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DE LA INMUNOLOGÍA TUMORAL A LA INMUNOTERAPIA
EN CÁNCER DE PULMÓN
José García Sánchez
Servicio de Oncología Médica
Hospital Arnau de Vilanova
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Índice
• Inmunología tumoral:• Relación entre sistema inmune y cáncer: Inmunovigilancia.
• ¿Cómo reconoce el sistema inmune a la célula tumoral?
• ¿Cómo es capaz el sistema inmune de inducir una respuesta anti-tumoral?
• ¿Cómo evade el cáncer al sistema inmune?
• Inmunoterapia en cáncer de pulmón.• Activa.
• Vacunas.
• Inmunomodulación.
• Pasiva.
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Algoritmo terapéutico en CNMP avanzado 2015
80-90%80-90%
Estadio IVmSG 10-12 meses con QT
convencionalSG a 5 años < 2%
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Algo de esperanza…Inmunoterapia de última generación
• Cambio de mentalidad: Dejamos de focalizarnos en el tumor.
• Utilizar los recursos del sistema inmune del paciente para destruir al cáncer: ¿Realidad o ficción?• Regresión de tumores sólidos.• Tratamiento de amplio espectro tumoral.• Respuestas lentas pero duraderas (memoria inmune).
• Toxicidad diferente pero tolerable.
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Sistema de Inmunovigilancia
“El cáncer ocurre espontáneamente in vivo. El SI es capaz
de reconocerlo y protegerse contra el”
Teoría de la InmunovigilanciaFunción fisiológica del SI
“Las células tumorales son identificadas como extrañas y son continuamente eliminadas por el SI”
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Inmunidad InnataRespuesta inicial y rápida
InespecíficaNo memoria
Inmunidad AdaptativaRespuesta lenta tras exposición
EspecíficaMemoria
Dranoff et al. Nat Rev Cancer 2004
M1 y M2
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¿Cómo reconoce el sistema inmune a la célula tumoral?Antígenos tumorales-CMH tipo I
• Productos de genes disregulados:• Expresión anormal (Her2/EGFR).• Modificaciones postraduccionales
alternativas (glicoprotenías/glicolípidos).• Proteínas específicas de tejido.
BAJA INMUNOGENICIDAD
• Productos de genes mutados/reordenados.
• Productos de virus oncogénicos.• Expresión de genes de línea
germinal.ALTA INMUNOGENICIDAD
Asociados a tumor (TAAs)
Específicos de tumor o neoantígenos (TSAs)
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¿Cómo es capaz el SI de inducir una respuesta anti-tumoral?Fase de activación
MaduraciónMaduración
CD inmaduraVigilancia
Captación/procesamiento Ag
CD madura
Patógenos
Ag tumoralesInflamación
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Sinapsis inmunológicaActivación del linfocito T por la célula dendrítica
Kershaw et al. Nat Rev Cancer 2013
Necesaria pero no suficiente
Acelera la activación
Modula la respuesta
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Plasticidad del sistema inmuneTipos de respuesta inmune
Respuesta Th1 antiviral/antitumoralRespuesta Th1 antiviral/antitumoral
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¿Cómo es capaz el SI de inducir una respuesta anti-tumoral?Fase efectora
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¿Cómo es capaz el SI de inducir una respuesta anti-tumoral?Fase efectora: Citotoxicidad dependiente T CD8
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Puntos de control inmune
Fase de activaciónPreviene autoinmunidad
Fase efectoraProtege daños inflamatorios
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¿Cómo evade el cáncer al sistema inmune?
• Ocultar su identidad.
• Atacar directamente al SI.
• Inducir anergia (baja inmunogenicidad).
• Microambiente tumoral inmunosupresor.
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¿Cómo evade el cáncer al sistema inmune?Ocultar su identidad (MHC-Ag tumoral)
Pérdida de Ag tumorales
Pérdida de expresión de MHC tipo I
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¿Cómo evade el cáncer al sistema inmune?Ataque directo al SI
Expresión de moléculas pro-apoptoticas por el
tumor (Fas-L)
Producción de enzimastóxicas (IDO)
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¿Cómo evade el cáncer al sistema inmune?Inducción de Anergia (Baja inmunogenicidad)
Pérdida de expresión de moléculas co-estimuladoras
en CPA
Pérdida de expresión de moléculas co-estimuladores
en células tumorales
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¿Cómo evade el cáncer al sistema inmune?Microambiente tumoral inmunosupresor
Expresión de señales co-inhibitorias en el tumor
Liberación de factores IS: TGFb, IL-10, VEGF, PGE2
Reclutar células inmunosupresoras: Treg,
MDSCs, Th2, M2
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Índice
• Inmunología tumoral:• Relación entre sistema inmune y cáncer: Inmunovigilancia.
• ¿Cómo reconoce el sistema inmune a la célula tumoral?
• ¿Cómo es capaz el sistema inmune de inducir una respuesta anti-tumoral?
• ¿Cómo evade el cáncer al sistema inmune?
• Inmunoterapia en cáncer de pulmón.• Activa.
• Vacunas.
• Inmunomodulación.
• Pasiva.
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¿Es el cáncer de pulmón un tumor inmunogénico?
• Tradicionalmente se ha considerado al CPNCP como un tumor NO INMUNOGÉNICO:• Fracaso de los tratamientos inmunes tradicionales:
• Citoquinas (IL-2, INF y BCG).
• Vacunas.
• A pesar de:• Alta carga mutacional por el efecto carcinogénico del tabaco.
• Valor pronóstico de infiltrados tumorales linfocitarios.
• Regresiones tumorales espontáneas relacionadas con la inmunidad.
• Desarrollo del conocimiento de la inmunología tumoral a nivel molecular, de las nuevas tecnología y de nuevas inmunoterapias.
Kataki, J Lab Clin Med 2002 Kuo, Respirology, 1998
Al-Shibli. Clin Cancer Res 2008
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Emerging immunotherapy strategy for NSCLC
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Inmunomodulación en la fase de activaciónAc monoclonales dirigidos a proteínas de control inmune
Chen et al. Immunity 2013
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Ac antagonistas anti-CTLA en CPNCP: Ipilimumab
Ensayo Fase II aleatorizado Objetivo primario irPFS
Lynch et al. JCO 2012
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Ac antagonistas anti-CTLA en CPNCP: IpilimumabEnsayo fase II: Datos de eficacia
Lynch et al. JCO 2012
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Inmunomodulación en fase efectora Ac antagonistas anti-PD1/anti-PDL1
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Inmunomodulación en fase efectora (y de activación)Ac antagonistas anti-PD1/anti-PDL1
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Anticuerpos anti-PD1/anti-PDL1 en CPNCPDatos de eficacia: Fases I Pacientes pretratados
N ≥ 3 líneas TRO SG 1 año
Anti-PD1
NivolumabBrahmer ASCO 14
129 54% Global: 17%3 mg/kg: 24%
42%
PembrolizumabGaron ASCO 14
217 2ª-3ª línea irRC 18%RECIST 20%
82% respuestas mantenidas (PD-L1+)
Anti-PDL1
MEDI4736Brahmer ASCO 14
155 48% 13-16% Mediana de seguimiento 6
semanas
MPDL3280A9Soria ECC 13
53 23%
QT 2ª líneaDocetaxelPemetrexed
5-10% 20-30%
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Anticuerpos anti-PD1/anti-PDL1 en CPNCPDatos de eficacia: Fases I en 1ª línea (monoterapia)
N TRO TTP SG 1 año
Nivolumab 3 mg/kgGettinger ASCO 14
20 30% 9 meses 75%(mOS NR)
PembrolizumabRizvi ASCO 14
42 irRC 47%RECIST 26%
irRC 9,2 mesesRECIST 6,7 m -
QT 1ª línea < 35% 3-6 meses 10-12 meses
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Anticuerpos anti-PD1/anti-PDL1 en CPNCPDatos de seguridad
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• Clínicos:• Histología escamosa/no escamosa: No diferencias en TRO con
nivolumab (16,7 vs 17,6%) ni con anti-PDL1 MPD3280A (27% vs 21%)
• Hábito tabáquico: TRO fumadores 26% vs no fumadores 8%
• Moleculares:• EGFR/Kras: No diferencias.
• Expresión PD-L1: Tendencia a mayor respuesta en PD-L1 +.
• Problemas:• Técnicas no estandarizadas.
• Muestras pequeñas y de diferentes tipos.
• Determinación en estroma o en tumor.
• Cambios en la evolución de la enfermedad (rebiopsia).
• Respuesta en pacientes PD-L1 negativos
Anticuerpos anti-PD1/anti-PDL1 en CPNCPNecesidad de marcadores predictivos de respuesta
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Fenotipos de acuerdo al grado de inflamación tumoral
Secreción de citoquinas con infiltrado CD8 inhibidos funcionalmente: Treg, IDO y PD-L1
• Tratamiento dirigidos a las vías IS:• Anti PD1-PD-L1
• Pequeñas moléculas inhibidoras de IDO
• Tratamienttos anti CD25 (Treg)
Fenotipo inflamado Fenotipo no inflamado
• Pobre secreción de citoquinas e infiltración linfocitaria
• Mínima presencia de vías inmunosupresoras
• Mayor densidad del estroma.
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FuturoCombinación de terapias
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Combinación de terapiasQuimioterapia + Ac anti-PD-1 (Nivolumab)
Antonia ASCO 2014
TRO similares a las obtenidas con QT
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Combinación de terapiasTratamiento diana (EGFR TKI) + Inmunoterapia anti-PD-1
Datos de eficacia y seguridad Erlotinib + Nivolumab (n=21)
TRO 19% (4)
mSLP 7,3 meses
SG al año 73%
Toxicidad G3 24% (5)
Interrupción del tratamiento por toxicidad
19% (4)
Rizvi ASCO 2014
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Combinación de terapiasAc anti-CTLA4 + Ac anti-PD-1
Datos de eficacia y seguridad Ipilimumab + Nivolumab (n=49)
TRO 11-33%
SLP a las 24 semanas 33-44%
SG al año 44-65%
Toxicidad global 88%
Toxicidad G3/4 49%
Interrupción del tratamiento por toxicidad
37% (fase de inducción)
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Criterios de evaluación de la respuesta inmune4 patrones de respuesta distintos
37
Cambios potenciales en la carga tumoral según irRC
Ma
yo
ría
de
lo
sp
ac
ien
tes
co
n r
es
pu
es
ta
Respuesta convencional
Reducción lenta y progresiva
de la carga tumoral
Min
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os
pa
cie
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s
co
n r
es
pu
es
ta
Respuesta tardía trasla progresión inicial
Aparece una lesión nuevay después se reduce al
mismo tiempo que la lesión diana
Inicio12 semanas
Primeraevaluación
Evaluaciones posteriores
Adaptado de Wolchok et al. 2009
< 5%
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Conclusiones
• El mejor conocimiento a nivel molecular de la inmunología tumoral ha permitido el desarrollo de una inmunoterapia de alta eficacia.
• Amplio espectro antitumoral.
• Respuestas prolongadas que pueden mejorar la supervivencia a largo plazo.
• Toxicidad diferente pero manejable.
• Criterios de respuesta específicos (irRC)
• Posibilidad de combinación con terapias estándar.
• Necesidad de biomarcadores de respuesta inmune.
• Aproximación prometedora que tendrá que ser validada en ensayos fase III.
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39
Cambios potenciales en la carga tumoral según irRC
Ma
yo
ría
de
lo
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Respuesta tardía trasla progresión inicial
Aparece una lesión nuevay después se reduce al
mismo tiempo que la lesión diana
Inicio12 semanas
Primeraevaluación
Evaluaciones posteriores
Adaptado de Wolchok et al. 2009
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Cambios potenciales en la carga tumoral según irRC
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Respuesta tardía trasla progresión inicial
Aparece una lesión nuevay después se reduce al
mismo tiempo que la lesión diana
Inicio12 semanas
Primeraevaluación
Evaluaciones posteriores
Adaptado de Wolchok et al. 2009
< 5%
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Cambios potenciales en la carga tumoral según irRC
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Aparece una lesión nuevay después se reduce al
mismo tiempo que la lesión diana
Inicio12 semanas
Primeraevaluación
Evaluaciones posteriores
Adaptado de Wolchok et al. 2009
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Cambios potenciales en la carga tumoral según irRC
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Respuesta tardía trasla progresión inicial
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mismo tiempo que la lesión diana
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Primeraevaluación
Evaluaciones posteriores
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