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Declaração de Conflitos de Interesses
O apresentador declara não haver
conflitos de interesses que possam ser
relacionados à sua apresentação
João Borges Fortes Filho
MESTRE, DOUTOR E PÓS-DOUTOR EM OFTALMOLOGIA
PELA UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
PROROP INVESTIGATIVE GROUP - UFRGS / UNIFESP / BRASIL
Anti-VEGF no tratamento da
Retinopatia da Prematuridade (ROP)
FACULDADE DE MEDICINA
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
HOSPITAL DE CLÍNICAS DE PORTO ALEGRE
O QUE SABEMOS SOBRE A ROP ?
A ROP foi a única das doenças da Oftalmologia Pediátrica estudada em ensaios clínicos multicêntricos, controlados e randomizados
NIH / NEI (USA National Institute of Health / National Eye Institute)
RESULTADOS PUBLICADOS REGULARMENTE DESDE 1988
• CRYO-ROP / 1988: Estudou a ROP e o tratamento da ROP por crio ou laser LIGHT-ROP / 1999: Luz excessiva nos bercários não interfere no desfecho da ROP STOP-ROP / 2000: Retomada da oxigênio terapia não interfere no desfecho da ROP
• ET-ROP / 2003: O tratamento precoce da ROP gera melhores resultados
• BEAT-ROP / 2011: Uso do Bevacizumab X laser para casos graves da ROP Zona I
APESAR DO USO MAIOR DE MEDICAMENTOS ANTI-VEGF
NOS ÚLTIMOS ANOS
A FOTOCOAGULAÇÃO TRANSPUPILAR
COM O LASER DIODO CONTINUA SENDO O GOLD STANDARD TREATMENT
PARA A ROP GRAVE NAS
ZONAS II E III
Zona I
Zona II
Zona III
AAO, AAPOS, AAPediatrics
World ROP Congress Nova Dehli India 2009
World ROP Congress Pequim China 2012
TRATAMENTO ATUAL DA ROP E RECOMENDAÇÕES
ROP EM ZONA I (10% dos casos que necessitam tratamento)
• CRYO-ROP: 78% tem desfecho não favorável com o laser
40% dos tratados apresentaram AV< 20/200 aos 15 anos de idade
• ET-ROP: 55% de desfecho não favorável com o laser AV < 20/200
MESMO APÓS O TRATAMENTO PELO LASER
PODE HAVER PROGRESSÃO DA ROP E CEGUEIRA
TRATAMENTO DA ROP EM ZONA I COM O LASER
O ESTUDO BEAT-ROP EM 2011
USO DO AVASTIN SEM LASER PRÉVIO EM PREMATUROS COM ROP
Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ; BEAT-ROP Cooperative Group.
Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+ retinopathy of prematurity.
N Engl J Med 2011;364(7):603-615.
CONCLUSIONS:
Intravitreal bevacizumab monotherapy, as compared with conventional laser
therapy in infants with stage 3+ showed a significant benefit for zone I but not
zone II disease.
Development of peripheral retinal vessels continued after treatment with
intravitreal bevacizumab, but conventional laser therapy led to permanent
destruction of the peripheral retina.
The trial was too small to assess safety.
RESULTADOS DO ESTUDO BEAT-ROP EM 2011
QUAL FOI RECIDIVA TARDIA DA NEOVASCULARIZAÇÃO ?
Em apenas 6% dos bebês tratados com
Avastin (pacientes com média de
PN 615 g / IG 24 semanas)
X
Em 27% dos bebês tratados pelo laser
(pacientes com média de
PN 657 g / IG 24 semanas)
Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ; BEAT-ROP Cooperative Group.
Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+ retinopathy of prematurity.
N Engl J Med 2011;364(7):603-615.
CRÍTICAS AO ESTUDO BEAT-ROP EM 2012
• DOSE MENOR PODERIA TER SIDO TESTADA
• ½ DOSE DO ADULTO x PESO DE UM BEBÊ PREMATURO É MUITO MENOR
SE UMA QUANTIDADE MENOR DE AVASTIN FOSSE USADA A RECIDIVA DA
NEVASCULARIZAÇÃO PERIFÉRICA AUMENTARIA DE 6% PARA 30%
• COMO RETRATAR ESSES PACIENTES SE NECESSÁRIO ? COM LASER OU COM
AVASTIN ?
COM NOVA INJEÇÃO DE AVASTIN !
• MAIOR MORTALIDADE ENTRE OS BEBES TRATADOS COM AVASTIN
6.6% versus 2.6% TRATADOS COM LASER FOI SIGNIFICATIVO ( ? )
Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ; BEAT-ROP Cooperative Group.
World Pediatric Ophthalmology Congress – Milan 2012.
MOMENTO ATUAL
DO USO DE DROGAS ANTI-VEGF EM ROP
• Tendência a um maior uso na ROP grave na América Latina
• Descrito como tratamento mais simples, mais barato e mais efetivo
em comparação com o laser convencional
• Não necessita anestesia geral ou sedação do prematuro
• But is it really safe to inject an anti-cancer drug into eyes of a
premature infant ?
SEU USO EM PREMATUROS TEM SIDO LARGAMENTE DISCUTIDO EM TODO O MUNDO
2012 Aug;101(8):796-8.
• ESTIMULADORES DA ANGIOGÊNESE NATURAL EM TODO O ORGANISMO • FATORES NECESSÁRIOS AO DESENVOLVIMENTO NORMAL DA RETINA • TEM EFEITOS NEUROPROTETORES
FATORES ANGIOGÊNICOS ATUANDO SISTÊMICAMENTE ACIMA DAS 3O SEMANAS DE IPC
• Acidic fibroblast growth factor (aFGF)
• Angiogenin
• Angiopoietins
• Basic fibroblast growth factor (bFGF)
• Endothelin
• Erythropoietin
• Fibroblast growth factor-5 (FGF-5)
• Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF)
• Granulocyte-monocyte colony stimulating factor (GM-CSF)
• Growth hormone (GH)
• Hepatocyte growth factor (HGF)
• Insulin factor
• Insulin-like growth factor-I (IGF-I)
• Insulin-like growth factor-2 (IGF-2)
• Interleukin-2 (IL-2)
• Interleukin-4 (IL-4)
• Interleukin-6 (IL-6)
• Interleukin-8 (IL-8)
• Kaposi’s fibroblast growth factor (K-FGF)
• Placental growth factor (PlGF)
• Platelet-derived growth factor-B (PDGF-B)
• Pleiotropin
• Substance P
• Transforming growth factor-alpha (TGF-α)
• Transforming growth factor-beta (TGF-β)
• Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α)
• Vascular endothelial growth factors (VEGF)
36% USAVAM AVASTIN P/ ROP
ZONA I
20% USAVAM AVASTIN P/ ROP
ZONA II POSTERIOR
USA 2012 - ROP UPDATE AND CURRENT STATUS
O AVASTIN É O MELHOR MEDICAMENTO ?
2012 Aug;101(8):796-8.
JAAPOS Volume 16, Issue 1, Pages 2-4 (February 2012)
Bevacizumab (Avastin) • Maioria dos estudos usou o Avastin (BEAT-ROP) • Anticorpo molecular completo contém a fração FcRn • ½ vida de eliminação do olho = 20 dias • causa diminuição do VEGF sistêmico por várias semanas
Ranibizumab (Lucentis) • Poucos estudos até o momento atual - Custo elevado • Fragmento da molécula do Avastin sem a fração FcRn • ½ vida de eliminação do olho = 2 horas • não altera os níveis do VEGF sistêmico
≠
QUAL A MELHOR MEDICAÇÃO ANTI-VEGF EM ROP ?
USO DE RANIBIZUMAB (Lucentis) NA ROP
Antes de Lucentis
6 dias após Lucentis
6 meses após Lucentis 57 Olhos
29 pacientes
Zona I e II post
PN = 1.280 g
IG = 29,5 sem
75,4% regressão
da ROP
ADULTOS com DMRI: endoftalmite
≠
BEBÊS PREMATUROS com ROP: catarata traumática
• Comprimento antero-posterior do globo ocular
• Volume do cristalino
• Distância do limbo / Pars plicata
• Aumento da PIO sobre o nervo óptico
• Risco de aumentar as complicações da ROP se aplicado
tardiamente
• Endoftalmite
COMPLICAÇÕES OCULARES DA APLICAÇÃO DE ANTI-VEGF
Anti - VEGF LASER
ROP Zonas II e III Não Padrão Ouro
ROP Zona I Tendência + Padrão Ouro Tendência -
Follow-up do TTO em anos Poucos anos + de 25 anos
Reversibilidade TTO SIM NÃO
Destruição Retina NÃO SIM
Se persistir só isquemia periférica Observar X Re-tratar ? se neovascularizar
SIM
SIM TTO menos agressivo Tratar setorialmente
Se ROP persistir sem DR ou fibrose SIM SIM
Se ROP evoluir para ROP 4 com tração e fibrose
NÃO USAR Anti-VEGF
piora o quadro
Usar eventualmente
Cirurgia SIM
TAKE-HOME MESSAGES
Momento de ROP limiar
4 semanas
IPC 38
EG 28
IPC 32 IPC 34
6 semanas
Fase 1 Fase 2
1º Ssber a data do nascimento e a IG do bebê ao nascimento. 3º Calcular a IPC do bebê no dia da 1ª avaliação oftalmológica. IPC = IG + semanas de vida do bebê.
IPC 30
EG 32 IPC 37 Momento para tratamento por laser
IPC 35 Momento para tratamento por anti-VEGF
≠
=
Max VEGF
Drenser K. Anti-angiogenic therapy in the management of retinopathy of prematurity.
Dev Ophthalmol 2009;44:89-97.
QUAL O MELHOR MOMENTO PARA O TRATAMENTO ?
PROROP Website www.prorop.com
disponibiliza muitas informações sobre a ROP
João Borges Fortes Filho
Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Hospital de Clínicas de Porto Alegre