definition criteres diagnostics - chu limoges

37
Pr Bordessoule 2001 1 Splénomégalie myéloïde « agnogenic myeloid metaplasia » (AMM) Maladie clonale de la cellule souche hématopoïétique (CSH) Syndrome myéloproliferatif défini par myélofibrose medullaire (MF) d ’intensité variable allant dela MF discrète Ostéomyélosclérose hématopoïèse extramedullaire avec métaplasie érythromyéloide de la rate DEFINITION Splénomégalie Sang: Erythroblastose + poikilocytose Myélémie BOM Myélofibrose medullaire Signes négatifs: absence de monocytose absence de t (9,22) CRITERES DIAGNOSTICS

Upload: others

Post on 18-Jun-2022

12 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 1

Splénomégalie myéloïde« agnogenic myeloid metaplasia »

(AMM)

• Maladie clonale de la cellule souche hématopoïétique (CSH)

• Syndrome myéloproliferatif défini par

myélofibrose medullaire (MF)d ’intensité variable allant dela

MF discrète Ostéomyélosclérose hématopoïèse extramedullaire

avec métaplasie érythromyéloide de la rate

DEFINITION

Splénomégalie

Sang: Erythroblastose + poikilocytose Myélémie

BOM Myélofibrose medullaire

Signes négatifs: absence de monocytose absence de t (9,22)

CRITERES DIAGNOSTICS

Page 2: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 2

Splénomégalie myéloïde

• Maladie rare H 0,73 /100 000hab/an F 0,40 /100 000hab/an

Lillois: 10 à15 malades/an 0,30 /100 000hab/an

• Adulte agé 50-70 ans• Prépondérance masculine

Sex ratio 1,2

GENERALITES

• Survie 1,4 à 9,1 ans Survie à 3ans est de 52,4%

• Décès infections, saignements LA (5 à 30%)

Mesa RA Tefferi A, Am. J Hematol, 1999, 61,1: 10-15

Page 3: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 3

Splénomégalie myéloïde

• Autrefois considérée comme une Pathologie des fibroblastes

myélofibrose medullaire

métaplasie réactionnelle• théorie devenue douteuse sur des cas

isolés: (Van Slyck, 1970, Blood) 1 cas de SM avec anomalies

cytogénétiques des CSHet non des fibroblastes

proliferation clonale de la CSH avec MF réactionnelle

A Kahn , 1975, Humangenetik double preuve de la clonalité des CSH

• homozygotie G6PD• trisomie8: 46 XX +8

fibroblastes heterozygotes pour G6PD

Jacobson , 1978, Blood mêmes résultats

PHYSIOPATHOLOGIE (1)

Page 4: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 4

Splénomégalie myéloïde

• Souris infestées par MPSVVirus du Sd myéloproliferatif murin

synthèse des CSF pour les progéniteurs mégacaryocytairesG-CSF, M-CSF, IL1, IL6, TNFPDGF, TGF, FGF

myélofibrose réactionnelle aux CSF sécrétés en grande quantité

hypersécrétion d ’aminoglycanes• hyaluronate, héparanes sulfates...• Role ds le détachementdes CSHSg

role majeur des cytokines et des aminoglycanes ds la MF réactionnelle

Action thérapeutique ciblée sur la CSH• Ac SDKP• antimitotiques• allogreffes de MO

Action ciblée sur la production des CSF

AC anti Facteur de Croissance (CSF):• anti IL3, anti GM-CSF, antiTGF

antagonistes des Recpteurs de CSF:• INF ou

Action sur les interactions stroma /CSH• anti-aminoglycanes

PHYSIOPATHOLOGIE (2)

Smadja, 1992 Calvo, 1992

Martyre MC, Brit. J Hematol, 1994

Page 5: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 5

Splénomégalie myéloïde

• Role de l ’ angiogénèse

relation étroite avec l ’hématopoïèse prolifération des cellules endotheliales régulation sous controle de :

facteurs + VEGF et FGF facteurs -

tx de VEGF dans la SM

• Action thérapeutique inhibitrice: Thalidomide inhibiteur de l ’ angiogénèse

PHYSIOPATHOLOGIE (3)

Page 6: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 6

Splénomégalie myéloïde

• Circonstances révélatrices– début progressif +++++- SF liés à

anémie (60%)splénomégalie (30%)

- Altération de l ’état général- NFS systématique découvre :

erythro-myélémie

• Splénomégalie ++++ 4 à 7 Kgs

– Hépatomégalie associée (50%)– surdité secondaire à la MF– sg négatifs: ni adp ni douleurs os

DIAGNOSTIC CLINIQUE

Page 7: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 7

Splénomégalie myéloïdeDiagnostic Biologique

• Lignée Rouge

Anémie normochrome normocytaire• +/- sévère• si absence ou polyglobulie

se méfier d ’un

Anomalies qualitatives sur le frottis• anisocytose, poïkilocytose• erythroblastose sanguine témoins d ’érythropoïèse extraMo

1 - NFS caractéristique +++

Vaquez

Page 8: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 8

Splénomégalie myéloïdeDiagnostic Biologique

1 - NFS caractéristique +++

• Lignée Blanche Hyperleucocytose à PNN (50%)

+ modérée que dans la LMC< 30 000/mm3

Myélémie parfois leucopénie

• Lignée Plaquettaire variable quantitativement

Hyperplaquettose ds 50% thrombocytose+++

Thrombopénie anomalies qualitatives

macroPlaquettes / fragments de méga

Page 9: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 9

Splénomégalie myéloïde

• Myélogramme difficile + pas de suc medullaire à la phase initiale mégacaryocytes morphologie anormale• micro ou macroméga • polyploïdes (64N)• Labelling index diminué

vieillissement mégacaryocytaire

2 - EXAMENS MEDULLAIRES

Page 10: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 10

Splénomégalie myéloïde

2 - EXAMENS MEDULLAIRES

• Biopsie OstéoMedullaire

Fibrose ++++

diminution de la moelle graisseuse hématopoïétique

3 types de fibroseStade I: fibrose réticuliniqueStade II: fibrose collagèneStade III: ostéomyélosclérose

confirme le

diagnostic

Moelle déserte

Moelle fibreuse

Moelle normale

Page 11: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 11

Splénomégalie myéloïde3 - AUTRES EXAMENS COMPLEMENTAIRES

pas de chromosome Philadelphie ++++ pas de Bcr-Abl

ano qualitatives du groupe C +8 , -7, anomalies du 1

Miller, Cancer, 1985

série Lilloise Demory JL, Blood, 1988

n: 47 68% NN 32% ano clonales non spécifiques

2Oq-(6) /13q-(3)/ 21+ (3) délétion du gène p16

3.1 CARYOTYPE

FISH: trisomie 8

Page 12: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 12

Splénomégalie myéloïde3 - AUTRES EXAMENS COMPLEMENTAIRES

Hibbins, Brit. J Haemat., 1984 CFU-GM X 9 BFU-E X 13, CFU-E X37 CFU-MK X 167

rôle de la rate:si splénectomie 25% des CFU circulantes

rôle de l ’altération de la microcirculation médullaire homing pathologique

progeniteurs circulants en cycle

3.2. AUGMENTATION des PROGENITEURS CIRCULANTS

Page 13: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 13

Splénomégalie myéloïde3 - AUTRES EXAMENS COMPLEMENTAIRES

Fer 59 affirme la métaplasie de la rate• fixation MO faible ou nulle (80%)• fixation précoce splénique (91%)• incorporation GR faible

Najean Y, Brit. J Haemat., 1978

Etude de la masse Sge• VGT: anémie vraie• majorée par une hémodilution

secondaire à la splénomégalie

Scintigraphie à l ’indium• remplacée par IRM• évaluation du peuplement hématopoïétique

role de la rate

3.3. ETUDES ISOTOPIQUES

Page 14: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 14

Splénomégalie myéloïde3 - AUTRES EXAMENS COMPLEMENTAIRES

PhosphatasesAlcalines Leucocytaires (2/3) ou normales (1/3)

anomalies qualitatives des Plaquettes F3pq hypoaggregabilité Pq

anomalies qualitatives des lymphocytes déficit fonctionnel des Lymphos T

• anergie cutanée• manifestations auto-immunes • autoAC anti-organes

modification du C ’• ICCx / voie alterne+++

3.4. ANOMALIES QUALITATIVES des Cellules Sanguines

Page 15: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 15

Splénomégalie myéloïdeFORMES CLINIQUES

stade avancé avec ascite clinique

douleurs abdominales splénalgies ascite dénutrition

liées à l ’HTP des résistances du porte• thrombose des vaisseaux portes• fibrose intra-hépatique

1. SM avec HYPERTENSION PORTALE (HTP)

flux sanguin ds la rate

atteinte hépatique par :• métaplasie myéloïde• hémochromatose postransfusionnelle.

Hématopoïèse intra-péritonéale– MKcaryocytes et Eblastes ds l ’ascite– > 15 % (série nécropsique)

(Patel, Cancer 1982 ; Lioté, Amer J Med, 1991)

Page 16: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 16

Splénomégalie myéloïdeFORMES CLINIQUES

Les foyers d ’hématopoïèse extra-médullaire : un seul type de précurseur trois types de précurseurs

digestives pulmonaires neurologiques:

pseudo-tumeur cérébrale localisation duremérienne

rénales et rétro-péritonéales mammaires cutanées .....

2. SM avec Hématopoîèse extra-médullaire

Page 17: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 17

Splénomégalie myéloïde

Leucémie à tricholeucocytes évoquée car :

splénomégalie BOM : fibrose médullaire

mais différence d ’infiltration de la fibrose hématopoïétique tricholeucocytes

Myélofibrose maligne (Lewis et Szur) évoqué car :

BOM : fibrose médullaire infiltration hématopoïétique

mais : absence de splénomégalie NFS : pancytopénie + absence de myélémie MO: cellules jeunes de type LAM7

Autres syndromes myéloprolifératifs ......mais continuum pathologique

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL éliminerles

autresfibroses

Page 18: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 18

Splénomégalie myéloïde

EVOLUTION

Complications

hyperuratiques aggravation de la MF : pancytopénie majeure +++ aggravation du syndrome tumoral :

rate et foie monstrueux et algiques +++ inefficacité transfusionnelle

insuffisance cardiaque : hémodilution splénique. leucémie aigue plus rare que dans les autres

syndromes myéloprolifératifs.

Page 19: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 19

Splénomégalie myéloïdeFACTEURS PRONOSTICS

Groupe III: risque élevé (survie médiane 13mois) Hg < 10g/dl GB < 4OOO / > 30 000/mm3

Groupe II: risque intermédiaire 1 seul critére Hg OU GB (survie 26mois)

Groupe I: faible risque caryotype anormal (survie 50 mois) caryotype normal (survie 112mois)

Critéres de progression Splénomégalie progressive ( > 1cm/an) SG : fièvre, sueurs nocturnes, pds Hg 2g/dl /an

INDEX LILLOIS Dupriez B.,Blood, 1996;88:1013-18

Page 20: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 20

Prognosis : thePrognosis : the Lille Lille score score

Initial adverse factorsInitial adverse factors

Hb < 10 g/dl

WBC <4 or >30.109/l

3 Groups3 Groups

0, 1 or 2 adverse factors

median 93, 26, 13 mo. 0102030405060708090

100

0 12 24 36 48 60 72 84 96months

%

Group I (92)Group II (87)Group III (16)

B.B.DupriezDupriez, P.Morel, J.L., P.Morel, J.L.DemoryDemory & al., BLOOD 1996;88:1013-1018 & al., BLOOD 1996;88:1013-1018

Additional value ofAdditional value of karyotype karyotype in Group I in Group I

Page 21: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 21

• Traitements classiques = symptomatiques

transfusions androgénes actions sur la splénomégalie chimiothérapie

• Hydréa• Anagrelide

Splénomégalie myéloïde

TRAITEMENT

• Traitements récents + /- physiopathologiques

expérimentaux interferons allogreffes analogues des purines pirfenidone thalidomide

Page 22: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 22

• Traitements symptomatiques

boissons alcalines + zyloric transfusions prudentes

controle de la masse sge mauvais rendement transfusionnel débit lent prévenir immunisation

Splénomégalie myéloïde

TRAITEMENT

Page 23: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 23

• Etudes prospectives non randomisées petits effectifs

Silverstein bénéfice sur l ’anémie

Danazol 400 à 600 mg/j 3/4 indépendance transfusionnelle

2/4 régression de la splénomégalie

Levy V, Am. J Hematol, 1996, 53,4: 239-41

Splénomégalie myéloïde

TRAITEMENT: Androgenes

Page 24: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 24

Splénomégalie myéloïde

Etudes de cohortes rétrospectives multicentriques

Arguments pour: But palliatif:

splénalgies + risque de rupture + HTP +++ améliorer le rendement transfusionnel

Indications: 15 % des séries de Barosi et 16% Lillois

Arguments contre: de l ’incidence des LA ?

n:549, Age moyen 63a 78/549 ( 14 ,2%) TA splénectomisés 23/87 (26,4%) non splénectomisés 55/462 (11,9%)

mortalité 10% et morbidité 45%

Barosi G, Blood, 1998;15;91:3630-6

TRAITEMENT: splénectomie

Page 25: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 25

Splénomégalie myéloïde

Etude Retrospective non randomisée monocentrique

But palliatif: splénalgies et l ’hypercatabolisme

Indication: splénalgie et splénectomie contr ’indiquée dose: O,2gy fractionné 2 à 3 X/semaine réponse +++ sur les splénalgies et rate durée de la réponse 6 mois Risque : leucopénie et thrombopénie(43,5%)

Avantage: de l ’efficacité transfusionelleElliot & Tefferi A, Brit. J Haematol, 1998;103,2:505-11

Indications palliatives

TRAITEMENT: Irradiation splénique

Page 26: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 26

Etudes rétrospectives de cohortes historiques

Hydroxyurée per os

n: 39 réponse à 18 mois sur:

la cellularité medullaire l ’hyperplaquettose la Myélofibrose par du PDGF

role sur la leucemogénèse ?

Löfvenberg, E J Hematol, 1990

Indication dans les formes prolifératives

Splénomégalie myéloïde

TRAITEMENT: Chimiothérapie

Page 27: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 27

Etude prospective non randomisée monocentrique

Anagrelide 0,5/3 mg/kg/j 2ans (0,5 à 4ans)

imidazo-quinazolin mécanisme d ’action plaquettaire (pq): inhibe le PLA2 pq n: 20 ( 17 évaluables ) réponse sur l ’ amélioration du tx de Pq mais pas d ’amélioration clinique ni du taux d ’Hg

Yoon SY & Tefferi A, Blood, 1999;106,3:682-8

Indications ???

Splénomégalie myéloïde

TRAITEMENT: Anagrelide

Page 28: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 28

Etudes rétrospectives non randomisées monocentriques

2 CDA (2 chlorodeoxyadenosine ) 0,05/0,1mg /kg/j X 7j

n: 7 splénectomisé antérieurement réponse 4/7 pas de RC ni indépendance transfusionelle

mais taille du foie Pq et GB MF sur 2/5 BM controlées

2 DCD de LATefferi A, Brit. J Haematol, 1997;99,:352-7

Thérapeutique palliative si trombocytose ???

Splénomégalie myéloïde

TRAITEMENT: Analogues puriques

Page 29: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 29

Cas princeps du Hammersmith

alloBMT conditionnement:

CPM + Daunorubicine + TBI bonne prise de greffe Sg+MO : normalisation BOM: disparition de la MF Cinétique Fe 59

captation splénique 58 à 83%

Possible chez les jeunes avec donneur familial

Splénomégalie myéloïde

TRAITEMENT: ALLOGREFFES (1)

Etudes rétrospectives de cohortes Registre de la SFGMO

n:12 (14-49) splénectomisé AV 10/12 conditionnement CPM +TBI (8/12) donneur HLA = apparenté (11/12) pas de retard de reconstitution lié à

la MF OS 2ans 71% EFS 2ans 59%

Guardiola P, Brit. J Haematol, 1997;98,4:1004-09Dokal, Brit. J Haematol, 1989

Page 30: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 30

Etudes rétrospectives de cohortes multicentriques

Registre de l ’ EBMT entre 79/97

n:67 (age moyen 42a) splénectomisé AV 10/12 résultats en analyse multivariée suivi médian 36 m mortalité 27% Facteurs Pn défavorables Hg< 10g/dl et intensité de

OMF

Possible en améliorant les facteurs prédictifs de la réponse à la greffe

Guardiola P, Blood, 1999;93,9:2831-8

Splénomégalie myéloïde

TRAITEMENT: ALLOGREFFES (2)

Page 31: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 31

Splénomégalie myéloïde

Interferon alphadose: 3M x 3 /sem

Parmeggiani: E J Hematol, 1987 n=8 amélioration des splénalgies amélioration de HTP et rate NFS et MF medullaire stables

Giesslinger : Lancet, 1989 n=31 sd MP (5SM) efficacité sur Pq +méga

Barosi : Blut, 1989 n=34 SM Pq : 775 403 000 /mm3

MO et rate: NS

TRAITEMENT: Interferon

Interferon gammadose: 20M x 3 /sem

Calvo F: B J Hematol, 1987 n=10 rationnel:

INF prolifération des méga

R-INF + sur les plaquettes collagéne I & II

résultats: 50% progéniteurs Sg PDGF TGFplaquettaire

Page 32: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 32

Splénomégalie myéloïde

85 cases reported in the literature small series : 1 to 14 patients (m = 5)

interferon in most cases various schedules :

dose : 1-5.106 units per dayduration : 4 to 29 months

conflicting results, generally pooradverse effects (especially with -IFN)

Treatment of AMM with Treatment of AMM with IFNsIFNs

Courtesy of JL Demory

Page 33: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 33

21 patients included from 01.96 to 06.9921 patients included from 01.96 to 06.99 5 F / 16 M Lille score II = 10, III = 7 /splenomegaly++ = 4 medians

age (years) 65 (50-75)time from diagnosis (months) 15 (0-120)splenomegaly (cm) 11 (2-28)Hb (g per dl) 8 (6,6-13,8)

WBC count (.109/l) 8,5 (2,6-50)Platelet count (.109/l) 244 (61-984)

Treatment of AMM with Treatment of AMM with -IFN-IFN a French pilot trial a French pilot trial

Courtesy of JL Demory

Page 34: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 34

RESPONSERESPONSEtreatmenttreatment completed incompleted in 7 patients (337 patients (33%%))AnaemiaAnaemia

Hb Hb in 5 in 5 patients/7 patients/7 +1.7 to + 4g/dl [m 2.4]SplenomegalySplenomegaly (>10 cm initially)

2/6 reduced by 30 & 50%, 4/6 unchanged

WBCWBC > 30.109/l : 1/1 46 to >20 < 4.109/l : 2/2 remained low

Treatment of AMM with Treatment of AMM with -IFN-IFN a French pilot trial a French pilot trial

Courtesy of JL Demory

Page 35: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 35

Splénomégalie myéloïde

TRAITEMENTS divers

Colchicine (collagenase activator)

Pentoxyfilline (anti-TNF & IL1)

Penicillamine Suramine (PDGF antagonist)

MAO inhibitors (inhibit collagen polymerisation)

2-CDA Bestatin, MCNU, Cytosine-arabinoside

Other treatmentsOther treatments

1-25(OH)2D3

CorticosteroïdsCyclosporineEtidronateEPOAnagrelide

Courtesy of JL Demory

Page 36: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 36

Splénomégalie myéloïde

• Thalidomide– Utilisée comme sédatif

antiémétique et action contre la lèpre, anti-inflammatoire

– inhibe angiogénèse chez le rat sous-unités de intégrines produits par les leucocytes

– role +++ dans les interactions cellules/matrice

– inhibe migration cellulaire et la néo angiogénèse

TRAITEMENT Thalidomide (1)

• essai 200 mg po/j 800mg po

• résultats n=7– diminution des transfusions– diminution des cytopénies– diminution des antiprolifératifs

• toxicité:rash, somnolence, constipation, neuropathie

Page 37: DEFINITION CRITERES DIAGNOSTICS - CHU Limoges

Pr Bordessoule 2001 37

• 7/9 « améliorés » (2 non évaluables)

– hépatosplénomégalie– amélioration des cytopénies transfusions pq– ttt cytoréducteur– facteurs angiogéniques

• 1 échec, 1 progression• Toxicité :

asthénie (2/3), rash, constipation, hypoTA, paresthésies, neuropathie périphérique, tremblements, oedèmes, dépression

• Durée moyenne 2 mois (2s-9m+)

• fréquente réduction de dose

Splénomégalie myéloïde

Thomas D.A. & al. BLOOD, 1999, 94,10, suppl.1, 702a

TRAITEMENT Thalidomide (2)