex-posición diaria (µg/kg p.c.-día)

Ingesta de ex-posición semanal (µg/kg p.c.-semana)

PTWI (µg/kg p.c.-semana)

HQsemanal

BETTERMILK

MeHg 0.24 190 0.053 0.37 1.3 [29] 0.28

As 0.55 190 0.104 0.73 15 [36] 0.14

Cd 0.05 190 0.009 0.063 2.5 [37] 0.02

Pb 0.29 190 0.055 0.385 25 [38] 0.02

MG = media geométrica; PTWI = Ingesta semanal tolerable provisional; HQsemanal = coeficiente de riesgo calculado con la Ingesta de exposición semanal.

Tabla 5.2.5. Resultados de la evaluación del riesgo por exposición a metales en leche materna del proyecto BETTERMILK.

85

[1] R.K. Gilpin et al., 2003. Production, distribution and fate

of polychlorinated dibenzo p dioxins, dibenzofurans, and re-

lated organohalogens in the en-vironment. Dioxins and Health, 2nd edition. Wiley-Interscience

Hoboken.

[2] A. Cruz et al., 2018. Toxicología de las dioxinas y

su impacto en la salud humana. Revista de Medicina Veterinaria.

19; 73–84.

[3] C. Miller et al., 2009. Los contaminantes ambientales

bifenilos policlorinados (PCBs) y sus efectos sobre el Sistema

Nervioso y la salud. Salud Mental. 32(4); 335–346.

[4] W.L. Wu et al., 2018. Levels, congener profiles, and dietary

intake assessment of polychlo-rinated dibenzo-p-dioxins/

dibenzofurans and dioxin-like polychlorinated biphenyls

in beef, freshwater fish, and pork marketed in Guangdong

Province, China. Science of the Total Environment. 615; 412–421.

[5] S. Marin et al., 2011. Congener profile, occurrence and esti-

mated dietary intake of dioxins and dioxin-like PCBs in foods

marketed in the Region of Valencia (Spain). Chemosphere.

82; 1253–1261.

5.3 Dioxinas5.3.1 Introducción

Las policlorodibenzodioxinas (PCDDs), los policlorodibenzofuranos (PCDFs), denominados conjuntamente como dioxinas, y los policlorobi-fenilos similares a las dioxinas (DL-PCBs) son un grupo de contaminantes orgánicos persistentes (COPs) incluidos en el Convenio de Estocolmo, que tienen un gran interés en salud pública debido a su toxicidad y tendencia a bioacumularse a través de la cadena alimentaria. Desde un punto de vista químico, las PCDDs y los PCDFs incluyen 75 y 135 con-géneres, respectivamente. Los policlorobifenilos (PCBs) (similares y no similares a las dioxinas) abarcan 209 congéneres teóricos [1].

Las dioxinas son principalmente contaminantes o subproductos no intencionados de origen natural (volcanes, incendios) y antropogénico, sin uso comercial. Se producen durante la incineración o la combustión (volcanes, incendios, basuras), así como en determinados procesos quí-micos vinculados a la industria papelera, metalúrgica o química. Por otra parte, los PCBs fueron sintetizados para su aplicación en distintos usos como material aislante en equipos eléctricos, aceites de transformadores o disolventes para plaguicidas o pinturas, debido a sus propiedades de alta estabilidad, baja inflamabilidad y baja conductividad. Se fabricaron durante décadas hasta la prohibición de su comercialización y utilización en 1985 debido a su toxicidad reproductiva y sus efectos bioacumulativos. Actualmente, su liberación al medioambiente se produce principalmente por fugas de antiguos equipos eléctricos todavía en uso (transformado-res, cables) o bien por el desecho inapropiado de equipos obsoletos o por incineración de materiales que los contienen [2, 3].

En general, los niveles de dioxinas y PCBs en el aire son bajos, salvo en la cercanía de plantas incineradoras u otras fuentes puntuales. Los niveles en el agua también son bajos debido a su baja solubilidad en este me-dio. Se depositan en el suelo, y también se acumulan en los sedimentos acuáticos, dando lugar a bioacumulación y bioconcentración a lo largo de la cadena alimentaria [4].

La vía más importante de exposición humana a las dioxinas y los PCBs es el consumo de alimentos, que es responsable de más del 90% de la exposición total. Los productos derivados del pescado y otros productos de origen animal representan aproximadamente el 80% de la exposición total a través de la dieta [5].

86

Resultados 5.3 Dioxinas

[6] IARC, 2009. Chemical agents and related occupa-tions, in: A Review of Human Carcinogens. 339–378.

[7] C. Bi et al., 2020. Characteristics, sources and health risks of toxic species (PCDD/Fs, PAHs and heavy metals) in PM2.5 during fall and winter in an industrial area. Chemosphere. 238; 124620.

[8] P. Ssebugere et al., 2019. Human and environmental ex-posure to PCDD/Fs and diox-in-like PCBs in Africa: A review. Chemosphere. 223; 483-493.

[9] M.M. Ulaszewska et al., 2011. PCDD/Fs and dioxin-like PCBs in human milk and estimation of infants’ daily intake: a review. Chemosphere. 83; 774–782.

[10] G. Suzuki et al., 2005. Distribution of PCDDs/PCDFs and Co-PCBs in Human Maternal Blood, Cord Blood, Placenta, Milk, and Adipose Tissue: Dioxins Showing High Toxic Equivalency Factor Accumulate in the Placenta. Bioscience, Biotechnology and Biochemistry. 69:10; 1836-1847.

La 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (2,3,7,8-TCDD) fue declarada como sustancia carcinogénica para los seres humanos (carcinógeno de grupo 1) por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) en 1997 [6]. La toxicidad de estos compuestos está principalmente mediada por la unión al receptor de hidrocarburo de arilo (Ah), lo que induce la síntesis de proteínas. Un total de 17 congéneres de PCDD y PCDFs entrañan riesgos toxicológicos. Además, 12 congéneres de PCBs (PCB coplanar no-orto y mono-orto) son estructuralmente capaces de unirse al receptor Ah al tener estructuras coplanares y tienen propie-dades toxicológicas similares a la 2,3,7,8-TCDD, por lo que reciben el nombre de PCB similares a dioxinas (DL-PCBs) [7,8]. Los demás PCBs no similares a dioxinas (NDL-PCBs) presentan una toxicidad menor.

Los efectos agudos por exposición a dioxinas y DL-PCBs en entornos contaminados son quemaduras y cloracné, mientras que la exposición a estas sustancias a largo plazo puede provocar fallo cardíaco y del sistema nervioso, inmunotoxicidad, efectos en el sistema endocrino y en la reproducción, teratogenicidad y cáncer. Los PCBs no similares a dioxinas afectan principalmente al sistema nervioso. El efecto crítico de las dioxinas y los PCBs es su impacto en el desarrollo, lo que hace que la población infantil, principalmente lactantes, sea la población más sensible [7 - 9].

Las PCDDs y los PCDFs se absorben con facilidad (a excepción de los congéneres octaclorados), se distribuyen en la grasa del cuerpo, tienen un metabolismo limitado, y se eliminan lentamente. El metabolismo es a través de hidrólisis seguida de conjugación con grupos glucurónidos o sulfatos. Sin embargo, debido a su carácter lipofílico, la mayoría de los congéneres se acumulan en el tejido adiposo, aunque hay un equilibrio con los lípidos de la sangre y de otros tejidos y fluidos incluyendo leche y sangre de cordón umbilical [10].

En consecuencia, los estudios de biomonitorización humana de dioxi-nas emplean matrices con elevado contenido lipídico como la sangre, la leche materna, la sangre de cordón umbilical o el tejido adiposo. Sin embargo, para la biomonitorización humana de dioxinas en madres lac-tantes, la leche materna es la matriz más comúnmente utilizada ya que es fácil de obtener y su toma es no invasiva. Además, su alto contenido en lípidos permite la extracción de estos compuestos fácilmente y los niveles encontrados son un buen reflejo de la carga corporal.

87

[11] I. Ten-Doménech et al., 2020. Current practice in untar-geted human milk metabolom-

ics. Metabolites. 10; 43.

[12] P. Dahl et al., 1995. Absorption of polychlorinated

biphenyls, dibenzo-p-dioxins and dibenzofurans by breast-

fed infants. Chemosphere. 30; 2297–2306.

La leche materna se considera la forma óptima de alimentación de los bebés, y proporciona los nutrientes necesarios y los factores bioactivos para su desarrollo temprano [11]. Sin embargo, es el periodo perinatal y durante la lactancia el de mayor riesgo para la exposición a PCDD/Fs y DL-PCBs, ya que estas sustancias tóxicas se acumulan a lo largo de la vida de la madre y se transfieren a su hijo a través de la ruta transplacentaria (exposición prenatal) y durante la lactancia (exposición postnatal) [9]. Además, los PCDD/Fs y DL-PCBs se absorben de manera muy eficiente en el tracto digestivo de los lactantes, hasta un 95% de la cantidad ingerida [12]. Como consecuencia, en virtud del Convenio de Estocolmo sobre contaminantes orgánicos persistentes (COPs), se recomendó la leche humana como la matriz central para el biomonitorización humana. Los resultados de los estudios de biomonitorización de COPs en la leche humana son además muy útiles como línea de base para identificar ten-dencias temporales globales y distribuciones espaciales de COPs, que permiten evaluar las tendencias en la exposición infantil a las dioxinas a nivel global y la efectividad del Convenio de Estocolmo.

El proyecto BETTERMILK se diseñó (2015) para estimar la exposición de madres y bebes lactantes a contaminantes persistentes prioritarios contaminantes emergentes. En lo referente a las dioxinas, el objetivo de este estudio fue; i) determinar la prevalencia de niveles de PCDD/Fs y DL-PCBs en la leche humana de las madres lactantes; ii) estudiar los factores que influyen en la exposición a PCDD/Fs y DL-PCBs; y iii) estimar la exposición y el riesgo de madres lactantes y población infantil lactante a estos compuestos.

La mayoría de los congéneres de PCDD/Fs y DL-PCBs se acumulan en el tejido adiposo sin metabolizar, por tanto los biomarcadores de exposición son las propias sustancias. En la Tabla 5.3.1 se muestran los 17 congéneres de PCDD y PCDFs y 12 DL-PCBs que entrañan riesgos toxicológicos y por tanto son comúnmente analizados en los estudios de BMH.

88

Resultados 5.3 Dioxinas

Contaminante/Biomarcador (Abreviatura) Estructura

DIBENZO-P-DIOXINS (PCDDs)

2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin (2378-TCDD)

1,2,3,7,8-Pentachlorodibenzo-p-dioxin (12378-PCDD)

1,2,3,4,7,8-Hexachlorodibenzo-p-dioxin (123478-HxCDD)

1,2,3,6,7,8-Hexachlorodibenzo-p-dioxin (123678-HxCDD)

1,2,3,7,8,9-Hexachlorodibenzo-p-dioxin (123789-HxCDD)

1,2,3,4,6,7,8-Heptachlorodibenzo-p-dioxin (1234678-HpCDD)

1,2,3,4,6,7,8,9-Octachlorodibenzo-p-dioxin (12346789-OCDD)

Tabla 5.3.1. Biomarcadores de PCDD/Fs y DL-PCBs analizados comúnmente en los estudios de BMH.

89

Contaminante/Biomarcador (Abreviatura) Estructura

DIBENZO-P-FURANOS (PCDFs)

2,3,7,8-Tetrachlorodibenzofuran (2378-TCDF)

1,2,3,7,8-Pentachlorodibenzofuran (12378-PCDF)

2,3,4,7,8-Pentachlorodibenzofuran (23478-PCDF)

1,2,3,4,7,8-Hexachlorodibenzofuran (123478-HxCDF)

1,2,3,6,7,8-Hexachlorodibenzofuran (123678-HxCDF)

1,2,3,7,8,9-Hexachlorodibenzofuran (123789-HxCDF)

2,3,4,6,7,8-Hexachlorodibenzofuran (234678-HxCDF)

1,2,3,4,6,7,8-Heptachlorodibenzofuran (1234678-HpCDF)

Tabla 5.3.1 (continuación).

90

Resultados 5.3 Dioxinas

Contaminante/Biomarcador (Abreviatura) Estructura

1,2,3,4,7,8,9-Heptachlorodibenzofuran (1234789-HpCDF)

1,2,3,4,6,7,8,9-Octachlorodibenzofuran (12346789-OCDF)

PCBs SIMILARES A DIOXINAS (DL-PCBs)

3,3’,4,4’-Tetrachlorobiphenyl (PCB 77)

Cl

ClCl

Cl

3,4,4’,5-tetrachlorobiphenyl (PCB 81)

3,3’,4,4’,5-Pentachlorbiphenyl (PCB 126)

Cl

Cl

ClCl

Cl

3,3’,4,4’,5,5’-hexachlorobiphenyl (PCB 169)

Tabla 5.3.1 (continuación).

91

Contaminante/Biomarcador (Abreviatura) Estructura

2,3,3’,4,4’-Pentachlorobiphenyl (PCB 105)

2,3,4,4’,5-Pentachlorobiphenyl (PCB 114)

2,3’,4,4’,5-pentachlorobiphenyl (PCB 118)

2,3’,4,4’,5’-pentachlorobiphenyl (PCB 123)

2,3,3’,4,4’,5-hexachlorobiphenyl (PCB 156)

Tabla 5.3.1 (continuación).

92

Resultados 5.3 Dioxinas

Contaminante/Biomarcador (Abreviatura) Estructura

2,3,3’,4,4’,5’-hexachlorobiphenyl (PCB 157)

2,3’,4,4’,5,5’-hexachlorobiphenyl (PCB 167)

2,3,3’,4,4’,5,5’-heptachlorobiphenyl (PCB 189)

Cl

Cl

ClCl

Cl

Cl

5.3.2 Resultados de niveles de dioxinas

En la Tabla 5.3.2 se muestran las concentraciones de los congéneres individuales PCDD/Fs y DL-PCBs determinados en la leche materna.

Tabla 5.3.1 (continuación).

93

Biomarcador FD (%) P251 P501 MG P951 Máximo

DIBENZO-P-DIOXINAS (PCDDs)

2378-TCDD 72 0.17 (0.11 – 0.24) 0.35 (0.29 – 0.42) 0.26 0.71 (0.64 – 0.78) 1.51

12378-PCDD 83 0.8 (0.7 – 0.9) 1.0 (1.0 – 1.1) 0.9 2.6 (2.5 – 2.6) 6.7

123478-HxCDD 56 0.22 (0.15 – 0.29) 0.45 (0.39 – 0.52) 0.39 1.37 (1.31 – 1.44) 1.97

123678-HxCDD 88 2.2 (2.2 – 2.3) 3.5 (3.4 – 3.5) 2.7 9.7 (9.6 – 9.7) 14.8

123789-HxCDD 68 0.3 (0.2 – 0.3) 0.7 (0.7 – 0.8) 0.6 2.6 (2.5 – 2.6) 7.1

1234678-HpCDD 95 1.8 (1.8 – 1.9) 3.0 (2.9 – 3.0) 2.7 9.7 (9.6 – 9.7) 128.3

12346789-OCDD 97 12.3 (12.2 – 12.3) 17.5 (17.4 – 17.5) 15.9 44.9 (44.8 – 45.0) 65.2

DIBENZO-P-FURANOS (PCDFs)

2378-TCDF 76 0.17 (0.10 – 0.23) 0.28 (0.21 – 0.35) 0.24 0.84 (0.77 – 0.91) 2.00

12378-PCDF 71 0.24 (0.17 – 0.30) 0.48 (0.42 – 0.55) 0.36 1.35 (1.28 – 1.42) 1.79

23478-PCDF 92 1.4 (1.3 – 1.4) 1.8 (1.8 – 1.9) 1.6 4.5 (4.5 – 4.6) 7.0

123478-HxCDF 88 0.6 (0.5 – 0.6) 0.8 (0.7 – 0.8) 0.7 1.7 (1.6 – 1.8) 3.4

123678-HxCDF 85 0.5 (0.5 – 0.6) 0.8 (0.7 – 0.8) 0.6 1.7 (1.7 – 1.8) 3.4

234678-HxCDF 64 0.12 (0.06 – 0.19) 0.30 (0.23 – 0.37) 0.24 0.83 (0.76 – 0.90) 1.83

123789-HxCDF 84 0.4 (0.4 – 0.5) 0.7 (0.6 – 0.8) 0.5 1.5 (1.4 – 1.6) 2.5

1234678-HpCDF 73 0.4 (0.3 – 0.5) 0.6 (0.5 – 0.6) 0.5 2.2 (2.1 – 2.3) 4.4

1234789-HpCDF 29 0.06 (0.01 – 0.12) 0.10 (0.04 – 0.17) 0.12 0.58 (0.52 – 0.65) 1.68

12346789-OCDF 35 0.10 (0.03 – 0.17) 0.17 (0.11 – 0.24) 0.19 1.11 (1.04 – 1.18) 3.79

PCBS SIMILARES A LAS DIOXINAS (DL-PCBs)

PCB-77 71 0.8 (0.8 – 0.9) 1.2 (1.1 – 1.2) 1.2 2.7 (2.6 – 2.8) 13.1

PCB-81 96 3.9 (3.9 – 4.0) 5.7 (5.6 – 5.7) 6.0 21.2 (21.1 – 21.2) 171.9

PCB-105 100 298.7 (298.6 – 298.8) 405.9 (405.8 – 405.9) 438.9 1028.2 (1028.1 – 1028.2) 1686.6

Tabla 5.3.2. Concentraciones (pg/g lípido) de los congéneres de PCDD/Fs y DL-PCBs analizados en las muestras de leche materna del proyecto BETTERMILK. (n= 75)

94

Resultados 5.3 Dioxinas

Biomarcador FD (%) P251 P501 MG P951 Máximo

PCB-114 99 78.7 (78.6 – 78.8) 113.9 (113.8 – 114.0) 109.7 242.5 (242.4– 242.5) 417.2

PCB-118 100 1470.0 (1469.9 – 1470.1) 1831.6 (1831.5 – 1831.7) 2007.5 4505.9 (4505.8 – 4505.9) 6102.3

PCB-123 99 64.7 (64.6 – 64.7) 83.1 (83.1 – 83.2) 93.6 232.7 (232.6 – 232.7) 318.4

PCB-126 87 6.0 (5.9 – 6.1) 9.1 (9.1 – 9.2) 7.7 22.6 (22.6 – 22.7) 37.2

PCB-156 99 868.4 (868.3 – 868.5) 1225.8 (1225.7 – 1225.8) 1103.9 2361.2 (2361.1 – 2361.3) 3208.4

PCB-157 97 184.4 (184.4 – 184.5) 246.3 (246.3 – 246.4) 227.4 503.3 (503.3 – 503.4) 646.0

PCB-167 99 245.2 (245.1 – 245.2) 325.4 (325.4 – 325.5) 331.0 815.3 (815.3 – 815.4) 932.6

PCB-169 99 13.3 (13.2 – 13.4) 19. (18.9 – 19.1) 17.8 35.1 (35.1 – 35.2) 102.5

PCB 189 99 100.3 (100.2 – 100.4) 154.7 (154.6 – 154.7) 145.3 333.9 (333.8 – 334.0) 603.6

FD = frecuencia de detección; P25 = percentil 25; MG= media geométrica; P75 = percentil 75; P95 = percentil 95.1Entre paréntesis el intervalo de confianza al 95%.

Para las dioxinas, los congéneres más frecuentemente detectados fueron 1,2,3,4,6,7,8,9-OCDD (97%), 1,2,3,4,6,7,8-HpCDD (95%) y 2,3,4,7,8-PCDF (92%). Las concentraciones promedio (MG) de los congéneres indivi-duales variaron entre 0.12 pg/g del 1,2,3,4,7,8,9-HpCDF y 15.89 pg/g de la 1,2,3,4,6,7,8,9-OCDD.

Por otro lado, las FD de los DL-PCB oscilaron entre el 71% para el PCB-81 y el 100% para los PCBs 105 y 118. Las concentraciones promedio (MG) de los congéneres variaron entre 1.2 pg/g (PCB-77) y 2007.5 pg/g (PCB-118).

La contribución de cada congénere a la suma total de pg/g de lípidos se muestra en las Figuras 5.3.1 y 5.3.2 para PCDD/Fs y DL-PCBs, respectiva-mente. En resumen, el congénere OCDD, seguido de 1234678-HpCDD y 123678-HxCDD presentaron las concentraciones promedio más elevadas y, por lo tanto, una mayor contribución a la exposición total. Además, el PCB-118 fue el congénere predominante en las muestras de leche humana estudiadas.

Tabla 5.3.2 (continuación).

95

Figura 5.3.1. Perfil de las concentraciones de los congéne-res de PCDD/Fs (MG, pg/g lípido) analizados en las mues-tras de leche materna del proyecto BETTERMILK.

Figura 5.3.2. Perfil (ng/g lípido) de las concentraciones de los congéneres de DL-PCBs (MG, pg/g lípido) analizados en las muestras de leche materna del proyecto BETTERMILK.

Para la evaluación del riesgo, la WHO desarrolló el concepto de equi-valentes tóxicos para describir la toxicidad acumulada de las mezclas complejas de estos compuestos. Por definición, al congénere más tó-xico, la 2378-TCDD, se le asigna un factor de equivalencia tóxica (FET) de 1. Los FET para el resto de PCDD/Fs y DL-PCBs están entre 0 y 1, lo que indica la magnitud de su toxicidad en comparación con la 2378-TCDD. La concentración de cada compuesto multiplicado por su FET es la Equivalencia Tóxica (EQT), y la suma de EQT de los compuestos detectados en una muestra expresa su toxicidad global. Los niveles de ∑ PCDD/Fs + DL-PCBs se muestran en la Figura 5.3.3 como límite inferior (LI), Límite intermedio (LM) y límite superior (LS). En términos de EQT, los congéneres 12378-PCDD, 23478-PCDF y el PCB 126 presentaron la mayor contribución a los niveles totales de PCDD, PCDF y dl-PCB, respectivamente.

96

Resultados 5.3 Dioxinas

Figura 5.3.3. Media geométrica de los niveles de ∑PCDD/Fs+DL-PCBs (pgEQT2005/g lípido) en leche maternal del proyecto BETTERMILK. LI: limite inferior (calculado utilizando cero para los congéneres <LoQ). LM: límite intermedio (calculado utilizando la mitad del LoQ para los congé-neres < LoQ). LS: límite superior (calculado utilizando el valor del LoQ para los congéneres <LoQ).

5.3.3 Evaluación de la exposición y del riesgo para los lactantes

Con el fin de evaluar la exposición a PCDD/Fs y DL-PCBs de los lactantes se combinó el consumo de leche con los niveles de estos compuestos en la leche materna. La ingesta diaria estimada (EDI) se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación:

EDI (pg TEQ2005/kg p.c.-día) = CxM/W

Donde C es la media geométrica de los niveles de PCDD/Fs y DL-PCBs en la población estudiada (pg TEQ2005/g leche), M la ingesta media de leche (cantidad de leche maternal consumida al día) durante los 6 pri-meros meses de lactancia (en g/día) y W es el peso corporal medio a la edad de tres meses. Para los cálculos se consideró una ingesta media de leche materna de 800 ml al día y un consumo alto de 1200 ml al día y el peso corporal se fijó en 6.1 kg [7]. Se emplearon los niveles de PCDD/Fs y DL-PCBs en LS (escenario pesimista). Utilizando el valor de consumo de leche materna de 800 ml, la EDI para ∑PCDD/Fs, ∑DL-PCBs y ∑PCDD/Fs + DL-PCBs fue de 14.1, 8.2 and 23.0 pg EQT2005 /kg p.c.-día, respectivamente.

[7] C. Bi, op.cit., 2020.

97

[13] EFSA Panel on Contaminants in the Food

Chain (CONTAM), 2018. Risk for animal and human health

related to the presence of dioxins and dioxin-like PCBs in

feed and food. EFSA Journal. 16(11); 5333.

De igual manera, asumiendo una ingesta de leche materna de 1200 ml, la EDI para ∑PCDD/Fs, ∑DL-PCBs and ∑PCDD/F + DL-PCBs fue de 21.1, 12.3 y 34.5 pg EQT2005 /kg p.c.-día, respectivamente.

La EFSA declaró explícitamente en 2018 que la exposición de los bebés amamantados no debe compararse con la ingesta semanal tolerable (TWI) de 2 pg EQT2005 /kg p.c.-semana [13]. En el modelo toxicocinético utilizado por EFSA para estimar la ingesta diaria de PCDD/Fs y DL-PCBs asociado con efectos adversos en población infantil de 9 años (teniendo en cuenta la lactancia materna durante 12 meses), se estableció un nivel de 5.9 pg EQT2005 /g de grasa en la leche humana. Por lo tanto, la evalua-ción del riesgo de los bebés amamantados en el estudio BETTERMILK se llevó a cabo comparando directamente los resultados obtenidos con los niveles de leche humana de 5.9 pg TEQ/g de grasa asociados con efectos adversos en niños y niñas de 9 años.

La media geométrica de la suma de PCDD/Fs y DL-PCB obtenidos, 4.10 y 4.42 pg EQT2005 /g de grasa para LI y LS, respectivamente, está por debajo del nivel crítico (valor guía) en la leche matera asociado con efectos adversos en población infantil a la edad de 9 años (5.9 pg TEQ/g lípido, valor guía). Sin embargo, este nivel crítico se supera cuando se consideran el percentil 95 (8.30 y 8.31 pg-TEQ2005 /g lípido para LI y LS, respectivamente).

Expresado en forma de cociente de riesgo (HQ), calculado como co-ciente entre los niveles de exposición a PCDD/F y DL-PCBs y el valor guía de 5.9 pg TEQ g-1 lípido, se obtiene un HQ de 1.4 (Figura 5.3.4), por lo que no puede descartarse un riesgo para el grupo de lactantes cuyas madres están más expuestas (P95).

A pesar de esto, si se consideran los beneficios de la lactancia materna, debe seguir fomentándose este tipo de alimentación.

98

Resultados 5.3 Dioxinas

Figura 5.3.4. Cociente de riesgo (HQ) calculado para los niveles de la media geométrica (GM), percentil 95 (P95). GM: media geométrica; LI: límite inferior; LS: límite superior; P95: percentil 95.

99

[1] EFSA, 2008. Polycyclic Aromatic Hydrocarbons in

Food - Scientific Opinion of the Panel on Contaminants in

the Food Chain. EFSA Journal. 724; 1–114.

[2] L.G. Pruneda-Álvarez et al., 2016. Urinary 1-hydroxypyrene concentration as an exposure

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[3] J.G. Lee et al., 2019. Occurrence and risk character-

ization of polycyclic aromatic hydrocarbons of edible oils by the Margin of Exposure (MOE)

approach. Applied Biological Chemistry. 62; 51.

[4] Health Canada, 2017. Fourth Report on Human

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of the Canadian Health Measures Survey Cycle 4

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[5] K. Urbancova et al., 2017. Evaluation of 11 polycyclic ar-

omatic hydrocarbon metabo-lites in urine of Czech mothers and newborns. Science of the

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[6] European Commission, 2016. SCOEL/REC/404.

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[7] A. Knafla et al., 2011. Development and application

of a skin cancer slope factor for exposures to benzo[a]pyrene in Soil. Regulatory

Toxicology and Pharmacology. 59; 101–110.

5.4 Hidrocarburos aromáticos policíclicos5.4.1 Introducción

Los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAPs) son un grupo de más de 100 contaminantes ambientales ubicuos y altamente lipófilos que están formados por dos o más anillos aromáticos fusionados [1,2]. Estos compuestos químicos son producidos y liberados principalmente du-rante la combustión incompleta de materia orgánica y varios procesos industriales [3]. La formación de HAPs se asocia generalmente a fuentes naturales (volcanes e incendios forestales), actividades antropogénicas (incineración de residuos, procesamiento de carbón, petróleo crudo, petróleo y gas natural, emisiones de gases de escape de vehículos, humo de tabaco, etc.) y algunas prácticas culinarias (secado, asado, tostado, fritura y ahumado de alimentos) [4,5]. Los HAPs se encuentran generalmente como mezclas de varios compuestos.

Los seres humanos pueden estar expuestos a los HAPs por tres vías: la ingestión de alimentos (p.ej. cereales, pescados, alimentos ricos en grasas y proteínas, etc.), que es la principal fuente de exposición a los HAPs en los no fumadores; la inhalación del humo procedente del tabaco, o de aire contaminado (vehículos); y el contacto con estas sustancias a través de la piel en el caso de personas profesionalmente expuestas, como los bomberos o trabajadores del asfalto [1,6].

Numerosos estudios epidemiológicos han identificado algunos HAP como sustancias genotóxicas, carcinógenas, mutágenas y teratógenas [7–9], ya que pueden causar daños al ADN, las proteínas y los lípidos a través de mecanismos de estrés oxidativo [10]. Además, pueden afectar al funcionamiento del sistema inmunológico y el sistema reproductor, así como provocar problemas de desarrollo en los seres humanos [11–13]De hecho, el benzo(a)pireno fue clasificado como “carcinógeno para los seres humanos” (grupo 1) en 2012 por la Agencia Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer (IARC) [15]. Otros HAPs han sido iden-tificados como “posiblemente carcinógenos para los seres humanos” (grupo 2B), como el criseno y el naftaleno, o “no clasificables en cuanto a su carcinogenicidad para los seres humanos” (grupo 3) [14]. Así, la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos (US EPA) ha elaborado una lista de 16 HAPs, incluidos el benzo(a)pireno, el naftaleno, el fluoreno, el pireno y el fenantreno, entre otros, a los que se debería dar prioridad para su vigilancia debido a su posible toxicidad para la salud humana y/o el medio ambiente [15]. En Europa, con el fin de minimizar la exposición a HAPs, el Reglamento 835/2011 fija los límites máximos de

100

Resultados 5.4 Hidrocarburos aromáticos policíclicos

[8] G.F. Prado et al., 2012. Burnt sugarcane harvesting: Particulate matter exposure and the effects on lung func-tion, oxidative stress, and uri-nary 1-hydroxypyrene. Sci. Total Environ. 437; 200–208.

[9] WHO, 2010. Some Non-heterocyclic Polycyclic Aromatic Hydrocarbons and Some Related Exposures.

[10] S.Y. Eom et al., 2013. Polycyclic aromatic hydro-carbon-induced oxidative stress, antioxidant capacity, and the risk of lung cancer: A pilot nested case-control study. Anticancer Research. 33; 3089–3098.

[11] H. Kim et al., 2011. Fruit and vegetable intake influences the association between exposure to polycyclic aromatic hydro-carbons and a marker of oxida-tive stress in pregnant women. European Journal of Clinical Nutrition. 65; 1118–1125.

[12] J. Liet al., 2015. Co-exposure to polycyclic aro-matic hydrocarbons, benzene and toluene and their dose-ef-fects on oxidative stress damage in kindergarten-aged children in Guangzhou, China. Science of the Total Environment. 524–525; 74–80.

[13] X.Y. Lou et al., 2019. Urinary metabolites of polycyclic aromatic hydrocarbons in pregnant women and their association with a biomarker of oxidative stress. Environtal Science and Pollution Research. 26; 27281–27290.

[14] IARC, 2020. List of Classifications – IARC Monographs on the Identification of Carcinogenic Hazards to Humans. (Última visita: 08/04/2020).

HAPs en distintas categorías de alimentos como medida de protección de la salud y gestión del riesgo [16].

Una vez se produce la exposición a HAPs, éstos son absorbidos por el cuerpo y son metabolizados principalmente por el hígado y los riñones. Así, son oxidados por el citocromo P450 dando lugar a los metabolitos hidroxilados (OH-HAPs), excretándose rápidamente a través de la orina (HAP de bajo peso molecular) o las heces (HAP de alto peso molecular) como metabolitos libres o conjugados con el ácido glucurónico y/o moléculas de sulfato [17]

Para evaluar la exposición a HAPs mediante biomonitorización humana, la orina es la matriz más adecuada ya que refleja la exposición reciente debido a la relativa corta vida media de eliminación de la mayoría de los HAPs de bajo peso molecular [18]. En los estudios BETTERMILK y BIOVAL se analizaron los biomarcadores en orina que se detallan en la Tabla 5.4.1.

101

Contaminante Biomarcador (abreviatura) Estructura

Naphthalene, carbaryl (plaguicida)

1-hydroxy-naphthalene (1OHNAP)

Naphthalene 2-hydroxy-naphthalene (2OHNAP)

Fluorene 2-hydroxy-fluorene (2OHFLU)

Fluorene 3-hydroxy-fluorene (3OHFLU)

Phenanthrene 1-hydroxy-phenanthrene (1OHPHEN)

Phenanthrene 2-hydroxy-phenanthrene (2OHPHEN)

Phenanthrene 3-hydroxy-phenanthrene (3OHPHEN)

Tabla 5.4.1. Biomarcadores de HAPs en orina humana.

[15] EPA, 2014. Priority Pollutant List.

[16] Agencia Española de Seguridad Alimentaria y Nutrición. (Última visita:

15/07/2020).

[17] M. Hoseini et al., 2018. Environmental and lifestyle

factors affecting exposure to polycyclic aromatic hydrocar-bons in the general population

in a Middle Eastern area. Environmental Pollution. 240;

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[18] Z. Li et al., 2012. Excretion Profiles and half-lives of ten urinary polycyclic aromatic

hydrocarbon metabolites after dietary exposure. Chem. Res.

Toxicol. 25; 1452–1461.

102

Resultados 5.4 Hidrocarburos aromáticos policíclicos

Contaminante Biomarcador (abreviatura) Estructura

Phenanthrene 4-hydroxy-phenanthrene (4OHPHEN)

Phenanthrene 9-hydroxy-phenanthrene (9OHPHEN)

Pyrene 1-hydroxypyrene (1OHPYR)

Benzo(a)pyrene 3-hydroxybenzo(a)pyrene (3OHBAP)

5.4.2 Resultados de la exposición a HAPs

En la Tabla 5.4.2 se detallan las concentraciones de los diferentes biomarcadores de HAPs en las orinas de madres (BETTERMILK) y po-blación infantil (BIOVAL).

Tabla 5.4.1 (continuación).

103

Proyecto Biomarcador LoQ FD (%) P25 P50 MG P95 Máximo

BETTERMILK(N=110)

1OHNAP 0.01 96 0.3 (0.4) 0.7 (0.8) 0.8 (0.8) 5.7 (7.6) 25.3 (19.8)

2OHNAP 0.01 100 3.6 (4.5) 7.4 (7.0) 7.1 (7.2) 31.2 (24.6) 46.7 (41.3)

2OHFLU 0.01 98 0.10 (0.10) 0.15 (0.16) 0.17 (0.18) 1.15 (0.96) 2.23 (2.88)

3OHFLU 0.05 70 0.05 (0.04) 0.14 (0.17) 0.13 (0.13) 1.01 (0.84) 2.18 (2.78)

1OHPHEN 0.01 98 0.08 (0.09) 0.15 (0.14) 0.14 (0.15) 0.70 (0.62) 1.26 (1.63)

2OHPHEN 0.01 95 0.04 (0.04) 0.07 (0.07) 0.06 (0.06) 0.20 (0.25) 0.45 (0.46)

3OHPHEN 0.01 99 0.06 (0.06) 0.10 (0.09) 0.09 (0.09) 0.35 (0.30) 0.49 (0.72)

4OHPHEN 0.01 92 0.02 (0.02) 0.04 (0.04 0.04 (0.04) 0.16 (0.17) 0.29 (0.42)

9OHPHEN 0.01 90 0.05 (0.06) 0.11 (0.09) 0.08 (0.09) 0.44 (0.47) 0.87 (0.67)

1OHPYR 0.01 100 0.08 (0.09) 0.12 (0.12) 0.12 (0.13) 0.41 (0.41) 1.06 (0.69)

3OHBAP 0.05 <1 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ -

BIOVAL(N=566)

1OHNAP 0.01 87 0.2 (0.3) 0.6 (0.6) 0.3 (0.4) 3.1 (3.2) 17.2 (12.4)

2OHNAP 0.01 100 5 (6) 11 (11) 10 (11) 53 (52) 382 (265)

2OHFLU 0.01 99 0.11 (0.12) 0.17 (0.17) 0.17 (0.18) 0.55 (0.55) 16.99 (17.61)

3OHFLU 0.05 37 <LoQ <LoQ <LoQ 0.3 (0.3) 2.4 (2.5)

1OHPHEN 0.01 97 0.06 (0.07) 0.11 (0.11) 0.10 (0.10) 0.39 (0.41) 4.35 (4.93)

2OHPHEN 0.01 96 0.02 (0.03) 0.04 (0.04) 0.04 (0.04) 0.15 (0.14) 1.26 (1.31)

3OHPHEN 0.01 99 0.05 (0.06) 0.08 (0.09) 0.08 (0.09) 0.30 (0.28) 2.47 (2.56)

4OHPHEN 0.01 78 0.01 (0.01) 0.02 (0.02) 0.02 (0.02) 0.11 (0.10) 0.60 (0.62)

9OHPHEN 0.01 86 0.02 (0.02) 0.04 (0.04) 0.03 (0.03) 0.18 (0.19) 1.65 (1.87)

1OHPYR 0.01 98 0.07 (0.07) 0.11 (0.10) 0.10 (0.10) 0.29 (0.29) 0.84 (1.20)

3OHBAP 0.05 5 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ -

n = número de muestras analizadas; LoQ = límite de cuantificación; FD = frecuencia de detección; P25 = percentil 25; P50: percentil 50; MG= media geométrica; P95 = percentil 95.aAlgunos parámetros no fueron calculados debido a la baja FD de algunos metabolitos. bLos valores entre paréntesis corresponden a los niveles ajustados por creatinina (µg/g Cre).

Tabla 5.4.2. Concentraciones (ng/ml) de los metabolitos de HAPs analizados en las muestras de orina de BETTERMILK y BIOVAL.a,b

104

Resultados 5.4 Hidrocarburos aromáticos policíclicos

Con excepción del 3OHBAP y el 3OHFLU, todos los metabolitos se de-tectaron con una frecuencia superior 75%. Cabe destacar que el 2OHNAP se encontró en el 100% de las muestras analizadas en ambos estudios, al igual que el 1OHPYR en el caso de las muestras de BETTERMILK.

En cuanto a las concentraciones, los niveles más altos se encontraron para los metabolitos del naftaleno, 1OHNAP y 2OHNAP, con MGs entre 0.4 – 0.8 ng/ml y 7 – 10 ng/ml, respectivamente. Por el contrario, los me-tabolitos del fenantreno (OHPHENs) presentaron las concentraciones más bajas. Cabe destacar que en la orina de más del 90% de los parti-cipantes se detectaron un total de siete o más metabolitos de HAPs.

5.4.3 Evaluación del riesgo

Para llevar a cabo el análisis del riesgo en las poblaciones estudiadas, se consideró que la exposición a HAPs se debía principalmente al con-sumo de alimentos [1,6]. Por ello, los niveles de metabolitos de HAPs en orina se transformaron en una ingesta diaria estimada (EDI) utilizando la siguiente ecuación [19,20].

donde CU = concentración del biomarcador de HAP en orina (MG o P95 en nmol/L); V24h = volumen urinario total excretado en 24 horas (0.66 l para los niños y niñas de BIOVAL y 1.6 l para las mujeres de BETTERMILK) [21]; MW = peso molecular del HAP (g/mol); FUE = fracción de la dosis ingerida de HAP que se elimina como el biomarcador en orina (entre 0.07 y 1, de-pendiendo del HAP) [17]. En el caso del estudio BETTERMILK se utilizó el peso corporal medio (BW) de los participantes antes del embarazo (60 kg) y en BIOVAL se escogió el peso medio de los participantes (33 kg).

La EDI se estimó sólo para los biomarcadores detectados con una FD> 40%, teniendo en cuenta que se sumaron las concentraciones de metabolitos de HAPs procedentes de un mismo HAP y se evaluaron conjuntamente. Por lo tanto, se calcularon las EDI para el naftaleno, el fluoreno, el fenantreno y el pireno, suponiendo que sus metabolitos urinarios (∑OHNAPs, ∑OHFLUs, ∑OHPHENs y OHPYR, respectivamente) procedían únicamente de la ingesta oral de estos compuestos.

[1] EFSA, op.cit., 2008.

[6] European Commission, op.cit., 2016.

[19] I. Katsikantami et al., 2019. Estimation of daily intake and risk assessment of organo-phosphorus pesticides based on biomonitoring data – The internal exposure approach. Food and Chemical Toxicology. 123; 57–71.

[20] M. Penget al., 2020. Urinary monohydroxylated polycyclic aromatic hydrocarbons in primiparas from Shenzhen, South China: Levels, risk factors, and oxidative stress. Environmental Pollution. 259; 113854.

[21] L.L. Aylward et al., 2011. Biomonitoring Equivalents for deltamethrin, Regulatory Toxicology and Pharmacology. 60; 189–199.

[17] M. Hoseini, op.cit., 2018.

105

Las EDIs calculadas se utilizaron para evaluar el riesgo no carcinógeno asociado con la exposición a los HAPs para las poblaciones estudiadas. Para ello, se utilizó un cociente de peligro (HQ), que se calculó como la relación entre la EDI de cada HAP y su dosis oral máxima de referencia (RfD) como valor toxicológico basado en salud (véase la ecuación 5.4.2) [22]. Si el HQ es inferior a uno, es poco probable que se produzca algún efecto adverso para la salud a causa de una sola exposición.

Por otro lado, el índice de peligro (HI) se calculó para evaluar el riesgo acumulado de la exposición oral a las mezclas de HAPs. Para ello, se sumaron los HQ individuales de los HAPs [21].

Un HI inferior a 1 significa un bajo riesgo para la población debido a la exposición acumulada a HAPs.

HIHAPs = ∑HQi

El riesgo carcinógeno de una mezcla de HAPs se suele expresar por su concentración equivalente de benzo(a)pireno, utilizando factores de equivalencia de toxicidad (FET) [23]. Sin embargo, según el Grupo de Expertos de la EFSA sobre Contaminantes en la Cadena Alimentaria (Grupo CONTAM), el enfoque del FET para la evaluación de riesgos no es científicamente válido debido a su deficiente predicción de la potencia carcinógena de las mezclas de HAPs, la falta de estudios de carcinogenicidad oral para los diferentes HAPs y sus diferentes modos de acción [3]. Por esta razón, en estos estudios no se realizó la evaluación del riesgo de padecer cáncer por exposición a HAPs.

Los resultados para la evaluación del riesgo de exposición a HAPs se muestran en las figuras 5.4.1 y 5.4.2.

[22] Miri et al., 2018. Environmental determinants

of polycyclic aromatic hydro-carbons exposure at home, at kindergartens and during a commute. Environmental International. 118; 266–273.

[23] X. Duan et al., 2016. Dietary intake polycyclic aromatic

hydrocarbons (PAHs) and asso-ciated cancer risk in a cohort

of Chinese urban adults: Inter- and intra-individual variability.

Chemosphere. 144; 2469–2475.

[3] J.G. Lee, op.cit., 2019.

106

Resultados 5.4 Hidrocarburos aromáticos policíclicos

Como se muestra en las figuras 5.4.1 y 5.4.2, el naftaleno fue el HAP con el HQ más alto, 0.01 y 0.05 para la MG y P95, respectivamente, seguido del fenantreno, el pireno y, por último, el fluoreno. En cualquier caso, no se evidencia la existencia de ningún riesgo debido a la exposición individual a los HAPs estudiados, ya que todos los HQ fueron muy inferiores a 1. Asimismo, el riesgo acumulado dió lugar a HIs comparables en los dos estudios (entre 0.01 – 0.06), en ambos casos inferiores a 1.

Por tanto, teniendo en cuenta los resultados obtenidos, no se aprecia un riesgo para la exposición a HAPs en las poblaciones estudiadas.

Figura 5.4.1. Coeficientes de riesgo (HQ) para los HAPs en BIOVAL y BETTERMILK. MG: media geométrica; P95: percentil 95.

Figura 5.4.2. Índice de peligro (HI) para los HAPs en BIOVAL y BETTERMILK. MG: media geométrica; P95: percentil 95.

107

[1] R. Mercogliano and S. Santonicola, 2018. Investigation on bisphenol A levels in human

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[5] WHO, 2010. Joint FAO/WHO expert meeting to review toxicological and

health aspects of bisphenol A: final report. (Última visita:

20/11/2017)

5.5 Bisfenoles5.5.1 Introducción

El Bisfenol A (BPA) es un compuesto químico producido a gran escala y ampliamente usado en materiales en contacto con alimentos de po-licarbonato, en resinas epoxi usadas en el recubrimiento interno de las latas de conserva, así como en papeles térmicos [1].

Se considera que la dieta es la principal fuente de exposición al BPA para la población general, aunque también existen otras fuentes que pueden contribuir a la exposición global como el papel térmico o el contacto con juguetes [2]. Según la EFSA, la comida enlatada (50%) y los productos cárnicos no enlatados (20%) fueron las principales fuentes de exposición a BPA en la población general en Europa. En el caso de la población infantil, las fórmulas infantiles constituyeron entre el 25 y el 37% de la exposición total [3]. Una normativa europea reciente [4] ha intensificado las restricciones al uso de BPA en materiales en contacto con alimentos. Esta normativa establece que la migración no deben superar el límite de 0.05 mg de BPA por kg de alimento, prohíbe el uso de BPA en biberones y establece que no se permite la migración de BPA desde los recubrimientos aplicados a materiales en contacto con alimentos destinados para niños y niñas menores de 3 años.

En una reciente opinión científica de la EFSA [3], a) se identifica la ex-posición a BPA con efectos adversos sobre el riñón y el hígado, b) se establece que no hay suficiente evidencia científica para correlacionar la exposición a BPA a bajas dosis con alteraciones en el sistema repro-ductivo, y c) se indica que la exposición prenatal a BPA puede estar asociada con efectos sobre el neurodesarrollo, aunque señala que no hay suficiente evidencia científica que lo confirme.

Así mismo, varios estudios han concluído que el BPA puede interactuar con el sistema endocrino (p.ej. receptores de estrógenos), pero no se puede asegurar que los efectos observados puedan ocurrir a las con-centraciones a las que la población está expuesta, ni si esta exposición puede dar lugar a efectos adversos sobre la salud [5]. En base a los datos toxicológicos, se ha establecido una ingesta diaria tolerable temporal (t-TDI) de 4µg /kg peso corporal (p.c.) y día para la exposición oral a BPA [3].

Las restricciones en el uso de BPA han estimulado a los fabricantes a emplear compuestos alternativos para su sustitución. Entre ellos, el

108

Resultados 5.5 Bisfenoles

[6] D. Chen et al., 2016. Bisphenol Analogues Other Than BPA: Environmental Occurrence, Human Exposure, and Toxicity-A Review. Environmental Science & Technology. 50; 5438-5453.

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[9] HBM4EU, 2017. Deliverable Report D 4.2. WP 4 Prioritisation and input to the Annual Work Plan. (Última visita: 30/07/2018)

[10] W. Völkel et al., 2002. Metabolism and kinetics of bisphenol A in humans at low doses following oral adminis-tration. Chemical Research in Toxicology. 15; 1281-1287.

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[12] V. Migeot et al., 2013. Bisphenol A and Its Chlorinated Derivatives in Human Colostrum. Environmental Science & Technology. 47; 13791-13797.

bisfenol F (BPF) y el bisfenol S (BPS) son los más usados [6, 7]. Sin embargo, existen estudios recientes que muestran que el BPF y el BPS presentan efectos sobre el sistema endocrino similares a los del BPA [8]. Las es-tructuras del BPA, BPF y BPS se muestran en la Tabla 5.5.1.

Además, el proyecto europeo HBM4EU ha incluido al BPF y al BPS, junto con el BPA, en el listado de sustancias prioritarias para ser analizadas en estudios de biomonitorización humana [9].

Tras la ingesta, el BPA es metabolizado en el hígado para formar un con-jugado con ácido glucurónido. En humanos el BPA tiene una vida media de menos de 6 h y se excreta en orina, principalmente en su forma con-jugada [10]. Sin embargo, se ha encontrado BPA libre en varias muestras biológicas, indicando que la población está expuesta internamente a formas estrogénicamente activas de BPA [11].

En las madres lactantes la porción absorbida de BPA se transfiere rá-pidamente a la leche materna, por lo que el BPA en leche se considera un biomarcador de exposición reciente [12]. Se han observado altas concentraciones de BPA en la leche horas después de la exposición al mismo [13].

El metabolismo y la distribución del BPF y el BPS en humanos no ha sido tan estudiado como el del BPA, sin embargo, algunos experimentos sugieren que el metabolismo del BPF y el BPS es similar al del BPA [8]. Aunque se han llevado a cabo varios estudios para determinar los niveles en orina de BPF y BPS [14, 15, 16], muy pocos han estudiado la presencia de estos bisfenoles en leche materna [17, 18].

109

[13] Y. Tateoka, 2015. Bisphenol A Concentration in Breast

Milk following Consumption of a Canned Coffee Drink.

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Method for the Analysis of Bisphenol Analogues and

Their Halogenated Derivatives in Breast Milk. Journal

of Agricultural and Food Chemistry. 65; 10452-10463.

Contaminante/Biomarcador (Abreviatura) Estructura

Bisfenol A (BPA)

Bisfenol F (BPF)

Bisfenol S (BPS)

5.5.2 Resultados de la exposición a Bisfenoles

En la Tabla 5.5.2 se describen los niveles de bisfenoles en orina de las madres lactantes del proyecto BETTERMILK y de la población infantil del programa BIOVAL. En general se observa que en ambos estudios el BPA es el que presenta mayor frecuencia de detección (>60%) y mayores concentraciones con una media geométrica de 0.9 ng/ml en ambos estudios, siendo las frecuencias de detección del BPF y BPS menores al 30%. Si se comparan los dos estudios, las madres lactantes presentaron una mayor frecuencia de detección de BPA y BPF mientras que la frecuencia de detección del BPS fue mayor en población infantil.

En la Tabla 5.5.3 se muestran las concentraciones de bisfenoles en leche materna tomada a las dos semanas después del parto. La frecuencia de detección del BPA (83%) fue muy superior a la del BPF (22%) y el BPS, que solo se cuantificó en una muestra. Los niveles de BPA se situaron en 0.29 ng/ml (MG) y 6.4 ng/ml (P95).

Tanto los datos de leche como los de orina parecen indicar que, aunque el BPF y el BPS están en uso, todavía no habían reemplazado al BPA en 2015.

Tabla 5.5.1. Biomarcadores de Bisfenoles.

110

Resultados 5.5 Bisfenoles

Proyecto Biomarcador LoQ FD (%) P25 P50 MG P95 Máximo

BETTERMILK(N= 103)

BPA 0.2 76 0.2 (0.2) 1.9 (1.4) 0.9 (0.9) 9.7 (9.7) 12.0 (40)

BPF 0.2 20 <LoQ <LoQ <LoQ 0.7 (1) 1.9 (1.9)

BPS 0.2 20 <LoQ <LoQ <LoQ 0.4 (0.6) 8.5 (14.1)

BIOVAL(N= 562)

BPA 0.2 63 <LoQ 1.6 (1.8) 0.9 (0.9) 85.2 (95.2) 6246.2 (6277.6)

BPF 0.2 12 <LoQ <LoQ <LoQ 3 (3) 2572 (4056)

BPS 0.2 29 <LoQ <LoQ <LoQ 7 (6) 153 (96)

LoQ = límite de cuantificación; FD = frecuencia de detección; P25 = percentil 25; P50 = percentil 50; MG= media geométrica; P95 = percentil 95; n = número de muestras.aLos valores entre paréntesis son los niveles del contaminante en cuestión ajustados por creatinina (µg/g Cre).

Proyecto Biomarcador n LoQ FD (%) P25 P50 MG P95 Máximo

BETTERMILK

BPA 100 0.10 83 0.10 0.26 0.29 6.4 42

BPF 91 0.12 22 <LoQ <LoQ <LoQ 0.2 0.5

BPS 91 0.25 1 - - - - 0.4

LoQ= límite de cuantificación; FD = frecuencia de detección; P25 = percentil 25; P50 = percentil 50; MG= media geométrica; P95 = percentil 95.aAlgunos parámetros no fueron calculados debido a la baja FD de algunos metabolitos.

5.5.3 Análisis del riesgo 5.5.3.1 Orina

Debido a las bajas concentraciones y frecuencias de detección del BPF y BPS, así como a la falta de valores de referencia en biomonitorización para estos compuestos, el análisis del riesgo se realizó únicamente para el BPA. Se calculó el HQ como el cociente entre las concentraciones en orina y el BE (2000 ng/ml) [19].

Tabla 5.5.2. Concentraciones (ng/ml) de bisfenoles en muestras de orina de BETTERMILK y de BIOVAL.

TABLA 5.5.3. Concentraciones (ng/ml) de bisfenoles totales en las muestras de leche materna de BETTERMILKa.

111

En la Figura 5.5.1 se muestra el HQ del BPA para la población infantil y las madres. Como se observa, los HQs obtenidos son muy inferiores a 1 incluso si evaluamos las concentraciones en el percentil 95 (HQ =0.04). Por lo tanto, en base a estos resultados, no se aprecia un riesgo derivado de la exposición a BPA en las poblaciones estudiadas.

5.5.3.2 Leche materna

Los niveles de BPA en leche materna se utilizaron para evaluar la ex-posición externa de los recién nacidos mediante la lactancia. En este caso, se calcularon las ingestas diarias estimadas (IDEs) utilizando un enfoque probabilístico a partir de las concentraciones en leche materna y considerando una ingesta de leche en recién nacidos de media 140 ml/kg p.c.-día y el percentil superior (media más dos desviaciones estándar) 190 ml/kg p.c.-día [20].

Para llevar a cabo la evaluación del riesgo se calculó el HQ como cociente entre las IDEs y el valor guía de referencia. El valor de referencia utilizado fue la ingesta diaria tolerable temporal de 4 µg/kg p.c.-día establecida por la EFSA [3]. Tal y como se observa en la Figura 5.5.2, los HQs obte-nidos son inferiores a 1 incluso si se utilizan las concentraciones en el percentil 95 (HQ =0.25). Por lo tanto, no se aprecia un riesgo derivado de la exposición a BPA en la población estudiada (recién nacidos lactantes).

Figura 5.5.1. Cocientes de riesgo (HQs) de BPA en orina. MG: media geométrica; P95: percentil 95.

[19] K. Krishnan et al., 2010. Biomonitoring equivalents for bisphenol A (BPA). Regulatory

Toxicology and Pharmacology. 58 (1); 18–24.

[20] EPA, 2011. Exposure Factors Handbook. United States Environmental Protection

Agency. EPA/600/R-09/052F. September 2011.

[3] EFSA, op.cit., 2015.

112

Resultados 5.5 Bisfenoles

Figura 5.5.2. Cocientes de riesgo (HQs) de BPA para los niños y niñas lactantes mediante ingesta de leche materna. MG: media geométrica; P95: percentil 95.

113

[1] D. Bledzka et al., 2014. Parabens. From environmental studies

to human health. Environment International. 67; 27-42.

[2] K. Nowak et al., 2018. Parabens and their effects on the endocrine

system. Molecular and Cellular Endocrinology. 474; 238-251.

[3] European Commission, 2006. Directive 2006/52/EC of the

European Parliament and of the Council of 5 July 2006 on sweete-ners and food additives other than colours and sweeteners for use in

foodstuffs.

[4] European Commission, 2018. SANTE-2017-11668 medicines

Revision 2, Volume 2C. Guidelines Medicinal products for human

use Safety, environment and infor-mation. Excipients in the labelling and package leaflet of medicinal

products for human use. Brussels, March 2018. 247.

[5] European Commission, 2017. Annex to the European

Commission guideline on ‘Excipients in the labelling and pac-kage leaflet of medicinal products for human use’ (SANTE-2017-11668)

Excipients and information for the package leaflet. EMA/

CHMP/302620/2017.

[6] European Commission, 2019. Regulation (EC) No 1223/2009 of

the European Parliament and of the Council of 30 November on cos-

metic products.

[7] European Commission, 2014. Regulation (EU) No 358/2014 of 9

April 2014 amending Annexes II and V to Regulation (EC) No 1223/2009 of the European Parliament and of

the Council on cosmetic products.

[8] European Commission, 2014. Regulation No 1004/2014 of 18

September 2014 amending Annex V to Regulation (EC) No 1223/2009 of the European Parliament and of

the Council on cosmetic products.

5.6 Parabenos5.6.1 Introducción

Los parabenos, o ésteres del ácido p-hidroxibenzoico, son un grupo de compuestos químicos muy utilizados como conservantes debido a sus propiedades antimicrobianas [1]. Existen diferentes tipos de parabenos diferenciados por la conformación de su cadena, que también define sus propiedades fisicoquímicas. El metil paraben (MP), el etil parabeno (EP), el propil parabeno (PP) y el butil parabeno (BP) son los parabenos más usados (ver Tabla 5.6.1) [2].

La UE permite y regula el uso de parabenos en alimentos [3], productos farmacéuticos [4, 5] y cosméticos [6, 7, 8]. Debido al elevado uso de estos compuestos, distintas investigaciones han detectado niveles de parabenos en muestras de agua [9], alimentos [10,11], polvo [12] y otras matrices como vegetales, suelo, pescado o aire [1].

En la población general, las principales vías de exposición son la absor-ción dérmica al utilizar productos de cuidado personal, y la ingestión de productos farmacéuticos y alimentos. Algunos estudios con animales han asociado la exposición a parabenos con efectos sobre la salud, principalmente con alteraciones en la actividad estrogénica durante la gestación y la primera infancia [13, 14, 15]. Los niveles de parabenos podrían sobrepasar la acción endógena del estradiol y se debe tener especial cuidado con el PP ya que su margen de seguridad es más bajo. Además, es necesario llevar a cabo estudios toxicológicos que combi-nen la exposición a parabenos con la exposición a otros contaminantes con efectos estrogénicos [16]. A pesar de los resultados observados en estos estudios, en general se considera que los niveles a los que la población está expuesta son seguros, aunque son necesarios más estudios toxicológicos [1].

Tras la absorción dérmica y gastrointestinal, los parabenos son princi-palmente metabolizados a ácido p-hidroxibenzoico. Sin embargo, este metabolito es un biomarcador inespecífico de la exposición a parabe-nos, y la toxicidad puede variar entre los diferentes parabenos [17]. Los parabenos son excretados rápidamente a través de la orina, por lo que se consideran biomarcadores de exposición reciente [18].

Los estudios de biomoniorización de parabenos se han centrado en los niveles en orina [19], pero también se han estudiado en otras matri-ces como la sangre [20], el plasma [21], el tejido adiposo [22] y la leche materna [23, 24].

114

Resultados 5.6 Parabenos

Tabla 5.6.1. Biomarcadores de parabenos.

Contaminante/ Biomarcador (Abreviatura) Estructura

Metil parabeno (MP)

Etil parabeno (EP)

Propil parabeno (PP)

Butil parabeno (BP)

La EFSA ha establecido el IDA para la suma de MP y EP en 0-10 mg/kg pc y día en base a estudios que establecieron niveles sin efecto adverso observado (NOAELs) de 1000 mg/kg pc y día para ambos parabenos [25].

5.6.2 Resultados de la exposición a parabenos5.6.2.1 Orina

En la Tabla 5.6.2 se muestran los niveles de parabenos en orina de las madres lactantes del proyecto BETTERMILK y de la población infantil del programa BIOVAL. En general se observa que en ambos estudios el MP es el que presenta mayor frecuencia de detección (>60%) y mayores concentraciones, mientras que el BP presentó las menores frecuencias de detección (<22%) y las menores concentraciones. Si se comparan los

[9] E. Carmona et al., 2014. Occurrence of acidic phar-maceuticals and personal care products in Tuna River Basin: From waste to drinking water. Science of The Total Environmet. 484; 53-63.

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[13] K. Kang et al., 2002. Decreased sperm number and motile activity on the F1 off-spring maternally exposed to butyl p-hydroxybenzoic acid (butyl paraben). The Journal of Veterinary Medical Science. 64; 227-235.

[14] H. Ahn et al., 2012. Parabens inhibit the early phase of follic-ulogenesis and steroidogenesis in the ovaries of neonatal rats. Molecular Reproduction and Development. 79; 626-636.

[15] M.T. Guerra et al., 2017. Maternal exposure to butyl paraben impairs testicular structure and sperm quality on male rats. Environmental Toxicology. 32; 1273-1289.

115

Tabla 5.6.2. Concentraciones (ng/ml) de parabenos en las muestras de orina de BETTERMILK y de BIOVALa.

[16] J. Boberg et al., 2010. Possible endocrine disrupting effects of parabens and their

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[17] X. Ye et al., 2008. Automated on-line column-switchning

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Proyecto Biomarcador LoQ FD (%) P25 P50 MG P95 Máximo

BETTERMILK(N = 103)

Metil paraben 0.2 92 3 (3) 20 (26) 18(18) 482 (617) 3052 (4360)

Etil paraben 0.2 73 <LoQ 0.9 (1.0) 0.8 (0.8) 20.5 (35.2) 234 (237)

Propil paraben 0.2 49 <LoQ <LoQ 0.2 (0.2) 20.0 (24.4) 230 (255)

Butil paraben 0.2 12 <LoQ <LoQ <LoQ 0.5 (0.5) 2.6 (1.1)

BIOVAL(N=562)

Metil paraben 0.2 62 <LoQ 2.4 (2.5) 1.4 (1.4) 541.4 (574.4) 23210 (27598)

Etil paraben 0.2 48 <LoQ <LoQ <LoQ 18 (21) 911(1082)

Propil paraben 0.2 60 <LoQ 0.4 (0.4) 0.4 (0.4) 61.3(61.3) 378.7 (527.0)

Butil paraben 0.2 21 <LoQ <LoQ <LoQ 7 (9) 475 (568)

LoQ = límite de cuantificación; FD = frecuencia de detección; P25 = percentil 25; P50 = percentil 50; MG= media geométrica; P95 = percentil 95; n = número de muestras.aLos valores entre paréntesis son los niveles del contaminante en cuestión ajustados por creatinina (µg/g Cre).

dos estudios, las madres lactantes presentaron una mayor frecuencia de detección de MP y EP, mientras que la frecuencia de detección del PP y el BP fue mayor en la población infantil. Con respecto a las concentraciones, destaca la diferencia en los niveles de MP, que en el estudio BETTERMILK presentó una MG de 18 ng/ml, mientras que en BIOVAL presentó una MG de 1.4 ng/ml, esta diferencia puede deberse a un mayor uso de cosméticos por parte de la población de madres.

5.6.2.2 Leche materna

En la Tabla 5.6.3 se muestran las concentraciones de parabenos en leche materna tomada a las 2 semanas después del parto. La frecuencia de detección de todos los parabenos fue superior al 60%, siendo el MP el que se detectó con mayor frecuencia (89%) y el BP con menor (61%). Con respecto a los niveles, las concentraciones de MP (MG= 0.36 ng/ml) fueron superiores al resto de parabenos.

Tanto los datos de leche como los de orina parecen indicar que existe exposición generalizada a parabenos, especialmente al MP.

116

Resultados 5.6 Parabenos

[19] X. Ye et al., 2006. Quantification of the urinary concentrations of parabens in humans by on-line solid phase extraction-high performance liquid chromatography-iso-tope dilution tandem mass spectrometry. Journal of Chromatography B. 844; 53-59.

[20] H. Mulla et al., 2015. An Observational Study of Blood Concentrations and Kinetics of Methyl- and Propyl-Parabens in Neonates. Pharmaceutical Research. 32; 1084-1093.

[21] L. Kolatorova et al., 2018. Exposure to bisphenols and parabens during pregnancy and relations to steroid changes. Environmental Research. 163; 115-122.

[22] F. Artacho-Cordonet al., 2018. Environmental phenols and parabens in adipose tissue from hospitalized adults in Southern Spain. Environment International. 119; 203-211.

Tabla 5.6.3. Concentraciones (ng/ml) de parabenos en las muestras de leche materna (BETTERMILK).

Proyecto Biomarcador LoQ FD (%) P25 P50 MG P95 Máximo

BETTERMILK

(N= 102)

Metil paraben 0.10 89 0.10 0.19 0.36 19 49

Etil paraben 0.10 70 <LoQ 0.10 0.13 1.5 9.0

Propil paraben 0.10 72 <LoQ 0.10 0.14 3.5 8.0

Butil paraben 0.10 61 <LoQ 0.10 0.10 0.36 1.3

LoQ = límite de cuantificación; FD = frecuencia de detección; P25 = percentil 25; P50 = percentil 50; MG= media geométrica; P95 = percentil 95; n = número de muestras.

5.6.3 Análisis del riesgo 5.6.3.1 Orina

Debido a que no existen valores guía de referencia en biomonitoriza-ción para parabenos, para llevar a cabo el análisis del riesgo a partir de los niveles en orina se calcula la ingesta diaria estimada (EDI) mediante “reverse dosimetry” (RD) (Figura 1.3) y se compara con la ingesta diaria admisible (IDA) que establece la EFSA para la suma de MP y EP (10,000 µg/kg p.c.-día) [25].

Para calcular la EDI mediante RD se deben tener en cuenta factores toxicocinéticos de estos compuestos aplicando la siguiente formula:

EDI (mg/kg p.c.-día) = (C(mg/l) Vorina (l/día))/F x p.c.(kg))

Donde C es la concentración del compuesto en orina; V es el volumen de orina diaria, que en madres se considera 1.6 l/día y en niños/as 0.66 l/día; F es el factor de excreción urinario del compuesto, que en el caso de los parabenos se desconoce por lo que se ha definido 0.25, considerando un escenario pesimista; y PC es el peso medio de los participantes, que en el caso de las madres fue de 60 kg, y en el caso de los niños y niñas de 33 kg.

Una vez calculados los EDIs, se calculó el cociente de peligro (HQ) mediante el cociente entre las EDIs de la suma de MP y EP, y la IDA para

117

[23] M. Fisher et al., 2017. Paraben Concentrations in Maternal Urine and Breast

Milk and Its Association with Personal Care Product Use.

Environmental Science & Technology. 51; 4009-4017.

[24] M. Schlumpf et al., 2010. Exposure patterns of UV

filters, fragrances, parabens, phthalates, organochlor pes-

ticides, PBDEs, and PCBs in human milk Correlation of UV

filters with use of cosmetics. Chemosphere. 81; 1171-1183.

[25] EFSA, 2004. Opinion of the Scientific Panel on

Food Additives, Flavourings, Processing Aids and Materials

in Contact with Food on a Request from the Commission related to para hydroxybenzo-

ates (E 214-219). EFSA Journal. 83; 1-26.

[26] EPA, 2011. Exposure Factors Handbook. United States Environmental Protection

Agency. EPA/600/R-09/052F.

Figura 5.6.1. Cocientes de riesgo (HQs) de parabenos en orina de población infantil (BIOVAL) y mujeres (BETTERMILK).GM: media geométrica. P95: percentil 95; MP: metil pareben; EP: etil paraben.

la suma de MP y EP.

Como se observa en la Figura 5.6.1, los HQs obtenidos son muy inferiores a 1, incluso si se utilizan las concentraciones del percentil 95 (HQ = 0.005). Por lo tanto, en base a los resultados obtenidos, no se aprecia un riesgo derivado de la exposición a parabenos en las poblaciones estudiadas.

5.6.3.2 Leche materna

Para evaluar la exposición externa de los recién nacidos a través de la lactancia, se empleó la suma de niveles de MP y EP en leche materna. En este caso se calcularon las ingestas diarias estimadas de los recién nacidos (EDIs) utilizando un enfoque probabilístico a partir de las con-centraciones en leche materna y considerando una ingesta de leche en recién nacidos de media 140 ml/kg p.c.-día y el percentil superior (media más dos desviaciones estándar) 190 ml/kg p.c.-día [26]. Para llevar a cabo la evaluación del riesgo, se calculó el HQ como el cociente entre las EDIs y el valor guía de referencia. El valor de referencia utilizado fue la IDA establecida por la EFSA (10,000 µg/kg p.c.-día) [25]. Tal y como se observa en la Figura 5.6.2, los HQs obtenidos son muy inferiores a 1 incluso si evaluamos las concentraciones en el percentil 95 (HQ =0.0003). Por lo tanto, de acuerdo con los resultados obtenidos, no se aprecia un riesgo derivado de la exposición a parabenos en la población estudiada.

118

Resultados 5.6 Parabenos

Figura 5.6.2. Cocientes de riesgo (HQs de la ingesta de parabenos en lactantes mediante leche materna. GM: media geométrica. P95: percentil 95; MP: metil pareben; EP: etil paraben.

119

5.7 Ftalatos5.7.1 Introducción

Los ftalatos son compuestos químicos producidos en grandes cantida-des a nivel mundial que se usan como plastificantes en un gran número de aplicaciones [1]. Sus propiedades y usos dependen de sus cadenas alquílicas. Los ftalatos de cadena larga, como el di-2-etilhexil ftalato (DEHP) o el diisononil ftalato son principalmente usados en materiales de policloruro de vinilo (PVC) como envases en contacto con alimentos, recubrimientos del suelo, ropa y juguetes. Por otro lado, los ftalatos de cadena corta, como el dimetil ftalato, el dietil ftalato, el benzilbutil ftalato o el diisobutil ftalato también son usados en productos cosméticos, pinturas o el recubrimiento de cápsulas de productos farmacéuticos [2]. En la Unión Europea, el uso de ftalatos está regulado en materiales en contacto con alimentos [3], juguetes y artículos destinados a niños y niñas que puedan ser introducidos en la boca [4], cosméticos [5], medicinas [6] y en productos sanitarios [7].

Como los ftalatos no están unidos covalentemente al material, pasan con facilidad desde los productos que lo contienen al aire, alimentos, agua y polvo. Como resultado, la población general está continuamente expuesta a ftalatos a través de la ingesta, inhalación y/o la exposición dérmica [8]. Después de entrar en el organismo los ftalatos se metabo-lizan, en un primer paso, mediante la hidrólisis de una de las cadenas de los diésteres, formando monoésteres. Además, son frecuentes otros tipos de transformaciones como la oxidación o la hidroxilación de los monoésteres de ftalatos de cadena larga. A continuación, durante el metabolismo de fase II, los metabolitos primarios se conjugan con gru-pos glucurónido. Un gran porcentaje de la dosis absorbida de ftalatos se excreta durante las primeras 24h, ya sea como metabolitos libres o conjugados [2, 9]. Algunos de los metabolitos urinarios de ftalatos más comunes se muestran en la Tabla 5.7.1.

[1] ECHA, 2019. Bis(2-ethylhexyl) phthalate information. (Última

visita: 23/10/2019).

[2] M. Wittassek, H.M. Koch, J. Angerer, T. Bruening, 2011.

Assessing exposure to phthalates - The human biomonitoring ap-

proach. Molecular Nutrition and Food Research. 55; 7-31.

[3] European Commission, 2007. Commission Directive 2007/19/EC of 30 March 2007 amending

Directive 2002/72/EC relating to plastic materials and articles intended to come into contact

with food and Council Directive 85/572/EEC laying down the

list of simulants to be used for testing migration of constituents

of plastic materials and articles intended to come into contact

with foodstuffs.

[4] European Commission, 2006. Regulation (EC) No 1907/2006

of the European Parliament and of the Council of 18 December

concerning the Registration, Evaluation, Authorisation

and Restriction of Chemicals (REACH), establishing a European

Chemicals Agency.

[5] European Commission, 2009. Regulation (EC) No 1223/2009 of the European Parliament and of the Council of 30 November on

cosmetic products.

[6] EMA, 2014. Guideline on the use of phthalates as excipients

in human medicinal products. European Medicines Agency

20 November 2014. EMA/CHMP/SWP/362974/2012 corr

2. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP).

(Última visita: 12/04/2020).

120

Resultados 5.7 Ftalatos

[7] European Commission, 2007. Directive 2007/47/EC of the European Parliament and of the Council of 5 September amending Council Directive 90/385/EEC on the approxima-tion of the laws of the Member States relating to active im-plantable medical devices, Council Directive 93/42/EEC concerning medical devices and Directive 98/8/EC con-cerning the placing of biocidal products on the market.

[8] J.M. Weiss et al., 2018. Daily intake of phthalates, MEHP, and DINCH by ingestion and inhala-tion. Chemosphere. 208; 40-49.

[9] H. Frederiksen et al., 2007. Metabolism of phthalates in humans. Molecular Nutrition and Food Research. 51; 899-911.

Tabla 5.7.1. Biomarcadores de ftalatos en orina.

Contaminante Biomarcador (Abreviatura) Estructura

Di-2-etilhexil ftalato

Mono-2-etilhexil ftalato (MEHP)

Mono-(2-etil-5-oxohexil) ftalato (MEOHP)

Mono-(2-etil-5-hidroxihexil) ftalato (MEHHP)

Mono-(2-etil-5-carboxipentil) ftalato (MECPP)

Mono [2-(carboxymetil)hexil] ftalato (2cx-MMHP)

Diisononil ftalato Monoisononil ftalato (MiNP)

Dietil ftalato Monoetil ftalato (MEP)

121

Tabla 5.7.1 (continuación).

Contaminante Biomarcador (Abreviatura) Estructura

Di-n-butil ftalato Mono-n-butil ftalato (MnBP)

DiisobutIl ftalato Monoisobutil ftalato (MiBP)

Benzilbutil ftalato Monobenzil ftalato (MBzP)

Diciclohexil ftalato Monociclohexil ftalato (MCHP)

Dimetil ftalato Monometil ftalato (MMP)

Di-n-octil ftalato

Mono-(3-carboxipropil) ftalato (MCPP)

Mono-n-octil ftalato (MOP)

122

Resultados 5.7 Ftalatos

[10] U. Heudorf et al., 2007. Phthalates: Toxicology and exposure. International Journal of Hygiene and Environmental Health. 210; 623-634.

[11] V.R. Kay et al., 2014. Reproductive and develop-mental effects of phthalate diesters in males. Critical Reviews in Toxicology. 44; 467-498.

[12] M. Ejaredar et al., 2015. Phthalate exposure and childrens neurodevelop-ment: A systematic review. Environmental Research. 142; 51-60.

[2] M. Wittassek, op.cit., 2011.

Existen diferentes estudios que han evaluado la toxicidad de los ftala-tos y han concluído que tienen efectos tóxicos sobre la reproducción y el desarrollo en animales. Además, son considerados como posibles disruptores endocrinos en humanos [10]. Se considera que a los bajos niveles a los que está expuesta la población general, existe un riesgo muy bajo de provocar alteraciones elevadas en el sistema reproductivo masculino, así como una evidencia moderada de que puede afectar a la calidad del semen [11]. Con respecto al neurodesarrollo, la exposición prenatal a ftalatos se asocia negativamente con el comportamiento y el desarrollo cognitivo de los niños/as (p. ej. menor cociente intelectual, problemas de la atención, hiperactividad y peor comunicación social) [12].

Debido a la presencia ubicua de estos compuestos en el medio am-biente y al elevado número de compuestos que conforma este grupo químico, la biomonitorización humana es la mejor manera de evaluar la exposición integrada a ftalatos. Estos han sido determinados en varias matrices biológicas (orina, sangre, leche materna…). Sin embargo, la orina es la matriz prioritaria para estudiar la exposición interna a ftalatos [2]. Los niveles de metabolitos de ftalatos en orina reflejan una exposición reciente y, en general, se detectan a niveles traza.

5.7.2 Resultados de la exposición a ftalatos

En la Tabla 5.7.2 se describen los niveles de metabolitos de ftalatos en orina de las madres lactantes del proyecto BETTERMILK y de la pobla-ción infantil del programa BIOVAL. En general, se observa que 9 de los metabolitos presentaron frecuencias de detección elevadas (>80%) en ambos estudios. El MEP fue el metabolito que presentó mayores niveles, con medias geométricas de 35 ng/ml en BETTERMILK y 55 ng/ml en BIOVAL. Si se comparan los dos estudios, las frecuencias de detección fueron similares. Sin embargo, los niveles de metabolitos de ftalatos fueron superiores en la población infantil.

123

Proyecto Biomarcador LoQ FD (%) P25 P50 MG P95 Máximo

BETTERMILK(N= 104)

MEHP 2 91 <LoQ 3 (3) 3 (3) 23 (20) 83 (63)

MEOHP 0.5 99 4 (4) 6 (6) 7 (7) 37 (27) 341 (258)

MECPP 1 100 8 (10) 14 (14) 16 (16) 94 (70) 861 (652)

MEHHP 2 96 5 (6) 9 (8) 9 (9) 43 (36) 469 (356)

2cx-MMHP 2 81 <LoQ 3 (4) 4 (4) 18 (20) 225 (171)

MEP 2 100 15 (16) 33 (36) 35 (35) 170 (196) 1291 (978)

MnBP 0.5 99 6 (7) 12 (12) 11 (12) 49 (44) 149 (114)

MiBP 2 99 7 (8) 12 (12) 14 (14) 81 (60) 137 (144)

MBzP 1 86 1.2 (1.4) 2.2 (2.3) 2.2 (2.2) 10.2 (7.9) 16.7 (28.8)

MCPP 2 5 - - - - 5 (3)

MiNP 0.5 0 - - - - -

MCHP 0.5 0 - - - - -

MMP 1 0 - - - - -

MOP 0.5 0 - - - - -

BIOVAL(N = 559)

MEHP 2 86 1.8 (1.7) 3.7 (3.8) 3.6 (3.6) 24.0 (25.2) 99.7 (117.2)

MEOHP 0.5 99 5 (5) 9 (9) 9 (9) 38 (34) 267 (352)

MECPP 1 100 16 (16) 28 (29) 27 (27) 101 (91) 4801 (890)

MEHHP 2 99 7 (7) 12 (11) 12 (12) 53 (49) 293 (628)

2cx-MMHP 2 80 2 (2) 4 (4) 4 (4) 18 (18) 93 (172)

MEP 2 100 27 (26) 52 (53) 55 (56) 498 (405) 8273 (13343)

MnBP 0.5 100 8 (8) 14 (14) 14 (14) 51 (56) 309 (325)

MiBP 2 99 10 (11) 18 (18) 18 (19) 83 (83) 1039 (660)

MBzP 1 89 1.5 (1.5) 2.8 (2.9) 3.0 (3.0) 17.8 (20.4) 110.7 (89.4)

MCPP 2 3 - - - - 47 (43)

Tabla 5.7.2. Concentraciones (ng/ml) de los metabolitos de ftalatos analizados en las muestras de orina de BETTERMILK y de BIOVALa.

124

Resultados 5.7 Ftalatos

BIOVAL(N = 559)

MiNP 0.5 0 - - - - -

MCHP 0.5 0.2 - - - - 0.8 (1.0)

MMP 1 0.5 - - - - 268 (433)

MOP 0.5 0.7 - - - - 0.6 (1.0)

LoQ = límite de cuantificación; FD = frecuencia de detección; P25 = percentil 25; P50 = percentil 50; MG= media geométrica; P95 = percentil 95; n=número de muestras.aAlgunos parámetros no fueron calculados debido a la baja FD de algunos metabolitos. bLos valores entre paréntesis son los niveles del contaminante en cuestión ajustados por creatinina (µg/g Cre).

5.7.3 Evaluación del riesgo

El análisis del riesgo se llevó a cabo únicamente para los compuestos con frecuencias de detección >40% y para aquellos con un valor guía (BE) en orina:

1. Di-2-etilhexil ftalato (DEHP), cuyo biomarcador de exposición es la suma de 5 metabolitos (MEHP, MECPP, MEHHP, MEOHP, 2cx-MMHP), con un BE de 430 ng/ml [13];

2. Dietil ftalato, con los niveles de MEP como biomarcador, con un BE de 18000 ng/ml [14];

3. Di-n-butil ftalato con los niveles de MnBP como biomarcador, con un BE de 200 ng/ml [14];

4. Benzilbutil ftalato, con MBzP como biomarcador, con un BE de 3800 ng/ml [14].

La Figura 5.7.1 muestra el cociente de riesgo (HQ) entre las concentracio-nes cuantificadas y el valor guía de referencia para biomonitorización (BE). Como se observa, los HQs son inferiores a 1, incluso si se utilizan las concentraciones en el percentil 95 (HQ más elevado es 0.5 para el DEHP en BIOVAL). Por lo tanto, de acuerdo con los resultados obteni-dos, no se aprecia un riesgo derivado de la exposición a ftalatos en las poblaciones estudiadas.

[13] L.L. Aylward et al., 2009. Derivation of Biomonitoring Equivalents for di(2-ethylhexyl)phthalate (CAS No. 117-81-7). Regulatory Toxicology and Pharmacology. 55; 249-258.

[14] L.L. Aylward et al., 2009. Derivation of Biomonitoring Equivalents for di-n-butyl phthalate (DBP), benzylbutyl phthalate (BzBP), and diethyl phthalate (DEP). Regulatory Toxicology and Pharmacology. 55; 259-267.

Tabla 5.7.2 (continuación).

125

Figura 5.7.1. Cocientes de Riesgo (HQs) de los ftalatos en los estudios de biomonitorización BIOVAL (izquierda)l y BETTERMILK (derecha). MG: media geométrica. P95: percentil 95.

126

Resultados 5.8 PFAS y PFRs

[1] J.C. DeWitt, 2015. Toxicological Effects of Perfluoroalkyl and Polyfluoroalkyl Substances. Chapter 1. Perfluorinated com-pounds: an overview; 479-482.

[2] J. Yanget al., 2019. A Review of a Class of Emerging Contaminants: The Classification, Distribution, Intensity of Consumption, Synthesis Routes, Environmental Effects and Expectation of Pollution Abatement to Organophosphate Flame Retardants (OPFRs). International Journal of Molecular Sciences. 20; 2874.

[3] T. Reemtsma et al., 2008. Organophosphorus Flame Retardants and Plasticizers in Water and Air I. Occurrence and Fate. Trends in Analytical Chemistry. 27; 727-737.

[4] X. Wanget al., 2020. A Review of Organophosphate Flame Retardants and Plasticizers in the Environment: Analysis, Occurrence and Risk Assessment. Science of The Total Environment. 731; 139071.

[5] R. Hou et al., 2016. Review of OPFRs in Animals and Humans: Absorption, Bioaccumulation, Metabolism, and Internal Exposure Research. Chemosphere. 153; 78-90.

[6] J. Ma et al., 2019. Organophosphorus Flame Retardants and Plasticizers in Breast Milk from the United States. Environmental Science & Technology Letters. 6; 525-531.

5.8 PFAS y PFRs5.8.1 Introducción

Las Sustancias alquil perfluoradas (PFAS) son un tipo de compuestos perfluorados que se caracterizan por ser estables a altas temperaturas, no se degradan rápidamente con ácidos, bases fuertes o con agentes oxidantes y no están sujetos a fotólisis. Además, tienen propiedades anfifílicas por lo que pueden utilizarse como surfactantes. Es por estas características que se utilizan ampliamente en la industria como recu-brimientos resistentes a agua y manchas para productos textiles, cuero, alfombras, materiales en contacto con alimentos, abrillantadores del suelo o espumas antiincendios, entre otros. El amplio uso de estas sustancias hace que se encuentren en el ambiente de manera ubicua [1]. Las PFAS se absorben principalmente mediante ingestión de alimentos y agua, e inhalación de polvo [1]. No se han encontrado evidencias de que las PFAS se metabolicen en el organismo y los estudios de distribución en animales han demostrado la presencia de estos compuestos en suero, hígado y riñones entre otros compartimentos. Además, en estudios con muestras humanas, se ha demostrado la presencia de estas sustancias en sangre y plasma del cordón umbilical, líquido amniótico y en leche materna, por lo que existe exposición durante las primeras etapas de desarrollo [1]. Los estudios de biomonitorización humana se han centrado principalmente en sangre y leche materna [1].

Los retardantes de llama y plastificantes organofosforados (PFRs) se comenzaron a utilizar a inicios del siglo XX, incrementándose su pro-ducción a partir de los años 40, aunque no fueron utilizados a gran escala como retardantes de llama hasta la década de los 70 y 80, cuando los retardantes de llama bromados vieron reducida su producción debido a restricciones en su uso. La producción de PFRs fue de 341,000 toneladas en 2007. Además, los fosforados también son utilizados como plastifi-cantes en abrillantadores de suelo, recubrimientos, termoplásticos y resinas tipo epoxy [2]. Estos compuestos pueden pasar de los materiales que los contienen al ambiente mediante diferentes mecanismos como la volatilización [3], y por ello que se detectan en alimentos y muestras ambientales como aire, polvo, agua, suelos o sedimentos; siendo las principales vías de exposición de la población la ingestión de alimentos y agua, y la inhalación de aire [4]. Una vez en el interior del organismo sufren una serie de procesos toxicocinéticos hasta que son eliminados, siendo detectados principalmente en orina [5], aunque también en otras matrices como la leche materna [6].

Los PFASs y PFRs determinados en leche materna del proyecto BETTERMILK se muestran en la Tabla 5.8.1.

127

Contaminante/Biomarcador (Abreviatura) Estructura

ALQUIL PERFLUORADAS (PFAS)

Perfluoropentanoic acid (PFPeA)

Perfluorobutanesulfonic acid (PFBS)

Perfluorohexanoic acid (PFHxA)

Perfluoroheptanoic acid (PFHpA)

Perfluorohexanesulfonic acid (PFHxS)

Tabla 5.8.1. Biomarcadores de PFASs y PFRs en leche materna del proyecto BETTERMILK.

128

Resultados 5.8 PFAS y PFRs

Contaminante/Biomarcador (Abreviatura) Estructura

Perfluorooctanoic acid (PFOA)

Perfluorononanoic acid (PFNA)

Perfluorooctanesulfonic acid (PFOS)

Perfluorodecanoic acid (PFDA)

Perfluorodecanesulfonic acid (PFDS)

Perfluoroundecanoic acid (PFUdA)

Tabla 5.8.1 (continuación).

129

Contaminante/Biomarcador (Abreviatura) Estructura

RETARDANTES DE LLAMA Y PLASTIFICANTES ORGANOFOSFORADOS (PFRs)

Trimethylphosphate (TMP)

Triethylphosphate (TEP)

Tris(2-chloroethyl)phosphate (TCEP)

Triisopropyl phosphate (TiPrP)

Tri-n-propyl phosphate (TnPrP)

Tris(2-chloro-1-methylethyl)phosphate (TCPP)

Tabla 5.8.1 (continuación).

130

Resultados 5.8 PFAS y PFRs

Contaminante/Biomarcador (Abreviatura) Estructura

Triphenylphosphate (TPhP)

Tri-n-butyl phosphate (TnBP)

Tris(2-butoxyethyl)phosphate (TBEP)

Tricresyl phosphate (TCrP)

5.8.2 Resultados de la exposición a PFAS y PFRs

En la Tabla 5.8.2 se muestran los niveles de PFAS y PFRs determinados en leche materna del proyecto BETTERMILK. Con respecto a las PFAS, se observa que las frecuencias de detección en general fueron muy redu-cidas (0-4%), siendo el PFOS el que presentó mayores concentraciones con un máximo de 0.3 ng/ml. En el caso de los PFRs, las frecuencias de detección también fueron reducidas (0-20%), siendo el TnBP y el TBEP los compuestos que se detectaron en un mayor número de muestras (20%). Con respecto a las concentraciones, el TBEP fue el que mostró mayores niveles con una concentración máxima de 4192 ng/g de grasa. Debido a las bajas frecuencias de detección, no se llevó a cabo la eva-luación del riesgo ni para PFASs ni para PFRs.

Tabla 5.8.1 (continuación).

131

Biomarcador LoQ FD (%) P25 P50 MG P95 Máximo

PFAS

PFPeA 0.13 2 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 0.16

PFBS 0.06 1 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 0.08

PFHxA 0.06 0 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ

PFHpA 0.06 1 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 0.07

PFHxS 0.13 0 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ

PFOA 0.13 4 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 0.2

PFNA 0.06 0 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ

PFOS 0.06 4 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 0.3

PFDA 0.33 0 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ

PFDS 0.33 0 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ

PFUdA 0.33 0 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ

PFRs

TMP 19.0 0 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ

TEP 1.9 11 <LoQ <LoQ <LoQ 7 95

TCEP 9.5 3 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 39

TiPrP 1.9 0 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ

TnPrP 1.9 0 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ

TCPP 9.5 9 <LoQ <LoQ <LoQ 19 294

TPhP 9.5 7 <LoQ <LoQ <LoQ 14 109

TnBP 1.9 20 <LoQ <LoQ <LoQ 47 314

TBEP 1.9 20 <LoQ <LoQ <LoQ 29 4192

TCrP 9.5 4 <LoQ <LoQ <LoQ 82 128

LoQ = límite de cuantificación; FD = frecuencia de detección; P25 = percentil 25; P50 = percentil 50; MG= media geométrica; P95 = percentil 95; n = número de mustras.aAlgunos parámetros no fueron calculados debido a la baja FD de algunos metabolitos.

Tabla 5.8.2. Concentraciones de PFAS (ng/ml) y PFRs (ng/g de grasa) analizados en las muestras de leche materna de BETTERMILK.a (n = 120).

133

6. Conclusiones y recomendaciones6.1 Conclusiones

Plaguicidas

1. Gran parte de las poblaciones infantiles y de madres lactantes están expuestas a distintos plaguicidas organofosforados y pire-troides (entre un 70-90% de la población estudiada tiene niveles cuantificables). Sin embargo, los resultados de la evaluación del riesgo indican que no se aprecia un riesgo individual o acumulado en las poblaciones estudiadas, ya que las concentraciones están por debajo de los valores guía basados en salud.

Metales

2. Tanto en la población infantil como en las madres, los niveles de Hg en pelo son muy superiores a los determinados en poblaciones similares de otros países europeos. Alrededor de un 18% de los niños y niñas, y un 27% de las madres superan el valor guía basado en salud propuesto por la EFSA (1.9 µg/g).

134

Conclusiones y recomendaciones 6.1 Conclusiones

3. En las poblaciones estudiadas, la exposición promedio estimada a As inorgánico es entre un 40% (población infantil) y un 130% (ma-dres) superior a los valores guía, lo que constituye un motivo de preocupación.

4. Para el resto de los metales en los que se ha realizado una evaluación del riesgo (Cd, Se, Mo, Tl), no se aprecia que la exposición suponga un riesgo en las poblaciones estudiadas.

5. No se aprecia que la exposición a metales, por el consumo de leche materna de la población de lactantes estudiada, suponga un riesgo para la salud.

Dioxinas y DL-PCBs

6. Se han estudiado los niveles de dioxinas en leche materna y se ha evaluado el riesgo para los/las lactantes. En todas las muestras de leche se detectó la presencia de distintos congéneres de dioxinas y DL-PCBs. Si bien para los valores promedio de exposición no se aprecia riesgo, para aproximadamente el 5% de las madres con mayores niveles de dioxinas en la leche, la exposición de los/las lactantes supera en un 40% los valores guía basados en salud.

Hidrocarburos Policíclicos Aromáticos

7. Aunque existe una amplia exposición a hidrocarburos policíclicos aromáticos en las dos poblaciones estudiadas (la mayoría de bio-marcadores tienen frecuencias de detección superiores al 70%), no se aprecia un riesgo para la salud dado que las concentraciones son entre dos y tres órdenes de magnitud inferiores a los valores toxicológicos de referencia.

Bisfenoles, parabenos y ftalatos

8. Si bien el BPA, y varios parabenos y ftalatos están presentes en gran parte de las orinas de la población infantil y de madres estudiadas (entre el 60-100%), no se apecia un riesgo para la salud dado que sus niveles son muy inferiores a los valores guía.

135

9. No se aprecia un riesgo para la salud derivado de la exposición de los niños y niñas lactantes a BPA ni a parabenos, dadas las bajas concentraciones encontradas en la leche materna.

6.2 Recomendaciones

1. Es imperativo impulsar distintas acciones de salud pública para reducir la exposición a mercurio de la población infantil y la po-blación general.

2. Debe incrementarse el control ambiental en relación con las fuentes y rutas de la exposición a arsénico inorgánico y a dioxinas.

3. Los estudios y programas de biomonitorización humana son he-rramientas muy útiles para conocer el grado de exposición de la población a sustancias químicas. Es necesario implantar estos programas en la actividad ordinaria de la vigilancia en salud pública.

4. Para la adecuada implantación de los programas de biomonitoriza-ción humana sería deseable ampliar el actual marco legal mediante la aprobación de una norma que específicamente regule estos programas y acciones.

5. Es preciso extender los estudios de biomonitorización humana a otros grupos de población (adultos, mayores), o a zonas con mayores niveles de contaminación (p.ej. zonas con instalaciones industriales específicas).

6. Debe mejorarse la comunicación y difusión de los resultados entre profesionales sanitarios, industrias, asociaciones, sindicatos y pobla-ción general, además de los propios participantes en los estudios, con el fin de incentivar la realización de acciones de promoción y protección de la salud, en caso necesario.

137

7. Publicaciones

Los estudios realizados durante la preparación y desarrollo de los tres proyectos han dado lugar a de las siguientes publicaciones científicas:

1. V. Yusà, X. Ye, A. M. Calafat, 2012. Methods for the determination of biomarkers of exposure to emerging pollutants in human specimens. Trends in Analytical Chemistry. 38; 129-142.

2. M. Roca, N. León, A. Pastor, V. Yusà. 2014. Comprehensive analytical strategy for biomonitoring of pesticide in urine by liquid chroma-tography-orbitrap high resolution mass spectrometry. Journal of Chromatography A. 1374; 66-76.

3. M. Roca, A. Miralles-Marco, J. Ferré, R. Pérez, V. Yusà, 2014. Biomonitoring exposure assessment to contemporary pesticides in a school children population of Spain. Environmental Research. 131; 77-85.

138

Publicaciones

4. V. Yusà, M. Millet, C. Coscolla, M. Roca, 2015. Analytical methods for human biomonitoring of pesticides. A review. Analytica Chimica Acta. 891; 15-31.

5. V. Yusà, M. Millet, C. Coscolla, O. Pardo, M. Roca, 2015. Occurrence of biomarkers of pesticide exposure in non-invasive human specimens. Chemosphere. 139; 91–108.

6. V. Yusà, O. Pardo. Chapter 4: Human risk assessment and regulatory framework for minerals in food. Handbook of Mineral Elements in Food, First Edition. Edited by Miguel de la Guardia and Salvador Garrigues. © 2015 John Wiley & Sons, Ltd. Published 2015 by John Wiley & Sons, Ltd.

7. M. Roca, A. Sánchez, R. Pérez, O. Pardo, V. Yusà, 2016. Biomonitoring of 20 elements in urine of children. Levels and predictors of exposure. Chemosphere. 144; 1698-1705.

8. A. López, P. Dualde, V. Yusà, C. Coscollà, 2016. Retrospective anal-ysis of pesticide metabolites in urine using liquid chromatography coupled to high-resolution mass spectrometry. Talanta. 160; 547-555.

9. V. Yusà, R. Pérez, T. Suelves, F. Corpas-Burgos, M. Gormáz, P. Dualde, C. Coscollà, J. Quiles, M. Roca, M. Vento, 2017. Biomonitoring of mer-cury in hair of breastfeeding mothers living in the Valencian Region (Spain). Levels and predictors of exposure. Chemosphere. 187; 106-113.

10. R. Pérez, E. Doménech, C. Coscollà, V. Yusà, 2017. Human Biomonitoring of food contaminants in Spanish children: Design, sampling and lessons learned. International Journal of Hygiene and Environmental Health. 220; 1242-1251.

11. V. Yusà, R. Pérez, A. Sánchez, O. Pardo, M. Roca, 2018. Exposure and risk assessment to arsenic species in Spanish children using biomonitoring. Science of the Total Environment. 628-629; 302-309.

12. R. Pérez, E. Doménech, A. Conchado, A. Sánchez, C. Coscollà, V. Yusà, 2018. Influence of diet in urinary levels of metals in a biomonitoring study of child population of the Valencian region (Spain). Science of the Total Environment. 618; 1647-1657.

139

13. R. Pérez, T. Suelves, Y. Molina, F. Corpas-Burgos, V. Yusà, 2019. Biomonitoring of mercury in hair of children living in the Valencian Region (Spain). Exposure and risk assessment. Chemosphere. 217; 558-566.

14. S.F. Fernández, A. Pastor, V. Yusà, L. Montesinos, O. Pardo, 2019. Development of a novel methodology for determination of dialkyl phosphates in human urine using liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Journal of Chromatography B. 1130-1131; 121810.

15. P. Dualde, O. Pardo, S. F. Fernández, A. Pastor, V. Yusà, 2019. Determination of four parabens and bisphenols A, F and S in human breast milk using QuEChERS and liquid chromatography coupled to mass spectrometry. Journal of Chromatography B. 1114-1115; 154-166.

16. P. Dualde, O.Pardo, F. Corpas-Burgos, J. Kuligowski, M. Gormáz, M. Vento, A. Pastor, V. Yusà, 2019. Biomonitoring of bisphenols A, F, S in human milk and probabilistic risk assessment for breastfed infants. Science of The Total Environment. 668; 797–805.

17. M.I. Beser, O. Pardo, J. Beltrán, V. Yusà, 2019. Determination of 21 Perfluoroalkyl Substances and Organophosphorus Compounds in Breast Milk by Liquid Chromatography Coupled to Orbitrap High-Resolution Mass Spectrometry. Analytica Chimica Acta, 1049; 123-132.

18. Y. Sanchis, C. Coscollà, V. Yusà, 2019. Analysis of four parabens and bisphenols A, F, S in urine, using dilute and shoot and liquid chroma-tography coupled to mass spectrometry. Talanta. 202; 42-50.

19. P. Dualde, N. León, O. Pardo, C. Coscollà, M. Vento, A. Pastor, V. Yusà, on behalf of BETTERMILK project, 2020. Risk assessment of exposure to phthalates in breastfeeding women using human biomonitoring. Chemosphere. 255; 127003

20. S. F. Fernández, O. Pardo, I. Adam-Cervera, L. Montesinos, F. Corpas-Burgos, M. Roca, A.Pastor, M. Vento, M. Cernada, V. Yusà, BETTERMILK. 2020. Biomonitoring of non-persistent pesticides in urine from lactating mothers: Exposure and risk assessment. Science of The Total Environment. 699; 134385.

140

Publicaciones

21. P. Dualde, O. Pardo, F. Corpas-Burgos, J. Kuligowski, M. Gormáz, M. Vento, A. Pastor, V. Yusà, 2020. Biomonitoring of parabens in human milk and estimated daily intake for breastfed infants. Chemosphere. 240; 124829.

22. Y. Sanchis, C. Coscollà, F. Corpas-Burgos, J. Kuligowski, M. Gormáz, M. Vento, A. Pastor, V. Yusà, 2020. Biomonitoring of bisphenols A, F, S and parabens in urine of breastfeeding mothers: Exposure and risk assessment. Environmental Research 185; 109481.

23. C. Socas, O. Pardo, F. Corpas-Burgos, S. F. Fernández, A. López, C. Coscollá, M. Vento, V. Yusà, BETTERMILK, 2020. Biomonitoring of polychlorinated dibenzo-p-dioxins (PCDDs), polychlorinated dibenzofurans (PCDFs) and dioxin-like polychlorinated biphenyls (dl-PCBs) in human milk: Exposure and risk assessment for lactating mothers and breastfed children from Spain. Science of The Total Environment. 744; 140710.

24. S.F. Fernández, O. Pardo, F. Corpas-Burgos, V. Yusà, BIOVAL, 2020. Exposure and cumulative risk assessment to non-persistent pesti-cides in Spanish children using biomonitoring. Science of The Total Environment. 746; 140983.

25. S.F. Fernández, O. Pardo, A. Pastor, V. Yusà, BETTERMILK, 2021. Biomonitoring of polycyclic aromatic hydrocarbons in the urine of lactating mothers: urinary levels, association with lifestyle factors, and risk assessment. Environmental Pollution. 268, Part B; 115646.

26. C. Coscollà, A. Sánchez, F. Corpas, R. Pérez, J. Kuligowski, M. Vento, V. Yusà. Exposure and Risk Assessment of Hg, Cd, As, Tl, Se and Mo in preproductive-aged women using urinary biomonitoring. Environmental Toxicology and Chemistry (en revisión).

27. S.F. Fernández, C. Socas, O. Pardo, B. Garlito, V. Yusà, BIOVAL. Children exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons in the Valencian Region (Spain): urinary levels, predictors of exposure and risk as-sessment. Environmental International (en revisión).

141

Agradecimientos

Parte del proyecto CIPAV ha sido finaciado por la Generalitat Valenciana (GV/2011/007). Tambien, algunas partes del proyecto BETTERMILK han recibido apoyo de la por la Conselleria de Educación, Cultura y Deporte de la Generalitat Valenciana (GV/2015/008). Partes del pro-yecto BETTERMILK y BIOVAL recibieron apoyo financiero a través de Ajudes per a la realització de projectes de I+D per a equips d’investigació emergents” de la Generalitat Valenciana (GV/2019/137). Los análisis de dioxinas se han lle-vado a cabo en equipos analíticos analíticos de la Plataforma para la investigación del exposoma (PiEX) cofinanciados por la Unión Europea a través del Programa Operativo del Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) de la Comunidad Valenciana 2014-2020.

Vicent Yusà agradece la beca FISABIO para la estancia en la Universidad de Estrasburgo. Sandra Fernandéz agradece la ayuda para contratos de postgrado de la Fundación para el Fomento de la Investigación Sanitaria y Biomédica de la Comunitat Valenciana (FISABIO-18-333); III Convocatoria

Agradecimientos

142

(29.06.2018), y la subvención para la contratación de personal investiga-dor de carácter predoctoral de la Generalitat Valenciana y del Fondo Social Europeo (ACIF/2019/083), resolución de 28 de octubre de 2019 de la directora general de Ciencia e Investigación (DOGV núm. 8355 de fecha 06.08.2018). Pablo Dualde agradece la beca de la Conselleria de Sanidad Universal y Salud Pública, Dirección General de Salud Pública de Valencia. Resolución de 22 de marzo de 2017, de la Directora General de Salud Pública (DOGV núm. 8010 de fecha 29.03.2017); la beca de la Conselleria de Sanidad Universal y Salud Pública, Dirección General de Salud Pública de Valencia. Resolución de 19 de agosto de 2019, de la Directora General de Salud Pública y Adicciones (DOGV núm. 8617 de fecha 21.08.2019), y ayuda para la contratación PTA (PTA2018-016320-I) del Ministerio de Ciencia e Innovación (España).

También se agradece a la Dra. Amparo Casals su colaboración en el diseño experimental y en la recogida de muestras de CIPAV; a D. Mario Murcia por su ayuda en el análisis estadístico en CIPAV; a Dª Eva Villoldo, responsable muestreo del proyecto BETTERMILK, y a Dª Lily Butikofer por su contribución en el análisis de muestras del proyecto BETTERMILK.

Han participado como coautores en algunas de las publicaciones, Dra. Ana Miralles-Marco, Dª Inés Adam-Cervera y el Dr. Joan Ferré (Universitat Rovira i Virgili); Dr. Agustín Pastor (Universidad de Valencia); Dra. Eva Domènech (Universidad Politécnica de Valencia); Dra. Andrea Conchado (Universidad Politécnica de Valencia); y Dr. Joaquim Beltrán (Universitat Jaume I)

Especial mención al Hospital Doctor Peset de Valencia por la deter-minación de creatinina en muestras de orina de CIPAV y BIOVAL, y al personal de las escuelas públicas por su ayuda en el proyecto CIPAV y en el programa BIOVAL. Y un especial agradecimiento a las familias y y niños/as participantes en los proyectos CIPAV y en el programa BIOVAL; así como a las mujeres participantes en el proyecto BETTERMILK.

Finalmente, nuestro agradecimento a la Dra. Marta Esteban del ISCIII y a la Dra. Sabrina Llop de FISABIO por la revisión del borrador del informe y sus excelentes apreciaciones y sugerencias.

143

ANEXORecomendaciones de consumo de pescado para pobla-ciones sensibles debido a la exposición a mercurio

En términos de beneficio-riesgo la Agencia Española de Seguridad Alimentaria (AECOSAN) considera que el pes-cado es, dentro de alimentación saludable, una parte im-portante de la dieta. Esto se debe, básicamente, a la calidad de su proteína y su grasa, con aminoácidos esenciales en cantidad más que adecuada, escasa cantidad de grasas saturadas y una importante proporción de ácidos grasos omega 3 y de vitaminas A, D, E, B6 y B12.

Para población en general: se aconseja el consumo de hasta 3-4 racio-nes de pescado por semana, procurando en todos los casos variar las especies entre pescados blancos y azules

Para la población vulnerable se precisa de recomendaciones más estrictas específicas para las 4 especies identificadas con un alto conte-nido en mercurio: Pez espada/Emperador, Atún rojo (thunnus thynnus), Tiburón (cazón, marrajo, mielgas, pintarroja y tintorera) y Lucio.

144

Anexo

Figura A.1. Recomendaciones para el consumo de pescado de la población más vulnerables.

1 p.ej. cazón, marrajo, mielgas, pintarroja y tintorera.

2 ESPECIES CON BAJO CONTENIDO EN MERCURIO: Abadejo, Anchoa/Boquerón Arenque, Bacalao, Bacaladilla, Berberecho, Caballa, Calamar, Camarón, Cangrejo, Cañadilla, Carbonero/Fogonero, Carpa, Chipirón, Chirla/Almeja, Choco/Sepia/Jibia, Cigala, Coquina, Dorada, Espadín, Gamba, Jurel, Langosta, Langostino, Lenguado europeo, Limanda/Lenguadina, Lubina, Mejillón, Merlan, Merluza/Pescadilla, Navaja, Ostión, Palometa, Platija, Pota, Pulpo, Quisquilla, Salmón atlántico/Salmón, Salmón del Pacífico, Sardina, Sardinela, Sardinopa, Solla, y Trucha. Las demás especies de productos de la pesca no mencionadas específicamente se entenderán con un CONTENIDO MEDIO en mercurio.

a AGENCIA Española de Seguridad Alimentaria y Nutrición (AESAN).

Limitar el consumo de esas cuatro especies a 120 gramos al mes

3 a 4raciones de consumo de pescado por semana, procurando variar las especies entre pescados blancos y azules

3 a 4raciones de consumo de pescado por semana, procurando variar las especies entre pescados blancos y azules

3 a 4raciones de consumo de pescado por semana, procurando variar las especies entre pescados blancos y azules

Evitar el consumo

Evitar el consumo

Pez espada, Tiburón1, Atún y Lucio

Especies de bajo2 y medio conteni-do en mercurio

Mujeres embarazadas, que planeen llegar a estarlo o en período de lactancia

Niños/as 0-10 años

Niños/as 10-14 años

Eval

uaci

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