Delamanid for Multidrug-Resistant Pulmonary Tuberculosis Maria Tarcela Gler, M.D., et al;June 7,

Disusun Oleh:Jayyidah Afifah2010730055

Pembimbing: Prof. Dr. H. Iskandar Z, SpPD-KTIDelamanid for Multidrug-Resistant Pulmonary Tuberculosis Maria Tarcela Gler, M.D., et al;June 7,JOURNAL rEADING

Latar belakang Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi keamanan, kemanjuran, dan farmakokinetik dua dosis dari delamanid (100 mg dua kali sehari atau 200 mg dua kali sehari) ditambah dengan rejimen obat dasar selama 2 bulan dan dibandingkan dengan penggunaan placebo selama 2 bulan.

Tujuan PenelitianMetode Secara multicenter, double-blind, stratified (pengelompokan), randomized (acak), dan placebo-kontrol yang dilakukan dalam 17 pusat di 9 negara, yaitu Philippines, Peru, Latvia, Estonia, China, Japan, Korea, Egypt, dan the United States.

Selama 8 minggu periode pengobatan ditambah 4-minggu dalam periode pemantauan pasien untuk mengkonfirmasi status kultur dahak, sementara pasien terus menerima rejimen obat dasar.Desain PenelitianPasien dikelompokan menjadi 2, yaitu berdasarkan gambaran radiologinya. Terdapat cavitas paru dan tanpa cavitas paru dengan perbandingan 1:1:1. Dan masing-masing diberikan terapi delamanid 100 mg, 200 mg, dan placebo, serta masih mengkonsumsi obat dasar nya masing-masing

Penilaian Mikrobiologi Sputum pagi diambil selama 8 mgg penelitian dan 4 mgg tambahan setelah penelitian, yaitu pada hari ke 1, 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43 50, 57, 63, 70, 77, dan 84.Jika pasien tidak bisa mengeluarkan sputum, diberikan inhalasi aerosol untuk ekspektorasiDinyatakan tidak berseputum apabila induksi gagal.Sampel dikultur di medium cairan empedu dan medium Lowenstein Jensen dengan bahan dasar telur)Penilaian kultur berdasarkan pertumbuhan dan karakteristik morfologi dari koloni dengan bantuan identifikasi metode komersial berupa sistem hibridisasi DNA, metode ampilifikasi DNA, GenoType MTBDRplus dan metode standar lainnyaProsedur PenelitianPenilaian farmakokinetik

Sampel darah serial diambil selama 24 jam pada hari ke-1, 14, 28, dan 56.Konsentrasi delamanid plasma ditentukan denganpenggunaan cairan yang divalidasi menggunakan metode kromatografi-massa spektrometri di Laboratorium Tandem, Kota Salt Lake. Penilaian KeamananTes keamanan meliputi pemeriksaan fisik bulanan, pemeriksaan tanda vital mingguan (EKG, Lab.profil hematologi, penghitungan koagulasi, urinalisis, dan pengukuran dari aminotransferase hati, fungsi tiroid dan tingkat hormon adrenal), dan Audiometri Penghitungan Durasi interval QT setiap pemeriksaan EKGPenggunaan obat secara bersamaan tercatat setiap hari,Kejadian buruk segera dilaporkan dan didokumentasikan berupa peristiwa dan klinis yang signifikan dievaluasi sesuai hasil laboratorium yang abnormal Evaluasi keamanan ditunjukan dari seluruh pasien yg telah diacak dan menerima minimal 1 dosis obat pada penelitian ini (populasi intention-to-treat).

Evaluasi efikasi ditunjukan dari seluruh pasien yg positif MDR pada kultur sputum nya dan mereka yg tidak termasuk ke dalam kriteria eksklusi (populasi modified intention-to-treat)Analisa Statistik Poin akhir dari efikasi primer pada penelitian ini merupakan proporsi pasien pada populasi modified intention-to-treat yang mengalami konversi pada sputum kultur dgn menggunakan medium MGIT selama 2 bulan penelitian.

Masing-masing kelompok pemberian delamanid dibandingkan dengan kelompok plasebo dgn menggunakan test Cochran-Mantel-Haenszel, dikelompokan berdasarkan faktor pengacakan

Perekrutan dimulai pada bulan Mei 2008 dan berakhir pada Juni 2010. Sebanyak 611 pasien dengan dugaan-MDR TBdinilai untuk kelayakan; 481 memenuhi persyaratan dan dikelompokkan menjadi dua kelompok menurut ada atau tidaknya cavitas paru pada pemeriksaan radiologiHasil PenelitianDari 481 pasien populasi intention-to-treat 402 pasien (83,6%) memenuhi kriteria u/ dijadikan populasi modified intention-to-treat :141 pasien dgn delamanid 100 mg 2x1136 pasien dgn delamanid 200 mg 2x1125 pasien dgn placebo217 pasien dari ASIA, 275 adalah pria, dgn median usia 35 tahun.Tidak ada perbedaan yg signifikan dari karakteristik demografik antara populasi intention to treat dan modified intention-to-treat maupun pada 3 kelompok penelitian dalam pemberian obat tsb.Demografi Peserta Penelitian

Keamanan

Dari 481 pasien yg dirandomisasi, 402 pasien positif MDR (populasi modified intion-to-treat) menggunakan medium MGIT dan juga telah dimasukan pada kelompok analisis efikasi, mengalami konversi sputum kultur setelah pemberian obat selama 2 bulan:

Pada pasien dgn 100mg delamanid 2x1 (45,4%) dibandingkan dgn placebo (29,6%) meningkat (53%, CI 95%, P= 0,008)Pada pasien dgn 200 mg delamanid 2x1 (41,9%) dibandingkan dgn placebo (P=0,04)Konversi Kultur Sputum

MGIT terdapat perbedaan yang signifikan antara pemberian placebo dengan kedua kelompok dosis delamanid (P=0,001)

Medium solid P=0,0004 dan P=