DERMATITIS ATÓPICA, ALERGENOS E

INMUNOTERAPIA

Contenido

• Patofisiología de DA

• Alergenos relacionados con DA

• Inmunoterapia para DA

Désirée Larenas-Linnemann, MD, FAAAAI, Dist.Intl.FACAAI

Hospital Médica Sur, México DF

Presidente Comité de Inmunoterapia American Academy of Allergy, (AAAAI)

Presidente Comité de Inmunoterapia CMICA, México

Vice-presidente de Interest Section IRSOC, AAAAI

Member Immunotherapy committee World Allergy Organization

Chair IT task force on Contraindications, AAAAI

Desarrollo de dermatitis atópica

Alteración

inmunológica:

Alergia

Inflamación

recurrente

Alteración de la

función barrera de la

piel (Fillagrin, etc)

Alteración en

órgano blanco

Tx sistémico

Tx tópico

Mecanismos: dermatitis atópica

• Proceso inflamatorio alérgico:

80% de pacientes con DA: aumento IgE suero

En piel no afectada: Aumento de receptores IgE

• Fase inicial: IgE mediado, células cebadas, Th2

• Etapa crónica: eosinófilos, linfocitos Th1, macrófagos

• Superantígenos: staf. Aureus >> activa más linfo T

• Piel reseca: alteración en filagrina = unión entre

células de la epidermis

DC

FceRI

Cél.ceb.

IgE

Alergeno

CPA

Alergeno

Degranulación

Histamina: Fase inicial

Otros mediadores: Fase inicial y tardía

Daño epitelial

Atraen eosinófilos

REACCIÓN ALÉRGICA

CPA = Célula presentadora de antígeno, Cel.Ceb = Célula Cebada

Linfo B

+

IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF

+

SENSIBILIZACIÓN

INFg IL-12 bajos

Linfo Th2

Célula dendrítica

Linfo Th2 Cél.ceb.

Eosinófilos

Dermatitis, fase crónica

Quimiotaxis eosinófilos

>> degranulan >> proteasas

Producción linfo Th1 = inflam.

Quimiotaxis macrófagos

>> infiltrado inflamatorio crónico

Immunologic pathway involved in the progression of AD. Updated from Leung DY.

Atopic dermatitis: new insights and opportunities for therapeutic intervention. J Allergy Clin Immunol 2000;105:860–76.

LC, Langerhans cell; MC, mast cell; TSLP, human thymic stromal lymphopoietin; Ag, antigen; SAg, superantigen;

AICD, activation-induced cell death; CLA, cutaneous lymphocyte antigen; MO, monocyte.

Piel no

lesionada

Dermatitis, fase aguda

Activación células dendríticas

Producción linfo Th2 = alergia

(+) linfo B: IgE

Sensibilización y degranulación

células cebadas

Piel NO lesionada ya ALTERADA:

Contenido reducido de ceramides

>> más pérdida transepidermal de agua

Sobre expresión de encimas quimotrípticas

>> afecta barrera epidermal

Leve infiltrado perivascular linfo T >>

>> Hiperreactividad de piel

Otras alteraciones en dermatitis atópica

• Mutaciones de filagrina aumentan el riesgo de asma1

pero sólo en pacientes con DA

• Causa: Sensibilización por la piel con aeroalergenos

• El proceso alérgico altera la producción de filagrina:

• Citocinas tipo Th2 (IL4, 13 y 25)2 reducen el nivel de filagrina en

los keratinocitos y su producción de ciertas proteínas hidrotrópicas.

• Alteración de las defensas naturales

1. Pajno GB, Peroni Dget al. Pediatr Allergy Immunol 2003;14:292-5.

2. Hvid M, et al. J Invest Dermatol 2011;131:150–157.

Cord Blood 25-Hydroxyvitamin D3 and Allergic

Disease During Infancy

Jones AP, Palmer D, Zhang G, Prescott SL

Pediatrics. 2012 Oct 22. [Epub ahead of print]

• Estudio prospectivo, de cohorte de nacimiento, Australia

• 231 niños de alto riesgo

• Nivel de Vit D en sangre de cordón umbilical

• Significativamente más elevado en madres que tomaron Vit D

supplementos durante embarazo

• Niveles bajos : aumenta frecuencia eccema en bebés (p= 0.018)

• No relación con gravedad de DA, sensibilización alergénica,

alergia alimentos.

Vit D y Dermatitis atópica: ¿Cómo se relacionan?

• Defensas cutáneas naturales contra bacterias y virus:1 • b-Defensinas humanas (constitucional: hBD-1; inducidas hBD 2, 3, 4)

• Péptidos anti-microbiales (Cathelicidinas, p.ej. LL37)

• Ciertos pacientes con DA tiene reducción en estas defensas cutáneas naturales: hBD 2 y 3, LL37 2,3 • Colonización/infección Staf.aureus

• Eczema herpéticum

• Vit D3 (1-25-dihydroxyvitamin D3) aumenta expresión4,5 • El co-receptor de TLRs, CD14

• Péptidos antimicrobianos, activan el promotor a nivel ADN4

• Pimecrolimus también aumenta antimocrobial expression

1. Schauber J, et al. Immunology 2006;118:509–519

2. Nomura I, et al. J Immunol 2003;171:3262–3269.

3. Rieg S, et al. J Immunol 2005;174:8003–8010.

4. Schauber J, et al. J Invest Dermatol2008;128:816–824.

5. Gombart AF, et al. FASEB J 2005;19:1067–1077

Fenotipos de dermatitis atópica

Novak N, Simon D. Allergy 66 (2011) 830–839

SPT (+) para leche entre adultos con DA

• 755 pacientes con dermatitis atópica, 360 SPT positivos

• 140 pts (39%) + para epitelio de animales, 9 (6.4%) +leche. Sólo 1 paciente + para ambos.

39% (+) epitelio

de animales 6.4% (+)

leche

Liccardi G, et al. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2012 Jun;44(3):141-3.

Dermatitis atópica

Prueba del link entre alergenos y DA

• Atopy Patch Test con alergenos induce una reacción

excematosa dentro de 24-48h

• Cél T específicas para Ácaros están presentes en estas lesiones1

• Pruebas de reto bronquial pueden evocar lesiones

dérmicas en pacientes con DA

• ¡Alergenos inhalados!

• Pacientes con DA: Sensibilizados a ácaros ->

riesgo aumentado para…

• Persistencia de la DA

• Desarrollo concomitante de asma

• Desarrollo concomitante de otras patologías

alérgicas del tracto respiratorio.

Sager N, et al. J Allergy Clin Immunol 1992;89:801-10.

Novak N, Simon D. Allergy 2011;66:830-9

¿cómo se produce el link alergenos--DA?

• Alergenos entran al cuerpo

• Por la piel (dañada)

• Por las vías aéreas

• Por el tracto digestivo

• HDM, polen de abedúl, gramíneas: exacerban DA1)

• Evitar el alergeno causal es parte integral del tratamiento

de DA (p.ej. Fundas antiácaros

1. Novak N, Simon D. Atopic dermatitis - from new pathophysiologic insights to individualized

therapy. Allergy 2011;66:830-9

Dermatitis Atópica: Alergenos relacionados

• Alergenos alimenticios (niños)

• Leche

• Huevo

• Nueces

• …

• Alergenos inhalatorios (niños y adultos)

• Ácaro de polvo casero

• Abedul (Birch)

• Polen de gramíneas

IgE específico en suero

SPT

Patch test

DBPCFC: reto doble ciego con alimento

SPT positividad ADEMAS

Síntomas con exposición

DERMATITIS ATÓPICA

E INMUNOTERAPIA SUBCUTÁNEA

SCIT for atopic dermatitis

• Werfel 2006: DBPC HDM allergy

• 89 patients started, 51 completed

• 4 groups 20.000, 2.000 y 20 SQ-U (aluminum adsorbed extract) and placebo for 12mo

• Those who completed: dose-response in SCORAD improvement stat.sign.

• Conclusions: • Exacerbation of dermatitis

• High drop-out ratio: 43%

• Solutions: start with lower doses than usual, or…?

Subcutaneous Immunotherapy with a Depigmented Polymerized Birch Pollen Extract –

A New Therapeutic Option for Patients with Atopic Dermatitis.

Novak N, Werfel T, Bieber T, Zuberbier T et al.

Int Arch Allergy Immunol. 2011 Feb 2;155(3):252-256.

SCIT Dpt/Df for atopic dermatitis in adults

Werfel JACI 2006;.

SCIT of HDM in adults with atopic dermatitis

Design: DBPC

Study population: 89 adults with atopic dermatitis, HDM allergic

SCIT, Placebo; 26-22 completed

2 discontinued SLIT because of exacerbation of

Atopic dermatitis

Duration: 12 months

Treatment groups:

-Placebo

-20 SQ-U

-2000 SQ-U

-20.000 SQ-U

Primary efficacy

variable:

Secondary efficacy

variables:

SCORAD score

VAS

Medication score

1/5000, 1/50

and 1/5 times

standard SCIT

Werfel et al. Allergy. 2006 Feb;61(2):202-5

SCIT depigoid en

dermatitis atópica • 55 pts, abierto

• Moderada-severa dermatitis atópica,

exacerbada durante estación de abedul

• 12 semanas, co-estacional

SCIT extracto depigmentado, polimerizado de abedul

• SCORAD mejoró 34% (p< 0.001)

• Quality of Life mejoró 49% (p< 0.001)

• Seguridad:

• 15% reacciones sistémicas

• 34% reacciones locales

• 0% descontinuaciones.

Novak N, et al. Int Arch Allergy Immunol. 2011 Feb 2;155(3):252-256.

• DBPC

• Extracto depigmentado, polimerizado

• 18meses

• 21 centros, 168 pacientes

• Variable eficacia: SCORAD

• Post-hoc análisis de DA grave

• GRADE clasificación 3 = alta calidad de evidencia

SCORAD toda la población: NS

Novak N, et al. JACI;Oct 2012

Pacientes con DA grave (SCORAD > 50)

• 18m period: mejoría mediana 21% (p = 0.02)

• Estación de niveles altas de HDM (sept-feb): 18%

(p = 0.02)

• Análisis realizado últimos … meses del estudio

• 12m: mejoría mediana 25%

• 6m: mejoría mediana 30%

• 3m: mejoría mediana 32%

Novak 2012: conclusiones

• SCIT con un extracto modificado de ácaros es

efectiva para pacientes con DA grave

• Eficacia mayor durante estación de ácaros

• Eficacia se relaciona con la duración del

tratamineto: mejores resultados > 1yr

• Reducción de puntaje de medicación (NS)

• Seguridad aceptable (drop-out 33% vs 32% plac)

DERMATITIS

ATOPICA E

Inmunoterapia sublingual

SLIT Dpt/Df para dermatitis atópica en niños

Pajno. JACI 2007;120:164-70.

SLIT gotas de ácaros en niños con dermatitis atópica

Diseño: DBPC

Población de estudio: 56 niños con dermatitis atópica, HDM alérgicos

28 SLIT, 28 Placebo; 26-22 completaron

2 descontinuaron SLIT por exacerbación de DA

Duración: 18 meses

Grupos de tratamiento: -Placebo

-5 gotas 3/sem de 4.3 mcg/mL Der p 1 y 3.5

mcg/mL Der f 1 = 14mcg Der p 1 and 11.4mcg Der

f 1 por mes

Variable primaria de

eficacia:

Variable secundaria de

eficacia:

SCORAD puntaje

VAS

Puntaje de medicación

2.5 x SCIT

dosis/mes

1) Curr Opin Allergy Clin Immunol 7(6):542-556, 2007

2) Pajno. JACI 2007;120:164-70.

Changes in SCORAD from

pre-treatment

Pajno. JACI 2007;120:164-70.

Mild-moderate versus severe (40+) sub-group

Conclusión y futuras Tx inmunológicas para DA

• Varios alergenos pueden ser causa de DA: Dx correcto es

importante

• Inmunoterapia SCIT: mayor mejoría para casos graves

• Inmunoterapia SLIT: mayor mejoría para casos leve-mod

• Combinación Vit D3 y pimecrolimus

• Anti-IgE

• Anti-IL31 y anti-H4 (anti-receptor H4 de histamina)

• Inmunoterapia con alimentos

www.dralarenas.com

marlar1@prodigy.net.mx