definição de especificações para

Definição de especificações para

IFA e produto acabado

Parte 1 – Especificações de IFA

Objetivos de hoje – Discutir conexões importantes para a

definição de especificações de IFA

ICH Q8/Q11

ICH Q10

ICH Q9

Tempo (ICH Q12)

ICH Q6A

IFA ExcipientesProduto

acabadoControles em

processo

Por quê, pra quê e quando?

Dicionário

es·pe·ci·fi·ca·ção (sf)

1. Ato ou efeito de especificar; discriminação.

2. Descrição pormenorizada daquilo que se espera de alguma coisa (projeto,

obra, material etc.).

3. Cada um dos itens arrolados em tal descrição. [Usado também no plural.]

4. Menção por partes, artigos, parágrafos, alíneas etc.

Michaelis: https://michaelis.uol.com.br/ acesso em 25/04/2021

https://michaelis.uol.com.br/

RDC 301/2019

XIX - especificação: documento que descreve em detalhes os requisitos com os quais

produtos ou materiais usados ou obtidos durante a fabricação devem atender. Servem

de base para a avaliação da qualidade;

Base de requisitos necessários para que se

atinja/atenda/garanta a qualidade de determinado produto ou

material

O que se espera!

ICH Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for

New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances

A list of tests, references to analytical procedures, and appropriate acceptance criteria which are

numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which

a drug substance or drug product should conform to be considered acceptable for its

intended use.

Tradução livre:

“Uma lista de testes, com referências a procedimentos analíticos e critérios de aceitação (que são

limites numéricos, faixas ou outros critérios) para os testes descritos. Estabelece o conjunto decritérios com os quais uma substância ou produto farmacêutico deve estar em conformidadepara ser considerado aceitável para o uso pretendido.”

Qual o uso pretendido do IFA?

ICH Q8: Pharmaceutical Development

ICH Q11: Development and manufacture of Drug Substances

Control Strategy: A planned set of controls, derived from current product and process understandingthat ensures process performance and product quality. The controls can include parameters and

attributes related to drug substance and drug product materials and components, facility and equipment

operating conditions, in-process controls, finished product specifications, and the associated methods and

frequency of monitoring and control.

Tradução livre:

“Estratégia de controle: um conjunto planejado de controles, derivado da compreensão do produto eprocesso, que garantem seu desempenho e qualidade. Os controles podem incluir parâmetros e

atributos relacionados ao IFA e produto acabado, condições operacionais de instalações e

equipamentos, controles em processo, especificações de produtos acabados, os métodos associados e

frequência de monitoramento e controle.”

Desempenho de processo e adequação ao propósito!

ICH Q10: Pharmaceutical Quality System

Use quality risk management to establish the control strategy. This can include parameters and

attributes related to drug substance and drug product materials and components, facility and equipment operating

conditions, inprocess controls, finished product specifications, and the associated methods and frequency of monitoring

and control. The control strategy should facilitate timely feedback / feedforward and appropriate corrective action

and preventive action.

Tradução livre:

“Use o gerenciamento de risco de qualidade para estabelecer a estratégia de controle. Os

controles podem incluir parâmetros e atributos relacionados ao IFA e produto acabado, condições operacionais de

instalações e equipamentos, controles em processo, especificações de produtos acabados, os métodos

associados e frequência de monitoramento e controle.. A estratégia de controle deve facilitar o feedback/feedforward

oportunos e as ações corretivas e preventivas apropriadas”

A definição dos atributos críticos do IFA dependem do QRM

ICH Q9: Quality Risk Management

To establish appropriate specifications, identify critical process parameters and

establish manufacturing controls (e.g., using information from pharmaceutical

development studies regarding the clinical significance of quality attributes and

the ability to control them during processing)

Tradução livre:

“Para estabelecer especificações adequadas, identificar parâmetros de

processo críticos e estabelecer controles de fabricação (por exemplo, usando informações de

estudos de desenvolvimento farmacêutico sobre a significância clínica dos

atributos de qualidade e a capacidade de controlá-los durante o processamento)”

Tudo deve ter um propósito!

Uma especificação com vários testes...

... Não significa, necessariamente, uma boa especificação!!!!

Do ICH Q6A

Specifications are chosen to confirm the quality of the drug substance and drug

product rather than to establish full characterization, and should focus on those

characteristics found to be useful in ensuring the safety and efficacy of the drug

substance and drug product.

Tradução livre:

“As especificações são escolhidas para confirmar a qualidade do IFA e do produto

em vez de estabelecer uma caracterização completa, e deve se concentrar nas

características consideradas úteis para garantir a segurança e a eficácia do IFA e do

produto.”

Conexão entre a especificação e os atributos críticos da

qualidade (CQAs)

CQA: A physical, chemical, biological or microbiological property or characteristic

that should be within an appropriate limit, range, or distribution to ensure the desired

product quality.

Tradução livre

CQA: Uma propriedade ou característica física, química, biológica ou microbiológica

que deve estar dentro de um limite, faixa ou distribuição apropriada para garantir a

qualidade desejada do produto.

Um teste especificado não necessariamente é um CQA

(mas deve ser útil!)

As especificações se perpetuarão

ICH Q8/Q11

ICH Q10

ICH Q9

Tempo (ICH Q12)

ICH Q6


acabadoControles em

processo

O que isso quer dizer, na prática?

A definição de qualquer aspecto físico-químico do IFA como especificação precisa incluir

uma avaliação de risco:

Boas perguntas a serem feitas:

❖ O quanto esse aspecto auxilia na verificação da performance do processo de fabricação

do IFA ou na rotina?

❖ O quanto esse aspecto pode impactar no produto acabado?

❖ O quanto conheço do meu processo fabril para não considerar determinado aspecto na

especificação?

❖ O quanto conheço sobre o impacto desse aspecto no produto acabado para não

considerá-lo na especificação?

Qual é o objetivo de uma especificação, na prática?

MATERIAIS PROCESSOS

QUALIDADE SEGURANÇA EFICÁCIA

Condições ambientais

Fontes de referência para especificações (e seus riscos!)

Fontes de referência para especificações

- Farmacopeias (monografias específicas para o IFA e/ou forma farmacêutica

com o princípio ativo);

- Drug Master File (Documentação técnica do fabricante do IFA);

- Literatura científica (patentes e literatura científica);

- Legislações e guias (como o ICH e legislações específicas).

Farmacopeias

- Referencia para testes gerais (identificação, perda por secagem e etc) e

critérios de aceitação para assegurar a qualidade de determinados materiais

O risco das especificações farmacopeicas

USP43-NF38: Estradiol. Acesso em 25/04/2021

USP43-NF38: Levonogestrel. Acesso em 25/04/2021

O risco das especificações farmacopeicas

ICH Q3B

RDC 53/2015

RDC 318/2019

Drug Master File

Fabricante do IFA

- Especificação determinada com base nas estratégias de controle e CQAs

necessários para o seu processo (necessidades que podem não ser iguais às

do fabricante do medicamento)

O risco em seguir integralmente o fabricante do IFA

Ex: polimorfismo

Controlado pelo fabricante do IFA.

Qual o risco para o produto acabado?

https://www.particlesciences.com/news/technical-briefs/2011/biopharmaceutical-classification-system.html


O risco em seguir integralmente o fabricante do IFA

https://www.particlesciences.com/news/technical-briefs/2009/particle-size-distribution.html

Em muitos casos é informativo


Ex: tamanho de partículas



ICH Q8/Q11

ICH Q10

ICH Q9

Tempo (ICH Q12)

ICH Q6


acabadoControles em

processo

Principais aspectos físico-químicos considerados nas especificações

Atributos a serem considerados – Q6A

Descrição

Identificação

Teor

Impurezas

Tamanho de partículas

Polimorfismo

Quiralidade

Umidade

Substâncias inorgânicas

Aspectos microbiológicos

Outros aspectos físico-químicos

Testes universais Testes específicos



Exemplo:

Testes universais

Testes universais: descrição e aspecto

Descrição – Avaliação qualitativa (cor, aspecto físico, odor, etc)

A alteração do aspecto pode ser um indício de impactos futuros (ex:

processabilidade). Pode, também, afetar a aderência ao tratamento.

Identificação – Confirmação de aspectos físicos e químicos do material.

Pode ser considerado um CQA, uma vez que o uso de outra substância pode

impactar na segurança e eficácia do tratamento

Importantíssimos para a produção/controle de qualidade

Recebimento e amostragem

Doseamento

Teste para determinar a quantidade de uma substância em uma determinada

amostra;

Correlação direta entre a quantidade do IFA e resíduos orgânicos e

inorgânicos;

Quanto mais ampla a faixa de doseamento, maior o risco envolvido (qualidade,

segurança e eficácia).

Impacto das impurezas no IFA

https://www.degruyter.com/document/doi/10.2202/1542-6580.2099/html

Sobre impurezas

De acordo com o Q6A

Any component of the new drug substance which is not the chemical entity

defined as the new drug substance.

Tradução livre:

“Qualquer componente do IFA que não seja a entidade química definida como

IFA.”

A quantidade que pode estar presente depende do RISCO ENVOLVIDO

Sobre impurezas

Impurezas orgânicas

Podem ser: Materiais de partida, intermediários, subprodutos de síntese e produtos de degradação

Importante avaliar todas as impurezas relevantes quanto ao potencial mutagênico/genótóxico

Desdobramento aos outros guias

Podem estar

abaixo do

limite de

notificação,

mas

representar

risco

Árvore de decisão sobre o controle de impurezas (Q3A)

Impureza desconhecida

Avaliação de segurança


Impureza conhecida

Impureza conhecida


Limites superiores aos thresholds especificados


Árvore de decisão sobre o controle de impurezas (Q6)

Considera aspectos relacionados à estabilidade

Árvore de decisão sobre o controle de impurezas (Q6)

Considera aspectos relacionados à estabilidade

Impureza conhecida


Fabricante do IFA ≠ Fabricante do medicamento

Exemplo:

Considerando um IFA

com dose máxima

diária de 75 mg no

produto acabado

Continuando o exemplo

Fabricante do IFA (Q3A):

Especificação do produto acabado (ICH Q3B): Impurezas conhecidas e

desconhecidas 1,0%.

Impureza Especificação

Impureza A Máx 0,15%

Impureza B Máx 0,15%

Impurezas individuais desconhecidas Máx 0,10%

Considerando um cenário em quê:

- As impurezas conhecidas do IFA não possuem resposta distinta ao princípio ativo;

- O fabricante do IFA apresenta consistência de resultados durante o ciclo de vida do IFA

(inclusive em estudos de estabilidade);

- Todas as impurezas relevantes do IFA foram avaliadas quanto ao potencial mutagênico

e não apresentam risco;

- Produto acabado não possui riscos relacionados à tendência de aumento de impurezas

mesmo se presentes na concentração de 0,4% na análise de liberação (limite máx

1,0%).

Existe risco em definir uma especificação de impurezas desconhecidas máxima de 0,15%

(contemplando o perfil de impurezas do fabricante do IFA?)


Avaliação de risco quanto a mutagenicidade

Conjunto de impurezas relevantes (oriundas da

síntese e/ou degradação) são identificadas

Ou valores específicos

Identificação das impurezas

relevantes

Avaliação do riscoLiteratura, base de dados, estudos in sílico. Classes 1, 2 e 3 geram

preocupação e precisam de controles distintos ao do ICH Q3A

Determinação de limites

Avaliação de risco quanto a mutagenicidade - Controles

Opção 1: Controle no IFA final, com possibilidade de verificação periódica (desde

que esteja abaixo de 30% do limite em 6 lotes de bancada consecutivos ou em 3

em escala produtiva;

Opção 2: Controle no material de partida ou intermediários em concentrações

abaixo do limite no IFA;

Opção 3: Controle no material de partida ou intermediários em concentrações

superiores ao limite no IFA, porém com gerenciamento do risco com base na

purga/eliminação;

Opção 4: Não controle com base no gerenciamento dos riscos/conhecimento do

processo.


Exemplo:

- Fabricante do IFA identificou uma impureza com potencial mutagênico (limite

de 90 ppm);

- A análise de 3 lotes em escala industrial consecutivos realizada pelo fabricante

do IFA indica resultados abaixo de 30% (Não detectado);

- Análise periódica será realizada por parte do fabricante do IFA;

- Histórico de análises periódicas indica alto controle do processo.


Solventes residuais

Estabelecimento de limites

depende das opções de

cálculo com base no PDE

Solventes residuais - Controles

Solventes classe 1 e 2 utilizados como material de partida/reagente: controle necessário

no intermediário ou no IFA final.

Solvente classe 1 como contaminante: avaliar evidências em lotes piloto ou comerciais

do IFA final para confirmar estratégia de controle.

Complemento relacionado

aos controles de

solventes classes 1, 2 e 3

Solventes residuais - Controles

Controle de solventes classe 1 (como contaminante) não é necessário quando:

- Limite do solvente precursor baixo o suficiente para que o solvente classe 1 seja irrelevante

- Evidência analítica de que o solvente classe 1 está abaixo de 30% do limite especificado em 6 lotes

de bancada consecutivos ou 3 em escala industrial

- O solvente precursor controla o solvente classe 1 em sua especificação

Complemento relacionado

aos controles de

solventes classes 1, 2 e 3

Impurezas elementares


Conclusões relacionadas a impurezas:

Testes específicos

Testes específicos


Polimorfismo

Quiralidade

Umidade





Tamanho e distribuição das partículas

IMPACTO DIRETO NO PROCESSO


https://bulkinside.com/pharmaceutical-processing/particle-size-distribution-pharmaceutical-industry/


https://bulkinside.com/pharmaceutical-processing/particle-size-distribution-pharmaceutical-industry/

Quando controlar o PSD?

Quando controlar o PSD?

Depende do

propósito

Especificações de tamanho de partículas dependem do propósito!

Exemplo:

- Processo de fabricação envolve a solubilização do IFA: D(0,9) pode ser

suficiente

- Tamanho das partículas impacta na biodisponibilidade: D(0,9), D(0,5) e D(0,1)

geralmente são necessários

- Processabilidade e uniformidade: dependem da faixa avaliada



O tamanho de partículas pode não ser um atributo crítico para o fabricante do IFA

mas pode ser crucial para o fabricante do medicamento:

Definição da especificação pode depender de uma acordo de qualidade com o

parceiro.

Especificação Fabricante do IFA Fabricante do

medicamento

Tamanho de partículas Informativo D(0,9), D(0,5) e D(0,1)

Polimorfismo

Em alguns casos, a mesma molécula pode possuir diversas estruturas

cristalinas -> POLIMORFISMO

Como essas estruturas são formadas?

Evaporação de solvente

Resfriamento em solução

Difusão por solvente

Difusão por vapor

Sublimação por vácuo

DEPENDE DO PROCESSO DE

FABRICAÇÃO DO IFA

Solubilidade no desenvolvimento de

medicamentos genéricos/similares

A escolha de uma estrutura cristalina distinta à

utilizada pelo medicamento referência pode

gerar diferenças na dissolução do fármaco

-Indicio de diferenças de biodisponibilidade

-https://drug-dev.com/dissolution-testing-exploring-the-link-between-particle-size-dissolution-behavior-for-oindps/

https://drug-dev.com/dissolution-testing-exploring-the-link-between-particle-size-dissolution-behavior-for-oindps/

Polimorfismo: como e quando avaliar?

Guias internacionais para a avaliação do polimorfismo

Polimorfismo: quando avaliar?


Ação para mitigação de risco necessária

Qual o impacto para o produto?



Qual o impacto para o produto?



Ex: polimorfismo

Controlado pelo fabricante do IFA.




Quiralidade

https://creationmoments.com/sermons/left-handed-amino-acids/?print=print

Especificações críticas relacionadas à quiralidade

Descrição

Identificação

Teor

Impurezas


Polimorfismo

Quiralidade

Umidade




Testes universais Testes específicos

Descrição

Identificação

Teor

Impurezas

Testes universais

Árvore de decisão – ICH Q6

Depende da relevância do material (possui

diferenças in vivo entre as formas

enantioméricas?)

Teor de água

Riscos para o IFA:

- Transições cristalinas, degradação do IFA.

Riscos para o produto:

- Formulações sublinguais e orodispersivas: quantidade de água pode afetar a

integridade do comprimido, por exemplo.

Como determinar limites de água?

Sorção dinâmica de vapor

(Dynamic vapor sorption, DVS)

https://www.researchgate.net/figure/Schematic-sketch-of-the-dynamic-vapor-sorption-instrument-DVS-Dry-and-saturated-air_fig10_245516251

https://www.researchgate.net/figure/Schematic-sketch-of-the-dynamic-vapor-sorption-instrument-DVS-Dry-and-saturated-air_fig10_245516251

Aplicações

https://www.feq.unicamp.br/lrac/documentos/tecnica_dvs.pdf

http://www.tainstruments.com/pdf/literature/TA337%20Investigation%20of%20Pharmaceutical%20Stability%20Using%20DVS.pdf

Qual o risco da umidade para o produto acabado em cada um dos casos?

https://www.feq.unicamp.br/lrac/documentos/tecnica_dvs.pdf

http://www.tainstruments.com/pdf/literature/TA337%20Investigation%20of%20Pharmaceutical%20Stability%20Using%20DVS.pdf

Controles microbiológicos

Árvore de decisão – Q6A


Outros testes específicos

pH, ponto de fusão e índice de refração

Determinações indiretas de aspectos relacionados à pureza, por exemplo.

Qual o risco e relevância para o produto acabado?

Conclusões


ICH Q8/Q11

ICH Q10

ICH Q9

Tempo (ICH Q12)

ICH Q6


acabadoControles em

processo

Conclusões

- Muitos testes não necessariamente garantem a qualidade do IFA;

- O gerenciamento de risco só é efetivo quando ocorre de maneira clara e bem

documentada;

- Entender o impacto das especificações pode facilitar a prospecção de novos

parceiros.

Lucas Sponton de Carvalho

[email protected]

(11) 95907 0795

OBRIGADO!

mailto:[email protected]

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