descubrimiento y diseño de fármaco
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DESCUBRIMIENTO Y DISEÑO DE FARMACOS
DISEÑO DE DROGAS Y LA RELACIÓN DEL
GRUPO FUNCIONAL CON LA ACTIVIDAD
FARMACOLÓGICA
La Química
Medicinal EstudiaLa influencia de la estructura
Química sobre la actividad
Biológica
Debemos conocer las propiedades Fisicoquímicas de las
moléculas.
La influencia de los grupos funcionales orgánicos y sus
propiedades.
• Propiedades ácido/base
•Solubilidad en agua
•Coeficiente de partición
•Estereoquímica
•Otras
Intervienen en:
•Absorción
•Distribución
•Metabolismo
•Excreción
•Toxicidad
Solubilidad
La solubilidad es la concentración max. disuelta bajo condiciones de solución.
La solubilidad es una determinación de la absorción y la viabilidad oral.
La solubilidad se incrementa por agregado de grupos ionizables.
Las sales incrementan la relación de disolución.
Compuestos insolubles pueden interferir en el descubrimiento.
Solubilidad
• Pobre absorción y viabilidad después de la administración oral.
• Insuficiente solubilidad para administración I.V.
• Valores artificialmente bajos de actividad de bioensayos.
• Resultados de ensayos erráticos.
• Desafíos de desarrollos (formulaciones: costosos y aumento de tiempo
de desarrollo).
FUNDAMENTOS DE LA SOLUBILIDAD
Estado físico del compuesto que se introduce en la solución
Sólido: amorfo, cristalino, forma polimorfica
Liquido: predisuelto en solvente (Ejm. Dimetilsulfoxido [DMSO])
Composición y condiciones físicas del solvente
Tipos de solventes
Componentes de la solución. (Ej. Sales, iones, proteínas, lípidos)
pH
Temperatura
Estructura del compuesto
Propiedades estructurales afectan la solubilidad
Puede ser estimada
Ensayos in-vitro o cálculos computacionales
Cada uno de éstos se determina por propiedades estructurales
• Hidrofilicidad: determinada por las uniones de Van der Waals,
dipolar, puente hidrógeno, interacciones iónicas
• Peso molecular
• pKa: determinado por grupo funcional ionizable
• Energía reticular del cristal: determinado por la conformación del
cristal, punto de fusión.
La Química Medicinal tiene la capacidad de cambiar la
solubilidad modificando la estructura.
SOLUBILIDAD EN AGUA DE LAS DROGAS
Puente hidrógeno
NH O
H
HOH H
H
O
H H
R R
O
HH
O HO
H
“Cuanto más puentes hidrógeno puede formar, más soluble será la molécula”
Cuando tratamos la solubilidad en agua de moléculas ionizadas,
debemos considerar la posibilidad de formar enlaces iónicos intramoleculares.
Ejemplo: El AA Tirosina, posee tres grupos funcionales muy polares, alquilamina y
ácido carboxílico, capaz de ionizarse dependiendo del pH.
Se espera que la tirosina sea muy soluble en agua, sin embargo es 0,49g/1000ml.
HO
NH3
COO
El grupo amino y carboxílico forman un zwiterión
TAMAÑO MOLECULAR
REDUCIR EL PESO MOLECULAR, las moléculas pequeñas de bajo PM,
son más solubles
Ej.
solubilidad
0,62 mg/ml
1,69 mg/ml
7,06 mg/ml
EFECTOS DE LA SOLUBILIDAD
Baja solubilidad limita la absorción y causa de baja bio-viabilidad oral
Solubilidad, permeabilidad, y efecto de estabilidad metabólica en la absorción oral y la bio-viabilidad
Dosis forma oral
Se absorbe en intestino, la forma oral o suspensión se desintegra, disuelve y
difunde en la superficie del epitelio del intestino para ser absorbido en el
sistema circulatorio
IC50 =0,3nM
No tiene bio-viabilidad oral
Insoluble Soluble
IC50 =0,41nM
bio-viabilidad oral = 60%
en humanos
Buena solubilidad es esencial para la
formulación Intra venosa
El éxito del desarrollo
de una formulación
intra-venosa
Debe ser suficientemente
soluble en el pequeñas
cantidades de vehiculo
¿CUÁL ES LA MINIMA SOLUBILIDAD REQUERIDA PARA
UN COMPUESTO?
Solubilidad minima aceptable en humanos para una dosificación dada
y permeabilidad para lograr la máxima absorción.
10 mg/ml baja solubilidad
10-60 mg/ml moderada solubilidad
60 mg/ml alta solubilidadMAD=max. Cantidad de una droga
que puede ser absorbida a una cierta
Dosis.
Ka= cte de relación de absorción
intestinal
=
Tiempo de transito Área pH
0.5-3.5 h. 0.1 m2 1.4-3.0
3-4 h 120 m2 4.4-6.2
1-3 días 0.3m2 5.0-8.0Colon
yeyuno
Ileum
Estómago
Fisiología del tracto gastrointestinal
Yeyuno e Ilium tienen microvellosidades, Estas prolongaciones de la superficie
luminal, de 0.08 mm de ancho y 1.0 mm de longitud.
Predicción de la solubilidad en agua:Aproximación analíticas
Log. PDesarrollado por Cateslogaritmo del coeficiente
de partición para una
dada molécula
Es la ∑ de las propiedades hidrofóbicas e hidrofílicas
de cada grupo funcional presente en la molécula.
Log P= p (fragmentos)
Es la relación de la concentración de droga en Octanol y en agua.
≤0.5 Soluble en agua
≥0.5 insoluble en agua
Octanol se usa para imitar la anfifílica naturaleza de los lípidos ya que tiene
un grupo polar (OH) y una larga cadena hidrocarbonada.
Ácidos grasos que forman parte de una membrana lipídica
Cabeza polar, OHCola lipofílica,
cadena carbonada
FRAGMENTOS Valores de p
C (alifáticos) +0,5
Fenilo +2
Cl +0,5
O2NO +0,2
IMHB +0,65
S 0,0
O=C-O-0,7
O=C-N (Amida, imida)-0,7
O (oxidrilo, fenol, éter) -1
N (amina) -1
NO2 (alifático) -0,85
NO2 (aromático) -0,28
VALORES DE p PARA FRAGMENTOS ORGÁNICOS
Hidrofílicos-lipofílicos
H2N
NCO2CH2CH3
Fragmentos p
2 aminas -2.0
9 carbonos alifáticos +4.5
2 anillos fenilos +4.0
1 éster -0.7
Log P +5.8
Cálculo del log. P para anileridina
Soluble en agua
Insoluble en agua
Resolución de problemas de solubilidad
HO N
HOH
alcohol 2ª
amina 2ªfenol
Fenilefrina
OCH3
OCH2OH
OH
alcohol 1ª y 2ªéteres
guaifenesin
Grupos funcionales en Fenilefrina
que contribuyen a la solubilidad en agua Interacciones posibles con el agua
alcohol 2ª puente H, dipolo-dipolo
amina 2ª puente H, dipolo-dipolo, ión-dipolo
fenol puente H, dipolo-dipolo
Grupos funcionales en Guaifenesina que
contribuyen a la solubilidad en agua Interacciones posibles con el agua
alcohol 1ª y 2º puente H, dipolo-dipolo
éter puente H, dipolo-dipolo
HO NH
HOH
Fenilefrina
O
H H
interac. ión dipolo
OCH3
OCH2OH
O
guaifenesin
OH H
HO
H
H
puente H aceptor
puente H donor
HO N
HOH
Fenilefrina
hid. aromático
alcano
N
N
Cl
clorfeniramina
alcanos
hid. aromático
hid. aromáticohalogenado
OCH3
OCH2OH
OH
guaifenesin
alcano
hid. aromatico
Grupo funcional en: Características del grupo
Fenilefrina
alcanos hidrofóbicos
hid. aromáticos hidrofóbicos
Clorfeniramina
Alcanos hidrofóbicos
hid. aromáticos hidrofóbicos
hid. aromático halogenado hidrofóbicos
Guaifemnesin
alcano hidrofóbicos
hid. aromáticos hidrofóbicos
El agente que tiene mayor características hidrofóbicas, el que mas fácilmente
atravesará la barrera hematoencefálica dando el efecto de somnolencia es
Clorfeniramina , el único grupo hidrofílico es la amina 3º.
Grupos funcionales en: Posibles Interacciones
enlazantes con el blanco
de acción de la droga
Clorfeniramina
hid. aromáticos enlaces hidrofóbicos
hid. aromáticos halogenado enlaces hidrofóbicos
alcano Fuerzas de van der Waal
amina 3º puente H, dipolo-dipolo,
ión-dipolo, iónicas
Grupos funcionales en: Posibles Interacciones enlazantes con el blanco
de acción de la droga
Guaifenesin
hid. aromáticos enlaces hidrofóbicos
alcano Fuerzas de van der Waal
éter puente H, dipolo-dipolo,
alcohol 1º y 2º puente H, dipolo-dipolo
N
N
CH3
Cl
Amina 3º
hid. aromáticos
hid. aromáticoshalogenada
hid. aromáticos
Meclicina (antivert)
Características estructurales en Meclizina Propiedades Físicas
Hidrocarburos aromáticos hidrofóbicos
Hidrocarburos aromáticos halogenados hidrofóbicos
Amina 3º hidrofílica
O NCH3
F3C
Hamina 2ª
eter
hid. halogenado
hid. armáticos
Fluoxetina (Prozac)
Características estructurales de Fluoxetina Propiedades Físicas
Hidrocarburos aromáticos hidrofóbicos
Hidrocarburos halogenados hidrofóbicos
Amina 2º hidrofílica
Éter hidrofílica
OH
OH
HO
alcoholes
alcoholcicloalcanos
alquenos
alcanos
1,25-dihidroxiergocalciferol (Vit. D)
Características estructurales en Vit. D Propiedades físicas
Cicloalcanos hidrofóbica
Alcano hidrofóbica
Alqueno hidrofóbica
Alcohol hidrofilico
Todos los grupos funcionales con carácter hidrofóbico facilitarán la penetración de los
medicamentos dentro de la piel.
2-La selección de aminoácidos está basada sobre los tipos de interacciones que son
posibles con cada grupo funcional en particular. Ej. Con aminas 3º es esencial considerar
la ionización de la misma para saber las interacciones dipolo/dipolo, ion/dipolo, iónicas y
buscar el A.A adecuado.
Grupos funcionales
en Terbinafina
Posibles interacciones
vinculantes
Amino-ácidos que
pueden interaccionar
con grupos
alquenos hidrofóbicos Isoleucina, Valina,
Alanina, Metionina,
Leucina
alcanos hidrofóbicos Isoleucina, Valina,
Alanina, Metionina,
Leucina
alquinos hidrofóbicos Isoleucina, Valina,
Alanina, Metionina,
Leucina
hidrocarburos aromáticos hidrofóbicos
interacciones enlazantes
Fenilalanina
tyrosina
Amina 3ª puente-H, Dipolo/dipolo,
ión/dipolo, iónico
Serina, Treonina, Cisteina,
Tirosina, ác. Glutámico