deficience intellectuelle - retard de d...
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Centre de référence national “X fragile et déficiences intellectuelles liées au chromosome X” Service de Neuro-pédiatrie, Hôpital HFME, Hospices Civils de LyonUniversité Claude Bernard Lyon 1, Faculté de médecine Lyon Sud
Institut des Sciences Cognitives, CNRS, BronEURO -MRX
DEFICIENCE INTELLECTUELLE
Pr Vincent des Portes
Journées DES pédiatrie 20 et 21 juin 2008
« Retard de développement psychomoteur »
PostureMotricité globale
Motricité fine
Langage Socialisationautonomie
MYOPATHIE SURDITE
ASPERGER
RETARD POSTURAL
SIMPLE
RETARDSIMPLE
LANGAGE
ASPERGERORTHOPEDIE
Diplégie spastiqueSd cérébelleux
DYSPHASIE
sd cérébelleuxdéficit moteur
dystonie
DEFICIENCE INTELLECTUELLE
DYSHARMONIE EVOLUTIVE
DYSPRAXIE VISUO-SPATIALE AUTISME
Retard de développement psychomoteur
PostureMotricité globale
Motricité fine
Langage Socialisationautonomie
Déficience intellectuelleDéficit structurel, durable et sévère des fonctions intellectuelles
Raisonnement verbal (similitudes) / non verbal (matrices, cubes)
COMPETENCES PEU OU PAS MOBILISABLES
DIAGNOSTIC DYNAMIQUEstimulation appropriée, alliance avec la famillecorrection des troubles sensoriels (audition, vision)
rééducation (psychomotricité, +/- orthophonie…)
RETARD DANS PLUSIEURS DOMAINES
17 mois
Constructions réussies par 90 % des enfants de la tranche d’âge
20 mois 24 mois
30 mois
64 % réussite
30 mois
17 mois : place le rond dans le trou sur ordre
20 mois : met le rond sur la planchette tournée de 180°
24 mois : place les 3 morceaux sur la planchette
30 mois : met les 3 morceaux sur la planchette retournée
94
126
19 mois
99
105
19 mois
Ne pas inquiéter inutilement mais savoir débuter un bilan étiologique à temps.
Olivier, 10 ansNé à 41 SA, PN 3380g, T 49 cm, PC 36.5 cmMarche 19 mois
Retard massif du langage => CMP à 3 ans : psychomotricité + orthophonieScolarisé en CP à 6 ans, puis CLIS. Arrêt de l’orthophonie pendant 2 ans…
A 10 ans,Tr. phonologiques majeurs / agrammatisme, Compréhension préservée
WISC-IV : Raisonnement perceptif normal (92)Très rapide en matrices analogiques visuelles
= Dysphasie expressive phonologico-syntaxique sévère
⇒ Scolarisation : CLIS TSL+ orthophonie intensive
Guillaume, 15 ansNé à 40 SA, poids 3240g, T 50 cm.Marche 19 mois
Retard massif du langage En PSM à 3 ans : phrases de 2 motsOrthophonie libéral +++CAMSP (4 à 7 ans) psychothérapie, psychomot.CP puis Hop de Jour puis IME à 12 ans
A 15 ans, adressé par l’IME pour suspicion de dysphasie
Contact agréable. Très sociableMotricité fine : pince pouce index malhabileDyspraxie bucco-lingualeTroubles articulatoires Ne comprend pas. Réponses brèves et stéréotypées.
WISC-III : QI 42 (QIV 46, QI P 48)
= Déficience intellectuelle modérée => Mutation gène ARX identifiée
DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE :
FRAGILITE CONSTITUTIONNELLE ?(GENETIQUE / TOXIQUE / INFECTIEUSE…)
OU
PROBLEME d’ENVIRONNEMENT ?(FACTEURS PSYCHOLOGIQUES)
ET
Psychodynamiquemotivationaffectivité
estime de soiémotions
Compétences cognitiveslangage, praxies,
mémoire, attentionraisonnement, planification
compétences sociales
EnvironnementFamilialSocial
scolaire
Biologie / Pathologiegénétique
infection / toxiqueanoxie / ischémie
Déficience intellectuelle / handicap mental
Enfantélève
patient
Diagnostic étiologique d’un retard mental :A quoi ça sert ?
� Connaître la causePourquoi mon enfant a-t-il un retard de développement ?
Affiner le pronosticRisque –t-il de régresser ou continuera-t-il à faire des progrès ?Arrivera-t-il à marcher, parler, apprendre un métier ?
Préciser le conseil génétiqueQuel est le risque d’avoir un autre enfant retardé ?
Guider le traitementEst-ce qu’il y a un traitement pour améliorer ses capacités ?Y a-t-il des complications à éviter ?
Tr spécifique d’apprentissage Tr psychiatrique
Nourrissonhypotonie
retard posturalretard d’éveil
Enfanttr. comportement
retard langageéchec scolaire
DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE DEVANT UN RETARD MENTAL
Retard mentalFIXÉ
EncéphalopathiePROGRESSIVE
ANTÉ-NATALE
PÉRINATALE
POSTNATALE
ACQUISE
GÉNÉTIQUE
Embryo-foetopathie
Anoxo-ischémie
Connue
Inconnue
TélomèresCGH array
autre...
RMLX
niveau Iniveau II
niveau III
Retard mental(QI<70 + tr adaptatifs)
COMMENT S’ORIENTER DEVANT
UNE DEFICIENCE INTELLECTUELLE
« NON SYNDROMIQUE » ?
Un retard mental « isolé »,
c’est un syndrome pas encore décrit
ou inconnu du clinicien…
Déficience mentale et obésité
- Prader Willi-X fragile
- Pseudo hypoparathyroïdie
- Hypothyroïdie- Cohen- Laurence Moon - Bardet Bield- del 9qter …
Pseudo hypoparathyroïdie
Microcéphalie ++Petite taille (2/3)
Retard modéré à sévèreIRM normale
Gène PQBP1
Syndrome de Renpenning
Sutherland - Haan
Pour moi, ce retard mental est « non spécifique »
Mais pas pour tous les cliniciens…
Savoir demander un avis
de génétique clinique !
Thomas, encéphalopathie profonde, pas de tenue assisespasmes infantiles puis épilepsie activevisage particulier
délétion 1p ter
FISH : Hybridation In Situ par sondes Fluorescentes
Pour moi, ce retard mental est « non spécifique »
Mais pas pour tous les cliniciens…
Savoir demander un avis
de neuropédiatrique !
Formes avec malformations Formes sans malformations
- Syndrome de Proud; hydranencéphalie
- syndrome de West
- syndrome de Partington
- X-LAG
Kitamura et al., 2002
2 3’ UTR5’ UTR 1 3 4
Le gène ARXStromme et al., 2002 Bienvenu et al., 2002
EU
RO
-M
RX
- retard mental non spécifique
A domicile Dans l’hôpital le plus proche
Centre de référence Retard Mental Lié à l’X
2 3’ UTR5’ UTR 1 3 4
Tours
Cochin
EU
RO
-M
RX
6 Laboratoires de biologie moléculaire
Cliniciens référents des patients ARX
35 patients inclus dans l’étudeentre juillet 2006 et octobre 2006
4 ans
5 ans
RM non ARX, 22 ans, QI 50
adultePatients présentant une duplication 24pb
T3 T4 TSH
frère atteintII 3
7.2 élevé
8.9 bas
2.4 normal
Soeur atteinte II 1
5.6 élevé
10.7 bas
2.4 normal
Mère conduct. I 1
4.6 normal
11.0 bas
2.7 normal
Père sain I 2
5.0 normal
17.2 normal
1.54 normal
Valeurs usuelles (RIA)T3 : free tri iodothyronine. Usual values : 2.8 to 5.3 pmol/LT4 : free thyroxine. Usual values : 13.0 to 22.6 pmol/LTSH : Usual values : 0.29 to 3.80 mU/LTBG (thyroid Binding Globulin) : 10.9 to 30.1 mg/L
Mutation gène MCT8 : Profil des Hormones thyroïdiennes
mutation OPHN-1 :Signes cliniques
• Hypotonie modérée dans la première année
• strabisme prononcé
• Epilepsie : âge dépendante, partielle motrice
• Déficience mentale : modérée à sévère
• Retard postural (marche entre 20 et 36 mois) sans ataxie
Mutation OPHN-1
Le retard mental est
« vraiment » peu spécifique…
Inactivation de l’X• Mammifères• Décrite par Mary Lyon• Inactivation au hasard d’1 des 2 X• Débute au stade blastocyste
Aucun symptôme
Timidité / anxiété
Difficultés mathématiques
Difficultés de planification
Déficit attentionnel / impulsivité
Trouble d’organisation spatiale
Isolement social
Déficience intellectuelle légère
Déficience intellectuelle sévère
Mutation complète
> 200 CGG
Profil d’inactivation
des chromosomes X
Taux de protéine FMRP
Anomalies Cérébrales en IRM
« Etre » une fille porteuse de l’X fragile, qu’est-ce que cela veut dire ?
Etiologie / cause
« Génotype »
Conséquences / handicap
« Phénotype »
Garçon
Déficience mentale« non spécifique »
4. Excrétion urinaire de la Créatine
1.Synthèse de la Créatine (foie)
Glycine Arginine
Ornithine Guanidino-Acetate
AGAT
GAMT
Créatine
2. Transport de la créatine (cerveau, muscle)
SLC6A8
Créatine
3. Syst Créat/Créat-P (cerveau, muscle)
CK
Créatine-P
Créatinine
Résultats – 188 enfants : 114 garçons (60%) et 74 filles (40%)
– 151 cas sporadiques (80%) et 37 cas familiaux (20%)
– 5 malades identifiés :
• 4 déficits en transporteur de la créatine
• 1 déficit en GAMT
– Confirmation par IRM s + recherche de mutation
Fréquence – population totale : 5/ 188 = 2,7 % [CI : 0.36 – 4.96]
– Garçons : 5/114 = 4,4% [CI : 0.63 – 8.15]– filles : 0%
– Cas sporadiques : 3/151 = 1,9 % [CI : 0 – 4.41]
Expérience neuropédiatrie / Biochimie, Lyon
GAMTDéficits en transporteur
++--+Comportement
autistique
30 mots 50 mots 10 mots 20 mots 3 mots Langage expressif
< 20< 20 < 40 < 40 38QI/QD
+ 1 DS - 2 DS -2.5 DS - 1DS Médiane PC
+ CTCG + CTCG ---Épilepsie
Normal Normal ROT vifs Stilling-duane
Normal Examen
3024191422Marche (mois)
1014864Age (ans)
Maghrébin Caucasien Caucasien Tsigane Caucasien Origine
ethnique
+- - --Consanguinité
Sporadique Familial Sporadique Sporadique Familial Sporadique ?
Patient 1Patient 4 Patient 3Patient 2Patient 1
Résumé des observations
Déficience intellectuelle « isolée »
Arbre généalogiquePériode ante et néonatale
Développement psychomoteurExamen clinique somatique
Morphologique Neurologique
Phénotype comportementalEpilepsie
Confirmation cibléeSéquençage gèneFISHMLPA (délétions / duplis)
Caryotype (600 bandes)FRAXA (sauf PC<-3DS)
IRM cérébraleSpectro
peu rentable
Télomères« Puces »
neuropédiatre
généticien
pédopsychiatre
+-
Bilan SANS orientationCaryotype (600 bandes)X fragile, CPK, créatine et GAAT3, T4, TSHCAA, CAO
Télomères« Puces »CGH array
Arbre généalogiquePériode ante et néonatale
Développement psychomoteurExamen clinique somatique
Morphologique Neurologique
Phénotype comportementalEpilepsie
malformation cérébrale
IRM cérébraleSpectroscopie
Micro/ macrocéphalieÉpilepsie
Marche > 2 ansSigne neurologique
MONOGENIQUE ?
La révolution de la CGH-arrayADN du patient ADN de référence
Mélangeéqui-moleculaire
Amplification (3 copies)Délétion (1 copie)
Séquences d’ADN humain:- BACs, PACs, Cosmides
- Oligo de synthèse
3/08 36Bilan d'un Retard Mental
Emprunté à Alain Verloes, génétique Robert Debré
Bilan d'un Retard Mental
ADNpatient *Cy3
ADN
témoin
*Cy5
Puce
Cohybridation
Lavage
Lecture parscanner
Analyse des rapports de fluorescence Cy3/Cy5 par un
logicieladapté
Marquagedes ADN
Principe de la CGH array
3/08 37
Emprunté à Alain Verloes, génétique Robert Debré
A microArray slide
3/08 38Bilan d'un Retard Mental
Emprunté à Alain Verloes, génétique Robert Debré
Les domaines d’analyse
• Selon la résolutionATGCACTGATGAATGCATGCAATATGCACTGATGAATGCATGCAAT
Gène moyen: Gène moyen: 2.102.1044 pb pb
Sous-bande: Sous-bande: 2.102.1066 pb pb
Chromosome: Chromosome: 2.102.1088 pb pb
Génome: Génome: 3.103.1099 pb pb
Exon: Exon: 50 à 1000 pb50 à 1000 pb
• Cytogénétique moléculaire
• Cytogénétique classique
• Biologie moléculaire
SéquençageMutation ponctuelle
CGH arraydél / dup > 50 000 pb
MLPA / Puces ciblées ?délétions intragéniques
CR « X fragile et RMLX »
CR « malformations cérébelleuses »
CR « RM non syndromiques »
Médico-social
Sanitaire
PédagogiqueMDPH
Education nationale
CAMSP / SESSAD
IME / IMPro
IUFM
CLIS / UPIESAT / foyer occup
CMP
libéral CHU / CHS / CHG
Parentsfamille
personne
Société
psychiatre
généticien
pédiatre
neuropédiatre
généraliste
infirmièrekiné
neuropsychologue
Psychologue clinicien
éducateur
Enseignant spécialisé
ergothérapeutepsychomotricien
orthophoniste
DirecteurAssistante sociale Enseignant référent
Site Pitié-Salpêtrière
UNIVERSITE PIERRE ET MARIE CURIE
DIPLÔME INTER – UNIVERSITAIRE (DIU)Année 2008 – 2009
DEFICIENCE INTELLECTUELLE / HANDICAP MENTALde l’enfant à l’adulte, une approche trans-disciplinaire
� Formation continue / Nombre de places limité : 50� Pour TOUS professionnels ayant une expérience auprès de personnes
handicapées mentales (médico-social, éducatif, sanitaire).� OBJECTIFS : corpus commun de connaissances, échanges d’expériences, réseau� TROIS séminaires de 5 jours « en immersion » (102 heures d’enseignement) :
décembre (Lyon), Mars (Paris), Mai (Rennes)
� CONTACT :
UniversitéRennes 2
Mme Anne BONNET, [email protected]