desenvolvimento de formulações
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Desenvolvimento de formulações. Mercado da Indústria Farmacêutica Nacional – Prepondera a Indústria de Transformação: Fundamental para a sustentação da empresa - Inovação Genéricos e Similares; Fitoterápicos; Cosmecêuticos ; Bioprodutos ; - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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Mercado da Indústria Farmacêutica Nacional – Prepondera a
Indústria de Transformação: Fundamental para a sustentação
da empresa - Inovação
Genéricos e Similares;
Fitoterápicos;
Cosmecêuticos;
Bioprodutos;
Patentes por expirar (rivastigmina, sildenafil e outros)
Foco em novas composições, polimorfosimo e alguns
inovadores!!!
Orientação de trabalho:
Velocidade de registro – Tempo certo para o lançamento;
Qualidade – Robustez, qualidade de excipientes e
embalagens;
Estrutura de Desenvolvimento Galênico;
Reconhecer a necessidade de mudança – Novas linhas,
ninchos e rejuvesnecimento de produtos.
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Rotina do setor:Novas formulações;Novos ativos a serem estudados;Patentes de composição;Ajuste de processo e produto;Validação de processos;
Novas Formulações:
Para cada categoria de produto deve se observar uma legislação específica referente ao seu registro na ANVISA;
O desenvolvimento racional do produto evita retrabalhos e aumenta rendimentos;
O mercado ou a a Própria ANVISA pode determinar novas mudanças;
Um setor bem estruturado garante o atendimento dos prazos de lançamento estabelecidos pela área comercial – 12, 14, 18 ou 20 meses???
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1ª etapa: Estudos de pré-formulação
(Ativos problemáticos e moléculas sob protenção patentária) :
Idealizar as formulações; Identidade do ativo e
excipientes; Estudos de compatibilidade; Estabilidade em stress; Avaliação das técnicas de
análise e ROs; Características da molécula; Características da partícula; Características do Bulk.
Os dados aqui obtidos vão subsidiar
os estudos de funcionalidade,qualificação de fornecedores eajustes de processo.
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2ª etapa: Escala laboratorial Uso de 5 a 10 Kg ou L de
formulação; Usar equipamentos
semelhantes ao processo final idealizado;
Estabilidade e propriedades farmacotécnicas de lotes de bancada;
Desenvolvimento e validação do método de análise;
Estabilidade acelerada 40oC/75% UR; embalagem primária (escolha);
Estabilidade frente a luz ICHQ1B padrão de quinina e 1,2 milhões de lux/h;
Confeccionar três formulações tidas como ideais. Estabilidade prévia. Teste em fábrica com escala reduzida!!!! Prever no sistema da qualidade. Validação prospectiva inicia aqui. DOE.
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3ª Etapa: Escala laboratorial-Piloto
Uso de 50 a 100 Kg; ,100 mil unidades (FDA)-RDC 01-05;
Replicação da fórmula original em equipamentos mais reais (robustez x equipamento);
Estudos Clínicos (cães) ou Bioequivalência-Biodisponibilidade;
Estabelecer lote econômico; Definir o processo; e Definir
etapas críticas; Estabelecer limites de controle; Estabilidade acelerada 40oC/75%
UR; Lotes cormecializáveis. Instrução normativa Nº 2, de 30
de março de 2009.
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4ª Etapa: Validação da produção Piloto
Desafio de processo; Continuidade de estudos de
estabilidade – longa duração (mais adequado que o lote piloto);
Estudos Clínicos ou Bioequivalência/Biodisponibilidade adicionais;
Avaliar e validar eventuais trocas de equipamentos.
Uma vez registrado, o produto deve ser alvo de uma alteração pós-registro
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Identificação de polimorfos e estabelecimentodas especificações (preformulação);
Desenvolvimento e validação de metodologiasanalíticas; teor, estabilidade (stress), solventesresiduais, dissolução e pureza ótica.
Stress Tratamento Observações
Nenhum Teor inicial no API Teor impureza 1:
Teor impureza 2:
Teor impureza 3:
Teor do produto de degradação 1:
Teor do produto de degradação 2:
Teor do produto de degradação 3:
Temperatura Manter o IFA em camadas finas a 80º C por 4 semanas em uma placa de petri
Teor do produto de degradação 1:
Teor do produto de degradação 2:
Teor do produto de degradação 3:
Umidade Manter o IFA a 40º C a refluxo por 24h em água ou 4 semanas a 40º C com 100% UR
Teor do produto de degradação 1:
Teor do produto de degradação 2:
Teor do produto de degradação 3:
Oxidativo Manter o IFA a refluxo por 24h em peróxido de hidrogênio ou borbulhamento de oxigênio por 24 h
Teor do produto de degradação 1:
Teor do produto de degradação 2:
Teor do produto de degradação 3:
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Perfil Quantitativo de Solubilidade pH dependente a 37ºC
pH do tampão Solubilidade mg/mL Especificação (se couber)
1,2
4,5
6,8
8,0
Ingredientes Teste 1 Teste 2 Teste 3 Teste 4
g % g % g % g %
IFA
Excipiente 1
Excipiente 2
Excipiente 3
Excipiente 4
Excipiente 5
Excipiente 6
Excipiente 7
Excipiente 8
Excipiente 9
Excipiente 10
Dissolução
Dureza
Teor ouhomogeneidade
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Tempo % dissolvido % dissolvido % dissolvido % dissolvido
pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 pH 7,4
0
5
15
30
60
90
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Produto de mercado Dispositivo Compatibilidade DSC
CompatibilidadeLiteratura
S ( ) N ( ) S ( ) N ( )
S ( ) N ( ) S ( ) N ( )
S ( ) N ( ) S ( ) N ( )
S ( ) N ( ) S ( ) N ( )
S ( ) N ( ) S ( ) N ( )
S ( ) N ( ) S ( ) N ( )
Atributo da qualidade
Operação unitária
pesagem granulação secagem mistura compressão revestimento embalagem
Aparência
Teste de identidade
Uniformidade de dose
Uniformidade de conteúdo
Desintegração
Dissolução
Friabilidade
Umidade
dureza
Prod. De degradação
Teor
Viscosidade
pH
Microbiologia
densidade
Controle Monitoramento Conhecimento prévio
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PARÂMETROS PARA ANÁLISE DE RISCO DO PROCESSO DE DESENVOLVIMENTO
Insumo Farmacêutico Ativo:
Racemização ou degradação do ativo em estocagem - S ( x ) N ( ).
Polimorfismo - S ( x ) N ( ).
Higroscopia S- ( x ) N ( ).
Impurezas muatgênicas - S ( x ) N ( ).
Degradação ou hidrólise (25ºC/60%RH; 30ºC/60%RH por 6 meses) –
S ( x ) N ( ).
Produto Acabado
Disponibilidade dos excipientes escolhidos e sua análise - S ( x ) N ( ).
Dispositivos de embalagem especiais. Uso de dessecantes - S ( x ) N ( ).
Higroscopia - S ( x ) N ( ).
Cuidados especiais de manipulação - S ( x ) N ( ).
Metodologia de análise envolvendo determinação de excesso
enanciomérico ou técnicas de análises especiais - S ( x ) N ( ).
Disponibilidade de todos os tipos de padrão - S ( x ) N ( ).
Disponibilidade dos produtos de degradação - S ( x ) N ( ).
Importação dos insumos - S ( x ) N ( ).
Necessidades de testes prévios de biodisponibilidade em cães –
S ( x ) N ( ).
Disponibilidade para estudos de equivalência e bioequivalência –
S ( x ) N ( ).
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Cada Tipo de Formulação possui
sua peculiaridade categoria de registro:
Líquidos orais ;Líquidos estéreis;Sólidos orais;Semi-sólidos.
Alterações pós registro: avaliar a
classificação proposta pela RDC nº 48, de
06 de outubro de 2009.
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FORMULAÇÕES SÓLIDAS Diferentes alternativas – comprimidos e cápsulas as de maior relevância com
90% do total
DISSOLUÇÃO E BIODISPONIBILIDADE;
COMPACTAÇÃO;FLUXO E MISTURA
Estabilidade???Microbiologia???
Deve se considerar a melhor alternativa de trabalho:
Material Cristalino; Material amorfo; Material anidro; Material hidratado.
Determinar caso a caso .
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Ampicilina: 90% dissolvida (60 min) – anidra.
60% dissolvida –tri-hidrato; Ampicilina: 2,1 g/mL em 2h – anidra.1,08 g/mL em 2h - tri-hidrato. Novobiocina: Amorfo x Cristalina. Imatinibe alfa x beta (patente). Clopidogrel forma II x forma I.
Mesmo menos solúvel, pode se alcançar a biodisponibilidade adequada; maior hidratação, maior reprodutibilidade.
O método de dissolução pode ser restritivo ou permissivo.
Tipos de polimorfos: Simples, hexagonal, centrado,
triclínico , bipiramidal etc... . Polimorfo se refere ao
cristal, não ao seu Habito.Polimorfos da clorpropamida:A – 14 moles em 20 min;B- 10 moles em 20 min;C- 6 moles em 20 min;
Influencia diretamente a cinética de liberação, crítico em
fármacos classe II e IV
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Classificação biofarmacêutica internacional
Classe I: Alta solubilidade (AS) e Altapermeabilidade (AP);Classe II: Baixa solubilidade (BS) e altapermeabilidade (AP):Classe III: Alta solubilidade (AS) e Baixapermeabilidade (BP);Classe IV: Baixa solubilidade (BS) e
Baixapermeabilidade (BP).
Alta solubilidade: Maior dose do fármaco solúvel em
250 mL de tampão pH 1,0 e 8,0.Alta permeabilidade: Biodisponibilidade
absolutamaior que 90% (estável no TGI).
Cuidado com o efeito de ácido cítrico , tampões e Carbonato de cálcio no ensaio de dissolução em água; pode tornar o similar com
dissolução maior que o referência em água o que não ocorre nos outros pH;
efeito da base ou ácido.
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Imatinibe Mesilato: Presença de polimorfismo
Apresentação: comprimidos de 100 e 400 mg.
Dissolução: Ácido clorídrico 0,1N – 900 mL e água.
Aparato II-50 RPM. Tempo: 5, 10, 15 30, 45 e 90min.
Detector: UV 254 nm.Digoxina – crítico em termos de
solubilidade;Zidovudina – dissolução variável;Albendazol – dissolução baixa
mesmo com 2,0% p/p de LSS.Aciclovir – dissolução x tamanho
de partícula.
Antever este comportamento com dissolução intrínseca
ou por dispersão!!!
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![Page 24: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/24.jpg)
Aciclovir.....................................200,00 mg
Lactose malha 200.....................200,00 mg
PVP K25.....................................11,50 mg
AcDiSol.........................................5,00 mg
Aerosil............................................6,00 mg
AcDiSol.......................................20,00 mg
Lactose Super-Tab.......................55,00 mg
Estearato de Magnésio..................2,50 mg
Imatinibe como mesilato 119,50 mg
Klucel LF 7,50mg
Celulose Microcristalina Avicel ph 101
150,00mg
Croscarmelose Sódica 7,50 mg
Estearato de Magnésio 2,50 mg
Aerosil 1,25 mg
Peso Médio 288,25mg
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Aciclovir sódico – Injetáveis/ cremes; intensa oxidação.
Outros casos de polimorfismo: Digoxina; Atorvastatina Cálcica; Espironolactona; Clorpropamida; Estradiol; Pantetonato de cálcio; Palmitato de cloranfenicol; Patoprazol; Efavirenz; Rivastigmina tartarato; Cetoconazol.
Produtos de baixa qualidade; mudança de fábrica e qualidade;
hot melt; co-micronização; tensoativos; promotores de
dissolução; quebra de cristalinidade com polímeros na
granulação; spray-dryer; liofilização.
![Page 26: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/26.jpg)
Existe Polimorfismo em excipientes: -manitol, Lactose, Amido pré-gelatinizado
*e bases graxas.
Clorpropamida 250 mg.Microcel MC 101.......................................
11.40 KgAmido.......................................................
...12,60 KgSódio amido
glicolato.....................................0,80 KgLauril sulfato de
sódio..................................0,20 KgPVP
K30.......................................................1,50 Kg
Talco..............................................................0,20 Kg
Estearato de magnésio...................................0,20 Kg
Clorpropamida base.....................................50,00 Kg
![Page 27: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/27.jpg)
Desintegrantes: Sódio amido glicolato; Kolidon
CL; AcDiSol. Eficácia, dureza, segregação.Aglutinantes: Lactose - fornecedor. Derivados de açúcares –
higroscopia e dureza. Mais indicado – PVP 2,5 a 5,0 %Aumento ou diminuição de dureza
com o tempo- 24-48 h. Lubrificantes;
Aersosil x Tixosil. Manuseio e eficácia.
Resíduo de óxido de magnésio e alcalinidade. Estearato de magnésio
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Na fase externa apenas se adiciona oslubrificantes, o desagregante e o
molhante.*Fármaco classe II de problemático em
termosde dissolução. Quais alternativas ?????Fase interna, ou fase extrena?Dissolvido ou em pó?
Matéria-prima Massa (mg)
Fase InternaTartarato de rivastigmina 23,16
Celulose Microcristalina M 102 78,50
Dióxido de silício coloidal 0,51
Fase ExternaHPMC 3 cps 0,51
Celulose Microcristalina M 102 24,09
Dióxido de silício coloidal 0,27
Estearato de magnésio 0,84
Granulação com PVP K30
3,0%
Peso Médio 127,88
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COMPONENTES
Efavirenz 0,6000gFase Interna0,996kg
Hidroxiproprilcelulose 0,0384g 0,064kg
Celulose Microcristalina PH101 0,2280g 0,378kg
Croscarmelose Sódica 0,0720g 0,120kg
Lactose Alfa Spray Dryer 0,2376g 0,394kg
Lauril Sulfato de Sódio 0,0120g 0,020kg
Estearato de Magnésio 0,0120g 0,020kg
Total 1,2000g 1,992kg
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Geometria da partícula: Direta influência no fluxo;
Partículas esferóides melhor fluxo; Mistura x segregação;
Cristais x amorfos; Divisão do material;
Processo de fabricação.O que se visualiza é o Habito
passível de ser modulado
![Page 31: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/31.jpg)
Habito cristalino de Lamivudina( decorrente do polimorfismo)
![Page 32: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/32.jpg)
![Page 33: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/33.jpg)
Outro fator relevante e que influencia significativamente
a formulação preparada seria a distribuição de
tamanho do bulk. Esta ainda Influencia todos os
fenômenos de mistura e conseqüentemente a segregação;
influencia ainda na uniformidade do processo de
Enchimento Volumétrico (Sólidos orais).Métodos de avaliação: Counter: aglomeração em suspensão; Nanosizer: laser – medida indireta e
caro (suspensões); Peneiras classificadoras (sólidos orais).
Crítico na dissolução do efavirenz!!!
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Na segregação, a maior dificuldade se relaciona em avaliar a uniformidade de conteúdo de misturas. Segregação no misturador. Amoxilina redispersível- segregação do benzoato de sódio e ácido cítrico; Biperideno e amitriptilina- reprova o granel e aprova o produto final.
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![Page 36: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/36.jpg)
![Page 37: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/37.jpg)
Tipos de celulose e derivados:
FMC corporation: Avicel: PH101- 50 micra/60 -200 meshPH102- 100 micra/60-200 meshPH105- 20 micra/400 meshPH112- 50 micra/60-200 meshPH200 – 180 micra/60-100
meshVivapur;Microcel – Blanver :Cellactose- Meegle
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Uso de pré-mix de vitamina C (celulose/estearato de magnéiso) AAs (idem) ,
Acetaminofem (10% PVP )Densidade aparente: Se
relaciona ao arinterpolado no granulado
(bulK). Enquantono caso da densidade real
se avalia a partículaEm Menor escala, na
aparente se avaliaGrânulos Ou aglomerados
formados.
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Ainda se avalia: Higroscopia; Estabilidade; Microbiologia. Compressibilidade. Materiais pré
granulados ou compactados; paracetamol + PVP 10%, vitamina C + celulose + estearato e AAS na mesma composição; problemas de dissolução e complicações no reprocesso.
Teor de umidade: 0.55% a 3,0%Metiformina – dureza aumenta com a compressão. Elevada higroscopia (sai de
8para 20 Kgf). Abaixo de 3,0% não comprime acima deste valor produz adesão aos punções. Matéria-prima com no máximo
0,3% de umidade.
incrementa o processo de consolidação. Não gera
resistência ao processo (deformação elástica) Fármacos
problemáticos: Atenolol – matéria-prima com no máximo
0,1 a 0,3 % de umidade; Extratos secos vegetais; Ácido ascórbico; Ranitidina;
![Page 40: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/40.jpg)
Compressão direta x granulação; Solubilidade x apresentação do
ativo; Estabilidade; Dosagem; Biodisponibilidade; Maquinário disponível; Qualidade do estudo de pré-
formulação; Muito próximos os dois processos em
termos de vantagens – desvantagens industriais ;
Análise de risco e DOE; Confiabilidade nos fornecedores. PRÉ
– MIXER E PELETES Avicel PH 101, 301, 102, 302 e
Vivapur. Celulose microcristalina; Lactose-monoidrato FlowLac; Ludipress – Mistura de lactose
monoidrato, Kolidon 30 e Kolidon CL;
Emcompress, A-tab, Di-tab Tri-Tab – Fosfatos de cálcio;
Comprimil; Isomalt DC.
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Cisaprida mono-hidrato.....................10.387 mg FlowLac 100........................................10.00mg VivaPur................................................10.00m
g Kolidon
Cl..............................................0.90mg Aerosil....................................................0.15m
g Estearato de
magnésio...........................0.30mg Polissorbato
20......................................0.15mg
Diclofenaco de sódio............................50,00mg Lactose supertab.................................
56,60mg Avicel ph 102.......................................58.00mg AcDiSol.................................................5,00mg Aerosil...................................................1,70m
g Estearato de magnésio..........................2.47mg
![Page 42: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/42.jpg)
Cloreto de betamecol..........................25,0 mg
FlowLac 100...................................31.68 mg
Avicel ph 102...................................47.62 mg
Aerosil................................................0,95mg
Estearato de magnésio.......................0,95mg
AcDiSol............................................2,10 mg
Laca amarela.....................................0,04 mg
Para formular 5,0 e 10,0 mg se ajusta a quantidade de lactose supertab.
![Page 43: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/43.jpg)
Albendazol: Problemas de baixa reprodutibilidade
em termos de dissolução. Baixa molhabilidade do
produto. Densidade baixa; lembra o aerosil.
Abendazol ...................................... 20 ,00Kg
Lactose malha 200..........................28,00 Kg
PVP K30............................................1,0 Kg
Lauril sulfato de sódio.......................0,1 – 3,0%
Estearato de magnésio......................0,30 Kg
Explosol...........................................4,00 Kg
Celulose micricristalina....................5,00 Kg
200 mg; 100.000 comprimidos; via úmida
USO DO PRUV?????
![Page 44: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/44.jpg)
Problemas de oxidação: Metil dopa: granular com etanol/agua
70:30e manitol na fase interna. Adicionar
metabissulfitoe EDTA .2Na (0,5% cada) na água do líquido
deGranulação PVP K25 3,0%. Ou 2,5% (com
com a metiformina) Cuidados adicionais com a dissolução.
Íntima dependência com a matéria-prima. Uso de silicatos e tensoativos.
Orfenadrina;cafeina;dipirona – prémix 5,0% ou mistura em leito; Os dois primeiros formam mistura eutética; granular em separado. Tenofovir, lamivudina e efavirenz.
Cafeina e paracetamol; granular em separado.
Sulfato Ferroso; Vitamina C ; Efervescentes de AAS ; escurece e amolece.
Quelato - magnésio do material de embalagem. Tipo de polieteileno e alumínio. Papel no filme de alumínio
![Page 45: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/45.jpg)
Kraft > poliéster > Alumíno PVC > PVDC > ACLAR > Alu-Alu
PET > PE > Vidro - estratégia de mercado
Ranitidina (HCl).................................33,5 Kg
Celulose microcristalina......................14,0 Kg
Lactose...............................................10,0 Kg
PVP K30.............................................2,0 Kg
Aerosil.................................................0,4 Kg
Estearato de magnésio.......................0,3 Kg
Explosol..............................................2,0KgSecagem em leito 40o C – granular com
isopropanolou etanol Comprimidos de 150 mg –20 000
comp.Revestir com metocel 1,20 Kg e PEG 6000
0,04 Kgem isopropanol Alternativas ? amarela;
degrada e amolece.
![Page 46: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/46.jpg)
Fitoterápicos: Independente do tipo de formulação
que de deseja obter, o desafio maior é desenvolver um
extrato seco ou mole extrato seco ou mole com as características adequadas para o
produto. Cápsulas: A base de lactose ou Amido
200% e Aerosil 2 a 4%; Comprimidos: 70% lactose, 30% celulose
microcrsitalina e 4,0% de sílica; ou 50/50% amido celulose. 100% celulose – custo ; separação, higroscopia e não compressão!! Não é todo extrato que pode ser convertido. PVP aquoso x pasta de amido
Líquidos: Base 200% de Isomalt, maltose, Maltitose e similares;
Semi-sólidos: Extrato mole ou seco. Tradicionais: Tinturas, extratos fluidos e
pó de planta.
![Page 47: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/47.jpg)
Teor de marcadores mais preciso; Menos impurezas; Maior reprodutibilidade; Qualificável; Estabilidade e registro mais fácil.
Extrato de alcachofra.........................230,0 mg
Talco.....................................................6,03 mg
Aerosil..................................................3,31 mg
Estearato de magnésio..........................2,55 mg
AcDiSol....................................................6,90g
Hypericum e Ginkgo - OK
![Page 48: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/48.jpg)
Cápsulas gelatinosas duras: Sua fácil manufatura e
curto período de desenvolvimento a torna uma
alternativa atraente. Cuidado com Cuidado com ativos em baixa dosagem!!ativos em baixa dosagem!!
Cápsulas mais usuais:0 - 0,67 mL; 00 – 0.82 mL; 000 – 10%
maior.
Segue os mesmos preceitos de racionalização
utilizados na formulação de comprimidos.
Compressão na formação do plug; Pré-compactação; Compatibilidade excipientes e
fármacos; Lubrificação e Fluxo; Homogeneidade da mistura; Precisão de dose na formação do
plug.
![Page 49: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/49.jpg)
Formulação: Escolha de excipientes –
características do ativo. Estabilidade, fluxo e BCS;
Medida de tapped density; Processamento adicional –
características do equipamento;
Características da cápsula – gastro resistente, cor, e etc ... ;
Embalagem primária.Blister ou envelope:
Alu-Alu; Aclar; PVDC/PVC; PVC; Poliéster e
papel Kraft.
![Page 50: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/50.jpg)
Granulação (isopropanol): Ampicilina
anidra..................................22,75 KgLactose...................................................2,
575 KgIsopropanol............................................12,
00 KgEstearato de
magnésio...........................0,130 Kg250 mg – 100 000 cápuslas. Strip de 10
cápsulas.
Enchimento : Cefalexina
monoidrato.........................53,00 KgTalco.......................................................2,
00 KgEstearato de
magnésio............................1,00 KgCápsulas 00Mistura por 20 min e condições de UR etemperatura.Omeprazol. Se os pellets não enchem toda a
cápsula, completar o volume com neutros.
![Page 51: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/51.jpg)
Glibenclamida.............................................5,0 mgManitol ...................................................25,0 mgLauril sulfato de sódio...............................0,6 mgLactose super tab.....................................74,0 mgAerosil........................................................0,6 mgEstearato de magnésio...............................1,2 mgAcDiSol.................................................... 3,6 mgPEG 8000.............................................. 10,0 mg
Pantoprazol sódico..................................22,6 mgAvicel ph 101........................................131,0 mgAerosil.......................................................1,0 mgMaltose...................................................30,0 mgPVP K30................................................10,0 mgKolidon CL...............................................3,0 mgEstearato de magnésio............................. 2,0 mg
![Page 52: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/52.jpg)
Soluções orais;Uso externo;Injetáveis;Dispersões;Emulsões.
Desafios /problemas mais usuais:Solubilidade/Estabilidade;Contaminação microbiológica;Produtividade.
Tecnologia de Fabricação muito simplória: Maquinário, processo, validação, registro e treinamento simples. Monitoramento ambiental e sistema de água são pontos chaves.
![Page 53: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/53.jpg)
Desenvolvimento: Escolha da matéria-prima;Propriedades organolépticas;Solubilidade;Estabilidade.
Matérias-primas: qualidade baixa pode determinar o insucesso do produto:
Vitamina C;Oxitetraciclina;Metabissulfito;Clorexidina;Hidróxido de magnésio;Dipirona;Paracetamol (sabor).
![Page 54: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/54.jpg)
Tecnologia de formulações
Principais edulcorantes:
•Sacarina sódica: 0,1 a 0,6% em soluções orais e 0,04 a 0,25% em xaropes. Associação com o ciclamato sódico e o aspartame;
•Ciclamato sódico: acima de 0.5% desagradável; ideal 0.17%. Solúvel em propilenoglicol.
•Aspartame : 0.1 a 0.2 %; Insolúvel em água e solúvel em etanol. 0.5 a 1.0% - pastilhas e suspensões. Sabor menos pronunciado.
•Acessulfame de potássio : Possui sinergismo com o Aspartame. Características similares.
![Page 55: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/55.jpg)
Principais veículos:Sorbitol, maltitol, isomalte, Maltodextrina 64-70% - edulitos;Xarope simples;Xarope + sorbitol edulcorado;Açúcar líquido;Glicerina e propilenoglicol;PEGs;Amido gelatinizado (pode se usar dissolvido – preparação de pasta);Açúcar líquido 62% (certificação BPF).Álcool e elixires;2-pirrolidona;Polímeros como estabilizantes de soluções (HPMC e PEG);Ciclodextrinas.
![Page 56: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/56.jpg)
Comum em produtos injetáveis o aparecimento de partículas em
suspensão; , maior incidência de desvios de qualidade na ANVISA.
Razões prováveis: Ativo em concentração próxima ao
seu limite de solubilidade; diclofenaco, oxitetraciclina e glicerofosfato de cálcio.
Variações de pH; Sujeira de mangueira e pistão e
seu desgaste; Vidro com limpeza inadequada; Carbonização; Vidro ou embalagem
incompatível.; Norfloxacina, Dexametasona fosfato. Não só embalagem final como balão (uso de dorna).
![Page 57: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/57.jpg)
Hidrólise do ativo:Cloranfenicol ................................................. 0,55 Kg Ácido Bórico.................................................. 1,50 KgBorato de sódio.............................................0,400 KgCloreto de benzalcônio....................................0,02 KgWFI....qsp.......................................................100 LCloranfenicol .................................................0,51 KgPropilenoglicol................................................20,00 LHexa metafosfato de sódio............................0,190 KgWFI....qsp.........................................................100 L
Borbulhar nitrogênio todo processo!! Vidro!
Hidrólise do sal:Dexametasona fosfato .........................................1,0gEtanol.................................................................50mLPropileno glicol................................................ 100mLNipagim ...............................................................0,5gMetabissulfito.....................................................0,25gCreatinina...........................................................10,0gWFI qsp......................................................... 500mL
![Page 58: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/58.jpg)
Excipientes mais comuns:Nipagim, nipazol, benzoato, cloro, sorbato de potássio, metabissulfito de sódio, BHT, BHA, EDTA, citratos, fumaratos, suspensores, tensoativos, co-solventes , álcool benzílico, fosfatos, acetatos, boratos entre outros.
Em geral incompatível com fosfatos como a clorexidina
![Page 59: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/59.jpg)
Oxidação do ativo:Shampoo de Cetoconazol:Cetoconazol.............................................. 2,0
gBHT....................................................... 0,05 gEtanol.................................................... 5,00 gTexapon.................................................... 25 gComperlan KD ....................................... 3,0 gCloreto de sódio....................................... 0,8 gNipagim................................................ 0,12 gÁgua purificada..................................... 100 gSolúvel em pH 4,5 ácido; também oxida em fase
sólida.Problemas usuais de estabilidade:
Adrenalina; e Quinosol – oxidação/quinona ; Vitamina B1 e metabissulfito de sódio 70% - ; Eritromicina – pH ideal: 7.0 a 7.5; Hidrólise
ácida; sensível à metais; Dipirona; amoxilina; Vitamina C e paracetamol; Sulfato ferroso e Vitamina C . Água oxigenada e peróxido de carbaminda Nafazolina e oxametazolina.
IMPORATÂNCIA DOS ESTUDOS DE PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO E ESTABILIDADE EM STRESS.
![Page 60: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/60.jpg)
Standard Title and reference
ICH Q1A(R2)
Stability Testing of New Drug Substances and Products (the parent guideline)
ICH Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products
ICH Q2B Validation of Analytical Procedures: Methodology
ICH Q3A(R)
Impurities in New Drug Substances
ICH Q3B(R)
Impurities in New Drug Products
![Page 61: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/61.jpg)
![Page 62: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/62.jpg)
![Page 63: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/63.jpg)
Dispersões farmacêuticas:Registro: Bioequivalência e
equivalência (dissolução –biodisponibilidade)
Boa alternativa para cápsulas gelatinosas moles observar a possibilidade de interação da
gelatina com o ativo (pidolato de magnésio).
Observar:1- Velocidade de sedimentação;
Dispersante; pó micronizado; co-solvente e tensoativo para flotação. Gelificação pós muito pequenos.
2- Crescimento de cristais; variações de temperatura e soulubilidade do material.
3- Re-dispersibilidade: potencial zeta e tipo de aglomeração.
4- Contaminação microbiológica; tipo de conservante.
V= 1/ 18n . d 2 . (d2-d1) . g
![Page 64: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/64.jpg)
Amoxicilina suspensão:Pó micronizado x Fluxo
Amoxicilina.............................3,8 KgAerosil...................................0,45 KgBenzoato de sódio.................0,27 KgAçúcar em pó.......................54,00 KgEssência de abacaxí..............0,60 KgTween 20..............................0,72 KgIsopropanol...............................3,2 L
Se for micronizado terá fluxo? E a homogeneidade? E a estabilidade na re-suspensão? E a variação de volume na preparação da dose?
![Page 65: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/65.jpg)
Tecnologia de formulações
D 0,5 14.18 micra – 125 mg
![Page 66: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/66.jpg)
Tecnologia de formulações
D 0,5 23.38 micra – 500 mg
![Page 67: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/67.jpg)
Hidróxido de Alumínio Suspensão ; Caking e Contaminação – separação (hidróxido
de magnésio puro – diâmetro médio muito reduzido)
Gel de hidróxido de alumínio a 4.8%. d = 1.065 g/mL..................4.1875
KgMagma de
Magnésia.......................71.325KgBenzoato de
sódio.............................22.50KgÁcido
benzóico....................................2.50KgGlicerina
USP................................156.15KgSacarina
sódica..................................0.50KgEssência de
hortelã..........................0.180KgOxitezaina base micronizada..........10.00KgEtanol...............................................5.00K
gSorbitol a
70%................................64.50KgNH4OH / NaOCl.............................40 ppm Monocloramina = 40 ppm de cloro
Conservante: ajustar teor no granel/ hipoclorito
![Page 68: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/68.jpg)
Eritromicina Etilsuccinato..............45.45KgCitrato de sódio................................16.00KgGlicerina...........................................50.00KgNipagim..............................................1.50KgMetabissulfito de sódio......................0.10KgBenzoato de sódio..............................1.00KgSacarina Sódica..................................2.00KgCiclamato de sódio.............................0.50KgAerosil 200.........................................6.00KgFlavor de Banana..............................3.00KgSorbitol a 70%............................QSP 1000 LpH = 6.0 a 7.0Filtrar em mesh 100Sabor desagradável
Problemas de espuma ; Simeticona ? Vácuo - Retirada de oxigênio???
Influência do tipo de simeticona no produto
![Page 69: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/69.jpg)
Engenharia reversa do processo dedesenvolvimento e produção de
líquidos esemi-sólidos: Avaliar a permeação e liberação
além das demais propriedades farmacotécnicas.
![Page 70: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/70.jpg)
Novos sistemas líquidos:
•Microemulsões;•Aerossóis líquidos – espumas;•Colírios e soluções oftálmicas mucoadesivas;•Veiculação de produtos biotecnológicos.
•Suplementos?•Cosmecêuticos?•Produtos veterinários?•Produtos para saúde?•Saneantes?
![Page 71: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/71.jpg)
BASES DERMATOLÓGICAS SÃO BASICAMENTE
HIDROFÓBICAS
Hidrocarbonetos diversos e vaselina
BASES PARA ABSORÇÃO
Cremes A/O, Cold Cream, Lanolina
BASES REMOVÍVEIS PELA ÁGUA
Cremes O/A
GEIS E ORGANOGÉIS
DERIVADOS DE METACRILATOS / CELULOSE / POLIETILENO / PALMITATO DE ISOPROPILA + LECITINA EM POLOXAMER
BASES HIDROFÍLICAS
Pomadas de POLIETILENOGLICOL
![Page 72: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/72.jpg)
ETAPAS DE MANIPULAÇÃO
POMADAS – Método da FUSÃO
CREMES – Emulsificação; normalmente se verte a fase descontínua sobre a contínua; o inverso nos dá a chamada inversão de fases
Homogenização é imprescindível
![Page 73: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/73.jpg)
Variação de peso no envase;Precipitação;
Contaminação microbiana;
Hidrólise e oxidação;
Incompatibilidades; carbopol e outros
Polímeros ( clorexidina e peróxido de carbamida);
Embalagens – estanho, alumínio, PVC, PE e PP;
![Page 74: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/74.jpg)
Excipiente Função / Teor na Formulação
(%)
Características
BHA Anti-oxidante/ 0,05
Solúvel em meio aquoso e compatível com os fármacos.
Metilparabeno
Conservante/ 0,1 Solúvel em meio aquoso e compatível com os fármacos.
PEG 6000 Espessante/ 2,0 Solúvel em meio aquoso e compatível com os fármacos.
PEG-15 cocopoliami
na
Mucoadesivo/ 2,0
Solúvel em meio aquoso e compatível com os fármacos.
Hidroxietilcelulose
Gelificante/ 4,0 Forma gel em meio aquoso e é compatível com os fármacos.
![Page 75: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/75.jpg)
Sistemas de Liberação prolongada: Definição: São
sistemas terapêuticos utilizados para se obter a
liberação prolongada e contínua de um fármaco,
conseguindo-se com uma única dose unitária o perfil
terapêutico ideal obtido com um esquema posológico
multidoses.Ordem zero: F=Fo-KtOrdem um: ln (100 - %F) = a – b . t
Higuchi: %F = a3 – b3 . t RRSBW: ln[ 100/ (100 - %F) = a + b .ln t Modelo exponencial: Eq 14: Mt = K.tn
MSobreposição de curvas e cinética nos
primeiros 60%dissolvidos,
![Page 76: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/76.jpg)
Testes “in vitro”e “in vivo”:
¨ Dissolução – Aparato 1 , 2 e 4;
¨ Verificação de fluidos biológicos HPLC;;
¨ Correlação “in vivo “in vitro”.
Exemplo 1: Pellets de Lactose-sacarose:
1- colocar neutros na turbina;
2- aplicar xarope a 62%;
3- aplicar teofilina micronisada;
4- secar os neutros parcialmente;
5- selar com goma laca;
6- secar os neutros
7- revestir com eudragite RL e RS 30D;
![Page 77: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/77.jpg)
Exemplo 2: microgrânulos :1- granular com dynasan 114 e
diclofenaco 100 mg e100 mg com CMC Na 0,2%;2- secar em leito fluidizado a 55o C;;3- separar o pó maior que 200 micra;4- levar à turbina;5- água por 20 minutos;6- aplicar o pó de 3;6- secar na turbina;7- revestir com eudragite RL e RS 30D;8- completar com neutros para
completar a cápsula.
Teor dos grânulos e ajuste do revestimento pela
cinética de dissolução. Matriz de óleo de mamona
hidrogendao; HPMC ; Revestimento contendo fenilefrina e
matriz comloratidina
![Page 78: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/78.jpg)
Diclofenaco dietil amônio........................................1,16%
Propilenoglicol.........................................................5,00%
Chemiynol................................................................0,50%
(Fenoxietanol, nipagim, nipazol, etil-parabeno e buti-parabeno)
EDTA 2. Na............................................................0,10%
Óleo mineral.............................................................1,50%
Uniliquid (alcool de lanolina + óleo mineral).............1,5%
(Viscosidade e absorção de água)Sepigel
305.................................................................5,5%(Poliacrilamida isoparafina C13-14, laureth-7)PW.........................................................................84,
74%Bisnagas especiais para quinosol e sulfadiazina de
prata;polietileno ou revestimento interno siliconado.
Melhor formulação sempre é a mais barata !!!!
![Page 79: Desenvolvimento de formulações](https://reader037.vdocuments.pub/reader037/viewer/2022102417/56814442550346895db0def7/html5/thumbnails/79.jpg)
Outros tópicos a observar:
Pseudo efedrina no Pseudo efedrina no revestimento e loratadina no revestimento e loratadina no núcleo.núcleo.
Adesivos transdérmicos;Adesivos transdérmicos; Amlodipina – degradação.Amlodipina – degradação. Enalapril – absorve umidade e Enalapril – absorve umidade e
estoura o comprimido. Libera estoura o comprimido. Libera gas no blister;gas no blister;
Metiformina 0,3% de umidade Metiformina 0,3% de umidade MP;MP;
Atenolol – 0,2% Atenolol – 0,2% MAA na dipirona gts máximo MAA na dipirona gts máximo
0,1%0,1% Difosfato de primaquina _ pré-Difosfato de primaquina _ pré-
mix com celulose para mix com celulose para higroscopia. higroscopia.