dekan: prof. dr. med. klaus Überla korreferent: pd dr. med

Aus der

Klinik für Kinder- und Jugendmedizin

des St. Josef-Hospitals

- Universitätsklinik -

der Ruhr-Universität Bochum

Direktor: Prof. Dr. med. Eckard Hamelmann

Inter- und Intraobservervariabilität bei der Auswertung von 24-Stunden-pH-

Impedanzmessungen zur Diagnostik des gastroösophagealen Refluxes bei Kindern

Publikationsbasierte

Inaugural-Dissertation

zur

Erlangung des Doktorgrades der Medizin

einer

Hohen Medizinischen Fakultät

der Ruhr-Universität Bochum

vorgelegt von

Carolin Höfs

aus Berlin

2014

Dekan: Prof. Dr. med. Klaus Überla

Referent: PD Dr. med. Anjona Schmidt-Choudhury

Korreferent: PD Dr. med. T. Nüßlein

Tag der Mündlichen Prüfung: 21. Mai 2015

Diese Arbeit widme ich meinen Eltern,

Christina Höfs-Bösel, Harald Höfs und Heinz Bösel,

die mir Flügel und Wurzeln gaben.

1

Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung .................................................................................................................. 7

1.1 Gastroösophagealer Reflux und Refluxkrankheit ......................................................... 7

1.2 Diagnostikmöglichkeiten von GÖRK ........................................................................... 9

1.2.1 Manometrie ........................................................................................................... 9

1.2.2 Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) ................................................................ 9

1.2.3 Ösophagusbreischluck ......................................................................................... 10

1.2.4 Szintigraphie ....................................................................................................... 10

1.2.5 Sonographie......................................................................................................... 11

1.2.6 pH-Metrie ............................................................................................................ 11

1.2.7 Weitere diagnostische Methoden ........................................................................ 14

1.3 Multiple intraluminale elektrische Impedanzmessung (MII) ...................................... 15

1.3.1 Technische Hintergründe .................................................................................... 15

1.3.2 Kombinierte pH-Metrie- und Impedanzmessung ................................................ 20

1.3.3 Durchführung und Auswertung von pH-Impedanzmessungen ........................... 23

2 Zielsetzung der Arbeit ............................................................................................. 26

3 Material, Methoden und Patienten .......................................................................... 27

3.1 Patienten- bzw. Messungskollektiv ............................................................................. 27

3.2 Hard- und Software und Methode ............................................................................... 28

3.3 Studienbeschreibung ................................................................................................... 32

3.4 Vergleich der Analysedaten der Messungen ............................................................... 34

3.5 Statistik........................................................................................................................ 38

3.5.1 Prozentuale Analyse ............................................................................................ 38

3.5.2 Cohen´s Kappa Koeffizient ................................................................................. 38

4 Ergebnisse ................................................................................................................ 43

4.1 Interobservervariabilität .............................................................................................. 43


4.1.2 Prozentuale Auswertung ..................................................................................... 47

4.2 Intraobservervariabilität .............................................................................................. 49


4.2.2 Prozentuale Bewertung ....................................................................................... 52

4.3 Publikation .................................................................................................................. 54

2

5 Diskussion ............................................................................................................... 55

6 Zusammenfassung ................................................................................................... 65

7 Literaturverzeichnis ................................................................................................. 67

8 Anlagen .................................................................................................................... 78

3

Verzeichnis der Abkürzungen

Abb. Abbildung

bzw. beziehungsweise

COV coefficient of variation = Variationskoeffizient

GÖR Gastroösophagealer Reflux

GÖRK Gastroösophageale Refluxkrankheit

G-PIG German Pediatric Impedance Group = Deutsche Pädiatrische Im-

pedanz Gruppe

H⁺/K⁺-ATPase ATPase in den Belegzellen des Magens, welche durch Austausch

von Protonen gegen Kalium den sauren pH-Wert des Magens auf-

recht erhält

H₂RA Histamin-H₂-Rezeptor-Antagonist

ISFET-Elektroden ionsensitive field effect transistor Elektroden

κ Cohen´s Kappa-Koeffizienten

LOA limits of agreement = Grad der Übereinstimmung

MII Multiple Intraluminale Elektrische Impedanzmessung

MII-Manometrie kombinierte Impedanz- und Manometriemessung

MII-pH kombinierte pH-Impedanzmessung

MII-Videofluoroskopie kombinierte Impedanz- und Videofluoroskopiemessung

Min. Minuten

mind. mindestens

Nr. Nummer

ÖGD Ösophagogastroduodenoskopie

OÖS Oberer Ösophagussphinkter

PPI Protonenpumpeninhibitor

prox. proximal

RBB retrograde Bolusbewegung

RI Reflux Index

SAP symptom association probability score = Symptom assoziierte

Wahrscheinlichkeit

Sek. Sekunden

SI Symptom Index

SIDS sudden infant death syndrome = plötzlicher Säuglingstod

SSI symptom sensitivity index = Symptom Sensitivität Index

Std. Stunden

u.a. unter anderem

UÖS Unterer Ösophagusspinkter

z.B. zum Beispiel

Z1 – Z6 Impedanzkanäle (Z1 proximal, Z6 distal)

zw. zwischen

4

Verzeichnis der Abbildungen

Abbildung 1: vier Phasen des Bolustransportes durch den Ösophagus .......................... 17

Abbildung 2: Impedanzänderung während eines Bolusdurchtritts ................................ 18

Abbildung 3: verlängerte Säureclearance ....................................................................... 18

Abbildung 4: Schluckakt ................................................................................................ 19

Abbildung 5: retrograde Bolusbewegung ....................................................................... 20

Abbildung 6: pH-Kanal mit verschiedenen Refluxarten ................................................ 21

Abbildung 7: Impedanzkatheter und -kurven ................................................................. 22

Abbildung 8: Foto von drei Katheterspitzen unterschiedlicher Größe ........................... 29

Abbildung 9: Foto eines pH-MII-Katheters mit externer Referenzelektrode ................. 29

Abbildung 10: Eicheinrichtung von Sandhill Scientific® für die pH-Impedanzmessung

........................................................................................................................................ 31

Abbildung 11: Aufzeichnungsgerät Sleuth® GER-Monitoring-Recorder ...................... 32

Abbildung 12: Beispiel für Kriterium 1 .......................................................................... 35

Abbildung 13: Beispiel für Kriterium 2 - Auswertung aus Zentrum B .......................... 36

Abbildung 14: Beispiel für Kriterium 3 - derselbe Bildausschnitt wie in Abb. 13 mit der

Auswertung aus Zentrum A ............................................................................................ 37

Abbildung 15: Säulendiagramm des prozentualen Anteils der Schnittmenge an der

Vereinigungsmenge der Werte für die Interobservervariabilität .................................... 48

Abbildung 16: Säulendiagramm des prozentualen Anteils der Schnittmenge an der

Vereinigungsmenge der Werte für die Intraobservervariabilität .................................... 53

Abbildung 17: Beispiel für die Darstellung mit dem Programm ContourVIEW ........... 63

5

Verzeichnis der Tabellen

Tabelle 1: Richtwert zur Interpretation der prozentualen Übereinstimmung ................. 38

Tabelle 2: Allgemeines Beispiele einer Vierfeldertafel zur Errechnung des Cohen´s

Kappa-Koeffizienten ....................................................................................................... 39

Tabelle 3: Ausschnitt aus Tabelle 6 mit den Daten von Patient A1 ............................... 40

Tabelle 4: Vierfeldertafel zur Errechnung des Cohen´s Kappa-Koeffizienten von Patient

A1 .................................................................................................................................... 41

Tabelle 5: Richtwerte zur Interpretation des Cohen´s Kappa-Koeffizienten (κ) ............ 42

Tabelle 6: Ergebnisse der Interobservervariabilität aller 24 Messungen ....................... 45

Tabelle 7: Ergebnisse der Intraobservervariabilität ....................................................... 51

6

Verzeichnis der Anlagen

Anlage 1: Aufklärungsbogen .......................................................................................... 78

Anlage 2: Einverständniserklärung ................................................................................. 80

Anlage 3: Standardprotokoll für pH-MII ........................................................................ 81

Anlage 4: Auszug aus der Produkt-Broschüre von Sandhill zur Sondenauswahl .......... 83

Anlage 5: Protokollbogen ............................................................................................... 84

Anlage 6: Einfluss der Anzahl der 2min-Zeitfenster ohne markierte Ereignisse (= kein

Ereignis) auf den Cohen´s Kappa Koeffizienten ............................................................ 86

7

1 Einleitung

1.1 Gastroösophagealer Reflux und Refluxkrankheit

Der gastroösophageale Reflux (GÖR) ist definiert durch ein Zurückfließen von Magen-

inhalt in den Ösophagus. Es handelt sich um einen physiologischen Vorgang, welcher

sowohl bei Neugeborenen, als auch bei Kindern und Erwachsenen mehrmals am Tag

vorkommt. GÖR tritt gehäuft in der postprandialen Phase auf, dauert in der Regel weni-

ger als drei Minuten und ruft keine oder nur geringe Symptome, wie z. B. Aufstoßen,

hervor. [38, 62]

Davon abzugrenzen ist die gastroösophageale Refluxkrankheit (GÖRK). Sie ist dadurch

gekennzeichnet, dass der GÖR von unangenehmen Symptomen und/ oder Komplikatio-

nen begleitet wird. [38, 63]

Die Symptome können sich je nach Altersklasse unterscheiden. Bei Säuglingen beo-

bachtet man z.B. vermehrtes Spucken, Aufstoßen, Erbrechen, unerklärliches Schreien,

Unruhe, dystone Bewegungen, geringe Gewichtszunahme, Schlafstörungen, Nahrungs-

verweigerung, selten persistierenden Husten, Stridor, Laryngitis, Ösophagitis und

Bradykardie. Bei älteren Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen findet man vermehrt

retrosternale und epigastrische Schmerzen, Aufstoßen, Dysphagie, Ösophagitis, aber

auch Husten, Würgen, chronische Lungenerkrankungen, persistierenden Schluckauf,

Schlafstörungen und vereinzelt Hämatemesis. [38, 56, 63, 58, 85]

Vor allem bei Säuglingen tritt ein physiologischer GÖR gehäuft auf. So findet man bei

bis zu 40 - 70 % der drei bis vier Monate alte Säuglinge Regurgitationen ohne weitere

Begleitsymptome. [56, 63] Ursächlich für die vermehrten Refluxereignisse sind ein

noch insuffizienter unterer Ösophagusspinkter (UÖS) mit zwischenzeitiger Relaxation,

auch ohne Bolusdurchtritt, und ein relativ kurzer Ösophagus in Zusammenhang mit

einem erhöhten intraabdominellen Druck, z. B. während des Schreiens oder Pressens

beim Stuhlgang. [16, 91] Das Refluxrisiko wird zusätzlich gesteigert durch eine relativ

große Nahrungsmenge und hohe Osmolalität und die daraus folgende vorübergehende

Relaxation des UÖSs. [59] Mit zunehmender Entwicklung des Ösophagus und des

8

UÖS´s nehmen die Refluxereignisse ab. Bei den meisten Kindern sistiert der physiolo-

gische GÖR im Alter von 12 bis maximal 24 Monaten spontan. [38]

Mit dem physiologischen GÖR reduziert sich auch die Zahl der GÖRK. Bei zweijähri-

gen Kindern sieht man zum Beispiel nur noch in 2 % tägliche Regurgitationen, bei 10 -

17 Jährigen nur noch in 1,4 %. Atypische Symptome wie z.B. Schreien, Unruhe und

Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme werden zwischen dem vierten und 24. Mo-

nat vorrangig und verschwinden mit 30 Lebensmonaten. Respiratorische Symptome wie

Apnoe, Bradykardien, Zyanose und Husten nehmen in den ersten sechs Monaten rapide

ab, haben jedoch einen zweiten Altersgipfel nach dem 26. Lebensmonat. Ältere Kinder

und Jugendliche klagen neben Regurgitationen zudem eher über Symptome wie epigast-

rische Schmerzen oder Thoraxschmerzen, Schluckstörungen oder Herzstiche. [8, 38, 56]

Die Ursachen von GÖR sind vielfältig und bis heute nicht vollständig geklärt. Oft liegt

eine Kombination aus verschiedenen Ursachen zugrunde. Am häufigsten handelt es sich

dabei um eine vorübergehende Erschlaffung des UÖS unabhängig vom Schluckakt. [30,

91] Zusätzlich wird GÖR gefördert durch einen den Druck des UÖS´s überschreitenden

intraabdominellen Druck, einen chronisch zu geringen Druck des UÖS´s, gestörte neu-

rale Kontrolle des Schluckaktes, beeinträchtigte ösophageale und gastrale Motilität,

körperliche Aktivität, Schlaf- bzw. Liegephasen, Medikamenteneinnahme, Hormone

und verschiedene Genussmittel wie Schokolade, Nikotin, Alkohol, Fett und Kaffee. [16,

38, 58]

Bei gesunden Menschen sorgen verschiedene Schutzmechanismen dafür, dass der zu-

rückgeflossene Mageninhalt schnell in den Magen zurück transportiert wird und keine

bleibenden Schäden verursacht. Verschiedene Veränderungen, wie eine verminderte

Kontraktionswelle zur Reinigung des Ösophagus, eine geringere Pufferung von saurem

Reflux, eine verzögerte Magenentleerung und ineffiziente Reparaturmechanismen der

ösophagealen Schleimhaut, führen dazu, dass diese Schutzmechanismen nicht mehr

greifen können. [38] Es entstehen je nach Menge, Frequenz und Dauer von GÖR ver-

mehrt Symptome und man spricht von einer GÖRK. [16]

Einige Voraussetzungen erhöhen zusätzlich das Risiko für die Entstehung einer GÖRK,

wie zum Beispiel Hiatushernien, Ösophagusfehlbildungen, schwere neurologische Er-

krankungen, Übergewicht, Frühgeburtlichkeit, ein zu flacher gastroösophagealer Win-

kel, ein zu langer intraabdominaler Ösophagus und einige genetische Syndrome wie

z.B. das Down-Syndrom. [16, 38, 58]

9

Ein gastroösophagealer Bolus kann aus verschiedenen Stoffen, wie zum Beispiel Luft,

Flüssigkeit oder Feststoffen bestehen und verschiedene Eigenschaften haben. Zusätzlich

kann man sauren, schwach sauren, nicht sauren und alkalischen Reflux unterscheiden.

1.2 Diagnostikmöglichkeiten von GÖRK

1.2.1 Manometrie

Die Manometrie ist eine intraösophageale Druckmessung bei der mittels einer Sonde im

Ösophagus die Ösophagusperistaltik, die Druckverhältnisse des oberen und unteren

Ösophagussphinkters und deren Zusammenspiel gemessen werden. Sie ist in der Lage

vorübergehende Sphinktererschlaffungen und Motilitätsstörungen bei Achalasie, Nuss-

knackerösophagus oder Ösophagussklerodermie zu erkennen und ist bei diesen Frage-

stellungen der diagnostische Goldstandard. [6, 29] Bei den oben genannten Erkrankun-

gen handelt es sich aber allenfalls um mögliche Ursachen von GÖRK. GÖRK selbst

lässt sich mit der Manometrie nicht diagnostizieren. [30]

Die Manometrie kann mit der Impedanzmessung (Impedanzmessung siehe Punkt 1.3)

kombiniert werden. Dieses Verfahren birgt mehrere Vorteile: die Beurteilung von Bo-

lustransportmechanismen und -zeiten, die Evaluation der Bolusclearance und die Unter-

suchung des Zusammenhangs zwischen Bolusbewegung und Erschlaffung des

UÖS´s. [39] In der Erwachsenenmedizin hat sich das Verfahren bewährt. In der Pädiat-

rie hat sich diese Kombination zur GÖR Diagnostik allerdings kaum durchgesetzt.

Vermutlich liegen die Gründe darin, dass die Katheter deutlich dicker und teurer als die

der pH-Metrie oder pH-MII sind. Zudem erhält man zwar Informationen über mögliche

Motilitätsstörungen, jedoch keine Aussage über den pH-Wert. Dies ist in der Pädiatrie

jedoch eine entscheidende Information zur Diagnostik von GÖRK. [13]

1.2.2 Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD)

Mittels ÖGD und der histologischen Untersuchung entnommener Proben ist die makro-

skopische und mikroskopische Beurteilung von Ösophagus, Magen und Duodenum

möglich. Ösophagitis, Strikturen, Ulzera, Erosionen, Hiatushernien, Metaplasien, Bar-

10

rett-Ösophagus und Polypen sind mögliche Ursachen und Folgen von GÖR, die durch

die Endoskopie erfasst werden können. [10, 12, 16, 18, 85] Bei der GÖRK beschriebene

histologische Veränderungen sind eine Basalzellhyperplasie, Elongation der Papillen,

Verbreiterung der Interzellularspalten und Infiltration mit Leukozyten. Diese Verände-

rungen sind jedoch nicht spezifisch für eine GÖRK. Sie können u. a. auch bei Infektio-

nen oder M. Crohn auftreten. [4, 55, 71]

Obwohl GÖR mit 16 % zu einer der drei häufigsten Indikationen für eine ÖGD zählt,

finden sich insgesamt nur in 13 % Hinweise auf eine entzündliche Veränderung des

Ösophagus, von der Reflux wiederum nur eine von mehreren möglichen Ursachen

ist. [19]

Der sichere Ausschluss einer GÖRK ist mittels ÖGD somit nicht möglich, da eine

GÖRK auch bei unauffälliger makroskopischer Beurteilung und normaler Histologie

vorkommen kann. Die ÖGD dient vorrangig dem Ausschluss von differentialdiagnosti-

schen Ursachen der GÖRK, wie der eosinophilen Ösophagitis, dem M. Crohn, dem Bar-

rett Ösophagus oder Infektionen. [79]

1.2.3 Ösophagusbreischluck

Beim Ösophagusbreischluck trinkt der Patient unter Röntgenkontrolle Kontrastmittel.

Der Breischluck ist ein gutes Diagnostikum zur Darstellung anatomischer Varianten wie

Hiatushernien, Trachealfisteln, Ösophagusengen, intestinale Malrotationen und Achala-

sien. Sein Einsatz ist sinnvoll bei Kindern, bei denen der dringende Verdacht auf eine

anatomische Malformation oder eine Schluckstörung als Ursache für eine GÖRK be-

steht.

Studien haben jedoch gezeigt, dass sich bei dieser Methode für die Diagnostik der

GÖRK nur eine geringe Sensitivität und Spezifität finden. Aufgrund der kurzen Unter-

suchungszeit, der Abhängigkeit von der Nahrungsaufnahme und des durch die Verwen-

dung von Provokationstests nicht physiologischen Untersuchungsablaufes ist diese Un-

tersuchung zum sicheren Ausschluss oder Beweis der GÖRK ungeeignet. [2, 16, 21, 34,

35, 73]

1.2.4 Szintigraphie

Um eine szintigraphische Messung durchzuführen, trinkt oder isst der Patient mit

99Technetium angereicherte Nahrung. Nach Ablauf einer Stunde und nach 18 Stunden

11

werden Aufnahmen von Ösophagus, Magen und Lunge gemacht. Besonders postprandi-

ale Refluxepisoden oder Mikroaspirationsereignisse können mit dieser Methode nach-

gewiesen werden. Es handelt sich jedoch auch hierbei um relativ kurzfristige Moment-

aufnahme unter unphysiologischen Bedingungen. [48, 85] Der Nachweis von Mikro-

aspirationen lässt zudem nicht auf GÖRK schließen, da diese auch bei gesunden Men-

schen auftreten können. [38] Zusätzlich besteht eine, wenn auch geringe, Strahlenbelas-

tung für den Patienten. [24] Aus diesen Gründen gehört die Szintigraphie nicht zur Rou-

tinediagnostik von GÖRK.

1.2.5 Sonographie

Die Sonographie ist eine nichtinvasive, preiswerte und strahlenfreie Methode um Flüs-

sigkeitsbewegungen im Ösophagus, Länge und Position des UÖSs, den gastroösopha-

gealen Winkel, die abdominelle Ösophaguslänge und –wanddicke sowie Hiatus Hernien

darzustellen. Dies sind diagnostische Indikatoren, welche auf Reflux hinweisen können.

Reflux selbst lässt sich in der meist kurzen Untersuchungszeit von 10 bis 15 Minuten

selten nachweisen. Selbst wenn Reflux nachgewiesen wird, kann man daraus nicht

schließen, dass bei dem Patienten eine GÖRK vorliegt, da es sich auch um physiologi-

schen Reflux beim Gesunden handeln kann. Zudem ist bisher keine Korrelation zwi-

schen der Refluxfrequenz während der Sonographie und dem RI in der pH-Metrie

nachgewiesen worden. [79] Die geringe Spezifität und der Charakter der Momentauf-

nahme sind Gründe dafür, dass die Sonographie zur Diagnostik von GÖRK bei Kindern

nur bedingt anwendbar ist. Sinnvoll ist sie jedoch zum Ausschluss anderer Refluxursa-

chen besonders in den ersten zwei Lebensjahren, wie zum Beispiel einer Pylorusstenose

oder paraösophagealer/ retrosternaler Hernien, welche einer operativen Therapie bedür-

fen. [27, 61, 92]

1.2.6 pH-Metrie

Die pH-Metrie ist ein wenig invasives Verfahren, mit welchem pH-Veränderungen im

Ösophagus gemessen werden können. Sie war lange Zeit der Goldstandard in der Diag-

nostik der GÖRK.

Die pH-Elektroden wurden 1958 von Tuttle und Grossman entwickelt und 1964 von

Miller zur Messung von GÖR eingeführt. [36, 75] Skinner entwickelte 1965 den Stan-

12

dard-Refluxtest, bei dem eine pH-Elektrode 5cm oberhalb des UÖS zur Erfassung von

saurem Reflux während Lagerungsmanövern platziert wurde. [69] Johnson und

DeMeester erweiterten diese Technik zu einer 24 Stunden Messung, um Tag- und

Nachtunterschiede erfassen zu können. [28]

Bei der pH-Metrie verwendet man einen Katheter mit ein bis zwei Antimon-, Glas- oder

ISFET-Elektroden. Obwohl die Antimon Elektrode weniger gut misst als die anderen

beiden, hat sich diese in der Klinik durchgesetzt. Vermutlich liegt es an den geringeren

Kosten im Vergleich zur Glaselektrode und der einfacheren Handhabung im Vergleich

zur ISFET-Elektrode. [89] Der Katheter wird transnasal eingeführt. Mittels Kalkulation

der Ösophaguslänge unter Anwendung der Strobel-Formel und anschließender Lage-

kontrolle unter Durchleuchtung, Manometrie oder Endoskopie wird er bei Kindern so

im Ösophagus platziert, dass die untere Messelektrode auf Höhe des dritten Wirbelkör-

pers über dem Zwergfell bzw. ca. 3 cm oberhalb des UÖSs zu liegen kommt. [14, 72]

Es wird eine Messdauer von mindestens 18 Stunden, besser sogar 24 Stunden empfoh-

len, in denen pH-Schwankungen im Ösophagus registriert werden. Die Aufzeichnung

erfolgt mittels eines portablen Gerätes, so dass sich der Patient in dieser Zeit frei bewe-

gen und alltäglichen Situationen, wie zum Beispiel Schlafen, Essen und Bewegen,

nachgehen kann. [86] Ein von den Eltern oder Kindern zusätzlich geführtes detailliertes

Tagebuch ermöglicht die Untersuchung eines zeitlichen Zusammenhangs zwischen

Symptomen und GÖR.

Seit einigen Jahren ist ein katheterloses pH-Metrie-System auf dem Markt, bei dem der

Sensor an die Mukosa im Ösophagus geklippt wird und dort bis zu zwei Tagen ver-

bleibt. Diese Methode erhöht die Compliance der Patienten, eine Standardisierung die-

ser Methode bei Kindern ist vermutlich aufgrund der höheren Kosten bisher noch nicht

erfolgt. [9, 26, 42]

Die meisten pH-Metrie Systeme arbeiten mit einer computergestützten Auswertung,

deren Beurteilungsmechanismen auf den durch die ESPGAN 1992 festgelegten Stan-

dards beruhen. [14]

Der normale pH-Wert im Ösophagus liegt zwischen 5,5 und 7,0. Beim Durchtritt von

sauren oder alkalischen Boli kommt es zu einer Änderung des pH-Wertes. Da der Ge-

nuss von säurehaltigen Speisen während der Untersuchung unterbleiben sollte, kann bei

Änderungen des pH-Wertes unter 4,0 oder über 7,0 eine GÖR-Episode vermutet wer-

den. [52, 80] Der Grenz-pH-Wert von vier wurde in Studien ermittelt, da ab diesem

13

Wert ein Schmerzempfinden auftrat und im Vergleich zu den Werten drei oder fünf eine

gute Unterscheidung zwischen symptomatischen Patienten und der Kontrollgruppen

möglich war. [28]

Bei den Auswertungsprogrammen muss eine pH-Wert-Änderung eine Mindestdauer

von 15 Sekunden unterhalb eines pH-Wertes von vier oder oberhalb eines pH-Wertes

von sieben erreichen, um als Reflux Ereignis erfasst zu werden. Ein erneuter Reflux

wird erst nach einer Latenzzeit von 30 Sekunden als neues Ereignis gewertet.

Bei der Auswertung werden im Wesentlichen die folgenden Parameter berücksichtigt:

Reflux Index (RI) = Prozentanteil der Gesamtdauer mit einem pH-Wert < 4,0 an der

gesamten Untersuchungszeit

Gesamtmenge der Ereignisse mit pH-Abfall unter vier

Anzahl und Dauer der Ereignisse über fünf Minuten

Dauer des längsten Ereignisses

Symptom Index (SI)

SI = Anzahl der Symptome mit pH <4 bzw. nach einem Refluxereignis

Gesamtanzahl der Symptome 𝑥 100% [68]

Es besteht eine hohe Korrelation zwischen dem RI und der Anzahl der Reflux-

Ereignisse über 5 Minuten (0,86) und zwischen dem RI und der Dauer des längsten Re-

fluxereignisses. [81] Da sich der RI und die Anzahl der Reflux-Episoden über fünf Mi-

nuten am besten reproduzieren lassen, werden sie am häufigsten zur Befundbeurteilung

herangezogen. [82]

Normwerte für die Interpretation bei Kindern sind schwer zu ermitteln, da es ethisch

nicht vertretbar ist bei gesunden Kindern eine nicht indizierte invasive Untersuchung

durchzuführen. [84] In zwei Studien von Vandenplas et al. wurden im Rahmen eines

Screenings bezüglich des plötzlichen Säuglingstodes (SIDS) asymptomatische Säuglin-

ge bis zu einem Alter von 15 Monaten untersucht. [81, 83] Es wurden für den RI alters-

abhängige Normwerte erstellt. Diese sind die Gesamtmenge der Ereignisse mit pH-

Abfall unter 4, die Anzahl der Ereignisse mit pH <4 und einer Dauer über fünf Minuten

sowie die Dauer des längsten Ereignisses mit pH <4. Bei Säuglingen fanden Vandenplas

et al. altersabhängig schwankenden Werte und erstellten Perzentilen, um das Risiko für

falsch positive und falsch negative Ergebnisse zu minimieren. Die 50%-Perzentile vari-

iert in den ersten Monaten zwischen 4 - 5%, fällt im Alter von sieben bis acht Monaten

auf 2,5% ab und steigt mit neun bis 11 Monaten nochmals auf 6% an. Ab einem Alter

von einem Jahr liegt die 50%-Perzentile bei 4,5%. Dies legt die Vermutung nahe, dass

14

bei Kindern, die älter als ein Jahr sind, die Inzidenz für GÖR vergleichbar mit der von

Erwachsenen ist. [81, 83] Daher orientiert man sich bei älteren Kindern weitestgehend

an den Normwerten aus der Erwachsenenmedizin. Bei der Verwendung von Antimon-

Elektroden gilt ein RI < 3% als normal, ein RI > 7% als nicht normal und ein RI zwi-

schen 3% und 7% als Graubereich. [37, 38, 79]

Auf eine visuelle Nachkontrolle der pH-Metrie-Auswertung kann nicht verzichtet wer-

den, da z.B. Artefakte nur bei der Nachkontrolle durch einen erfahrenen Auswerter er-

kannt werden können.

Die pH-Metrie ermöglicht es die Anwesenheit, Dauer und Frequenz von pH-

Wertschwankungen zu messen. Nicht-saurer Reflux, wie er z.B. häufig postprandial bei

Säuglingen auftritt, wird mit Hilfe der pH-Metrie jedoch nicht erfasst. Die Sensitivität

und Spezifität der pH-Metrie für die Gesamtheit von saurem, alkalischem und nicht

saurem GÖR ist dementsprechend gering. [65, 88] Zur Selektion von Kindern, die von

einer säurehemmenden Therapie profitieren könnten und zur Überprüfung dieser Thera-

pie kann man die pH-Metrie gezielt einsetzen. [1, 3, 5]

1.2.7 Weitere diagnostische Methoden

Weitere diagnostische Möglichkeiten, wie z.B. die Messung von Pepsin in Ohr-, Lun-

gen- und Ösophagussekret, sind bisher nicht ausreichend erforscht, um in der Routine-

diagnostik Anwendung zu finden. [38]

In der Diagnostik von GÖRK greift man bei Erwachsenen gern auf die versuchsweise

Gabe von säuresupprimierenden Medikamenten zurück. Dabei können Protonenpum-

peninhibitoren (PPI) wie Omeprazol, welche durch die Hemmung der H⁺/K⁺-ATPase

die Magensäureproduktion blockieren, oder Histamin-H₂-Rezeptor-Blocker (H₂RA),

welche durch die Blockierung der Histamin-H₂-Rezeptoren die Magensäureproduktion

unterdrücken, verwendet werden. Bei Säuglingen und Kindern wird diese Vorgehens-

weise jedoch nicht empfohlen. In einer Studie an Säuglingen mit den Hauptsymptomen

Unruhe und vermehrtes Schreien zeigte die Gabe von PPI keine signifikant bessere

Wirkung im Vergleich zur Gabe von Placebo. Zum anderen haben PPI´s und H₂RA´s

Nebenwirkungen wie Übelkeit, Kopfschmerzen oder Durchfall, denen man die Kinder

nicht ohne genaue Diagnostik aussetzen sollte. [38, 41]

15

1.3 Multiple intraluminale elektrische Impedanzmessung (MII)

1.3.1 Technische Hintergründe

Im Jahre 1991 wurde von Professor Dr. J. Silny erstmals eine neue Verfahrenstechnik

zur Erfassung von Bolusbewegungen im Ösophagus beschrieben: die multiple intralu-

minale elektrische Impedanzmessung (MII). [66] Zur Bezeichnung der MII werden die

Begriffe pH-MII, pH-MII Messungen, 24-h-pH-MII, 24-Stunden-pH-Impedanz-

messung, Impedanzmessung und pH-Impedanzmessung in der vorliegenden Arbeit sy-

nonym gebraucht.

Die elektrische Impedanz ist definiert als Verhältnis von Spannung (U) zu Strom (I). Sie

wird in Ohm () angegeben und ist umgekehrt proportional zur elektrischen Leitfähig-

keit.

Bei der MII wird ein flexibler Katheter mit sieben ringförmigen Metallelektroden im

Ösophagus platziert. Zwischen jeweils zwei Elektroden wird die Leitfähigkeit gemes-

sen.

Beim mechanischen Transport eines Bolus durch einen Messkanal im Ösophagus unter-

scheidet man vier Phasen. [66, 87] (siehe Abb. 3)

In Phase 1 ist die Ösophagusmuskulatur entspannt und die Sphinkter sind geschlossen.

Der dünne Flüssigkeitsfilm auf der Mukosaoberfläche und die an den Katheter angeleg-

te Ösophaguswand haben eine niedrige Leitfähigkeit, welche sich als Impedanz-

grundlinie darstellt. [66, 84, 87]

In Phase 2 wird die Wand durch den eingetretenen Bolus gedehnt. Der Bolus verändert

die Impedanz im Kanal. Handelt es sich um Luft, so wird die elektrische Leitfähigkeit

herabgesetzt und die Impedanz steigt an. Durch Nahrung, Speichel oder Verdauungs-

enzyme wird die elektrische Leitfähigkeit erhöht und die Impedanz erniedrigt. Einem

retrograden Bolus geht in der Regel ein kleines Luftpolster voraus, so dass ein charakte-

ristisches Muster der aufgezeichneten Welle entsteht. Dem anfänglich kurzen Anstieg

der Impedanz durch die Luft folgt ein Abfall für den Zeitraum der Boluspräsens (siehe

Abb. 4). [66]

In Phase 3 bewirkt die Ösophaguskontraktion den Austritt des Bolus aus dem Kanal und

es folgt die Rückkehr zur Basislinie. Vor der Rückkehr zur Basislinie findet sich häufig

16

eine leichte Erhöhung der Impedanz durch die starke Kontraktion und den fehlenden

Flüssigkeitsfilm auf der Ösophaguswand.

In Phase 4 ist die Muskulatur wieder entspannt, der Flüssigkeitsfilm baut sich erneut auf

und die Impedanz ist zur Grundlinie zurückgekehrt. [66, 87]

Nach einem retrograden Reflux-Ereignis schließen sich an die vier Phasen des Bolus-

transportes einige kurze antegrad verlaufene Kontraktionswellen zur Reinigung des

Ösophagus vom Refluxvolumen an. Neben dieser Volumenclearance gibt es die Säu-

reclearance. Sie ist definiert als die Neutralisation des sauren pH-Wertes durch ge-

schluckten alkalischen Speichel und dauert wesentlich länger als die Volumenclearance

(siehe Abb. 5). [22, 23]

17

Phase 4

Phase 3

Phase 2

Phase 1

Bolus

Ösophaguswand

Flüssigkeitsfilm

Aufbau des

Flüssigkeitsfilmes

Luft Sichel

-umgebendes

Gewebe

Abbildung 1: vier Phasen des Bolustransportes durch den Ösophagus [66]

Phase 1 = Ruhephase, Phase 2 = Bolusdurchtritt, Phase 3 = Kontraktionsphase, Phase 4 = Rege-

nerationsphase (Erläuterung siehe Text)

18

Imp

edan

z (i

n O

hm

)

Zeit

Impedanz-

Basislinie

Luftpolster

Kontraktion

Boluseintritt Bolusaustritt

Impedanz-

BasislinieBoluspräsens

50% der Basislinie

Abbildung 2: Impedanzänderung während eines Bolusdurchtritts [76]

Von der Impedanz-Basislinie ausgehender Impedanzanstieg bei Lufteintritt und Impedanzabfall

bei Boluseintritt. Boluspräsens im Zeitraum zwischen Impedanzabfall um 50% der Basislinie

und Wiederüberschreiten dieses Wertes. Durch Kontraktionen Rückkehr zur Basislinie.

Abbildung 3: verlängerte Säureclearance

Die Säureclearance dauert im Vergleich zur Volumenclearance oft länger. Der pH-Wert (im

untersten Kanal dargestellt) liegt auch noch nach Beendigung der RBB unter vier, bevor er sich

durch Schlucken von alkalischem Speichel wieder normalisiert.

Schluckakte

Volumenclearance

Säureclearance

19

Da sich auf dem Katheter mehrere Impedanzelektroden befinden, kann die Impedanz in

mehreren Kanälen, die über die Länge des Ösophagus verteilt sind, zeitgleich abgeleitet

werden. Bei der computergesteuerten Datenanalyse werden diese auf einer Zeitachse

untereinander dargestellt. Diese Technik ermöglicht es Bewegungsrichtung und

-geschwindigkeit eines Bolus zu beurteilen. Nahrung, Speichel und Verdauungsenzyme

sind bessere, Luft ein schlechterer elektrischer Leiter im Vergleich zur Ösophaguswand.

Sie bewirken ausgehend von der Impedanzgrundlinie eine Impedanzänderung. Durch

Luft steigt die Impedanz an, durch feste und flüssige Boli fällt die Impedanz ab. [67]

Tritt ein Impedanzabfall zuerst im proximalen Kanal auf und breitet sich mit der Zeit

nach distal aus, handelt es sich um einen antegraden Schluckakt (siehe Abb. 1). Wird

die Impedanzänderung zuerst im distalsten Kanal und zeitversetzt in den weiter proxi-

mal liegenden Kanälen aufgezeichnet, spricht man von einer retrograden Bolusbewe-

gung (RBB) (siehe Abb. 2 und Abb. 7). [87]

Somit kann mit Hilfe der MII die Passage eines Bolus im Ösophagus dargestellt wer-

den. Mit ihr wird die Bolusbeschaffenheit und -steighöhe sowie Bewegungsrichtung

und -geschwindigkeit erkannt. [44, 87]

Abbildung 4: Schluckakt

Von oben nach unten: 6 Impedanzkanäle von proximal nach distal und 1 pH-Kanal; X-Achse:

Zeit; Y-Achse: elektrische Impedanz in Ohm bzw. pH-Wert; Der Impedanzabfall beginnt im

obersten Kanal und setzt sich nach unten und distal fort. Es handelt sich um einen Schluckakt.

20

Abbildung 5: retrograde Bolusbewegung

Gleiche Aufteilung wie in Abb. 1; Da der Impedanzabfall im untersten Kanal beginnt und sich

mit der Zeit in den darüber liegenden Kanälen fortsetzt, spricht man von einer retrograden Bo-

lusbewegung oder einem Refluxereignis.

1.3.2 Kombinierte pH-Metrie- und Impedanzmessung

Skopnik und Silny stellten 1996 erstmals in einer Studie an Säuglingen die kombinierte

pH-Impedanzmessung (pH-MII) vor. [70]

Bei der kombinierten pH-Impedanzmessung befinden sich auf einem Katheter mehrere

Impedanzelektroden und ein bis zwei pH-Elektroden (siehe Abb. 7). Somit kann neben

der Erkennung von retrograden Bolusbewegungen durch die Impedanzmessung gleich-

zeitig eine Charakterisierung in sauren, schwach sauren, nicht sauren oder alkalischen

Reflux mittels pH-Metrie erfolgen. [51, 70, 84, 90, 93]

Von saurem Reflux spricht man, wenn der pH-Wert unter 4,0 fällt oder wenn Reflux-

Ereignisse auftreten, während sich die Werte bereits unter pH 4,0 befinden. [64] Steigen

die pH-Werte auf über 7,0 an, spricht man von alkalischem Reflux. Treten hingegen

Reflux-Episoden auf, bei denen der pH-Wert zwar um eine Einheit oder mehr fällt, den

Wert von 4,0 aber nicht unterschreitet, spricht man von schwach saurem Reflux (siehe

Abbildung 6). [65]

21

Abbildung 6: pH-Kanal mit verschiedenen Refluxarten

Oben: saurer Reflux mit pH-Abfall unter 4

Mitte: schwach saurer Reflux mit pH-Abfall um mindestens eine Einheit, aber nicht unter pH 4

Unten: nicht saurer Reflux ohne pH-Abfall

22

Zeit

Imp

eda

nz

(in

Oh

m)

Kanal 1

Kanal 2

Kanal 3

Kanal 4

Kanal 5

Kanal 6

pH-Kanal

Elektrode 1

Elektrode 2

Elektrode 3

Elektrode 4

Elektrode 5

Elektrode 6

Elektrode 7

pH-Elektrode

Bolus-Bewegungsrichtung

von distal nach proximal

Abbildung 7: Impedanzkatheter und -kurven [77]

Links: Darstellung eines Impedanzkatheters im Ösophagus mit sieben Impedanz- und einer pH-

Elektrode. Rechts: Darstellung des zeitlichen und räumlichen Verlaufes der Impedanzkurven

und der pH-Kurve während eines retrograden Bolusereignisses.

Bereits in der ersten Studie von Skopnik et al. bei Säuglingen zeigte sich, dass gerade in

der postprandialen Phase vermehrt GÖR auftritt. Fast 90% dieser Refluxereignisse sind

23

nicht sauer und lassen sich mit der pH-Metrie allein nicht feststellen. [70] In einer Stu-

die von Pilic und Fröhlich et al. wurde an 700 symptomatischen Kindern gezeigt, dass

bei Säuglingen signifikant mehr RBBen auftreten, und dass 45% der Patienten mit einer

GÖRK einzig durch die MII erkannt wurden. [45] Gleichzeitig werden aber vor allem

im pädiatrischen Patientengut auch Ereignisse mit ausschließlichem pH-Abfall ohne

begleitende retrograde Bolusbewegung registriert. [45, 51, 90] Mehrere Erklärungsver-

suche für alleinige pH-Ausschläge sind vorhanden. Das Volumen könnte zu gering sein,

um von der MII erkannt zu werden. Die MII erkennt jedoch bereits Volumina von

0,1 ml. [44] Ein zweiter Erklärungsversuch wäre, dass der Reflux den zweiten Impe-

danzsensor nicht erreicht und nur von der pH-Elektrode erfasst wird. Des Weiteren

könnte es sich um geschlucktes Material im Rahmen des Clearanceprozesses nach ei-

nem Reflux handeln. [51]

Seit 2004 sind Geräte zur kombinierten pH-Impedanzmessung erhältlich und werden

zunehmend in der GÖRK Diagnostik verwendet.

Die kombinierte pH-Impedanzmessung nimmt einen zunehmenden Stellenwert in der

GÖRK-Diagnostik, gerade bei Säuglingen und Kindern, ein und ist im Begriff die pH-

Metrie als Goldstandard abzulösen.

1.3.3 Durchführung und Auswertung von pH-Impedanzmessungen

Nach der Kalibrierung auf die pH-Wert 4,0 und 7,0 mittels spezieller Eichlösungen

(z.B. Buffer Solution pH 4,00 oder 7,00 von TECNOMATIX) wird der Katheter trans-

nasal in den Ösophagus eingeführt. Analog zum ESPGHAN EURO-PIG Protokoll wird

der Katheter für die Dauer der Aufzeichnung so im Ösophagus platziert, dass die pH-

Elektrode auf Höhe des 3. Wirbelkörpers oberhalb des Zwergfells liegt. Eine Lagekon-

trolle z.B. mittels Durchleuchtung sollte analog zur pH-Metrie erfolgen. [89] Bei Vor-

handensein einer externen Referenzelektrode muss diese auf die Haut geklebt werden.

Alternativ ist eine interne Referenzelektrode an der Spitze des Katheters enthalten. Die

ermittelten Daten werden mittels eines portablen Gerätes, welches am Körper getragen

wird, aufgezeichnet. [70, 74] Analog zur pH-Metrie erfolgt eine 18- bis 24-stündige

Messung. Nach Beendigung der Messung werden die Daten mit elektronischen Karte

(CompactFlash-Karte®

) auf einen Computer übertragen. Dort kann eine software-

24

gesteuerte automatische Datenanalyse durchgeführt werden, die durch eine anschlie-

ßende visuelle Validierung der Messergebnisse ergänzt wird. [74]

Die Auswertung der Daten einer MII ist zeitaufwändig und erfordert ein gewisses Maß

an Training und Erfahrung. Tracherna et al. stellten 1999 erstmals ein computerbasiertes

System zur Datenauswertung vor (PIAS 8, Helmholtz-Institut, Deutschland). [74] Diese

halbautomatische Analyse soll die Sensitivität des Verfahrens erhöhen und die Auswer-

tungszeit verkürzen. Folgende vier Messprinzipien wurden festgelegt:

Erstens, ein Bolus wird erst dann als solcher gewertet, wenn die Impedanz unter den

Wert von 50 % der Basislinie fällt und endet wieder mit der Überschreitung desselben

Grenzwertes. Zweitens, nur wenn der Impedanzabfall im distalen Kanal startet, handelt

es sich um GÖR. Drittens, die RBB muss mindestens die dritte Impedanzelektrode also

den zweiten Impedanzkanal von unten erreichen, um vom System erkannt zu werden.

Viertens, anhand der Höhe der erreichten Kanäle kann man auf die Steighöhe des GÖRs

schließen. [89]

Die automatische Analyse ist im Vergleich zur manuellen Analyse bisher nur in weni-

gen Studien untersucht worden. Diese zeigen unterschiedliche Werte von guter bis

schlechter Übereinstimmung, überwiegend aber eine hohe Sensitivität mit daraus resul-

tierender geringer Spezifität. [32, 50, 54, 74, 89] In der aktuellsten Studie von Loots et

al. zeigt sich beim Vergleich der automatischen Analyse mittels Auto Scan mit einem

Consensus aus mindestens sechs von 10 Untersuchern eine Sensitivität von 94% und

eine Spezifität von 74% mit einem medianen Kappa Wert von 0,73 (range 0,34 bis

0,81). [32]

Die halbautomatische Analyse ist somit zwar eine Erleichterung und Zeitersparnis, er-

setzt aber keinesfalls die visuelle Analyse durch einen erfahrenen Untersucher.

Die Tatsache, dass es keine Normwerte für die Auswertung der pH-Impedanzmessung

bei Kindern gibt, ist ein weiteres Problem. Aus ethischen Gründen sind Studien an ge-

sunden Kindern zur Ermittlung von Normwerten nicht durchführbar. Einzig López-

Alonso et al. hat in einer Studie durch Verwendung von speziell hergestellten Magen-

sonden, in welche pH- und Impedanzelektroden integriert waren, Untersuchungen an

asymptomatischen Säuglingen durchgeführt. Die Patientenzahl mit 21 Säuglingen reicht

jedoch nicht aus, um Normwerte zu erstellen. [33]

25

Nur sehr wenige Studien haben bisher die Reproduzierbarkeit von MII untersucht und

es finden sich sehr widersprüchliche Aussagen. Dalby et al. fand eine hohe Variabilität

besonders bei saurem und nichtsaurem Reflux mit einer etwas besseren Übereinstim-

mung für alle Refluxereignisse. [11] In der Studie von Omari et al. variierte die Anzahl

der Ereignisse und die Anzahl der Symptome an zwei aufeinanderfolgenden Tagen bei

Säuglingen nicht stark. [40] Mousa et al. berichten von einer guten Reproduzierbarkeit

in Studien an Erwachsenen. [37]

26

2 Zielsetzung der Arbeit

Die kombinierte 24-h-pH-Impedanzmessung bildet Bolusbewegungen im Ösophagus

ab. Im Gegensatz zur pH-Metrie können somit neben sauren auch leicht- oder nicht-

saure und alkalische Refluxepisoden erfasst werden. Zusätzlich kann eine Aussage über

Bolussteighöhe und Passagedauer gemacht werden. Ein Nachteil der Methode liegt in

den höheren Kosten, die derzeit im DRG-System nicht abgebildet werden, und in dem

deutlich höheren Zeitaufwand bei der Datenanalyse. Da die Auswertung nach automati-

scher software-gesteuerter Analyse einer visuellen Kontrolle bedarf, ergibt sich die Ge-

fahr einer Untersucherabhängigkeit der Analyseergebnisse.

Eine sichere Aussage, sowohl über die Inter- als auch die Intraobservervariabilität, ist

allerdings notwendig, um eine adäquate Behandlung der Patienten zu gewährleisten und

um Studien, die mit dieser Methode arbeiten, vergleichen zu können.

Die aktuelle Studienlage bezüglich der Interobservervariabilität von MII ist derzeit wi-

dersprüchlich. Salvatore et al. findet eine hohe Interobservervariabilität für nicht sauren

Reflux, wohingegen Peter et al. ein hohes Maß an Übereinstimmung bei der MII-

Auswertung feststellt. [43, 54] In der Studie von Loots et al. zeigt sich eine moderate

Übereinstimmung der Interobservervariabilität und eine moderate bis exzellente Über-

einstimmung der Intraobservervariabilität. [32] Ein Problem der beiden ersten erwähn-

ten Studien ist, dass sie Ergebnisse von Untersuchern aus gleichen Institutionen verglei-

chen, was theoretisch zu einer höheren Übereinstimmung führen könnte.

Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die Inter- und Intraobservervariabilität bei der MII

zwischen erfahrenen Untersuchern aus unterschiedlichen Kliniken, welche das Auswer-

ten der MII unabhängig voneinander erlernt haben, zu ermitteln.

27

3 Material, Methoden und Patienten

3.1 Patienten- bzw. Messungskollektiv

Verglichen wurden MII-Messdaten aus dem Patientenkollektiv von vier Zentren der

deutschen pädiatrischen Impedanzgruppe (G-PIG). Diese wurde 2005 von vier Kinder-

kliniken gegründet, die schon sehr früh mit der pH-MII in der täglichen Routine arbeite-

ten und forschten. Der G-PIG gehörten zum Zeitpunkt der Studiendurchführung folgen-

de Zentren an:

Kinderklinik des Universitätsklinikums Aachen

Kinderklinik des Stadtkrankenhauses Worms

Kinderklinik des St. Josef Hospital Bochum (Ruhr-Universität Bochum)

Kinderklinik der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen

In jedem der vier genannten Zentren werden routinemäßig MII-Untersuchungen an

Kindern mit vermuteter GÖRK durchgeführt. Aus diesem Datenpool wurden retrospek-

tiv willkürlich die MII-Messdaten von 24 Kindern, aus jedem der vier Zentren sechs

Messungen, ausgewählt und zur Untersuchung herangezogen.

Die Art der Beschwerden der Kinder hatte für diese Studie keine Relevanz und wurde

nicht berücksichtigt. 15 Kinder waren männlich und 9 Kinder weiblich. Das Alter be-

trug zwischen sechs Monaten und 18 Jahren.

Die Eltern wurden routinemäßig vor einer MII durch einen Aufklärungsbogen und ein

Gespräch über die Art der Untersuchung, den Ablauf und die Risiken aufgeklärt. Sie

gaben schriftlich ihr Einverständnis in die Durchführung der Untersuchung und die

anonymisierte Weitergabe der Daten im Rahmen von Studien (Aufklärungsbogen und

Einverständniserklärung siehe Anlage 1 + 2).

Zur Auswahl der Messungen wurden bestimmte Auswahlkriterien festgelegt. Die Mes-

sungen mussten nach dem erarbeiteten Standardprotokoll der G-PIG erfolgt sein (siehe

Anlage 3), sie mussten einen Mindestzeitraum von 18 Stunden umfassen und sollten aus

dem Patientenkollektiv der letzten fünf Jahre zufällig ausgewählt werden. Ein Abfall

des pH-Wertes auf unter null oder eine Erhöhung der Impedanz auf über 100.000 Ohm

28

in einem der sechs Impedanzkanälen über einen längeren Zeitraum wurde als Katheter-

ausfall interpretiert und sollte zum Ausschluss der Messung führen.

3.2 Hard- und Software und Methode

Zur Durchführung der pH-MII wurde von jedem der vier oben genannten Zentren das

ambulante Sleuth® MII-pH system (Sandhill Scientific, Denver, CO) verwendet. Das

System arbeitet mit drei, der Größe des Kindes angepassten flexiblen Einmal- oder

Mehrfachkathetern. Der Säuglingskatheter (ZIN-BS-45E) wird bei einer Ösophaguslän-

ge von < 15 cm verwendet, der Kinderkatheter (ZPN-BS-46E) bei einer Ösophaguslän-

ge von 15 – 18 cm und der Erwachsenenkatheter (ZAN-BS-01E) bei einer Ösophagus-

länge von ≥ 18 cm. Da sich die exakte Länge des Ösophagus nur mittels ÖGD oder Ma-

nometrie ermitteln lässt, orientierte man sich an der Größe des Kindes. Säuglingskathe-

ter (ZIN) verwendet man bei einer Körperlänge < 75 cm. Kinderkatheter (ZPN) sind für

75 – 150 cm Körpergröße gedacht. Die Erwachsenenkatheter (ZAN) kann man ab einer

Körpergröße >150 cm verwenden (siehe Anlage 4). [60, 89]

Alle Katheter haben einen Durchmesser von 2,13 mm. Auf jedem Katheter befinden

sich je nach Länge in gleichbleibendem Abstand von 1,5 - 2,0 cm sieben Impedanz-

elektroden (siehe Abb. 8 + 9). Der ZAN-Katheter bildet mit acht Elektroden eine Aus-

nahme, weil er, aufgrund seiner Länge, zwischen der dritten und vierten Elektrode von

oben eine Lücke von 4 cm aufweist, in der keine Impedanz abgeleitet wird. Die Anti-

mon-pH-Elektrode liegt bei allen Kathetern zwischen der sechsten und siebten Elektro-

de von oben, somit im Impedanzkanal 6 bei ZIN- und ZPN- und im Impedanzkanal 5

bei ZAN-Kathetern (siehe Anlage 4). [60]

29

Abbildung 8: Foto von drei Katheterspitzen unterschiedlicher Größe

Oben: ZIN-BS-45E; Ösophaguslänge < 15 cm; 7 Impedanz- und 1 pH-Elektrode

Mitte: ZPN-BS-46E; Ösophaguslänge zw. 15 und 18 cm; 7 Impedanz- und 1 pH-Elektrode

Unten: ZAN-BS-01E; Ösophaguslänge ≥ 18 cm; 8 Impedanz- und 1 pH-Elektrode

Abbildung 9: Foto eines pH-MII-Katheters mit externer Referenzelektrode

Links pH-Impedanzkatheter, der im Ösophagus platziert wird, mittig Stecker zur Verbindung

mit dem Aufzeichnungsgerät und rechts Kabel für die Referenzelektrode, die auf der Haut fi-

xiert wird.

30

Vor jeder Messung erfolgte die Eichung der pH-Elektrode unter Verwendung spezieller

Eichlösungen auf die pH-Werte 4,0 und 7,0 (siehe Abb. 10).

Zur Lagebestimmung des Katheters wurde die Strobel-Formel verwendet. Strobel et al

untersuchten 1979 ob Körpergröße, Körperoberfläche oder das Alter der Kinder am

besten mit den in der Manometrie gemessenen Ösophaguslängen korreliert. Die größte

Übereinstimmung zeigte sich mit der Körpergröße der Kinder. Er entwickelte die Stro-

bel-Formel: Körperlänge [cm] x 0,252 + 5 cm. Mit dieser lässt sich für jüngere Kinder

die Länge zwischen UÖS und dem Nasenloch annähernd berechnen. Die Ösophagus-

länge ältere Kinder variiert stärker und macht die Rechnung ungenauer. [72]

Der Katheter wurde über ein Nasenloch eingeführt und vorgeschoben, bis es zu einem

pH-Umschlag kam, der die Lage der Sonde im Magen signalisierte. Damit sollte eine

Fehlanlage in die Trachea verhindert werden. Auf dem Katheter befindet sich eine Zen-

timeter-Skalierung mit deren Hilfe sich der Katheter anschließend bis auf die errechnete

Länge zurückziehen ließ. Anschließend wurde die Lage mittels Durchleuchtung kon-

trolliert. Die pH-Elektrode sollte dabei auf Höhe des dritten Wirbelkörpers bzw. ober-

halb des zweiten Wirbelkörpers oberhalb des Zwergfells liegen. [53, 89] Eine Fixierung

an der Nase des Kindes verhinderte das Verrutschen oder versehentliche Herausziehen

des Katheters. Die externe Referenzelektrode wurde auf der Haut des Kindes fixiert und

zusammen mit dem Katheter mit dem Aufzeichnungsgerät (siehe Abb. 11) verbunden.

31

Abbildung 10: Eicheinrichtung von Sandhill Scientific® für die pH-

Impedanzmessung

Linke Röhre: rote Eichlösung für pH 4,00

Mittlere Röhre: Wasser

Rechte Röhre: gelbe Eichlösung für pH 7,00

Während der 18 - 24 Stunden dauernden Messung wurden die Daten von einem Sleuth®

GER-Monitoring-Recorder (Sleuth® MII-pH system (Sandhill Scientific, Denver, CO))

aufgezeichnet (siehe Abb. 11). Von den Eltern sollten währenddessen die Symptome je

nach Fragestellung (z.B. Husten, Würgen, Erbrechen oder Schreien), die Oberkörperpo-

sition (stehen/sitzen oder liegen) und die Nahrungs- oder Flüssigkeitsaufnahme mittels

Funktionstasten in das Aufzeichnungsgerät eingeben werden. Die Bedeutungen der

Symptom-Funktionstasten wurden vor Beginn der Messung eingestellt, sodass auf die

individuellen Symptome des Patienten eingegangen werden konnte. Gleichzeitig führten

32

die Eltern ein handschriftliches Protokoll, in welchem sie die oben genannten Zustände

und Aktivitäten mit zeitlicher Angabe notierten (siehe Anlage 5).

Abbildung 11: Aufzeichnungsgerät Sleuth® GER-Monitoring-Recorder

Sichtbar sind: Anzeigenfeld, Körperpositionstasten (orange), Mahlzeittasten (blau, mittig),

Lichttaste (blau, unten links), Tagebuchtaste für mögliche Kommentare im Protokoll (blau, un-

ten rechts) und Zahlentasten 1 - 3, die mit Symptomen belegt werden können (grün)

Nach Beendigung der Messung wurde der Katheter entfernt und die Daten mittels einer

elektronischen Karte (CompactFlash-Karte®

) vom Messgerät auf den Computer über-

tragen.

3.3 Studienbeschreibung

In jedem der oben genannten Kooperationszentren wurden nach den bereits beschriebe-

nen Auswahlkriterien sechs Messungen aus dem eigenen Patientenpool ausgesucht (sie-

he Abschnitt 2.1). Die Messungen wurden zuerst mit der Analysesoftware BioView®

AutoScan®

(Sandhill Scientific) des Sleuth®

system (Sandhill Scientific, Inc.) bewertet

33

und anschließend von einem mit der Methode vertrauten Arzt aus dem Erstzentrum ei-

nem definierten Protokoll folgend einer visuellen Analyse unterzogen (siehe Anlage 3).

Der teilnehmende Arzt eines jeden Zentrums verfügte zu diesem Zeitpunkt über min-

destens drei Jahre tägliche Klinikerfahrung mit dieser Messmethode und hatte bereits

über 100 visuelle Analysen durchgeführt.

Bei der visuellen Analyse wurde der gesamte Messungszeitraum jeder Messung am

Bildschirm in einem zwei Minuten-Modus durchgesehen und nach retrograden Bolus-

bewegungen (RBBen) durchsucht. Gegebenenfalls wurden Ereignisse hinzugefügt, ent-

fernt oder in der Dauer oder Höhe verändert. Die Anfangs- und Endmarker eines Ereig-

nisses sollten dabei besonders im untersten Impedanzkanal exakt gesetzt werden, um

damit den Beginn und das Ende der RBB genau festzulegen. Eine RBB wurde definiert

als Impedanzabfall unter den Wert von 50 % der Basislinie, welcher mindestens in den

beiden unteren Impedanzkanälen auftritt. Außerdem musste der Impedanzabfall zeitlich

gesehen im distalsten Kanal zuerst auftreten.

Die Erstauswertungen der Daten wurden im koordinierenden Zentrum in Bochum ge-

sammelt.

Zur Zweitauswertung wurde von jeder der 24 Messungen durch Löschung der Analyse-

daten der ersten Analyse eine Kopie mit Rohdaten erstellt. Jedes der vier Zentren erhielt

sechs weitere Messungen zur zweiten Analyse. Dabei handelte es sich um zwei zufällig

ausgewählte Messungen von jedem der anderen drei Zentren. Die Datenanalyse wurde

von dem zuständigen Arzt jedes Kooperationszentrums erneut wie oben beschrieben

durchgefühlt, wobei dieser bei der zweiten Analyse keine Kenntnisse über die Ergebnis-

se der ersten Analyse hatte. Auch die Zweitauswertung der Daten wurden an das Koor-

dinationszentrum Bochum zurückgeschickt. Am Ende dieser beiden Auswertungsrun-

den lagen zu jeder der 24 Messungen zwei von verschiedenen Ärzten unabhängig von-

einander durchgeführte Auswertungen vor.

Zusätzlich wurden für die Intraobservervariabilität sechs ausgesuchte Messungen dop-

pelt durch den gleichen Arzt ausgewertet. Dabei bekamen drei der vier Zentren jeweils

zwei zufällig ausgewählte Messungen aus dem eigenen Datenpool zurückgeschickt.

Diese Messungen, bei denen die Erstanalysen gelöscht wurden, sollten nach den glei-

chen oben genannten Kriterien analysiert und an das Koordinationszentrum in Bochum

zurückgeschickt werden. Zwischen diesen beiden Analysen lagen mehr als drei Monate.

34

Die vorliegende Studie wurde von den Ethik-Kommissionen der Medizinischen Fakultät

der Ruhr-Universität Bochum und der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschu-

le Aachen (RWTH Aachen) genehmigt.

3.4 Vergleich der Analysedaten der Messungen

In dieser Studie geht es darum die beiden Auswertungen einer Messung zu vergleichen

und der Frage nachzugehen, ob dieselben Ereignisse von zwei unabhängigen Untersu-

chern als retrograde Bolusbewegungen (RBB) erkannt wurden. Die Begriffe retrograde

Bolusbewegung und Ereignis werden dabei synonym verwendet.

Der erste Arbeitsschritt bestand darin, die Anfangs- und Endzeiten jeder markierten

RBB jeder Messung zu notieren. Dabei wurden RBBen, welche während den Mahlzei-

ten (Essen und Trinken) oder den als ungültig markierten störungsreichen Zeitabschnit-

ten auftraten, nicht berücksichtigt. Ebenso aus der Wertung fielen Ereignisse, die nur

den pH-Kanal betrafen, da sie für diese Studie nicht relevant waren.

Anschließend folgte die Auszählung, der von Untersucher 1 und Untersucher 2 erkann-

ten Ereignisse einer Messung. Diese wurden als ´Anzahl der markierten Ereignisse von

Untersucher 1 bzw. Untersucher 2´ bezeichnet (siehe Tabelle 6).

Die beiden Analyseergebnisse von allen 24 Messungen wurden bezüglich der markier-

ten RBBen verglichen. Zur Entscheidungsfindung, ob es sich bei zwei RBBen um das-

selbe Ereignis handelte, wurden folgende Kriterien im Vorfeld definiert:

1. Wenn der Beginn eines Ereignisses in Analyse 1 weniger als 15 Sekunden vom

Beginn eines Ereignisses in Analyse 2 abweicht, wird es als übereinstimmendes

Ereignis gewertet. (siehe Abb. 12)

2. Wenn nach dem Ende eines Ereignisses weniger als 10 Sekunden bis zum Be-

ginn des nächsten Ereignisses derselben Analyse vergehen, werden beide Ereig-

nisse als eines zusammengefasst. (siehe Abb. 13)

3. Wenn ein Ereignis in Analyse 1 den Beginn und das Ende eines Ereignisses in

Analyse 2 umschließt, handelt es sich um dasselbe Ereignis. Wenn das Ende

nicht umschlossen wird, tritt Kriterium 1 in Kraft. (siehe Abb. 14)

35

Abbildung 12: Beispiel für Kriterium 1

Beginn der RBB von Zentrum A: 11 Std. 11 Min. und 13 Sek.

Beginn derselben RBB von Zentrum B: 11 Std. 11 Min. und 20 Sek.

Der Beginn variierte nur um 7 Sek. und wurde als übereinstimmend gewertet.

36

Abbildung 13: Beispiel für Kriterium 2 - Auswertung aus Zentrum B

Ende der ersten RBB: 19:28:27 Uhr; Beginn der folgenden RBB derselben Messung:

19:28:36 Uhr; Zwischen Ende der ersten RBB und Beginn der folgenden RBB vergehen weni-

ger als 10 Sek., weshalb beide RBBen als eine zusammengefasst wurden.

37

Abbildung 14: Beispiel für Kriterium 3 - derselbe Bildausschnitt wie in Abb. 13

mit der Auswertung aus Zentrum A

In Zentrum A liegt der Beginn (19:27:29) vor dem Beginn (19:28:09) und das Ende (19:29:09)

hinter dem Ende (19:29:08) der RBBen aus Zentrum B. Die RBB von Zentrum A umschließt

die zusammengefassten RBBen von Zentrum B. Es wird als dasselbe Ereignis gewertet.

Die RBBen, welche nach den hier beschriebenen Kriterien von beiden Untersuchern als

übereinstimmend gewertet und ausgezählt wurden, erhielten die Bezeichnung

´Schnittmenge der Ereignisse von Untersucher 1 und 2´.

Abschließend wurde die ´Vereinigungsmenge aller markierten Ereignisse´ berechnet,

die alle RBBen beinhaltet, welche von beiden Untersuchern zusammen in einer Mes-

sung gefunden wurden.

Am Beispiel von Patient A1 aus Tabelle 6 zeigt sich, dass 37 Ereignisse von Untersu-

cher 1 und 39 Ereignisse von Untersucher 2 erkannte wurden. Davon waren 32 Ereig-

nisse identisch und sind als ´Schnittmenge der Ereignisse von Untersucher 1 und 2´ auf-

geführt. Dadurch ergibt sich, dass von beiden Untersuchern zusammen insgesamt 44

Ereignisse gefunden und als ´Vereinigungsmenge aller markierten Ereignisse´ bezeich-

net wurden.

Die Auswertung der Analysen für die Intraobservervariabilität verlief nach den identi-

schen Kriterien und Arbeitsschritten, wie oben für die Interobservervariabilität be-

schrieben. Statt der Bezeichnungen ´Anzahl der markierten Ereignisse von Untersucher

38

1 bzw. Untersucher 2´ und ´Schnittmenge der Ereignisse von Untersucher 1 und 2´

wurden hier allerdings die Begriffe ´Anzahl der markierten Ereignisse in Analyse 1

bzw. Analyse 2´ und ´Schnittmenge der Ereignisse in Analyse 1 und 2´ gewählt. Diese

Daten wurden unabhängig von den oberen ausgewertet und sind in Tabelle 7 aufgeführt.

3.5 Statistik

3.5.1 Prozentuale Analyse

Bei der pH-Impedanzmessung handelt es sich um eine relativ neue Methode, die es als

einziges Verfahren ermöglicht nicht-sauren und alkalischen Reflux zu erfassen. Aus

diesem Grund gibt es bisher keine andere Möglichkeit, die wahre absolute Anzahl der

RBBen während einer Messung zu bestimmen. Um eine Basis für den Vergleich der

Übereinstimmung der beiden Analyseergebnisse einer Messung zu haben, wurde die

´Vereinigungsmenge aller markierten Ereignisse´ bestimmt und als annähernd absolute

Anzahl der RBBen einer Messung gewertet. Der Prozentanteil der Schnittmenge beider

Analyseergebnisse an der Vereinigungsmenge aller markierten Ereignisse bezeichnete

die Größe für die Übereinstimmung. In Tabelle 6 sind die Ergebnisse in der Spalte

´Anteil der Schnittmenge an der Vereinigungsmenge (in %)´ aufgeführt. Zum Runden

der Ergebnisse kamen die Grundregeln der Mathematik zur Anwendung.

Tabelle 1 zeigt die Richtwerte zur Interpretation der prozentualen Übereinstimmung.

Tabelle 1: Richtwert zur Interpretation der prozentualen Übereinstimmung

Wert in % Stärke der Übereinstimmung

≤ 10 schwache

11 – 40 leichte

41 – 60 mittelmäßige

61 – 80 gute

81 – 100 sehr gute

3.5.2 Cohen´s Kappa Koeffizient

Zusätzlich wurde der Cohen´s Kappa-Koeffizient (κ) verwendet. Dieser ist ein Maß zur

Bewertung der Übereinstimmung zweier nominaler Werte. Ihm liegt die Überlegung

39

zugrunde, den Anteil der rein zufälligen Übereinstimmung aus dem beobachteten Anteil

von Übereinstimmung herauszurechnen. [20]

Die Formel zur Errechnung des Kappa Koeffizienten wurde erstmals 1960 von Jacob

Cohen beschrieben [7]:

Cohen´s Kappa-Koeffizient: κ = (p0 – pe) / (1 – pe)

Die Daten jedes Patienten wurden in eine Vierfeldertafel eingetragen. Ein allgemeines

Beispiel einer Vierfeldertafel zeigt Tabelle 2.

Tabelle 2: Allgemeines Beispiele einer Vierfeldertafel zur Errechnung des Cohen´s

Kappa-Koeffizienten

Die Werte für a, d, e und f wurden aus Tabelle 6 in die Vierfeldertafel eingetragen und die rest-

lichen Werte sowie die Prozentzahlen errechnet.

Untersucher 2

Anzahl

Prozent Ereignis kein Ereignis Total

Untersucher

1

Ereignis

a = Schnittmenge

der Ereignisse von

Untersucher 1 und 2

b = e - a

e = Anzahl der

markierten Ereig-

nisse von Untersu-

cher 1

kein

Ereignis c = f - a

d = Anzahl der

2min-Zeitfenster

ohne markierte

Ereignisse

c + d

Total

f = Anzahl der mar-

kierten Ereignisse

von Untersucher 2 b + d N = a + b + c + d

Bei der Berechnung des Cohen´s Kappa-Koeffizienten beschreibt p0 den relativen An-

teil der übereinstimmenden Messungen an der Gesamtzahl N und wird wie folgt errech-

net:

p0 = (a+d) / N.

Das Maß an Übereinstimmung, welches auch bei rein zufälliger Beurteilung zwischen

den beiden Untersuchern auftreten würde, wird durch pe ermittelt. Die Wahrscheinlich-

40

keit, dass beide Untersucher Ereignisse erkennen, ist p beide Ereignis = (e / N) * (f / N) und

die Wahrscheinlichkeit, dass beide Untersucher keine Ereignisse erkennen, ist p beide kein

Ereignis = ((c + d) / N) * ((b + d) /N). Addiert man diese beiden Wahrscheinlichkeiten

erhält man den Wert für pe:

pe = p beide Ereignis + p beide kein Ereignis

[20]

Zur Berechnung des Cohen´s Kappa-Koeffizienten benötigt man die Anzahl negativer

Ereignisse, also Abschnitte, die von beiden Untersuchern als „ereignisfrei“ gewertet

wurden. Hierfür wurde jede Messung in zwei-Minuten-Fenster unterteilt. Bei der Er-

mittlung der Daten für die ´Anzahl der 2min-Zeitfenster ohne markierte Ereignisse´,

wurden von der Gesamtzeit einer Messung die als ungültig markierten Zeitabschnitte

abgezogen. Anschließend wurde die restliche Zeit in zwei-Minuten-Fenster unterteilt

und davon wiederum die Vereinigungsmenge aller markierten Ereignisse subtrahiert.

Das ergab die Werte in der siebten Spalte in Tabelle 6 und 7.

Diese Vereinfachungen waren nur durch die Voraussetzung möglich, dass ab 100 2-

min-Zeitfenstern ohne markierte Ereignisse am Cohen´s Kappa-Koeffizient qualitativ

keine relevante Veränderung mehr eintritt (Anlage 6).

Zur Verdeutlichung wird der Cohen´s Kappa Koeffizient in Tabelle 3 und 4 beispielhaft

bei Patient A1 errechnet.

Tabelle 3: Ausschnitt aus Tabelle 6 mit den Daten von Patient A1

Patienten

Anzahl der

markierten

Ereignisse

von Unter-

sucher 1 (e)

Anzahl der

markierten

Ereignisse

von Unter-

sucher 2 (f)

Vereinigung-

menge aller

markierten

Ereignisse

Schnitt-

menge der

Ereignisse

von Untersu-

cher 1 und 2

(a)

Anzahl der

2min-

Zeitfenster

ohne mar-

kierte Er-

eignisse (d)

Cohen’s

Kappa

Koeffizient

A1 37 39 44 32 561.5 0.83

41

Tabelle 4: Vierfeldertafel zur Errechnung des Cohen´s Kappa-Koeffizienten von

Patient A1

Untersucher 2

Anzahl/

Prozent Ereignis

kein

Ereignis Total

Untersucher

1

Ereignis 32

5.24

5

0.83

37

6.11

kein

Ereignis

7

1.16

561.5

92.73

568.5

93.89

Total 39

6.44

566.5

93.56

605.5

100.00

p0 = (a+d) / N = (32 + 561.5) / 605.5 = 0.9802

p beide Ereignis = (e / N) * (f / N) = (37 / 605.5) * (39 / 605.5) = 0.0039

p beide kein Ereignis = ((c + d) / N) * ((b + d) /N) = (568.5 / 605.5) * (566.5 / 605.5) =

0.8784

pe = p beide Ereignis + p beide kein Ereignis = 0.0039 + 0.8784 = 0.8823

κ = (p0 – pe) / (1 – pe) = (0.9802 – 0.8823) / (1 – 0.8823) = 0.8317

Der Cohen´s Kappa-Koeffizient A1 beträgt 0.8317 und wurde auf zwei Stellen hinter

dem Komma gerundet.

Der Cohen´s Kappa-Koeffizient wurde mit dem Statistikprogramm SPSS 19.0 errech-

net.

Zur Beurteilung des Cohen´s Kappa-Koeffizienten wurden folgende Richtwerte festge-

legt (Tabelle 5): Ein Kappa-Koeffizient von ≤ 0,1 wurde als schwache Übereinstim-

mung, 0,11 – 0,4 als leichte, 0,41 – 0,6 als mittelmäßige, 0,61 – 0,8 als gute und 0,81 –

1 als sehr gute Übereinstimmung gewertet.

42

Tabelle 5: Richtwerte zur Interpretation des Cohen´s Kappa-Koeffizienten (κ)

Wert von κ Stärke der Übereinstimmung

≤ 0,1 schwache

0,11 – 0,4 leichte

0,41 – 0,6 mittelmäßige

0,61 – 0,8 gute

0,81 – 1 sehr gute

43

4 Ergebnisse

4.1 Interobservervariabilität

Zur Ermittlung der Interobservervariabilität erhielt jedes der vier Zentren je zwei zufäl-

lig ausgewählte Messungen der drei anderen Zentren zur Zweitbeurteilung. Die Zweit-

untersucher hatten dabei keinen Einblick in die Erstanalyse. Die Ergebnisauswertung

erfolgte mittels Cohen´s Kappa Koeffizienten und einer prozentualen Auswertung.


Die Ergebnisse der Interobservervariabilität aller 24 Messungen befinden sich in Tabel-

le 6. [47]

In der ersten Spalte sind die Patienten nach Zentren geordnet aufgelistet. Zur besseren

Übersicht erhielt jedes Zentrum einen Buchstaben und eine Farbe. Der Buchstabe A und

die grüne Farbe stehen für die Kinderklinik des Stadtkrankenhauses Worms, der Buch-

stabe B und die blaue Farbe stehen für die Kinderklinik der Friedrich-Alexander-

Universität Erlangen, der Buchstabe C und die rote Farbe stehen für die Kinderklinik

des Universitätsklinikums Aachen und der Buchstabe D und die gelbe Farbe stehen für

die Kinderklinik des St. Josef Hospital Bochum (Ruhr-Universität Bochum). Der Buch-

stabe in Klammern weist auf das Zentrum der Zweitbewertung hin und bezieht sich auf

die dritte Spalte der Tabelle. Die zweite Spalte beinhaltet die Anzahl der markierten

Ereignisse von Untersucher 1 aus dem Ursprungszentrum der Messung. Die dritte Spal-

te zeigt die Anzahl der markierten Ereignisse von Untersucher 2, welcher die Zweitbe-

wertung der Messung vornahm. In der vierten Spalte sind die von beiden Untersuchern

insgesamt in einer Messung gefundenen Ereignisse aufgelistet und mit

´Vereinigungsmenge aller markierten Ereignisse´ bezeichnet. Die ´Schnittmenge der

Ereignisse von Untersucher 1 und 2´ beschreibt die von beiden Untersuchern als iden-

tisch erkannten Ereignisse und wird in der fünften Spalte abgebildet. Mit dem ´Anteil

der Schnittmenge an der Vereinigungsmenge (in %)´ in der sechsten Spalte sind Werte

für die Beurteilung der Übereinstimmung der Ergebnisse aufgeführt. Die in der siebten

44

Spalte dargestellten Werte für die ´Anzahl der 2min-Zeitfenster ohne markierte Ereig-

nisse´ wurden, wie im Teil Material, Methoden und Patienten beschrieben, ermittelt. In

der letzten Spalte der Tabelle wurde der Cohen´s Kappa-Koeffizient der jeweiligen

Messung aufgelistet.

In der Erstauswertung aller 24 Messungen fanden sich insgesamt 1155 Ereignisse, in

der Zweitauswertung 1142 Ereignisse. Die Vereinigungsmenge beider Auswertungen

aller Messungen ergab eine Summe von 1365 Ereignissen. Die Schnittmenge zwischen

beiden Auswertungen betrug insgesamt 932 Ereignisse und prozentual ergibt sich ein

Anteil von 68% der Schnittmenge an der Vereinigungsmenge. [47]

45

Tabelle 6: Ergebnisse der Interobservervariabilität aller 24 Messungen [47]

Die Buchstaben A - D bezeichnen die Zentren, aus denen der Erstuntersucher kommt (A = Kinderklinik des Stadtkrankenhauses Worms; B = Kinderklinik der

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen; C = Kinderklinik des Universitätsklinikums Aachen; D = Kinderklinik des St. Josef Hospital Bochum (Ruhr-

Universität Bochum)). Der Buchstabe in Klammer weist auf das Zentrum des Zweituntersuchers hin.

Patienten

Anzahl der

markierten

Ereignisse von

Untersucher 1

Anzahl der

markierten

Ereignisse von

Untersucher 2

Vereinigungsmenge

aller markierten Er-

eignisse

Schnittmenge

der Ereignisse

von Untersucher

1 und 2

Anteil der Schnitt-

menge an der Verei-

nigungsmenge (in %)

Anzahl der 2min-

Zeitfenster ohne

markierte Ereignisse

Cohen’s

Kappa Koef-

fizient

A1 (C) 37 39 44 32 73 561,5 0.83

A2 (C) 89 77 94 72 77 670 0.85

A3 (D) 36 32 41 27 66 525,5 0.78

A4 (D) 22 30 30 22 73 754 0.84

A5 (B) 79 76 80 74 93 701 0.95

A6 (B) 50 58 62 45 73 722 0.82

B1 (A) 101 139 160 88 55 642,5 0.69

B2 (A) 4 0 4 0 0 504,5 0.69

B3 (C) 17 10 18 9 50 431,5 0.66

B4 (C) 20 14 30 4 13 583 0.21

B5 (D) 100 58 115 43 37 436 0.47

B6 (D) 34 56 41 29 71 701 0.62

46

Patienten

Anzahl der

markierten

Ereignisse von

Untersucher 1

Anzahl der

markierten

Ereignisse von

Untersucher 2

Vereinigungsmenge

aller markierten Er-

eignisse

Schnittmenge

der Ereignisse

von Untersucher

1 und 2

Anteil der Schnitt-

menge an der Verei-

nigungsmenge (in %)

Anzahl der 2min-

Zeitfenster ohne


Cohen’s

Kappa Koef-

fizient

C1 (A) 45 56 60 41 68 660 0.80

C2 (A) 46 40 47 39 83 702,5 0.90

C3 (B) 69 61 72 57 79 684 0.87

C4 (B) 25 32 37 21 57 749,5 0.74

C5 (D) 56 33 59 30 51 658,5 0.65

C6 (D) 63 57 75 46 61 699,5 0.75

D1 (A) 28 32 32 28 88 676,5 0.93

D2 (A) 49 50 50 49 98 695,5 0.99

D3 (C) 21 23 24 20 83 705,5 0.91

D4 (C) 73 74 75 72 96 630,5 0.98

D5 (B) 67 67 72 61 85 704 0.90

D6 (B) 24 28 29 23 79 675,5 0.88

All 1155 1142 1365 932 68 15474 0.80

47

Für die Beurteilung der Cohen´s Kappa-Koeffizienten gibt es keine allgemein gültigen

Interpretationsrichtlinien. Es wurde die in Tabelle 5 aufgelistete, gängige Einteilung zur

Interpretation der Cohen´s Kappa-Koeffizienten verwendet (siehe Abschnitt 2.5.2).

Bei der Auswertung der Daten weisen 13 der 24 Messungen einen Kappa-Koeffizient

von ≥ 0,81 auf, was einer sehr guten Übereinstimmung entspricht. Des Weiteren zeigen

9 Messungen einen Kappa-Koeffizienten zwischen 0,61 und 0,8. Diese Werte werden

als gute Übereinstimmung beurteilt. Bei lediglich einer Messung fand sich eine mittel-

mäßige Übereinstimmung mit einem Kappa-Koeffizienten zwischen 0,41 und 0,6 (Kap-

pa 0,47) und bei einer Messung liegt mit einem Kappa-Koeffizienten von 0,21 eine

leichte Übereinstimmung vor. [47]

Das Mittel aller Messungen zeigt einen Kappa-Koeffizienten von 0,80, welcher als gute

Übereinstimmung zu werten ist. Der Median des Kappa-Koeffizienten beträgt 0,83. [47]

4.1.2 Prozentuale Auswertung

In Abbildung 15 wird die prozentuale Übereinstimmung der erkannten Ereignisse bei-

der Untersucher von der Summe aller markierten Ereignisse einer Messung graphisch

als Säulendiagramm aufgetragen. Die Buchstaben A - D zeigen die Zentren des Erstun-

tersuchers an und die Farbe der Säule weist auf das Zentrum des Zweituntersuchers hin.

Die Kennzeichnung A oder grüne Säulen stehen für die Kinderklinik des Stadtkranken-

hauses Worms, B oder blaue Säulen für die Kinderklinik der Friedrich-Alexander-

Universität Erlangen, C oder rote Säulen für die Kinderklinik des Universitätsklinikums

Aachen und D oder gelbe Säulen für die Kinderklinik des St. Josef Hospital Bochum

(Ruhr-Universität Bochum).

Der überwiegende Anteil der Messungen zeigt eine sehr gute bis gute Übereinstim-

mung. Es fanden sich sieben Messungen mit 81 - 100 % Übereinstimmung und zehn

Messungen mit 61 - 80 % Übereinstimmung. Daneben fanden sich allerdings auch eini-

ge Messungen mit nur mittelmäßiger bis geringer Übereinstimmung, nämlich vier Mes-

sungen mit 41 - 60 % Übereinstimmung und zwei mit 11 - 40 % Übereinstimmung,

sowie eine Messung mit 0 % Übereinstimmung. Insgesamt weisen 21 Messungen einen

prozentualen Anteil der Schnittmenge an der Vereinigungsmenge von ≥ 50 % und nur

vier Messungen eine Übereinstimmung unter 50 % auf. [47]

48

Abbildung 15: Säulendiagramm des prozentualen Anteils der Schnittmenge an der Vereinigungsmenge der Werte für die Interobserver-

variabilität [47]

Die Buchstaben A - D bezeichnen das Zentrum des Erstuntersuchers und die Farbe der Säule das Zentrum des Zweituntersuchers (A bzw. grüne Säulen =

Kinderklinik des Stadtkrankenhauses Worms; B bzw. blaue Säulen = Kinderklinik der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen; C bzw. rote Säulen = Kin-

derklinik des Universitätsklinikums Aachen; D bzw. gelbe Säulen = Kinderklinik des St. Josef Hospital Bochum (Ruhr-Universität Bochum)).

0

20

40

60

80

100

120

A1 A2 A3 A4 A5 A6 B1 B2 B3 B4 B5 B6 C1 C2 C3 C4 C5 C6 D1 D2 D3 D4 D5 D6

Pro

zen

t

Patienten

Interobservervariabilität

49

4.2 Intraobservervariabilität

Zur Ermittlung der Intraobservervariabilität wurden sechs Messungen, je zwei zufällig

ausgewählte aus einem Zentrum, zur Zweitanalyse in dasselbe Zentrum zurückge-

schickt. Dabei hatten die Untersucher durch Löschen der vorherigen Auswertung keinen

Einblick in ihre Erstanalyse. Die Ergebnisauswertung erfolgte mittels Cohen´s Kappa

Koeffizienten und einer prozentualen Auswertung.


Die Ergebnisse der Intraobservervariabilität aller 6 Messungen sind in Tabelle 7 aufge-

führt.

In der ersten Spalte sind die Patienten nach Zentren geordnet aufgelistet. Um den Wie-

dererkennungswert zu steigern, wurden die Buchstaben und Farben von Tabelle 6 der

Interobservervariabilität beibehalten. Die zweite und dritte Spalte beinhaltet die Anzahl

der markierten Ereignisse der beiden Analysen, welche mit ´Anzahl der markierten Er-

eignisse in Analyse 1 bzw. Analyse 2´ beschrieben wurden. Zwischen den beiden Ana-

lysen lagen mehr als drei Monate. In der vierten Spalte ´Vereinigungsmenge aller mar-

kierten Ereignisse´ befinden sich die vom Untersucher in beiden Analysen der Messung

insgesamt gefundenen Ereignisse und die fünfte Spalte ´Schnittmenge der Ereignisse in

Analyse 1 und 2´ zeigt die Schnittmenge der Ereignisse beider Analysen. Wie auch bei

der Interobservervariabilität wurde in der sechsten Spalte der prozentuale Anteil der

Schnittmenge an der Vereinigungsmenge als Maß für die Übereinstimmung der Ereig-

nisse aufgelistet. Die in der siebten Spalte dargestellten Werte für die ´Anzahl der 2min-

Zeitfenster ohne markierte Ereignisse´ wurden, wie bereits im Teil Material, Methoden

und Patienten beschrieben, ermittelt. In der letzten Spalte der Tabelle wurden die Werte

für den Cohen´s Kappa-Koeffizienten aufgelistet.

In der Analyse 1 aller sechs Messungen fanden sich insgesamt 368 Ereignisse, in Ana-

lyse 2 356 Ereignisse. Die Vereinigungsmenge betrug zusammen 401 Ereignisse und

die Schnittmenge beider Analysen ergab 323 Ereignisse mit einem prozentualen Anteil

der Schnittmenge an der Vereinigungsmenge von 81 %. [47]

50

Zur Beurteilung der Kappa-Werte kamen die zuvor beschriebenen Richtwerte zur Inter-

pretation des Cohen´s Kappa-Koeffizienten (κ) zum Einsatz (Tabelle 5).

51

Tabelle 7: Ergebnisse der Intraobservervariabilität [47]

Die Buchstaben B - D und die Farben bezeichnen die Zentren, in denen die Messungen ausgewertet wurden (B = Kinderklinik der Friedrich-Alexander-

Universität Erlangen; C = Kinderklinik des Universitätsklinikums Aachen; D = Kinderklinik des St. Josef Hospital Bochum (Ruhr-Universität Bochum)).

Patienten

Anzahl der

markierten

Ereignisse in

Analyse 1

Anzahl der

markierten

Ereignisse in

Analyse 2

Vereinigungsmenge

aller markierten

Ereignisse

Schnittmenge der

Ereignisse in

Analyse 1 und 2

Anteil der Schnitt-

menge an der Ver-

einigungsmenge

(in %)

Anzahl der 2min-

Zeitfenster ohne


Cohen´s

Kappa

Koeffizient

B1 101 102 110 88 80 642,5 0.85

B6 34 31 39 24 62 701 0.73

C3 69 64 71 61 86 684 0.91

C6 63 53 70 49 70 699,5 0.83

D1 28 33 33 28 85 676,5 0.91

D4 73 73 73 73 100 630,5 1.00

All 368 356 401 323 81 4034 0.88

52

Fünf von sechs Messungen erhielten einen Kappa-Wert von ≥ 0,81, welcher einer sehr

guten Übereinstimmung entspricht. Eine Messung zeigt mit einem Cohen´s Kappa Ko-

effizienten von 0,73 eine gute Übereinstimmung. [47]

Zusammengenommen zeigen alle Messungen einen Kappa-Koeffizienten von 0,88,

klassifiziert als sehr gute Übereinstimmung. Der Median des Kappa-Koeffizienten ist

ebenfalls 0,88. [47]

4.2.2 Prozentuale Bewertung

Das Säulendiagramm in Abbildung 16 verdeutlicht graphisch den prozentualen Anteil

der Schnittmenge an der Vereinigungsmenge der Werte für die Intraobservervariabilität.

Wie bei der Interobservervariabilität sind auch hier Bezeichnung und Farbe des jeweili-

gen Zentrums beibehalten worden.

Die Werte aller sechs Intraobservervariabilitätsmessungen zeigen einen prozentualen

Anteil über 50 %. Drei Messungen zeigen eine sehr gute Übereinstimmung mit ≥ 81 %

und drei Messungen spiegeln mit einer Übereinstimmung von 61 - 80 % eine gute

Übereinstimmung wider. [47]

53

Abbildung 16: Säulendiagramm des prozentualen Anteils der Schnittmenge an der Vereinigungsmenge der Werte für die Intraobser-

vervariabilität [47]

Die Buchstaben B - D bezeichnen die Zentren, aus denen die Messungen kommen (B bzw. blaue Säulen = Kinderklinik der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen; C bzw. rote Säulen = Kinderklinik des Universitätsklinikums Aachen; D bzw. gelbe Säulen = Kinderklinik des St. Josef Hospital Bochum (Ruhr-

Universität Bochum)).

0

20

40

60

80

100

120

B1 B6 C3 C6 D1 D4

Pro

zen

t

Patienten

Intraobservervariabilität

54

4.3 Publikation

Die in Abschnitt 3.1 und 3.2 dargestellten Daten wurden im September des Jahres 2011

von Pilic und Höfs et al. im Journal of pediatric gastroenterology and nutrition veröf-

fentlicht. [47]

Mein Anteil an der Publikation bezieht sich auf die unter Abschnitt 2.4 und 2.5 be-

schriebenen Vorgänge der Auswertung der verschiedenen Messungen sowie auf die

Erstellung der Ergebnisse. Im Einzelnen entspricht das folgenden Arbeitsschritten:

Durchsicht der Auswertungen der Messungen bezüglich Anfangs- und Endzeit der

Ereignisse.

Vergleich der Auswertungen anhand der auf Seite 34 beschriebenen Kriterien und

Feststellung, ob es sich um gleiche Ereignisse zweier Auswertungen oder um das-

selbe Ereignis einer Auswertung handelt.

Ermittlung der Anzahl von jedem Untersucher gefundenen Ereignisse in einer Mes-

sung, sowie Ermittlung der Vereinigungsmenge aller Ereignisse und der Schnitt-

menge der Ereignisse von Untersucher 1 und 2.

Erstellung der Datentabellen 6 und 7 für die Inter- und Intraobservervariabilität,

welche in der Publikation veröffentlicht wurden.

Die statistische Auswertung wurde unter Mithilfe der Abteilung für Statistik der Ruhr-

Universität Bochum und der RWTH Aachen durchgeführt. Der Artikel wurde durch

Frau Dr. med. Pilic verfasst und veröffentlicht.

55

5 Diskussion

Die Refluxdiagnostik mittels 24-h-pH-Impedanzmessung ist eine relativ neue Methode.

Sie ist in der Lage neben saurem auch nicht sauren Reflux zu erkennen und die Steighö-

he des Refluxes zu beschreiben. Die Auswertung ist im Vergleich zur pH-Metrie deut-

lich aufwändiger, da zur Erkennung der spezifischen Impedanzmuster ein größerer Zeit-

aufwand und eine größere Untersuchererfahrenheit erforderlich sind. Die automatische

Analyse kann zwar hilfreich sein, ersetzt jedoch nicht die manuelle Nachkontrolle. Be-

sonders bei Messungen mit schlechter Signalqualität, z.B. durch niedrige Impedanz-

grundlinien oder Artefakte, ist die Auswertung anspruchsvoll.

Für die Anwendung der 24-h-pH-Impedanzmessung im klinischen Alltag müssen die

Reproduzierbarkeit der Messdaten und die Untersucherunabhängigkeit der Auswertung

gewährleistet sein.

Nach unserem Wissen ist dies die erste Studie zur Inter- und Intraobservervariabilität

der kombinierten 24-h-pH-Impedanzmessung, welche im pädiatrischen Bereich zwi-

schen unterschiedlichen Zentren durchgeführt wurde.

Bisher lagen drei andere Studien, zwei in der Pädiatrie und eine in der Erwachsenenme-

dizin, mit einer ähnlichen Fragestellung vor. 2012 wurde eine weitere pädiatrische Stu-

die zur Untersuchung der Inter- und Intraobservervariabilität zwischen Experten aus

verschiedenen Zentren veröffentlicht.

Peter et al. untersuchte die Inter- und Intraobservervariabilität von 20 drei bis sechs

Stunden dauernden Messungen an 19 Frühgeborenen. [43] Die Studie von Dalby et al.

hatte zum Ziel die Reproduzierbarkeit und die Interobservervariabilität zwischen zwei

Untersuchern bei 30 24-h-pH-Impedanzmessungen an Säuglingen und Kindern zu prü-

fen. [11] Ravi et al. studierten die Interobservervariabilität an 20 Erwachsenen, welche

zwei Mal täglich einen Protonenpumpenhemmer einnahmen. [48]

Alle drei Studien wurden mit Untersuchern aus derselben Klinik durchgeführt. Ausge-

hend von der Vermutung, dass die Untersucher jeweils von derselben Person ausgebil-

det wurden lässt in den Studien eine höhere Übereinstimmung der Ergebnisse erwarten.

56

In der aktuellsten Studie von Loots et al. wurden die Ergebnisse von 10 Messungen bei

Kindern und Jugendlichen von 10 Untersuchern aus sieben verschiedenen Zentren und

der automatischen Analyse verglichen. Zusätzlich wurde die Intraobservervariabilität

von drei Messungen untersucht. [32]

In unserer Studie untersuchten wir die Interobservervariabilität zwischen vier Zentren

bei der Auswertung von 24 pH-MII Messungen. Wir fanden in den meisten Messungen

Kappa-Werte, welche auf eine gute (9 von 24 Messungen) und sehr gute (13 von 24

Messungen) Übereinstimmung zwischen den Untersuchern hinweisen. Nur eine Mes-

sung zeigte eine mittelmäßige und eine Messung eine leichte Übereinstimmung. Der

Median für den Kappa Koeffizienten betrug 0,83, was einer sehr guten Übereinstim-

mung entspricht. [47]

Peter et al. verglichen die Interobservervariabilität in 20 drei bis sechs stündigen Mes-

sungen an 19 Frühgeborenen zwischen drei Untersuchern derselben Klinik. Einer der

Untersucher bewertete die Messungen doppelt zur Ermittlung der Intraobservervariabi-

lität. Die Auswertung erfolgte mittels des Kappa Koeffizienten. Die Mediane der Kappa

Werte betrugen 0,79, 0,83 und 0,83 zwischen den drei Untersucherpaaren und 0,84 bei

der doppelten Bewertung zur Intraobservervariabilität. Im Vergleich zu unserer Studie

hatten sie keine Ausreißer mit nur mittelmäßigen und leichten Übereinstimmungen. [43]

Da in der Studie von Peter et al. allerdings drei Untersucher aus demselben Zentrum

beteiligt waren, welche vermutlich das gleiche Training zur Auswertung der MII erhiel-

ten, erwarten wir einheitlichere und bessere Ergebnisse. In unserer Studie untersuchten

wir hingegen neben Ergebnissen von Untersuchern verschiedener Zentren auch längere

Messungszeiträume, sodass unsere Studie ein stichhaltigeres Bild der Interobservervari-

abilität wiedergibt.

Dalby et al. prüften die Interobservervariabilität der Analyseergebnisse von zwei Unter-

suchern in 30 24-h-pH-MII mithilfe des Bland-Altman Testes. Sie fanden eine geringe

Variabilität zwischen den Untersuchern. [11] Zur Ermittlung der Übereinstimmung wird

beim Bland-Altman Test die totale Anzahl von Refluxereignissen anstatt der Anzahl der

übereinstimmenden Ereignisse beider Untersucher verwendet. Dies führt zu einer gerin-

geren Variabilität, wie an folgendem Beispiel sichtbar wird. Bei unserem Patienten A1

(in Tabelle 6) wurden vom ersten Untersucher 37 RBBen gefunden und vom zweiten

Untersucher 39 RBBen. Käme der Bland-Altman Test zur Anwendung, würde sich eine

57

geringe Differenz von zwei Ereignissen zwischen den beiden Untersuchern ergeben.

Tabelle 6 zeigt in der vierten Spalte allerdings, dass nur 32 Ereignisse übereinstimmen.

Das entspricht nur 73 % aller markierten Ereignisse, anstatt 94 % wie durch den Bland-

Altman Test angenommen. Die Nutzung des Kappa-Koeffizienten, der in unserer Studie

verwendet wurde, ergibt somit im Vergleich zum Bland-Altman Test ein präziseres Bild

der Interobservervariabilität.

Ravi et al. untersuchten an 20 volljährigen und mit PPI behandelten Patienten die Inter-

observervariabilität zwischen vier Untersuchern. Sie ermittelten für die Bewertung der

gesamten Refluxereignisse einen mittleren Cohen´s Kappa Koeffizienten von 0,72 (0,61

bis 0,89) zwischen den vier Untersuchern. Von diesen vier Untersuchern aus demselben

Zentrum waren jeweils zwei aus einer Abteilungen. Dieser Umstand schlug sich auch in

den Ergebnissen nieder, da jeweils die beiden Untersucher einer Abteilung ähnliche

Ergebnisse erzielten. Diese deckten sich nur gering mit denen der beiden anderen Un-

tersuchern. [49] Da nicht klar ist, in wie weit in der Erwachsenenmedizin ermittelte Da-

ten in die Pädiatrie übertragen werden können, lässt sich diese Studie nur begrenzt mit

der unsrigen vergleichen.

Loots et al. ließen 10 pH-MII Messungen von 10 erfahrenen Experten aus 7 Zentren der

Welt analysieren. Zudem erfolgte nach drei bis fünf Monaten durch drei Untersucher

nochmals eine Auswertung derselben Messungen. Die Messungen wurden im Emma

Kinderziekenhuis in Amsterdam an Kindern zwischen vier Monaten und 14 Jahren

durchgeführt. Fünf der 10 verschickten Messungen waren besser beurteilbar, da sie klar

erkennbare und hoch in den Ösophagus steigende RBBen enthielten. Die anderen fünf

Messungen waren schwieriger auszuwerten, da sie eine geringe Impedanzgrundlinie,

RBBen während Schluckakten und Artefakte enthielten. Die Experten hatten unter-

schiedlich viele Erfahrungen zwischen 6 Monaten und mehr als 15 Jahren in der Aus-

wertung von pH-MII. In der Studie wurden vier verschiedene Aspekte ermittelt: erstens

welche und wie viele RBBen von einem oder mehreren Untersuchern erkannt wurden,

zweitens wie viele Untersucher eine Messung als physiologisch oder pathologisch ein-

stuften, drittens der Vergleich zwischen der automatischen Analyse und dem Konsensus

der Untersucher und viertens die Untersuchung der Intraobservervariabilität.

42 % der 1242 ermittelten RBBen aller Messungen wurden von der Mehrheit (≥ 6) der

Untersucher, dem Konsensus, erkannt. Dies entspricht einer mittelmäßige Überein-

stimmung (κ = 0,46). Die Ereignisanzahl variiert bei den fünf besser beurteilbaren Mes-

58

sungen weniger (interclass coeffizient 0,95) als bei den fünf komplizierteren Messungen

(interclass coeffizient 0,80). Jedoch ergab sich auch bei den fünf besser beurteilbaren

Messungen nur eine mittelmäßige Übereinstimmung (κ = 0,50). [32]

Zur Einschätzung, ob es sich bei der Messung um ein physiologisches oder pathologi-

sches Ergebnis handelt, wurde ein Grenzwert von 73 Ereignissen in 24 Stunden ge-

wählt. [62] Vier Messungen wurden von allen Untersuchern als normal bewertet, bei

fünf Messungen waren sich die Untersucher einig, dass es sich um eine physiologische

oder pathologische Messung handelt, obwohl die Anzahl der RBBen zwischen größer

und kleiner 75 Ereignissen variierte. Nur eine Messung schätzten fünf Untersucher als

physiologisch und die anderen als pathologisch ein. Damit ergab sich für den Grenzwert

von 73 Ereignissen in 24 Stunden ein Median des Cohen´s Kappa Koeffizienten von

0,70, was einer guten Übereinstimmung entspricht.

Verglich man die automatische Analyse mit der Konsensus, dann zeigte sich eine gute

Übereinstimmung (Median Kappa 0,65). Es ergaben sich für die automatische Analyse

eine Sensitivität von 94% und eine Spezifität von 74%. [32]

Bei der Intraobservervariabilität zeigten sich sehr variable Werte (Kappa von 0,49, 0,71

und 0,85), wobei mit zunehmendem Zeitabstand zwischen den beiden Analysen die

Übereinstimmung geringer wurde. In der Studie von Loots et al. finden sich geringere

Übereinstimmungen als in unserer Studie. Die Autoren erklären die mittelmäßige Über-

einstimmung damit, dass es bisher keine einheitlichen Richtlinien in der Auswertung

von pH-MII gibt und jeder Untersucher unterschiedlich vorgeht. [32] In unserer Studie

waren zwar vier unterschiedliche Zentren beteiligt, welche jedoch alle in Deutschland

arbeiten und durch den Zusammenschluss in der G-PIG gemeinsame Richtlinien besit-

zen. Die dadurch entstandene größere Übereinstimmung legt die Vermutung nahe, dass

mit Festlegung internationaler Richtlinien zur Auswertung der pH-MII die Interobser-

vervariabilität verbessert werden kann. [47]

Im Vergleich zur Studie von Loots et al. [32] wurden die Messungen in unserer Studie

von jedem Zentrum selbst ausgewählt. Dadurch konnte kein Einfluss auf die Beschaf-

fenheit der Messungen genommen werden. Das hat den Vorteil, dass eine große Band-

breite an Messungen von leicht bis schwierig auszuwertenden Messungen vorlag und

damit eher das normale Patientenkollektiv widerspiegelt. Es hat jedoch auch den Nach-

teil dass, trotz der Vorgabe keine Messungen mit Artefakten oder Kanalausfällen einzu-

schließen, nicht nur artefaktfreie Messungen berücksichtigt wurden. Es fanden sich ver-

59

einzelt Messungen mit vorübergehendem Ausfall des pH-Kanals oder eines distalen

Impedanzkanals. Beginn und Ende der Refluxereignisse wurde dann anhand des nächs-

ten weiter proximal gelegenen Impedanzkanals ermittelt, was jedoch die Auswertung

erschwerte und ungenau machte. Ebenfalls fiel auf, dass an einigen wenigen Stellen

keine korrekten Markierungen für Anfang und Ende der RBB im distalsten Impedanz-

kanal gesetzt wurden. In diesen Fällen wurden der Beginn und das Ende der Ereignis-

box als Beginn und Ende des Refluxereignisses gewertet. Auch dies kann zu leichten

Ungenauigkeiten in der Auswertung geführt haben.

Wir entschieden uns in unserer Studie für die Verwendung des Cohen´s Kappa-

Koeffizienten als statistischen Test. Hierbei geht die Anzahl der Zeitabschnitte ohne

eine RBB in die Berechnung mit ein. Diese RBB-negativen Abschnitte sind den

RBB-positiven Abschnitten anzahlmäßig um ein Vielfaches überlegen. Dadurch ist es

möglich, dass es zu besseren Kappa Werten und folglich zu einer angeblich besseren

Übereinstimmung zwischen den Untersuchern kommt. Aus diesem Grund haben wir die

Daten unserer Studie nicht nur mithilfe des Cohen´s Kappa Koeffizienten berechnet,

sondern zusätzlich als Prozentwerte der übereinstimmenden Ereignisse beider Untersu-

cher (Schnittmenge) von der Summe aller markierten Ereignisse (Vereinigungsmenge)

aufgeführt (Abbildung 15 und sechste Spalte in Tabelle 6). Hier fanden wir für die In-

terobservervariabilität ein uneinheitliches Bild. Insgesamt wiesen 21 Messungen eine

≥ 50 prozentige Übereinstimmung auf und nur drei Messungen eine Übereinstimmung

unter 50 %. Von den Erstgenannten zeigten sieben Messungen eine 81 - 100 prozentige

Übereinstimmung, zehn Messungen eine 61 - 80 prozentige Übereinstimmung und drei

Messungen eine 51 - 60 prozentige Übereinstimmung. Der überwiegende Anteil der

Messungen zeigt somit eine gute bis sehr gute Übereinstimmung und nur einige Mes-

sungen eine mittelmäßige bis geringe Übereinstimmung.

Ein Problem dieser Methode ist es, dass sich die absolute Anzahl der RBBen einer Mes-

sung mit den bisher zur Verfügung stehenden Mitteln nicht nachweisen lässt. Wir nah-

men stattdessen an, dass die Vereinigungsmenge aller markierten Ereignisse der absolu-

ten Zahl der RBB am nächsten kommt und benutzten diese als Referenzwert. Von der

Vereinigungsmenge errechneten wir den prozentualen Anteil der Schnittmenge.

Dadurch ergab sich allerdings folgendes Problem, welches anhand von Messung B2

erklärt wird (Tabelle 6). Von Untersucher 1 wurden vier RBBen erkannt. Untersucher 2

erfasste in der Messung hingegen keine Ereignisse. Obwohl der Unterschied zwischen

60

den Ergebnissen der beiden Untersucher nur vier Ereignisse beträgt, ist die Prozentzahl

der Übereinstimmung gleich 0 %. In diesem Fall zeigt der Kappa-Koeffizient von 0,69

ein präziseres Bild der wahren Übereinstimmung. In Anbetracht dessen wurden von uns

beide Darstellungsweisen der Ergebnisse gewählt und können auch nur in der Zusam-

menschau ein vollständiges Bild der Ergebnisse bieten. [47]

Die Ermittlung der Intraobservervariabilität ergab, wie von uns erwartet, geringfügig

höhere Werte für den Cohen´s Kappa Koeffizienten (Median 0,88) im Vergleich zu den

Werten der Interobservervariabilität (Median 0,83). Mit Ausnahme einer Messung lagen

sehr gute Übereinstimmungen vor (Kappa Koeffizienten 0,81 - 1,00). Diese Messung

zeigte mit einem Kappa Koeffizienten von 0,73 eine gute Übereinstimmung. Betrachtet

man auch hier die Prozentdarstellung wiederholt sich das heterogene Bild der Interob-

servervariabilität. Die Übereinstimmungen liegen zwischen 62 % und 100 %.

Bei der Messung mit dem Kappa Koeffizienten von 0,73 (Messung B6) handelt es sich

um die gleiche Messung, die auch bei der prozentualen Darstellung mit einer Überein-

stimmung von 62 % im unteren Bereich der guten Übereinstimmung liegt. Vergleicht

man die relativ geringe Übereinstimmung der Intraobservervariabilität mit dem prozen-

tualen Ergebnis der Interobservervariabilität dieser Messung, so fällt auf, dass sie mit

71 % dort im mittleren Bereich der guten Übereinstimmung liegt. Dies macht eine

schlechte Messqualität als Ursache für die geringe Intraobservervariabilität eher un-

wahrscheinlich. [47]

Bei der Betrachtung der Ergebnisse stellte sich die Frage, warum neben der großen An-

zahl an Messungen mit guter und sehr guter Übereinstimmung auch einige Messungen

mit nur geringer Übereinstimmung auftraten. Dies schien nicht auf die Qualität der

Auswertung durch den Untersucher zurückzuführen zu sein. Betrachtet man in unserer

Studie die Messungen A5, A6, B1 und B2, so erkennte man dass, obwohl alle vier Mes-

sungen von demselben Untersucherpaar ausgewertet wurden, ein sehr heterogenes Bild

bezüglich der Übereinstimmung entsteht. Die gleiche Beobachtung kann man bei den

Messungen B5, B6, D5 und D6 machen. Diese Tatsache lässt die Annahme zu, dass die

Unterschiede in den Ergebnissen nicht durch den Untersucher bedingt sind, sondern

durch die unterschiedliche Messqualität. [47] Zwei Studien stützen diese Annahme.

Bei allen drei Untersucherpaaren in der Studie von Peter et al. zur Inter- und Intraobser-

vervariabilität der MII zeigten sich in einigen Messungen durchweg hohe Kappa-Werte

61

und in anderen Messungen konstant niedrige Werte. Sie fanden zum Beispiel vermehrt

RBBen im Zusammenhang mit einem möglicherweise gleichzeitig auftretenden

Schluckakt oder in Phasen, in denen die Säuglinge wach waren und sich stark bewegten.

Die Unterschiede in der Übereinstimmung einiger Messungen führten sie deshalb auf

eine schlechtere Qualität der Messungen zurück. [43] Kinder und besonders Säuglinge

haben andere, meist unreifere, physiologische Voraussetzungen als Erwachsene. Hinzu

kommt, dass Säuglinge deutlich häufiger Nahrung aufnehmen und mehr Luft- und Flüs-

sigkeitsbewegungen im Ösophagus aufweisen. Hieraus ergibt sich die Vermutung, dass

die schlechtere Signalqualität bei Kindern und besonders bei Säuglingen ein grundsätz-

liches Problem darstellen könnte. Zusätzlich ist zu beachten, dass Kinder mit GÖRK

häufiger an anderen Grunderkrankungen leiden, wie zum Beispiel psychomotorischen

Behinderungen, die mit einer Beeinträchtigung der ösophagealen Motilität einhergehen

können. Auch kann eine schwere GÖRK mit einer Störung der Ösophagusmotilität ver-

bunden sein. [58] In Studien an Erwachsenen und jeweils einer Studie von Pilic et al.

und Salvatore et al. an Kindern finden sich zudem bei einer schweren GÖRK oder bei

Säuglingen eine niedrige Impedanzgrundlinie, welche die Auswertung weiter erschwert.

[15, 31, 46, 57] Das wäre eine zusätzliche Erklärung für die unterschiedliche Bildquali-

tät der Messungen.

In der Studie von Fröhlich et al. wurde unter anderem ein Schlucktest mit flüssigem

oder zähflüssigem Material an fünf Kindern und Jugendlichen mit Zustand nach Öso-

phagusatresie-OP durchgeführt. Als Kontrollgruppe dienten sechs Kinder und Jugendli-

che mit GER-Symptomen, welche operiert wurden. In der MII Beobachtung war die

Morphologie der Schluckakte bei den Patienten mit Ösophagusatresie im Vergleich zu

den Kontrollpatienten auffällig. Es zeigte sich, dass der Bolusein- und -austritt in den

Impedanzkanälen meistens unkoordiniert und nur schwer erkennbar war. Zusätzlich

fielen bei den Ösophagusatresiepatienten in den beiden unteren Impedanzkanälen (Z5 +

Z6) deutlich niedrigere Impedanzgrundlinien auf. [17] Diese Ergebnisse stützen die

Vermutung, dass bei einigen Patienten, zum Beispiel durch Vorschädigung des Öso-

phagus, oder bei unruhigen Säuglingen eine schlechtere Aufzeichnungsqualität und

demzufolge eine schwierigere Auswertung zu erwarten ist.

Um die Übereinstimmung bei geringerer Bildqualität zu verbessern, muss mehr über die

Gründe für eine geringe Bildqualität und die Auswertungsmöglichkeiten solcher Mes-

sungen in Erfahrung gebracht werden. Könnte man zum Beispiel im Voraus in Erfah-

62

rung bringen, ob es sich um eine Messung mit einer möglicherweise geringeren Bild-

qualität handelt, wäre eine kritischere Einordnung des Befundes möglich.

Fröhlich et al. führten in ihrer Studie einen Impedanz-Schlucktest durch und konnten

erstmalig ohne Röntgenaufnahmen die Morphologie des unkoordinierten oder inkom-

pletten Bolusdurchtritts durch den distalen Ösophagus von Patienten mit Ösopha-

gusatresie zeigen. [17] Hila et al. führten zu Beginn ihrer MII Untersuchungen an Er-

wachsenen ebenfalls einen standardisierten Schlucktest durch. Sie konnten zeigen, dass

die Impedanz-Schluckteste in 93% der Fälle zu den gleichen Ergebnissen führten, wie

eine Impedanz-Manometrie Untersuchung. [25] Die routinemäßige Durchführung einer

standardisierten Schluckuntersuchung könnte die Identifizierung von Patienten mit ge-

störter Ösophagusmotilität und/ oder mit geringer Bildqualität in den Messungen er-

möglichen. Dies verstärkt die Aufmerksamkeit bei der Auswertung dieser Messungen

und erlaubt im Vorfeld die kritische Einordnung des erhobenen Befundes.

Eine weitere interessante Untersuchungsmethode zum Verständnis von Bolusbewegun-

gen in Aufnahmen mit geringer Bildqualität wurde von van Wijk et al. angewandt. Sie

untersuchten bei gesunden Probanden nach zwei Trinkversuchen den Gasreflux mittels

MII-Manometrie und MII-Videofluoroskopie und erkannten, dass es zu einem geringe-

ren Impedanzausschlag kommt, wenn auch während des Gasdurchtritts eine oder beide

Elektroden eines Impedanzkanals noch mit der Mukosa in Kontakt stehen. Ebenfalls

fanden sie eine Assoziation zwischen dem in der Videofluoroskopie sichtbaren Ösopha-

gusdurchmesser zum Zeitpunkt des maximalen Impedanzwertes und dem Impedanzaus-

schlag. Je weniger der Ösophagus durch den Gasdurchtritt gedehnt wird, desto geringer

ist der Impedanzausschlag. Dies kann bei Patienten mit GÖRK eine Rolle spielen, bei

denen der Ösophagus an Elastizität verloren hat und könnte somit eine mögliche Erklä-

rung für die geringeren Impedanzausschläge von Gasreflux bei diesen Patienten

sein. [78] Denkbar wäre, dass sich diese Erkenntnisse auch auf Reflux von festen oder

flüssigen Bestandteilen übertragen ließen. Die von van Wijk et al. benutzte Methode

könnte verwendet werden, um mehr über die Bolusbewegungen in Aufnahmen mit ge-

ringer Bildqualität zu erfahren und dadurch zur verbesserten Auswertung dieser Mes-

sungen beizutragen. Nachteilig ist jedoch die Tatsache, dass eine zusätzliche Untersu-

chung und Manipulation am Kind notwendig wäre.

Sandhill Scientific entwickelte eine Erweiterung des Software Programm namens Con-

tourVIEW. Hierbei wird der Impedanzkanal in Abhängigkeit des gemessenen Ohmwer-

63

tes dargestellt. Änderungen des Ohmwertes, also der Impedanz, werden durch eine Än-

derung der Farbe sichtbar gemacht. Bolusbewegungen und Schluckakte werden durch

eine Farbänderung verdeutlicht. In Abbildung 17 ist links ein Schluckakt und zwei

RBBen in der Standard-Darstellung namens Waveform und rechts der gleiche Zeitab-

schnitt in der Darstellung namens ContourVIEW abgebildet. Bereiche mit hohen Ohm-

werten sind violett-blau und Bereiche mit niedrigen Ohmwerten sind gelb-rot darge-

stellt. Der Schluckakt ist an dem schräg von links oben nach rechts unten reichenden

gelben Farbverlauf gut zu erkennen. Die RBBen sind durch ihren starken Impedanzab-

fall als rote Farbeinheiten mit Pyramidenform dargestellt. Die Farbänderung erlaubt

eine bessere Visualisierung und eine leichtere Erkennbarkeit von RBBen. Womöglich

könnte dadurch die Sensitivität der Methode gesteigert werden. [77] Diese Funktion

wurde in der vorliegenden Studie nicht verwendet, hätte aber möglicherweise die Inter-

und Intraobservervariabilität verbessern können.

Abbildung 17: Beispiel für die Darstellung mit dem Programm ContourVIEW

Links: ein Schluckakt und zwei RBBen in der Standard-Darstellung namens Waveform. Rechts:

der gleiche Zeitabschnitt in der Darstellung namens ContourVIEW. Bereiche mit hohen Ohm-

werten sind blau-violett und Bereiche mit niedrigen Ohmwerten sind gelb-rot dargestellt.

In der Studie von Loots et al. wird deutlich, dass einheitliche Richtlinien in der Auswer-

tung der pH-MII erforderlich sind. Alle 10 Experten berichten von sehr unterschiedli-

chen Vorgehensweisen und Kriterien zur Auswertung. [32] In unserer Studie fanden

sich dank eines einheitlichen Analyseprotokolls der G-PIG höhere Übereinstimmungen

für die Inter- und Intraobservervariabilität. Damit die 24-h-pH-Impedanzmessung als

64

Standard für die GÖR-Diagnostik anerkannt wird, besteht das Ziel allerdings darin, in

allen Messungen durchweg sehr gute Übereinstimmungen zu erreichen. Dies gilt beson-

ders auch für die Messungen mit schlechterer Aufzeichnungsqualität. Um dieses Ziel zu

erreichen, müssen Analysestandards entwickelt und festgelegt werden.

2008 wurde ein Standardprotokoll der G-PIG für pH-MII erstellt, mit dem die Rahmen-

bedingungen für die Durchführung und Auswertung der pH-MII definiert sind (siehe

Anlage 3). Dieses Protokoll wurde inzwischen von der Euro-PIG aufgegriffen und 2012

als Richtlinien zur Indikation, Methodik und Interpretation der kombinierten pH-MII

bei Kindern publiziert. [89] Dadurch soll das Vorgehen in Europa vereinheitlicht und

die Interobservervariabilität verbessert werden.

Zur weiteren Verbesserung der Inter- und Intraobservervariabilität ist es notwendig,

dass neue Nutzer durch erfahrene Untersucher ausgebildet werden und ein reger Aus-

tausch zwischen den verschiedenen Zentren herrscht. Sowohl zwischen den Zentren als

auch innerhalb eines Zentrums sollte eine regelmäßige Evaluation der Analysequalität

stattfinden. Nur so kann die 24-h-pH-MII den Anforderungen eines Goldstandards zur

Untersuchung bei Verdacht auf gastroösophageale Refluxkrankheit gerecht werden.

65

6 Zusammenfassung

Seit einiger Zeit wird die kombinierte 24-h-pH-Impedanzmessung zur Untersuchung

von Patienten mit Verdacht auf gastroösophageale Refluxkrankheit angewandt. Auf-

grund der Möglichkeit neben sauren auch nicht-sauren und alkalischen Reflux, z.B. un-

ter Säuresuppression messen zu können, entwickelt sie sich immer mehr zum Goldstan-

dard.

Für die Auswertung der pH-MII ist trotz einer automatischen software-gesteuerten Ana-

lysefunktion weiterhin eine visuelle Kontrolle durch einen Untersucher notwendig. Das

birgt die Gefahr der Untersucherabhängigkeit bei den Analyseergebnissen. Zur routi-

nemäßigen Anwendung der pH-MII ist jedoch eine sichere Aussage über die Inter- und

Intraobservervariabilität notwendig.

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Inter- und Intraobservervariabilität bei der

pH-MII zwischen erfahrenen Untersuchern aus unterschiedlichen Kliniken, welche das

Auswerten der MII unabhängig voneinander erlernt haben, zu ermitteln.

In unserer Studie wurden für die Interobservervariabilität insgesamt 24 pH-MII Mes-

sungen von Kindern zwischen sechs Monaten und 18 Jahren, jeweils sechs Messungen

aus vier Zentren, ausgewertet. Der Untersucher des Zentrums, in dem die Zweitauswer-

tung stattfand, hatte keine Kenntnis über die Auswertung aus dem Erstzentrum. An-

schließend wurde überprüft, ob die beiden Untersucher in einer Messung die gleichen

Ereignisse als RBBen erkannten. Ermittelt wurden daraus der Cohens Kappa Koeffi-

zient sowie der prozentuale Anteil der Übereinstimmung der Schnittmenge beider Aus-

wertungen von der Vereinigungsmenge. Derselbe Ablauf wurde zur Ermittlung der Int-

raobservervariabilität für jeweils zwei Messungen aus drei Zentren mit einem zeitlichen

Abstand von mindestens drei Monaten durchgeführt.

Die Auswertung der Interobservervariabilität wies bei 22 der 24 Messungen eine sehr

gute bis gut Übereinstimmung (Kappa-Koeffizient ≥ 0,81 bzw. 0,61 - 0,8) auf. Die pro-

zentuale Auswertung zeigte ein etwas heterogeneres Bild mit 21 Messungen, die einen

prozentualen Anteil der Schnittmenge an der Vereinigungsmenge von ≥ 50 % und drei

Messungen, welche eine Übereinstimmung unter 50 % aufwiesen.

66

Die Auswertung der Intraobservervariabilität zeigte bei fünf von sechs Messungen eine

sehr gute Übereinstimmung (Kappa-Koeffizient ≥ 0,81). Die prozentuale Auswertung

zeigte auch hier ein heterogeneres Bild mit drei Messungen mit einer sehr guten Über-

einstimmung (≥ 81 %) und drei Messungen mit einer guten Übereinstimmung. [47]

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie geben in den meisten Fällen eine gute bis sehr

gute Inter- und Intraobservervariabilität wieder. In einigen der Messungen fanden sich

jedoch nur leichte bis mittelmäßige Übereinstimmungen. Wir vermuten, dass diese hete-

rogenen Resultate auf die unterschiedliche Kurvenqualität zurückzuführen ist. Diese

könnte, wie in Studien von Fröhlich et al. und Hila et al. beschrieben, durch anfängliche

Schluckteste besser erkannt und berücksichtigt werden. [17, 25] Zusätzlich könnte ein

einheitliches Standardanalyseprotokoll, wie es kürzlich von Wenzl et al. entwickelt

wurde, in Zukunft zur Erhöhung der Inter- und Intraobservervariabilität beitragen. [89]

Ein reger Austausch zwischen den Untersuchern verschiedener Zentren, eine gute Aus-

bildung neuer Nutzer der Methode durch erfahrene Untersucher sowie eine regelmäßige

Überprüfung der Analysequalität ist notwendig, um die Inter- und Intraobservervariabi-

lität weiter zu verbessern.

67

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78

8 Anlagen

Anlage 1: Aufklärungsbogen zur Reflux-Untersuchung

Klinik Für Kinder- und Jugendmedizin

Im St. Josef-Hospital Bochum

___________________Universitätsklinik________________

Direktor: Prof. Dr. med. E. Hamelmann

Arbeitsgruppe Pädiatrische Gastroenterologie

OÄ PD Dr. med. Schmidt-Choudhury

FOÄ Dr. med. D. Pilic

S. Tymann Liebe Eltern!

Bei Ihrem Kind soll eine pH-Metrie-Sonden-Untersuchung durchgeführt

werden. Mit dieser Untersuchung kann Säurerückfluss aus dem Magen in

die Speiseröhre nachgewiesen werden. Diese sogenannte Refluxerkrankung

liegt bei ca. 2-10% der Kinder im Alter

von 3 bis 7 Jahren vor und kann zu

Symptomen wie z.B. chronischem Hus-

ten, Bronchitiden, Schmerzen hinter

dem Brustbein oder wiederholtem Erb-

rechen führen.

Bei dieser Untersuchung wird ein dünner

Schlauch, die Messsonde, über die Nase

in die Speiseröhre geführt und oberhalb

des Mageneingangsmuskels in der Spei-

seröhre platziert.

Schließt der Mageneingangsmuskel nicht

vollständig, kommt es zu Rückfluss von

Magensäure in die Speiseröhre, der von

der Messsonde registriert wird.

Im Idealfall sollte Ihr Kind 4-6 Stunden vor der Untersuchung nüchtern

bleiben (Säuglinge 3-4 Stunden). Sollte Ihr Kind magensäurebeeinflussende

Medikamente einnehmen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, ob diese vor der

Untersuchung abgesetzt werden sollten oder nicht.

79

Die Sonde verbleibt für 24 Stunden im Körper Ihres Kindes. Das Legen der

Sonde und die erste Stunde danach wird oft als unangenehm empfunden,

danach wird sie von den meisten Kindern gut toleriert.

Im Anschluss an die Sondenplazierung, muss die richtige Lage der Sonde

mit Hilfe einer Röntgenuntersuchung überprüft und eventuell korrigiert

werden.

Verschiedene Ereignisse können die Messung beeinflussen. So z.B. die Auf-

nahme von Nahrung oder Flüssigkeit, der Unterschied zwischen Liegen und

Stehen oder die Einnahme von Medikamenten. Diese Ereignisse können an

dem angeschlossenen Messgerät registriert werden.

Bitte drücken Sie folgenden Knopf am Messgerät bei folgendem Ereignis:

Bei Symptomen. Welche Taste/Zahl für wel-

ches Symptom steht, kann dem Protokoll entnommen werden.

Bei Flüssigkeits- oder Nahrungsaufnahme!

Beim Beenden der Mahlzeit!

Wenn Ihr Kind steht!

Wenn sich Ihr Kind hinlegt!

Zusätzlich sollten die Ereignisse auf dem Ihnen ausgehändigten Protokoll-

bogen mit Uhrzeit und näheren Bezeichnungen (z.B. Art der Nahrung) no-

tiert werden. Verwenden Sie die Uhrzeit, die vom Gerät angegeben wird,

auch wenn diese nicht mit der reellen Uhrzeit übereinstimmt.

Bitte vermerken Sie die Einnahme von Medikamenten auf dem Protokoll.

Während der Messung stellt sich das Gerät von selbst in einen Sparmodus.

Das bedeutet, dass auf dem Gerät keine Anzeige zu sehen ist. Beim Drü-

cken der Glühlampen-Tasten sollte die Anzeige allerdings wieder erschei-

nen.

Sollte dies nicht der Fall sein oder sollten andere Probleme auftreten, wen-

den Sie sich bitte an eine Krankenschwester, die dann einen der zuständi-

gen Ärzte informieren kann. Pilic/Schmidt-Choudhury 05

1 2 3

80

Anlage 2: Einverständniserklärung zur Reflux-Untersuchung

Klinik Für Kinder- und Jugendmedizin

Im St. Josef-Hospital Bochum

___________________Universitätsklinik________________


Arbeitsgruppe Pädiatrische Gastroenterologie

OÄ PD Dr. med. Schmidt-Choudhury


S. Tymann

Reflux-Untersuchung mittels pH-Metrie und Impedanzmes-

sung

Aufklärungsgespräch durch Dr. am

Einverständniserklärung

Wir sind über die Art der Untersuchung, den Ablauf und die Risiken aufge-

klärt worden und habe das Informationsblatt für Eltern erhalten und gele-

sen. Wir hatten ausreichend Gelegenheit, Fragen zum geplanten Vorgehen

zu stellen, die zu unserer Zufriedenheit beantwortet wurden.

Bitte ankreuzen:

In die Reflux-Untersuchung (pH-Metrie und Impedanzmessung) bei un-

serem Kind willigen wir ein.

Wir sind damit einverstanden, dass gespeicherte Patientendaten anony-

misiert, das bedeutet ohne Namensnennung, für Studien gesammelt wer-

den, unter Einhaltung der Regeln des medizinischen Datenschutzes.

Das Einverständnis kann jederzeit widerrufen werden.

________________________________________________________

Datum Unterschrift Eltern Unterschrift Arzt

81

Anlage 3: Standardprotokoll für pH-MII

G-PIG Wenzl (V7, 25.8.2008) GERMAN PEDIATRIC IMPEDANCE GROUP (G-PIG) PH / IMPEDANZMESSUNG IM KINDESALTER: STANDARDPROTOKOLL Indikation - Kinder 0-18 Jahre (FG, NG, Säuglinge, Kinder, Jugendliche) - V.a. sauren GÖR - V.a. GÖR-assoziierte Symptome (sauer / schwach sauer / nicht-sauer)

gastrointestinal (G) pulmonal / laryngopharyngeal / HNO (P) neurologisch (N)

Vorbereitung - Anamnese

- Symptome / Grunderkrankung / Therapie / Besonderheiten - Alter / Körpermaße

- Aufklärung - schriftliche Einverständniserklärung Hardware (Mindestanforderung) - ambulante oder stationäre Messeinheit - Erfassung & Speicherung der pH-Impedanzdaten

- ggf. externe Erweiterungen / offene Schnittstelle - ggf. synchrone / synchronisierte Symptomaufzeichnung

- offline-Auswertung - Datenexport Katheter (Mindestanforderung) - 1 distaler pH / 6 Impedanzkanäle - externe oder interne Referenz - flexibel - mindestens 24h verwendbar - alters- / längen-entsprechende Modelle

- ggf. für spezielle Fragestellungen: LPR, Manometrie, Doppel-pH etc. - ggf. Mehrfachbenutzung (nach Zulassung) Software 1 (Mindestanforderung - jeweils aktuelle Aufzeichnungs-Version des Anbieters - alters- / längen-entsprechende Protokolle Messung (Mindestanforderung) - Vorbereitung

- Kalibrierung individuell am Patienten - Sondenplazierung & Lagekontrolle

- 24-Stunden-Messung - Ereignis-Protokoll

82

- schriftlich oder Protokoll-Knöpfe - nach ausführlicher Einweisung durch Eltern / Personal / Patienten - Mahlzeiten (von - bis) - Aktivität (von - bis)

- nach Aufklärung über zu vermeidende Aktivitäten - Symptome (Zeitpunkt bzw. von - bis) - Besonderheiten

Software 2 (Mindestanforderung) - Datenübertragung - ggf. Eingabe der Protokoll-Daten - jeweils aktuelle Auswertungs-Version des Anbieters - visuelle Analyse der gesamten Messung

- GÖR: manuelle Ereignismarkierung (Anzahl der GÖR) - pH / Steighöhe / Clearance

- ggf. automatische Analyse (pädiatrische Validierung läuft) - ggf. extrahierter Reflux-Index Auswertung - Symptomassoziation

Fenster 30sec (P&N) / 120sec (G) nach Beginn eines GÖR 1. Symptome MIT GÖR 2. Symptome OHNE GÖR 3. GÖR OHNE Symptome

Befund (Mindestanforderung) - Reflux-Index - Anzahl der GÖR

- sauer / Schwach sauer / nicht sauer - pathologisch / Symptomassoziation: ja / nein ? - ggf. SI (symptom index)

- Anzahl GÖR-korrelierter Symptome / Gesamtzahl Symptome - positiv, wenn > 50%

- ggf. SAP (symptom association probability) - Anzahl GÖR + Symptome in allen vier Kombinationen - positiv, wenn > 95%

- ggf. SSI (symptom sensitivity index) - Anzahl Symptom-korrelierter GÖR / Gesamtzahl GÖR - positiv, wenn > 10%

83

Anlage 4: Auszug aus der Produkt-Broschüre von Sandhill zur Sondenauswahl

(ProbeBrochure (US)-5-12: http://www.sandhillsci.com/pdf/US%20Probe%20Brochure%205%2012.pdf)

84

Anlage 5: Protokollbogen

pH-Metrie-Impedanz-Protokoll

Arbeitsgruppe Pädiatrische Gastroente-

rologie

OÄ PD Dr. med. A. Schmidt-Choudhury


S. Tymann

Klinik für Kinder- und Jugendmedizin

im St. Josef-Hospital

Klinikum der Ruhr-Universität Bochum


Uhr-

zeit

Position -aufrecht

Position -liegend

Nahrungsaufnahme

Beginn Ende

Patientenaufkleber

1 2 3

85

Protokoll Teil 2 Patientenname:

Uhr-

zeit

Position -aufrecht

Position -liegend

Nahrungsaufnahme

Beginn Ende

Bitte lassen Sie Ihr Kind, wenn möglich, folgende angekreuzte Ereignisse

einmalig während der Messung durchführen und vermerken sie auf dem Pro-

tokoll:

Trinken von 100ml Kakao

Trinken von 100ml Milch

Trinken von 100ml Apfelsaft

Trinken von 100ml Mineralwasser

Essen von einem Täfelchen Schokolade

1 2 3

86

Anlage 6: Einfluss der Anzahl der 2min-Zeitfenster ohne markierte Ereignisse

(= kein Ereignis) auf den Cohen´s Kappa Koeffizienten

Der Kappa Koeffizient wurde bei Patient A1 mit beliebigen Werten zwischen null und 600 für

die Anzahl der 2min-Zeitfenster ohne markierte Ereignisse (rot) errechnet. Ab einer Anzahl von

100 Zeitfenstern tritt am Kappa-Koeffizient qualitativ keine relevante Veränderung mehr ein.

Patienten

Anzahl der

markierten

Ereignisse

von Unter-

sucher 1

Anzahl der

markierten

Ereignisse

von Unter-

sucher 2

Vereinigung-

menge aller

markierten

Ereignisse

Schnitt-

menge der

Ereignisse

von Untersu-

cher 1 und 2

Anzahl der

2min-

Zeitfenster

ohne mar-

kierte Er-

eignisse

Cohen’s

Kappa

Koeffizient

A1 37 39 44 32 0 -0,1416

Untersucher 2

Anzahl

Prozent Ereignis

kein

Ereignis Total

Untersucher 1

Ereignis 32

72.73

5

11.36

37

84.09

kein

Ereignis

7

15.91 0

0.00

7

15.91

Total 39

88.64

5

11.36

44

100.00

87

Patienten

Anzahl der

markierten

Ereignisse

von Unter-

sucher 1

Anzahl der

markierten

Ereignisse

von Unter-

sucher 2

Vereinigung-

menge aller

markierten

Ereignisse

Schnitt-

menge der

Ereignisse

von Untersu-

cher 1 und 2

Anzahl der

2min-

Zeitfenster

ohne mar-

kierte Er-

eignisse

Cohen’s

Kappa

Koeffizient

A1 37 39 44 32 10 0,2276

Untersucher 2

Anzahl

Prozent Ereignis

kein

Ereignis Total

Untersucher 1

Ereignis 32

59,26

5

9,26

37

68,52

kein

Ereignis

7

12,96 10

18,52

17

31,48

Total 39

72,22

15

27,78

54

100.00

Patienten

Anzahl der

markierten

Ereignisse

von Unter-

sucher 1

Anzahl der

markierten

Ereignisse

von Unter-

sucher 2

Vereinigung-

menge aller

markierten

Ereignisse

Schnitt-

menge der

Ereignisse

von Untersu-

cher 1 und 2

Anzahl der

2min-

Zeitfenster

ohne mar-

kierte Er-

eignisse

Cohen’s

Kappa

Koeffizient

A1 37 39 44 32 100 0,7864

Untersucher 2

Anzahl

Prozent Ereignis

kein

Ereignis Total

Untersucher 1

Ereignis 32

22.22

5

3.47

37

25.69

kein

Ereignis

7

4.86 100

69.44

107

74.31

Total 39

27.08

105

72.92

144

100.00

88

Patienten

Anzahl der

markierten

Ereignisse

von Unter-

sucher 1

Anzahl der

markierten

Ereignisse

von Unter-

sucher 2

Vereinigung-

menge aller

markierten

Ereignisse

Schnitt-

menge der

Ereignisse

von Untersu-

cher 1 und 2

Anzahl der

2min-

Zeitfenster

ohne mar-

kierte Er-

eignisse

Cohen’s

Kappa

Koeffizient

A1 37 39 44 32 300 0,8220

Untersucher 2

Anzahl

Prozent Ereignis

kein

Ereignis Total

Untersucher 1

Ereignis 32

9.30

5

1,45

37

10.76

kein

Ereignis

7

2.03 300

87.21

307

89.24

Total 39

11.34

305

88.66

344

100.00

Patienten

Anzahl der

markierten

Ereignisse

von Unter-

sucher 1

Anzahl der

markierten

Ereignisse

von Unter-

sucher 2

Vereinigung-

menge aller

markierten

Ereignisse

Schnitt-

menge der

Ereignisse

von Untersu-

cher 1 und 2

Anzahl der

2min-

Zeitfenster

ohne mar-

kierte Er-

eignisse

Cohen’s

Kappa

Koeffizient

A1 37 39 44 32 600 0,8326

Untersucher 2

Anzahl

Prozent Ereignis

kein

Ereignis Total

Untersucher 1

Ereignis 32

4.97

5

0.78

37

5.75

kein

Ereignis

7

1.09 600

93.17

607

94.25

Total 39

6.06

605

93.94

644

100.00

89

Patienten

Anzahl der

markierten

Ereignisse

von Unter-

sucher 1

Anzahl der

markierten

Ereignisse

von Unter-

sucher 2

Vereinigung-

menge aller

markierten

Ereignisse

Schnitt-

menge der

Ereignisse

von Untersu-

cher 1 und 2

Anzahl der

2min-

Zeitfenster

ohne mar-

kierte Er-

eignisse

Cohen’s

Kappa

Koeffizient

A1 37 39 44 32 561.5 0,8317

Untersucher 2

Anzahl

Prozent Ereignis

kein

Ereignis Total

Untersucher 1

Ereignis 32

5.24

5

0.83

37

6.11

kein

Ereignis

7

1.16 561.5 92.73

568.5

93.89

Total 39

6.44

566.5

93.56

605.5

100.00

Danksagungen

Mein Dank gilt meiner Doktormutter Frau PD Dr. med. A. Schmidt-Choudhury und in

besonderem Maße Frau Dr. med. Denisa Pilic für die Überlassung des Themas der Dis-

sertation, die fachliche und persönliche Betreuung, die Hilfe bei der Analyse und der

Formulierung der Arbeit.

Für die Ermöglichung der Arbeit durch mehrfache Analysen der Untersuchungen danke

ich Frau Dr. med. S. Weitmann und Herrn Dr. med. T. G. Wenzl aus Aachen, Herrn

Prof. Dr. med. H. Skopnik und Herrn Dr. med. F. Nöh aus Worms, Herrn Dr. med. T.

Fröhlich und Herrn H. Köhler aus Erlangen und Frau Dr. med. D. Pilic aus Bochum.

Ich danke Herrn Dipl.-Math. T. Reineke aus Aachen und Frau R. Klaassen-Mielke aus

Bochum für die Beratung bei der statistischen Auswertung.

Olav Roeske danke ich für die Unterstützung bei der Erstellung der Grafiken und die

anhaltende Motivation bis zur Fertigstellung der Arbeit.

Von Herzen danke ich meiner Familie, Christina Höfs-Bösel, Harald Höfs und Heinz

Bösel, die mir das Studium ermöglicht, mich viel gelehrt und immer wieder ermutigt

haben meinen Weg zu gehen. Mein Dank gilt ebenso Ysabel Zikpi, geb. Höpfner ohne

deren Freundschaft mein Leben ärmer wäre.

Lebenslauf

Persönliche Daten

Name Carolin Höfs

Geburtsdatum / -ort 26. Januar 1985 in Berlin

Familienstand ledig

Schulausbildung

1991 - 1995 Gemeinschaftsgrundschule Börgersbruch, Sprockhövel

1995 - 2004 Gymnasium Holthausen, Hattingen

Erlangung der Allgemeinen Hochschulreife durch Abitur

Hochschulausbildung

2004 - 2010 Studium der Humanmedizin an der Ruhr-Universität Bochum,

Regelstudiengang

08. 2006 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung

2009 - 2010 Praktisches Jahr:

Chirurgische Klinik des Marien-Hospitals Witten, Lehrkran-

kenhaus der Ruhr-Universität Bochum

Klinik für Kinder- und Jugendmedizin des Marien-Hospitals

Witten, Lehrkrankenhaus der Ruhr-Universität Bochum

Medizinische und Kardiologische Klinik des Marien-

Hospitals Witten, Lehrkrankenhaus der Ruhr-Universität Bo-

chum

11. 2010 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung und Approbation

Beruf

Seit 2011 Assistenzärztin für Kinder- und Jugendmedizin im Helios Klini-

kum Wuppertal

Publikation

Die der Dissertation zugrunde liegenden Daten wurden im September 2011 publiziert.

Zu finden ist der Artikel mit folgenden Angaben:

Zeitschrift: Journal of pediatric gastroenterology and nutrition

Jahrgang: Volume 53

Heft: Number 3

Seiten: Page 255–259

Titel: Inter- and Intraobserver Agreement in 24-hour Combined Multiple In-

traluminal Impedance and pH Measurement in Children

Autoren: Pilic, D.; Höfs, C.; Weitmann, S.; Nöh, F.; Fröhlich, T.; Skopnik, H. et al.

Online verfügbar unter doi:10.1097/MPG.0b013e318216940e.

dekan: prof. dr. med. klaus Überla korreferent: pd dr. med

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