desain obat berbasis komputer (computer ... tutorial 01-tasia...2020/07/27 · →menjadi panduan...
TRANSCRIPT
![Page 1: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/1.jpg)
DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER(COMPUTER-AIDED DRUG DESIGN)
Pengantar
Tasia AmeliaKK Farmakokimia
Sekolah Farmasi ITB
![Page 2: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/2.jpg)
Obat
Bahan untuk mengurangi, menghilangkan penyakit, atau menyembuhkanseseorang dari penyakit (KBBI).
Zat kimia yang dapat memberikan efek farmakologis, baik secara fisikmaupun psikologis, jika diberikan pada organisme hidup.
Target
Enzim
Reseptor
Kanal ion
Transporter
DNA
![Page 3: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/3.jpg)
Drug Discovery Process
(Roses, 2008)
$ 1.5 million$ 20 million
$ 100 million$ 1.6 billion
![Page 4: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/4.jpg)
1981
1989-1991
1994-1996
2000 - sekarang
(Bezdek, 1993)
![Page 5: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/5.jpg)
Apa saja yang bisa dipelajari dengan metode komputasi ?
![Page 6: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/6.jpg)
1. Geometri Molekul
- Konformasi- Energi- Mekanisme reaksi (keadaan transisi)- Reaktivitas secara kimia
![Page 7: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/7.jpg)
Output dari perhitungan energi
![Page 8: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/8.jpg)
![Page 9: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/9.jpg)
2. Prediksi parameter fisikokimia dan spektroskopi
![Page 10: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/10.jpg)
3. Prediksi interaksi antara ligan dan protein
![Page 11: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/11.jpg)
4. Prediksi kinetika molekul
5. Desain senyawa obat baru yang diprediksi memiliki aktivitas lebih baik
6. Prediksi toksisitas
![Page 12: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/12.jpg)
Computer-Aided Drug Design (CADD)
Tujuan utama CADD :
1. Seleksi senyawa dari database yang diprediksi aktif
yang dapat diuji secara eksperimental.
2. Optimasi senyawa lead (meningkatkan aktivitas,
menurunkan toksisitas, optimasi ADME)
3. Desain senyawa baru
![Page 13: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/13.jpg)
CADD
Mekanika molekul
Structure-Based Drug Design (SBDD)
Ligand-based Drug Design (LBDD)
Mekanika kuantum
![Page 14: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/14.jpg)
Mekanika Molekul
Lebih populer dalam pemodelan molekuler, karena:• Lebih sederhana• Waktu lebih singkat
Mengasumsikan bahwa total energi potensial (Etotal)molekul merupakan jumlah dari gaya tarik-menarik dantolak-menolak antara atom dalam strukturnya.
Energi ini dihitung menggunakan model mekanik, dimanaatom digambarkan sebagai bola dengan massa sesuaimassa atom relatifnya, dan ikatan antar atom digambarkandengan per mekanik.
(Cleonis, 2006, http://wikiwand.com)
![Page 15: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/15.jpg)
Mekanika Molekul
Dengan model ini, Etotal dapat dihitung menggunakan persamaanmatematika yang dikenal dengan Force fields:
dimana
𝐸𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 = 𝐸𝑏𝑜𝑛𝑑𝑒𝑑 + 𝐸𝑛𝑜𝑛𝑏𝑜𝑛𝑑𝑒𝑑
𝐸𝑏𝑜𝑛𝑑𝑒𝑑 = 𝐸𝑏𝑜𝑛𝑑 + 𝐸𝑎𝑛𝑔𝑙𝑒 + 𝐸𝑑𝑖ℎ𝑒𝑑𝑟𝑎𝑙
𝐸𝑛𝑜𝑛𝑏𝑜𝑛𝑑𝑒𝑑 = 𝐸𝑒𝑙𝑒𝑐𝑡𝑟𝑜𝑠𝑡𝑎𝑡𝑖𝑐 + 𝐸𝑣𝑎𝑛 𝑑𝑒𝑟 𝑊𝑎𝑎𝑙𝑠
![Page 16: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/16.jpg)
Mekanika Kuantum
Berdasarkan kenyataan bahwa elektron dan partikel lainnya dapatmenghasilkan suatu gelombang.
Dasar perhitungannya menggunakan persamaan Schrödinger:
dimana:Ψ = fungsi gelombang yang menentukan kondisi atau sifat sebuah sistemEΨ = total energi potensial dan kinetic dari partikel (inti dan elektron)
pada strukturHΨ = operator Hamiltonian pada fungsi gelombang Ψ
𝐻Ψ = 𝐸Ψ
![Page 17: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/17.jpg)
Mekanika Kuantum
Dapat digunakan untuk:
• Menghitung energi potensial dan kinetik, afinitas elektron, entalpi, momen dipol, dan sifat fisik atom dan molekul lainnya.
• Menghitung densitas elektron pada suatu struktur, sehingga dapatmenentukan apakah senyawa tersebut dapat bereaksi dengan suatuelektrofil maupun nukleofil
![Page 18: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/18.jpg)
Mekanika molekuler vs Mekanika kuantum
Mekanika molekuler
• Tidak memperhitungkan energi elektronik
• Menghitung energi sistem sebagai fungsi terhadap intinya saja
• Perhitungan lebih cepat
Mekanika kuantum
• Memperhitungkan elektron di sistem
• Perhitungan lebih lama
![Page 19: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/19.jpg)
(Sliwoski, et al., 2014)
![Page 20: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/20.jpg)
![Page 21: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/21.jpg)
Structure-based Drug Design (SBDD)
- Harus terdapat informasi mengenai struktur 3D protein target untuk menghitung energi
interaksi.
❖ Kristalisasi
❖ Protein Data Bank (PDB)
- Tujuan utama : untuk mendesain senyawa berdasarkan struktur 3D target.
- Simulasi dalam SBDD:
1. Molecular docking
2. Virtual high throughput screening
![Page 22: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/22.jpg)
http://www.rcsb.org
![Page 23: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/23.jpg)
![Page 24: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/24.jpg)
![Page 25: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/25.jpg)
![Page 26: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/26.jpg)
+
=
Molecular Docking
![Page 27: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/27.jpg)
Penentuan strukturtarget dengan
kristalisasi atauunduh dari database
DockingMerancang senyawa baru
berdasarkan interaksipenting pada target
Sintesis
?
Uji in vitroAfinitas, efektivitas
Uji Klinis Uji praklinis
![Page 28: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/28.jpg)
Compound Number of direct
interactions
Number of indirect
interactions
Free binding
energy (kJ/mol)47 2 0 -7,9058 1 0 -8,2520 0 1 -8,6249 0 0 -5,5780 0 0 -5,5153 0 0 -5,40
107 3 0 -7,53106 2 1 -8,87102 2 0 -6,86103 0 0 -6,77119 7 0 -8,51115 3 0 -11,77116 0 4 -14,58125 0 1 -7,94
![Page 29: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/29.jpg)
Software yang dapat digunakan untuk docking
Gratis untuk akademisi:
• AutoDock
• DOCK
• Surflex
• FRED
• eHits
Software berbayar
• GOLD
• Glide
• FlexX
• Cdocker (Discovery Studio)
![Page 30: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/30.jpg)
Virtual Screening
- Sering disebut juga in silico screening
- Dasar dari virtual screening adalah desain obat berbasis struktur
dan pemodelan molekul.
- Tujuan utama dari virtual screening adalah mereduksi sejumlah
besar senyawa kimia untuk dilihat interaksinya terhadap protein
target tertentu sehingga bisa memperoleh senyawa pemandu.
![Page 31: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/31.jpg)
PAINS = Pan Assay Interference
Compounds
ADME = Adsorpsi, Distribusi,
Metabolisme, Ekskresi
(Surabhi dan Singh, 2018)
![Page 32: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/32.jpg)
PAINS
(Baell, et al., 2013)
![Page 33: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/33.jpg)
(Baell dan Nissink, 2018)
Unrecognized PAINS!
![Page 34: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/34.jpg)
Bagaimana jika tidak terdapatstruktur kristal target?
1. Pemodelan homologi2. Ligand-based Drug Design
(LBDD)
(https://davidbaptistechirot.blogspot.com)
![Page 35: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/35.jpg)
Prediksi struktur 3D protein target dengan metode homologi
(Sliwoski, et al., 2014)
![Page 36: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/36.jpg)
(Bernstein et al., 2013)
Captopril
Enalapril
Lisinopril
![Page 37: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/37.jpg)
Ligand-based Drug Design (LBDD)
- Tidak terdapat informasi mengenai struktur 3D protein target (merupakan
pendekatan pengembangan obat secara tidak langsung, tanpa pengetahuan/
informasi mengenai target)
- Tujuan utama : untuk mengetahui sifat-sifat fisikokimia yang berperan
penting dalam menentukan aktivitas
- Cara : melakukan analisis struktur ligan baik secara 2D atau 3D terhadap
kumpulan senyawa-senyawa yang telah diketahui memiliki aktivitas biologi
![Page 38: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/38.jpg)
LBDD → Similar Property Principle(Johnson, et al., 1990)
Desain obat berbasis ligan berbasis pada prinsip kemiripan struktur.
Struktur mirip → sifat mirip → interaksi mirip → aktivitas mirip
![Page 39: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/39.jpg)
Tahapan umum LBDD
Mencari pustaka mengenai senyawa-senyawa aktif
Mencari deskriptor manakah yang sama darisenyawa-senyawa tersebut
Senyawa baru yang sesuai dengan deskripsi tersebut
Maka, senyawa yang sesuai dengan deskripsitersebut juga berpotensi aktif
![Page 40: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/40.jpg)
Deskriptor Molekul
Deskriptor dapat berupa informasi struktural atau fisikokimia dandapat dideskripsikan pada beberapa level tergantung padakompleksitasnya.
Informasi tsb termasuk beberapa sifat, seperti bobot molekul,geometri, volume, area permukaan, konten cincin, ikatan yg dapatberputar, jarak antar atom, dll
(Cramer et al., 1988; Randic, 1995; Schuur et al., 1996; Bravi et al., 1997; Hemmer et al., 1999; Pearlman and Smith, 1999; Hong et al., 2008; Roberto Todeschini,2010)
![Page 41: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/41.jpg)
Deskriptor dihasilkan dari pengetahuan, metode perhitungan grafik,berdasarkan perhitungan mekanika molekul, atau mekanika kuantum.
Deskriptor kemudian dikelompokan berdasarkan dimensinya.
1D→ besaran skalar, contoh : bobot molekul
2D→ berkaitan dengan susunan molekul, contoh : log P
3D → berkaitan dengan konformasi molekul,
contoh : momen dipol
Deskriptor Molekul
![Page 42: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/42.jpg)
Pendekatan LBDD
1. Seleksi senyawa berdasarkan kemiripan sifat kimiamenggunakan beberapa pengukuran kemiripan(senyawa yang sudah diketahui aktif menjadipembanding).
2. Konstruksi model HKSA untuk memprediksipengaruh struktur kimia terhadap aktivitas biologi.
![Page 43: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/43.jpg)
1. Pencarian Kemiripan Molekul
• Teknik untuk merepresentasikan molekul sedemikian rupa untukmendapatkan pembandingan struktur yang cepat dalam rangka usahauntuk:• mengidentifikasi kemiripan struktur molekul, atau• mengelompokkan senyawa berdasarkan kemiripan struktur.
• Metode ini mengandalkan sepenuhnya pada struktur kimia danmengabaikan data aktivitas biologinya, menjadikan pendekatan ini lebihkualitatif dibandingkan pendekatan LBDD lainnya.
• Cara: metode fingerprint
![Page 44: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/44.jpg)
a. Substructure keys-based fingerprint
Metode ini dapat digunakan untuk molekul yang memiliki sebagianbesar dari gugus fungsi kunci.
Jumlah bit ditentukan oleh jumlah struktur kunci.
(Cereto-Massague et al., 2015)
![Page 45: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/45.jpg)
b. Topological-based fingerprint
Metode ini dilakukan denganmenganalisis seluruh fragmenmolekul.
Molekul apapun dapatmenghasilkan fingerprint, dan perpanjangannya juga dapatmenjadi fingerprint. 1 bit dapatdihasilkan oleh lebih dari 1 struktur (bit collision)
(Cereto-Massague et al., 2015)
![Page 46: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/46.jpg)
c. Circular fingerprint
Mirip dengan topological-basedfingerprint, tetapi yang digunakanbukanlah path, tetapi fragmendalam radius tertentu dari guguskuncinya.
(https://chembioinfo.wordpress.com/tag/circular-fingerprints/)
![Page 47: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/47.jpg)
d. Pharmacophore fingerprints
(Qing et al., 2014)
![Page 48: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/48.jpg)
(Cereto-Massague et al., 2015)
![Page 49: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/49.jpg)
2. HKSA
Model Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA) menggambarkanhubungan matematis antara atribut struktur kimia dengan aktivitasbiologi dari satu set senyawa kimia.
Model linier yang merelasikan variasi pada aktivitas biologis kepadavariasi pada nilai-nilai dari sifat terhitung (atau terukur) untuk suatuseri dari molekul.
![Page 50: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/50.jpg)
→ Menjadi panduan dalam mencari obat baru yanglebih baik, dari sifat fisikokimia yang palingmempengaruhi aktivitas
Pada sintesis berikutnya, senyawa disiapkan yangsecara struktural serupa kepada struktur induk, tetapimemiliki aktivitas lebih baik.
![Page 51: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/51.jpg)
De-novo Drug Design
Teknik penemuan senyawa baruberdasarkan struktur binding site protein.
(Verlinde dan Hol, 1994)
![Page 52: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/52.jpg)
Daftar Pustaka
Baell, J. B. Broad coverage of commercially available lead-like screening space with fewer than 350,000 compounds. J.Chem.Inf.Model. 2013, 53, 39– 55
Baell, J.B., and Nissink, J.W.M., Seven year itch: Pan-Assay Interference Compounds (PAINS) in 2017 – Utility and limitations. ACS Chem.Biol., 2018, 13, 36-44
Bernstein, K.E., et al. A modern understanding of the traditional and nontraditional biological function of Angiotensin-Converting Enzyme. Pharmacol.Rev., 2013, 65, 1-46
(C.L.M.J. Verlinde and W.G.J. Hol, structure, 1994, 2, 577-587
Cereto massague et al., molecular fingerprint similarity search in virtual screening. Methods, 2015, 58-63
Surabhi and Singh, B.K. Computer aided drug design: an overview. Journal of Drug Delivery & Therapeutics, 2018, 8(5), 504-509
Qing et al., Pharmacophore modeling: advances, limitations, and current utility in drug discovery. Journal of Receptor, Ligand, and Channel Research, 2014, 7, 81-92
https://chembioinfo.wordpress.com/tag/circular-fingerprints/)
(Cramer et al., 1988; Randic, 1995; Schuur et al., 1996; Bravi et al., 1997; Hemmer et al., 1999; Pearlman and Smith, 1999; Hong et al., 2008; Roberto Todeschini,2010)
(Sliwoski, et al., 2014, doi:10.1.24/pr.112.007336)
https://davidbaptistechirot.blogspot.com
![Page 53: DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER (COMPUTER ... Tutorial 01-Tasia...2020/07/27 · →Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling mempengaruhi](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053113/608bc283f94bec431c46c880/html5/thumbnails/53.jpg)
Terima kasih