demencias con cuerpos de lewy

DEMENCIA CON CUERPOS DE LEWY (DLB)

La demencia en las sombras

Laura Herrera García

Máster neuropsicología 13-15

28-Marzo-2014

Índice: La DLB a través de 5 maravillosos capítulos

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Contexto

Epidemiología

Neuropatología

Genética

Diagnóstico

Clínica

Diferencial

Evaluación neuropsicológica

Intervención

neuropsicológica

Tratamiento farmacológico

El rol de la neuroimagen

Estructural

Funcional



Capítulo 1

“Introducción a la DLB o cómo morir precozmente

de aburrimiento”

Introducción

Clasificación

Contextualización

• Los cuerpos de Lewy fueron descritos por primera vez en 1912 (troncoencéfalo) por Friedrich H. Lewy, mientras investigaba la enfermedad de Parkinson (paralysis agitans).

• Fue H. Okazaki (1961) quien los asoció a la demencia.

• Clínicamente parecía una combinación de enfermedad de Parkinson (EP) y enfermedad de Alzheimer (EA), pero no era ninguna de ellas.

Friedrich H. Lewy (1885 – 1950)

Contextualización

• 1995 tras un acuerdo internacional

entre investigadores se decide utilizar el término “Demencia por Cuerpos de Lewy” para describir la patología específica (en ocasiones DLB pura) y, a la vez, distinguir toda una gama de trastornos similares y relacionados.

• Ian McKeith Impulsor del

Consenso Internacional para el Diagnóstico de la DLB.

• La inmensa mayoría de profesionales clínicos se ajustan a la terminología y mantienen un acuerdo respecto a los criterios diagnósticos.

Ian McKeith

Descripción y datos epidemiológicos

Lo habitual es un deterioro progresivo, inevitable empeoramiento con el transcurso de los años.

La edad de inicio ronda los 65 – 80 años.

A pesar de no ser una de las demencias más conocidas entre la población es la segunda

causa de demencia primaria (10-15%). Y la tercera en la clasificación general.

La etiología de la DLB es desconocida. Tiene un inicio subagudo. El curso evolutivo es fluctuante. Estudios longitudinales registran un curso más rápido y peor pronóstico que EA. Afecta a estructuras cortico-subcorticales.

Descripción y datos epidemiológicos

• No hay datos epidemiológicos exactos. Se calcula que representa entre un 10% y un 36% de las demencias, únicamente sobrepasada por la EA.

• Llega a suponer el 21% de los casos diagnosticados como EA.

• La prevalencia a los 65 se encuentra entre el 0,7% y el 1%, llegando hasta el 5% a los 85.

• La incidencia afecta a ambos géneros (gracias a estudios longitudinales se ha

demostrado que hay mayor frecuencia de hombres afectados).

• La media de supervivencia es ligeramente

inferior a la EA de 5 a 7 años.

• El rango general va de 2 a 20 años

en función de factores como la salud, la

edad y la gravedad de la sintomatología.

• Alto % de falsos negativos infradiagnosticada.

Neuropatología

¿Qué son los cuerpos de Lewy?

Inclusiones intraneuronales anormales de forma circular y lisa, que tienen como componente principal la α-sinucleína y ocasionan muerte neuronal. Después de su agregación se les añaden otras proteínas adicionales (se han descrito hasta 10 tipos). Los cuerpos de Lewy se extienden por el SNC a medida que avanza la enfermedad.

Función de la α-sinucleína en el SNC regular

las sinapsis junto con la proteína T, que ayuda a mantener el citoesqueleto de la neurona.

Los cuerpos se disponen de forma difusa por el neocórtex y las estructuras subcorticales, afectando a la neurotransmisión de la DA (síntomas motores) y de la ACh (síntomas perceptivos, cognitivos y conductuales).

Neuropatología

Estas estructuras proteicas anormales

también se observan en otras patologías (alfasinucleinopatías EP, AMS,

ELA). Aunque también en Alzheimer, o incluso en el Síndrome de Down.

Otros componentes de los CL

ubiquitina y neurofilamento.

En DLB también se encuentran placas amiloideas/ovillos neurofibrilares de forma escasa (menor % que en EA).

Zonas más susceptibles a su formación: amígdala, giro cingulado, giro parahipocámpico, córtex insular, núcleo del vago, córtex temporal y frontal.

Neuropatología

El proceso de formación es extremadamente complejo

pero se han detallado algunos pasos clave:

oligomerización, agregación y nitración.

Aún se desconoce el orden cronológico específico.

Cuerpos protectores: pacientes con LB

asintomáticos analizados post-mortem tenían

inclusiones intraneuronales (¿factor protector?).

MECANISMO DE FORMACIÓN DE LOS CUERPOS DE LEWY

La nitración de α-sinucleína debida a la formación de radicales libres de oxígeno es un elemento clave en la formación de cuerpos de Lewy.

Neuropatología

La determinación de las vías moleculares que llevan a la oligomerización de la alfa-sinucleína y su agregación es la base para el éxito del diseño y desarrollo de tratamientos para

enfermedades como la EP o la DLB.

Neuropatología

Durante mucho tiempo se asumió que la alfa-sinucleína se producía en las células sanas como un monómero (Fig. 1). Sin

embargo, el equipo de Selkoe ha demostrado que la estructura es

mucho más ordenada y sofisticada, tetramérica (Fig. 2). Sugiere nuevo

enfoque terapéutico.

(Nature, 2011)

• Incluye un total de 13 estudios (2.728 pacientes).

• La media de la concentración de alfa- sinucleína en el LCR fue significativamente menor en los pacientes con DLB en comparación a los de EA.

• No se encontraron diferencias significativas entre los pacientes con DLB y Parkinson u otras e. neurodegenerativas.

CONCLUSIÓN:

El estudio de alfa-sinucleína en el LCR puede ser de utilidad en el diferencial entre EA y DCL.

METAANÁLISIS

Influencia genética

Mutaciones encontradas en

DLB familiar:

• Mutación E46K en SNCA

• Mutación I93M gen UCH - L1

• Dos mutaciones beta - sinucleína (V70M y P123H).

Los casos familiares de PD son causados por mutaciones en aprox. 7 genes. Los casos esporádicos

de DLB no muestran perfil genético definido.

La mayor parte de la DLB es esporádica, pero existen casos familiares en DLB y EP que se encuentran

determinados genéticamente por anormalidades genéticas.


GEN ALFA-SINUCLEÍNA

Este gen puede presentar una mutación, o bien, presentar secuencias de repetición (duplicación o triplicación). Esta presentación del gen se observa en DLB y EP.

Casos familiares con una duplicación EP (sugiere efecto dosis-dependiente, es

decir, que se requiere una mayor sobreproducción de α-sinucleína para desarrollar una histopatología cortical que produzca demencia).


GEN GBA1 (edad) Sus mutaciones han sido altamente estudiadas en el Parkinson. Meta-análisis: se analizó la frecuencia de mutaciones del gen GBA1 (glucocerebrosidasa) y su asociación con DLB y EP, aportando una fuerte evidencia de que ambos trastornos comparten una base común. Relación significativa: la edad media de diagnóstico de los portadores de mutaciones del gen GBA1 era anterior a la de los no portadores (63,5 vs 68,9). Conclusión: mutaciones del GBA1 son un factor de riesgo para DLB (superior que en EP).

Biomarcador genético

Agosto 2013

Factores de riesgo y protección

A pesar de estos datos no se puede confirmar cuál es la herencia genética de esta enfermedad, por lo que el factor de riesgo predominante sigue siendo la edad avanzada. También lo es el genotipo ApoE4.

Como factor protector no específico destaca un estilo de vida saludable (ejercicio físico, estimulación cognitiva, nutrición correcta…) para ayudar a retardar la aparición de cualquier demencia.


Capítulo 2

“La importancia del diagnóstico o cómo no ser

la secretaria de un neurólogo”

Diagnóstico

La clínica de la DLB

• Muestra variaciones substanciales entre personas.

• Presenta un gran solapamiento en fases iniciales.

• Comparte características clínicas y biológicas con otras enfermedades diagnóstico diferencial complejo.

• Hasta la aparición de los criterios diagnósticos del Consortium on Dementia with Lewy Bodies (1995 – act. 2005) casos de DLB eran erróneamente clasificados

como EA o EP.

Diagnóstico

Hoy en día aún se discute si la DLB es una entidad diferente a la EP, o bien, forman parte de un mismo espectro patológico (las dos caras de una misma moneda). Algunos autores teorizan que se trata de una misma demencia con evoluciones diferenciadas.

Si se confunde con otras

enfermedades neurodegenerativas,

el tratamiento no sólo no

produce mejoría, sino

que agrava la sintomatología

(hipersensibilidad a los neurolépticos).

Un buen diagnóstico diferencial es imprescindible

Diagnóstico

El Consortium on Dementia with Lewy Body distingue entre…

Diagnóstico: Consortium on Dementia with Lewy Body

SÍNTOMA CENTRAL

SÍNTOMAS CARDINALES

SÍNTOMAS SUGERENTES

FACTORES QUE APOYAN EL DIAGNÓSTICO

FACTORES QUE LO HACEN MENOS PROBABLE

Diagnóstico: síntoma central

Demencia definida por el DC progresivo de suficiente intensidad para interferir con la

actividad laboral o social, que cursa con trastornos de memoria, atención, lenguaje, orientación,

funciones visoespaciales y ejecutivas.

¿Qué destaca?

Déficits de atención,

en la función ejecutiva

y la capacidad visoespacial.

Diagnóstico: síntomas cardinales

SÍNTOMAS CARDINALES:

•Fluctuación del nivel de conciencia

•Parkinsonismo

•Alucinaciones visuales

Síntomas cardinales: fluctuación del nivel de conciencia

• Fluctuación habitual, posibilidad de cursar un Sd. Confusional Agudo.

• Más afectación sobre: alerta/atención.

• “Spells” o “Sundowning”.

• Las funciones cognitivas pueden variar en horas, días o semanas.

• Esto conduce a diferentes resultados durante las exploraciones neuropsicológicas (administradas en momentos temporales distintos).

• Los estudios señalan que la causa de estas fluctuaciones proviene de los mecanismos colinérgicos, a través de las proyecciones talámicas.

• La rivastigmina (IACE) tiene un claro efecto sobre la variación del tiempo de respuesta en pacientes con DCL (las fluctuaciones eran notablemente inferiores en pacientes que tomaban placebo).

Síntomas cardinales: parkinsonismo

• Prácticamente indistinguible.

• Muy variable según el paciente.

• Suele ser leve o moderado.

• Incluye: Rigidez muscular, bradicinesia, temblor de reposo (mucho menos frecuente), facies amímica (baja frecuencia de parpadeo), pérdida de los reflejos posturales, marcha festinante (postura encorvada, arrastrando los pies, baja movilidad de las extremidades superiores).

• Aparecen típicamente antes que el DC, que suele iniciarse con depresión o problemas leves de memoria.

• Todo esto supone caídas

frecuentes.

El parkinsonismo de la DLB no puede ser secundario a fármacos, pero lo puede agravar considerablemente.

Se produce al perder >60% de las neuronas dopaminérgicas o cuando los niveles de DA de los ganglios basales cae por debajo del 80%.


Marcha festinante


Rueda dentada

Síntomas cardinales: alucinaciones visuales

Alucinaciones habituales:

• Ver personas muertas.

• Síndrome de Capgras (los familiares son impostores).

• Paramnesia reduplicativa (personas o lugares duplicados).

• Gente haciendo una acción, animales, objetos en movimiento, paredes que caen, niños, agua, humo o fuego sobre superficies, etc.

Recurrentes, dinámicas, vívidas, complejas y detalladas. Gran contenido generalmente paranoide, especialmente de tipo persecutorio y celotípico. Casos aislados: olfativas, táctiles o auditivas.


• Pueden desaparecer cuando se centra el

foco atencional en ellas.

• Suelen suceder por la tarde/noche y/o

en lugares poco iluminados.

• Son más habituales en ambientes familiares que en los nuevos o moderadamente estimulantes.

• Las “alucinaciones” se dan desde fases

incipientes (en forma de ilusiones)

posibilitando en algunos casos su

admisión y descripción.

• Presentes en el 80% de los casos de DLB y 25% de los casos de EP (Aarsland et al. 1999, Fénelon et al. 2000).

Las AV en DLB se relacionan con LB en el lóbulo temporal

A. J. Harding, G. A. Broe, G. M. Halliday (2002). Visual hallucinations in Lewy body disease relate to Lewy bodies in the temporal lobe. Brain; 125:391– 403.

• Estudio: 63 casos durante 6 años. Cada año, mediante baterías de evaluación estandarizadas fueron revisados para determinar la presencia y aparición de las manifestaciones clínicas de la DLB. Clasificados mediante criterios diagnósticos clínico-patológicos actuales en: DLB (n = 29), PDD (n = 18) o al Parkinson sin demencia (n = 16).

• Conclusiones: Asociación inequívoca entre la distribución de cuerpos de Lewy en el lóbulo temporal ventral y alucinaciones visuales detalladas.

– Casos con AVD tenían altas densidades de LB en amígdala y parahipocampo.

– Casos de DLB tenían mayor densidad en corteza temporal inferior que casos de EP.

Mediante análisis de la varianza el estudio dice que las alteraciones de la cognición y/o alucinaciones visuales no eran buenos predictores de DLB, pero que la ausencia de estas características al inicio del curso de la enfermedad fue altamente predictivo de la PDD.


Zonas relacionadas:

– Lóbulo temporal ventral (especializado

en funciones complejas relacionadas

con las personas, objetos y paisajes).

– Giro fusiforme (relacionada con la

percepción de caras).

– Hipocampo y región opercular frontal

(recuperación de memoria autobiográfica

con componente afectivo y capacidad para

percibir estado emocional ajeno).

• Hipótesis en investigación: alucinaciones de DLB se asemejan a las de pacientes con daño frontal. Se postula que el daño en estas zonas interrumpe el nexo entre lo cognitivo (cara, lugar…) y el valor emocional que se había atribuido (Nahagama et al., 2010). Ahora no “siente” lo mismo que antes por esa cara ni ese lugar se generan delirios/alucinaciones.

Síntomas sugerentes

Son aquellos que, aún sin producirse la triada típica de la DLB, indican la posibilidad de su desarrollo

• Trastorno del sueño REM. Ej. sueños muy vívidos, actividad motora durante el sueño, pesadillas, insomnio, hipersomnia o somnolencia diurna

habitualmente consulta un familiar.

La alteración del sueño REM puede aparecer diversos años antes de que se manifieste la enfermedad.

• Hipersensibilidad a los neurolépticos y a otros fármacos (benzodiacepinas).

Engloba: empeoramiento del parkinsonismo y el DC, rigidez, fiebre, delirios, confusión, somnolencia, catatonia, aumento de la CPK, diaforesis, etc. La presentan el 50%.

• Recaptación disminuida del transportador de la DA en los ganglios basales (PET/SPECT).

Datos que…

…APOYAN EL DIAGNÓSTICO

• Caídas repetidas o síncopes.

• Pérdida de consciencia transitoria.

• Disfunción ortostática severa (hipotensión, fluctuaciones de temperatura, incontinencia urinaria…).

• Alucinaciones de otras modalidades o ilusiones/delirios sistematizados.

• Disfunciones sexuales.

• Enojo, tristeza o depresión.

• Dificultades para tragar.

• Alteraciones en el tono de voz.

• Relativa preservación de las estructuras del lóbulo temporal medial observada mediante neuroimagen estructural.

• Hipoperfusión/hipometabolismo de las vías dopaminérgicas generalizada en SPECT/PET.

• Pronunciada actividad de ondas lentas en EEG, con ondas transitorias del lóbulo temporal.

…LO HACEN MENOS PROBABLE

• Parkinsonismo que aparece por primera vez en un estadio grave de demencia.

• Enfermedad vascular cerebral, evidente a través de signos neurológicos focales o lesiones vasculares en pruebas de neuroimagen.

• Evidencia en la exploración física o en las pruebas complementarias de otra enfermedad neurológica o sistémica que pueda causar el cuadro.

Diagnóstico diferencial

Enfermedad de Alzheimer

Enfermedad de Parkinson

Enfermedad de Pick

Corea de Huntington

Delirium

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob

Demencia multinfarto

Atrofia multisistema

PSP

Anoxia

Síndrome de Charles Bonet

Hidrocefalia de presión normal

Demencia pugilística

Enfermedad de Hallervorden-Spatz

Calcificaciones de los ganglios basales

Enfermedad de Whipple

Degeneración cortico-basal gangliónica

Enfermedad de Wilson

Otras: neurosífilis, tumores, hematomas, SIDA, crisis convulsivas, intoxicaciones

Diagnóstico diferencial: DLB vs EA / EP


Capítulo 3

“La neuropsicología y la DLB o cómo trabajar hoy con lo que mañana habrá

cambiado”

Evaluación neuropsicológica

ESTUDIO Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry

• OBJETIVO: determinar si DLB y EA se pueden diferenciar en función del rendimiento cualitativo en la evaluación neuropsicológica.

• METODOLOGÍA: 41 pacientes con DLB se comparan con 26 de EA (edad, duración enfermedad, naturaleza y gravedad de los déficits cognitivos y distribución del flujo sanguíneo con SPECT).

• RESULTADOS: alteraciones atención, distracción visual, alteraciones en la flexibilidad cognitiva, incoherencia, respuestas confabulatorias, perseverancia e intrusiones fueron significativamente más frecuentes en la DLB.

• Intrusiones (con claves visuales derivadas del entorno visual) son particularmente comunes en la DLB (78% del grupo). Esta característica no se ha observado en la EA.

• CONCLUSIÓN: es posible diferenciar la DLB y EA en base al rendimiento neuropsicológico. Muchas características se pueden ver en la entrevista clínica pero es preferible tener un buen arsenal de datos (clínicos y de rendimiento cognitivo) para un mejor reconocimiento de la DCL.

Evaluación neuropsicológica: posible protocolo

– MEC/MMSE

– Escala Blessed

– GDS-FAST

– Pfeiffer

– NPI (Neuropsychiatric Inventory)

– Test de Pareoidolias

– Función visoespacial i visoconstructiva: Figura compleja de Rey, Test de Orientación de Líneas de Benton (TOLB), Test del Reloj (leídos y a la copia) y Cubos.

– Funciones Ejecutivas: animales, fluencia FAS, Torre de Londres y acciones

– Dígitos

– Letras y números

– Stroop (si es posible)

– Una lista de palabras (RAVLT, TAVEC…)

Antes de iniciar la evaluación neuropsicológica es imprescindible hacer una buena entrevista para recabar toda la información posible. Una opción entrevista CAMDEX

Intervención neuropsicológica

Frecuente reevaluación médica

Psicoeducación y apoyo familiar

Adecuado tratamiento

farmacológico

Reestructuración del hogar

si es precisa

Adaptación de la dieta

Revisión ocular

Correcta higiene del sueño

Estimulación cognitiva y funcional


Capítulo 4

“Tratamiento farmacológico de la DLB o cómo

equilibrar la balanza”


Dominar la intervención farmacológica es

complicado debido a la sensibilidad de estos pacientes a muchos de los medicamentos

necesarios. Se recomienda empezar por dosis bajas.


No existen fármacos específicos para la DLB, se ha adaptado su administración en base a otras demencias:

• Inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE) útiles para el DC, las

fluctuaciones y los síntomas conductuales/neuropsiquiátricos (trastornos del sueño, psicosis, ansiedad…) (Rivastigmina, Donepezilo, Tacrina…). Contraindicación: efectos gastrointestinales y posible VHA (vejiga). Años posteriores: enfoque neuroprotector (memantina y amantadina).

• Fármacos dopaminérgicos (Levodopa) para el tratamiento del parkinsonismo. Contraindicación: su administración puede exacerbar las características psicóticas alucinaciones.

• Neurolépticos ATÍPICOS para los síntomas psicóticos (Risperidona, Clozapina o Quetiapina). Contraindicación: sensibilidad a los neurolépticos.

• Fármacos administrados ocasionalmente: antidepresivos (ISRS), antiepilépticos.

Tratamiento farmacológico: memantina en la DLB

Metanálisis (memantina vs placebo en DLB):

• Variables: la función motora, las AVD y los efectos secundarios. Se administró: NPI y MMSE.

• No se encontraron efectos significativos de la memantina para ninguna de las variables (MMSE, NPI, función motora, AVD, o efectos secundarios graves).

• Conclusiones: la memantina no tiene un beneficio claro para el tratamiento de la DLB (en la cognición y la función motora).

• Sin embargo, la memantina es superior al placebo para la mayoría de trastornos asociados. Además, la memantina se tolera bien.


Capítulo 5

“El papel de la neuroimagen en la DLB o cómo freír al paciente”

El rol de la neuroimagen

La neuroimagen se extiende hoy en día más allá de su papel tradicional de excluir lesiones neurológicas. Los hallazgos radiológicos pueden:

• Apoyar el diagnóstico de los trastornos neurodegenerativos específicos y en ocasiones son necesarios para confirmar el diagnóstico.

• Nuevo reto de la neuroimagen: contribuir en el diagnóstico precoz de enfermedades neurodegenerativas (incluyendo la distinción con el DC), lo que permite la aplicación de un tratamiento precoz.

• Evaluar la progresión de dichas enfermedades.

• Evaluación por RM estandarizada, antes de nada descartar enfermedades

tratables como hematomas subdurales, tumores e hidrocefalia.

Neuroimagen estructural

• Desde la neuroimagen DLB responsable de

aproximadamente el 25% de las demencias y pertenece a los síndromes de Parkinson atípico junto (PSP y AMS).

• La neuroimagen estructural tiene un papel más limitado en DLB que en otras demencias.

• Por lo general RM es normal o con atrofia

+ expansión de los ventrículos (3 veces mayor que en un envejecimiento normal) + reducción del putamen.

• Estructuras: lóbulo temporal medial, hipocampo y corteza entorrinal están más preservados que en EA (relación con mejor funcionamiento de memoria episódica).

• Este hallazgo no tiene que despreciarse permite el diferencial con otras demencias.

Neuroimagen general

• Enfermedad de Alzheimer (EA): atrofia del lóbulo temporal medial y atrofia parietal.

• Demencia Fronto-Temporal (DFT): atrofia del lóbulo frontal y atrofia del polo temporal.

• Demencia Vascular (DV): atrofia global, lesiones de la materia blanca difusa, infartos lacunares e “infartos estratégicos” (infartos en las regiones que están implicados en la función cognitiva).

Imagen coronal del hipocampo, estructura afectada en la mayoría de las demencias.

Neuroimagen general

En DLB, a diferencia de otras formas de demencia

no se observan signos de atrofia patognomónicos.

DLB y EP comparten un patrón de cambios en RM: pérdida de volumen global del SNC, patrón

de atrofia predominantemente subcortical y conservación estructural del lóbulo temporal

medial en comparación con EA.

Neuroimagen: MTA, Visual Rating Scale

• La atrofia del lóbulo temporal se observa en multitud de demencias, aunque no es única en ninguna de ellas.

• La MTA (Visual Rating Scale) es una escala que otorga una puntuación (0 – 4) en función de la atrofia observada en el lóbulo temporal medial.


• 0: sin atrofia.

• 1: sólo la ampliación de la fisura coroidea.

• 2: también la ampliación del cuerno temporal del ventrículo lateral.

• 3: moderada pérdida de volumen del hipocampo (disminución de la altura).

• 4: severa pérdida de volumen del hipocampo.

<75 años: puntuar 2 o más = anormal

>75 años: puntuar 3 o más = anormal

Neuroimagen funcional

• Detecta hipometabolismo/PET – hipoperfusión/SPECT fronto-

parieto-occipital y en estructuras subcorticales (ganglios de la base, tálamo y zonas del troncoencéfalo).

La hipoactividad occipital es más pronunciada en DLB que otras demencias.

Zonas hipometabólicas

Neuroimagen funcional: SPECT

• En DLB técnicas de medicina nuclear se utilizan con el fin de

demostrar un funcionamiento anormal del sistema dopaminérgico (SPECT con DaTSCAN® es altamente sensible y específico).

• No se observan cambios en áreas visuales primarias sino en vías secundarias y conexiones parietales (vía dorsal –vía del qué-) y con el lóbulo temporal (vía ventral –vía del dónde-). El hipometabolismo en esta región distingue con especificidad superior al 80% entre DLB y EP.

RMf, comparación de la transmisión de DA

Tractografía: DT-MRI

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demencias con cuerpos de lewy

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