De la pregunta de investigación al protocoloPasos previos al inicio de un estudio 

Loreto CarmonaInvestigadora –Reumatología, CHUS, Santiago

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Índice

• Introducción y objetivos

– “Anatomía” general de un protocolo

– “Fisiología” de la investigación

• Apartados de un protocolo

– Antecedentes y justificación

– Objetivo e hipótesis

– Diseño

– Sujetos / pacientes

– Variables y mediciones

– Plan de análisis

• Conclusión/Resumen

• Bibliografía

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Introducción y objetivos

FEGAS

• Un buen protocolo es la base para una buena investigación.

• No debemos lanzarnos a publicar, ni siquiera a recoger datos, sin haber confeccionado un protocolo.

• Este a su vez no puede desarrollarse sin una buena pregunta de investigación.

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Objetivo

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Anatomía y fisiología

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Anatomía básica

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Anatomía ampliada

• Resumen

• Antecedentes y justificación

• Objetivos e Hipótesis

• Diseño

• Sujetos de estudio

• Variables y mediciones 

• Aspectos estadísticos 

– tamaño muestral– plan de análisis

• Flujo del estudio

• Control de calidad

• Aspectos éticos

• Dificultades, limitaciones y aplicabilidad

• Equipo investigador y funciones

• Plan de trabajo y cronograma

• Bibliografía

• Presupuesto

• Anexos

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“Fisiología” de la investigación

La preguntaLa pregunta El protocoloEl protocolo El estudioEl estudio

La poblacióndiana

La poblacióndiana

El fenómenode interés

El fenómenode interés

Las variablesseleccionadasLas variablesseleccionadas

La poblaciónaccesible

La poblaciónaccesible

diseñodiseño

Las medicionesrealizadas

Las medicionesrealizadas

La muestraestudiadaLa muestraestudiada

implementaciónimplementación

11ªª inferenciainferencia22ªª inferenciainferencia

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El desarrollo del protocolo es un proceso dinámico

plan de análisisplan de análisis

objetivosobjetivos

justificaciónjustificación

diseñodiseño

pacientespacientes mediciones y variables

mediciones y variables

plan de trabajo‐

presupuesto‐

aspectos éticos

plan de trabajo‐

presupuesto‐

aspectos éticos

preguntapreguntapregunta

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La pregunta de investigación

• Es la base de todo. 

• No tiene que aparecer directamente en el protocolo, pero sí tiene que impregnar TODOS los apartados.

• Importante tener en la cabeza el tipo de pregunta

– Eficacia– Seguridad– Pronóstico– Diagnóstico– Etiología– Evaluación…

• Recuerda las fórmulas para hacerlas bien: 

– PICO (contenido): paciente + intervención (o test o factor) + comparador + outcome (desenlace o variable principal)

– FINER (características): factible + interesante + novedosa +ética + relevante

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• Quien lo lea debe poder contestar a:

– ¿Cuál es el problema? – ¿Qué se sabe hasta ahora? – ¿En dónde radica su importancia?– ¿Qué beneficios traería resolverlo?

• Necesario para justificar el estudio

– Concreción– Exhaustividad– Referencias clave

• Fundamental: saber buscar la información (Metodología Revisión sistemática)

1. Antecedentes y justificación

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• Una buena justificación de un estudio puede significar la diferencia entre que te concedan el dinero para realizarlo o no. 

• El mero hecho de que no existan estudios de algo no significa que tengan que existir 

– Nadie ha caracterizado el asma en los pigmeos, por ejemplo 

• Hay que justificar que existe un hipótesis y que si no se confirma se pueden hacer muy mal las cosas 

– si uno hubiera observado que en los pigmeos el asma no se afecta en absoluto por el uso de beta‐bloqueantes, por ejemplo, quizás debería • confirmarlo, no fuera a ser que sólo le hubiera ocurrido con los pigmeos que conoce 

y • plantearse hipótesis de por qué eso puede ser así

Importancia de la justificación

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• Haz una buena búsqueda sistemática de tu pregunta

– No vaya a ser que ya exista una respuesta, en cuyo caso…• Analiza si el estudio/s que la respondió es bueno • Cambia la pregunta. Seguro que sigue existiendo incertidumbre en algún punto de tu 

tema de interés 

• Comprende bien la población a la que vas a generalizar y el outcome que vas a medir

– Si estás reproduciendo otro estudio hecho en otra población, piensa bien si la tuya realmente es distinta y por qué.

– A lo mejor hay un outcomemás relevante que el que propones o que realmente se acerca más a lo que quieres saber.

• Busca datos que apoyen la necesidad de contestar a tu pregunta

Pasos para asegurarse una buena justificación

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2. Objetivos e Hipótesis

• Establecer objetivos permite concretar el diseño.

• La hipótesis es necesaria para determinar el tamaño muestral. 

• Basados en la pregunta de investigación

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Los objetivos

• Deben plantearse de una forma lo más operativa posible, esto es, dejando claro qué se va a hacer: 

– cómo se va a medir la variable principal– cuáles son los sujetos de estudio – y cuál el tipo de diseño 

• Fórmula: examinar, analizar, describir, determinar, estudiar

• Ejemplo

– Pregunta: ¿Condiciona la especialidad del médico que sigue la depresión el pronóstico de la misma?

– En formato “objetivos”: Examinar la asociación entre el tipo de médico que realiza el seguimiento y la frecuencia de aparición de conductas autodestructivas en pacientes con criterios de depresión leve.

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Jerarquía de objetivos

• Generales: Facilitan el diseño

– Principal = la pregunta de investigación– Secundarios = otras que ayudarían a entender el tema propuesto y que se 

responden con el mismo diseño• OJO: NO CONFUNDIR CON SUB‐ESTUDIOS• Consejo de la casa: haz un borrador de protocolo para cada objetivo

• Operativos: Facilitan el seguimiento del proyecto (logísticos o entregables)

– Rellenar al final, cuándo se haya decidido diseño, sujetos, plan de trabajo...– Formulación: Establecer una cohorte, Seguirla durante 5 años, evitando 

pérdidas al máximo, Establecer un biobanco, Realizar un informe sobre…

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La hipótesis

• Es más difícil de plantear

• = una idea sobre lo que puede ocurrir o estar ocurriendo: 

– “Creo que los pacientes con esta característica clínica están peor que los otros”

• Además implica “mojarse”, esto es “apostar” una cantidad en la medida principal: 

– “Me da que, en términos de recidiva, los pacientes con esta característica están entre un 20 y un 40% peor que los otros.”

• Formulación:

– Nuestra hipótesis es que el tipo de médico que realice el seguimiento de una depresión leve influye en la frecuencia de aparición de conductas autodestructivas durante el seguimiento, de tal manera que sospechamos exista una diferencia de hasta un 20% más de fracturas en ciertas especialidades, probablemente en relación a un menor uso de antidepresivos.

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3. Diseño

• El “esqueleto” o “receta“ varía dependiendo de la pregunta y del tipo de diseño

• Tipos básicos:

– Intervención– Longitudinales (especificar tiempo)

• Cohortes

– Casos y controles– Transversales– Evaluación de pruebas diagnósticas o de screening

• Otros:

– Validación de instrumentos– Revisiones sistemáticas /meta‐análisis– Evaluación económica– Creación de guías…

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• En investigación hablamos de diseño para referirnos al proceso de confección del protocolo.

• También llamamos diseño al tipo de estudio

– El tipo de estudio viene condicionado por el tipo de pregunta de investigación– Cada tipo de estudio, o estrategia de abordaje de una pregunta de 

investigación, condiciona el desarrollo de las otras partes del protocolo

• A efectos prácticos para nuestro borrador, el apartado del protocolo que va justo detrás de los objetivos se titula “Diseño”

– En este apartado sólo decimos qué tipo de diseño vamos a utilizar– En el resto de apartados tendremos unas consideraciones en cuenta

¿Qué es el diseño?

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Tipos de diseño según la pregunta de investigación

En todos además se puede elegir el diseño “Revisión sistemática”En todos además se puede elegir el diseño “Revisión sistemática” Se pueden anidar unos dentro de 

otrosSe pueden anidar unos dentro de otros

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4. Sujetos de estudio

• Población

– Diana– Accesible

• Criterios de selección

– De inclusión– De exclusión

• Muestreo

• Reclutamiento

• (Tamaño total de la muestra)

• Aspectos éticos

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Población diana, accesible y muestra

Esquizofrenia 

Pacientes con esquizofrenia del área 3 de salud de Málaga

Pacientes con esquizofrenia del área 3 de salud de Málaga seleccionados de forma consecutiva

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Criterios de selección

• Inclusión (específicos)

– Caract. demográficas– Caract. clínicas– Caract. geográficas o 

administrativas– Caract. temporales

• Exclusión (delicados; cuantos menos, mejor)

– Alta probabilidad de pérdida en el seguimiento o de no respuesta.

– Incapacidad para proveer datos fiables.

– Riesgo de efectos secundarios (en ECA)

Si existe un criterio de inclusión, no es necesario que el negativo sea un criterio de exclusiónEl firmar o no el CI no es un criterio, es una obligación.

Si existe un criterio de inclusión, no es necesario que el negativo sea un criterio de exclusiónEl firmar o no el CI no es un criterio, es una obligación.

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Muestreo

• Sin muestreo queda invalidado cualquier tests estadístico que se haga

• Tipos de muestreo:

– Muestreos de conveniencia• Más fáciles• Se necesita hacer un juicio sobre lo apropiado del muestreo en base a la muestra 

reclutada

– Muestreo consecutivo– Muestreos probabilísticos

• Más complicados• Más apropiados• Tipos

– Aleatorio simple– Estratificado– Sistemático– Por clusters

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Reclutamiento

• = que participen en la investigación

• En el protocolo se debe especificar como mínimo la fuente de sujetos.

• Dificultad: 

– +++ sanos (controles, población general en encuestas o cohortes)– ‐‐‐ pacientes 

• Sé ingenioso:

– Cartas (sellos oficiales), llamadas, – Reembolso de gastos / dietas /regalo, etc…– Posters en las consultas para que los pacientes sepan de antemano que hay un 

estudio, – Recordatorios a compañeros,…

26 FEGAS

• El estudio se debe regir por los principios recogidos en la Declaración de Helsinki y sus posteriores modificaciones.

• Se debe solicitar el consentimiento informado a los participantes excepto: 

– revisión sistemática– no humanos– auditoría de historias

• Debe ser aprobado por un CEIC (o en más en el caso de un EC)

• Se mantendrá la confidencialidad de los datos (Ley de protección de datos de 1999) – explicar cómo

Aspectos éticos

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5. Variables y mediciones

• Principal: 

– Todo el diseño y el análisis girará en torno a ella– El tamaño muestral no puede calcularse sin ella– Es la variable dependiente en el multivariable

• Secundarias

– Descriptivas– De confusión

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Tipo de estudio Variable ppal Secundarias

Prevalencia Definición de caso Descriptivas, estratificar

Incidencia Definición de caso Descriptivas, estratificar

Diagnóstico Gold Standard Prueba (¡blindada!)

Pronóstico (cohortes) Eventos, mortalidad,…Factores pronósticos, modificadoras, confusión

Pronóstico (casos y controles)

Definición de casoFactores pronósticos, modificadoras, confusión

Ensayos clínicos Eficacia y seguridadIntervención / Controldescriptivas

Las variables dependen del diseño

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• Tener claro el objetivo del estudio

• Entender los distintos tipos de variables y cómo:

– se describen– examinar sus relaciones (tests de hipótesis)– se mide el efecto de unas sobre otras

• Desarrollar una estrategia de análisis

• (Tamaño de la muestra):

– Efecto esperado y su variabilidad– El análisis que se vaya a hacer– Lo precisos que necesitemos ser

6. Análisis de datos

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Pasos en el plan de análisis

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• El objetivo es estimar de un problema de salud en la población

– la frecuencia (prevalencia o incidencia)– la media

• Pasos a seguir:

– Estimar el valor del parámetro de interés– Calcular el intervalo de confianza de la muestra

• Si la distribución etaria de nuestra muestra es muy distinta a la de la población general, podemos sacar conclusiones erróneas con respecto a la frecuencia => estandarizar por edad y sexo

*Si es una encuesta, podemos comparar con población general

Estudios descriptivos ‐ pasos

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Estudios analíticos: pasos

1. Bivariante1. Bivariante

2. Multivariante2. Multivariante

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Estudios de pruebas diagnósticas

Enfermo SanoPrueba + a bPrueba - c d

• Cuantifican la capacidad de una prueba para clasificar correcta o incorrectamente a una persona– Sensibilidad: Probabilidad de clasificar correctamente a un individuo 

enfermo = a / (a+c)– Especificidad: Probabilidad de clasificar correctamente a un individuo 

sano = d / (b+d)– Razón de probabilidad positiva: Sen / (1‐Esp)

• Las curvas ROC se utilizan cuando los valores de la prueba diagnóstica provienen de una escala cuantitativa (AUC)

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Partes del protocolo NO incluidas habitualmente en el borradorpero igualmente necesarias

Partes del protocolo NO incluidas habitualmente en el borradorpero igualmente necesarias

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8. Flujo del estudio

• Períodos del estudio

– Muestreo– Reclutamiento– Seguimiento– Análisis

• Visitas basal y de seguimiento:

– Cuándo (tiempo entre visitas)– Qué se recoge

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9. Control de calidad

• Estudio piloto

• Sesión de estandarización

• Manual de operaciones

• Monitorización

– de HRD– in situ

• Calibración

• Centralización

• Doble entrada

• Fiabilidad inter e intraobservador

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• Equipo investigador y funciones

• Dificultades y limitaciones del estudio

• Aplicabilidad y utilidad práctica de los resultados previsibles en el área de salud

• Plan de trabajo. Política de publicaciones

• Bibliografía

• Presupuesto

• Anexos (Hojas de recogida de datos / definiciones /Consentimiento informado)

Resto aspectos

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Resumen del protocolo

• Se escribe al final

• = abstract a un congreso pero sin resultados

• 1 hoja (250 ‐ 450 palabras)

• Secciones:

– Antecedentes– Objetivos– Diseño– Sujetos– Mediciones y variables– Plan de análisis

¡no incluye resultados!

¡en presente o futuro!

¡no incluye resultados!

¡en presente o futuro!

39 FEGAS

• No se debe hacer un estudio sin un protocolo previo.

• La pregunta de investigación es fundamental y la justificación básica.

• El protocolo es un proceso dinámico.

• El borrador del protocolo se hace todo de golpe y luego se va revisando apartado por apartado para ver consistencia y ajuste a objetivos. Posteriormente se va complicando.

• Hay unos apartados mínimos que deben aparecer en TODOS los protocolos de investigación clínica.

• Cada parte del protocolo tiene unos subapartados mínimos que deben quedar reflejados en el protocolo.

• Revisa, revisa, revisa…

Resumen

40 FEGAS

• Hulley S, Cummings S. Designing Clinical Research. An Epidemiological Approach. Baltimore: Williams & Wilkins, 2007. (Versión en castellano: Hulley S, Cummings S. Diseño en Investigación Clínica. DOYMA. Ediciones Doyma, S.A. Barcelona,1993) 

• Ricoy JR, Carrasco M, Clavería LE. Educación médica e investigación. MedClin (Barc) 1999; 112:259‐63

• Sackett D, Richardson WS, Rosenberg W, Haynes RB. Medicina Basada en la Evidencia. Churchill Livingstone Eds. Madrid, 1997

• Declaración de Helsinki http://www.fisterra.com/mbe/investiga/declaracion_helsinki.asp

Lecturas recomendadas