despre cariotipul uman
TRANSCRIPT
CUPRINS:
NOTIUNI INTRODUCTIVE – Originea si evolutia
cariotipului uman p. 1.
CAPITOLUL I – Cariotipul uman normal p. 8.
1.1. Relatare istorica p. 8.
1.2. Clasificarea cromozomilor nebandati dupa metode
conventionale p. 10.
1.3. Nomenclatura cromozomilor mitotici bandati p. 13.
1.4. Polimorfismul cariotipului uman p. 25.
CAPITOLUL II – Aberatii cromozomiale umane p. 30.
2.1. Aberatii numeric-cromozomale p. 30.
2.1.1. Poliploidia umana p. 31.
2.1.2. Aneuploidia umana si nondisjunctia p. 32.
2.2. Aberatii structural-cromozomale p. 35.
2.2.1. Deletiile p. 35.
2.2.2. Duplicatia p. 37.
2.2.3. Inversia p. 37.
2.2.4. Translocatia p. 40.
2.3. Cauze al aberatiilor cromozomale p. 45.
CAPITOLUL III – Cromozomii sexului p. 47.
3.1. Originea si evolutia heterozomilor p. 47.
3.2. Baza cromozomiala a determinarii sexelor p. 49.
3.3. Cromozomul Y p. 54.
1
3.3.1. Gena majora ce determina formarea testiculelor p. 56.
3.4. Cromozomul X p. 58.
CAPITOLUL IV – Sindroame heterozomale la om p. 63.
4.1. Sindromul Klinefelter (47,XXY) p. 66.
4.2. Sindromul 47, XYY p. 72.
4.3. Sindromul 47,XXX p. 75.
4.4. Sindromul Turner p. 76.
4.5. Intersexualitatile p. 81.
4.5.1. Hermafrodismul p. 81.
4.5.2. Pseudohermefrodismul p. 82.
4.6. Sindromul testiculului feminizant p. 85.
4.7. Sindromul X-fragil p. 88.
2
ORIGINEA SI EVOLUTIA CARIOTIPULUI
UMAN
S-a realizat (Yunis, 1982) o comparatie a cromozomilor bandati cu
mare rezolutie (1000 benzi/ set haploid) si s-a sugerat ca 18 din 23 de
perechi de cromozomi ai omului modern sunt virtual identici cu cei ai
“ancestorului hominoid comun”, iar restul de perechi sunt usor diferite. Din
acest lineaj, gorila s-a separat prima si trei rearanjamente cromozomale
majore au avut loc probabil in progenitorul cimpanzeului si al omului inainte
de divergenta dintre cele doua specii.
Din analiza modului 320 – 500 benzi G/ set haploid la om, cimpanzeu,
gorila si urangutan a rezultat o omologie generala a benzilor cromozomale la
cele patru specii si un ancestor comun: gorila, cimpanzeu si om.
Din analiza bandarii cu mare rezolutie (100 benzi/ set haploid), in
culturi sincronizate cu metatrexat in prometafaza, s-a observat ca:
- existenta unui precursor al urangutanului si a unui ancestor
hominoid al gorilei, cimpanzeu si om.
- emergenta ancestorului hominoid.
- existenta progenitorului cimpanzeului siomului dupa divergenta
gorilei.
3
Rezultatele ilustreaza o remarcabila similaritate in modelele de
bandare a celor mai multi cromozomi. Cu exceptia diferentelor din zonele
heterocromatice constitutive, cromozomii 6, 13, 19, 21, 22 si X par sa fie
identici la toate patru speciile.
Cele mai mari diferente in cele patru specii constau in:
- inversii si variatii in heterocromatina constitutiva. Cele mai
comune inversii sunt cele pericentrice.
- de asemenea la nivelul unor cromozomi s-au produs translocatii
reciproce.
- exista diferente in numarul si pozitia organizatorilor nucleolari.
- fuziunea telomerica (cromozomii 2p si 2q cu inactivarea
centromerului 2q la om).
- omul are organizator nucleolar 13 –15, 21 – 22.
- cimpanzeul are organizatori nucleolari 13, 14, 18, 21 si 22.
- gorila are organizatori nucleolari 13, 21, 22.
- urangutanul are organizatori nucleolari 2p, 2q, 7, 9, 13 –15 si 22.
Daca nu se tine seama de diferente in heterocromatina se observa ca la
om – cimpanzeu, 13 perechi de cromozomi sunt identici: 3, 6 – 8, 10, 11, 13,
14, 19 – 22, XY, la om – gorila, 9 perechi de cromozomi sunt identici: 3, 6,
11, 13, 19 – 22, XY, iar la om – urangutan, 8 perechi de cromozomi sunt
identici: 5, 6, 12 – 14, 19, 21, 22.
Dovada unui ancestor comun al omului si cimpanzeului vine de la
cromozomul 2, deoarece cromozomul 2 uman este cel mai simplu explicat
prin fuziunea telomerica a unui cromozom 2p asemanator cu al
cimpanzeului si a unui cromozom 2q similar cu cel de la cimpanzeu si
gorila. Despre cromozomul X s-a crezut initial ca difera la toate patru
speciile si nu exista nici o omologie. Cu ajutorul metodelor de bandare si
4
luand in considerare unele regiuni heterocromatinice noncentromerice si
nontelomerice ale lui X, s-a ajuns la concluzia ca exista o omologie de baza
la om, cimpanzeu, urangutan si gorila. Pentru X-ul de la urangutan s-a
produs probabil o inversie pericentrica
Omologia perfecta a benzilor nonheterocromatice la om si la
maimutele mari nu este surprinzatoare deoarece mai mult de 50 de gene au
fost localizate pe cromozomi omologi si benzi cromozomice omoloage la
cele patru specii.
Studii pe cinetica reasocierii AND-ului, structura si antigenitate
proteica, antigeni de histocompatibilitate si grupe de sange, au scos in
evidenta ca cimpanzeul, gorila si omul au un ancestor comun, iar
urangutanul s-a desprins mai devreme din acest lineaj. Mai mult chiar, la om
si cimpanzeu s-a gasit o omologie aproape totala a ADN-ului cu secvente
unice, a secventelor de aminoacizi si proteine.
Aceste constatari vin in contradictie cu cele bazate pe anatomie si
comportament cum ca, omul, plasat in Familia Hominidae, s-a desprins de
maimutele mari, plasate in Familia Pongidae.
Analiza comparativa a cromozomilor cu mare rezolutie sustine
dovezile moleculare, ca maimutele mari si omul apartin Familiei Hominidae,
care se separa in Subfamilia Pongidae (urangutanul) si Hominidae (gorila,
cimpanzaeul si omul).
Exista, de asemenea, dovada in favoarea existentei a trei ancestori ai
maimutelor mari si ai omului, din care s-a desprins mai intai urangutanul,
apoi gorila si, in final, cimpanzeul si omul.
Analizand comparativ cariotipul uman si cel al cimpanzeului
(cromozomul din stanga este uman, iar cel din dreapta apartine
cimpanzeului) se observa ca:
5
- Exista o identitate intre 13 cromozomi. Cromozomii 4, 5, 12, 15 si
17 nu difera decat prin inversia unui segment fata de centromer sau
prin adaugarea unui segment 1, 13, 18. Doi cromozomi 9 si 15
prezinta modificari de structura mai complexa.
- Global , proteinele omului si cele ale cimpanzeului sunt identice in
secventa de aminoacizi cu mai mult de 99%.
Cercetarile actuale permit sa se accepte faptul ca, marea diferenta
dintre om si cimpanzeu se situeaza la nivelul instructiunilor pe care le
comporta programul genetic si care regleaza in timp si spatiu decodarea
informatiei. Diferentele se datoresc datorita reglarii programului genetic.
Fig. 1: da informatii asupra modului in care cercetatorii considera
arborele genealogic al omului si aupra evolutiei conceptiilor lor in lumina
datelor genetice si a descoperirilor paleontologice recente:
6
7
Fig. 2:
A. Inaite de anii ’70 paleontologii recunosteau in ramapitec cel mai
vechi stramos al omului (caracteristicile sale dentare sunt de tip humanoid)
si separau foarte devreme linia hominidelor de cea a marilor maimute.
B. In cursul anilor ’70 compararea cromozomilor ca si a proteinelor a
permis sa se realizeze o alta genealogie. Urangutanul s-a separat de linia
hominidelor mult mai devreme decat gorila si cimpanzeul. Urmele de
proteine descoperite la un ramapitec, comparate cu cele ale maimutelor mari
au aratat ca ele apartin mai mult de cele de urangutan, decat de cele de om si
cimpanzeu.
C. La inceputul anilor ’80 observarea DNA-ului la mitocondrii a
condus la a propune o noua genealogie. Ea a condus la separarea ramurii
omului inaintea bifurcatiei intre cimpanzeu si gorila.
8
Numeroase discipline: paleontologia, preistoria, etologia, istoria,
biologia moleculara, fizica si chimia au permis sa se formuleze ipoteze
asupra modului in care se poate opera separarea dintre om si marile maimute
in timpul evolutiei.
9
CAPITOLUL I
CARIOTIPUL UMAN NORMAL
1.1. Relatare istorica
Cei 44 autozomi si 2 cromozomi de sex ai genomului uman sunt unici.
Totusi, cromozomii diferiti se aseamana intre ei cand au fost colorati prin
metode conventionale, complicand identificarea individuala. Cromozomii au
initial clasificati in 7 grupe dupa tipuri (A — G). Cromozomii X au fost
asezati in grupa C, in timp ce cromozomul Y a fost asezat in grupa G. Cu
toate ca identificarea cromozomilor pe grupe a fost o realizare insemnata,
mai multe alteratii extra sau structural cromozomale nu au putut fi
10
identificate. Mai multi cercetatori la inceputul anilor ’60 au incercat sa
identifice individual cromozomii prin tehnici autoradiografice.
In 1960, un grup de cercetatori s-a intalnit la Denver, pentru a discuta
nomenclatura propusa de interpretare a cariotipurilor pentru clinicieni. Trei
ani mai tarziu, are loc conferinta de la Londra (1963), unde cea mai mare
realizare a fost recunoasterea a 7 grupe initial propuse de Patau in 1960.
Necesitatea de a perfectiona clasificarea cariotipica si nomenclatura a
continuat sa puna in dificultate multi citogeneticieni si clinicieni. Marea
descoperire in identificarea cromozomala s-a realizat dupa ce grupul lui
Casperson (1971) a demonstrat ca, fiecare cromozom are o anatomie proprie
pe langa insusirile pattern-ului sau bandarilor. Desi, a fost declarat cel mai
extins sistem nu este suficient pentru a descrie aberatiile cromozomale
intalnite la om. Al IV-lea Congres International de genetica umana organizat
la Paris a fost o realizare decisiva, facand posibila identificarea
cromozomilor dupa regiuni si benzi.
La Stockholm, in 1977, a fost revazut sistemul propus si a fost realizat
un singur document intitulat: “Sistemul International pentru Nomenclatura
Citogenetica Umana” (SINCU).
La Paris (1981) s-a propus o publicatie oficiala intitulata: “SINCU –
Bandare de inalta rezolutie”, fiind pe deplin acceptata de comunitatea
stiintifica si s-a demonstrat a fi sursa definitiva pentru comunicarea intre
cercetatori.
Prin cariotip se intelege ordonarea cromozomilor unei singure celule
in functie de numar, marime si orice particularitate specifica
complementului cromozomal al speciei considerate. Cromozomii umani se
numara de la 1 la 22, X si Y.
11
Complementul cromozaomal al speciei umane cuprinde 46 de
cromozomi, dintre care 44 sunt autozomi (A), aceiasi la femeie si la barbati
si 2 cromozomi ai sexului – heterozomi XX, deci omologi la femeie si XY,
neomologi, la barbat. Femeia este, deci, homogametica, iar barbatul este
heterogametic, producand doua tipuri de spermatozoizi 22A + X, 22A + Y.
In complementul cromozomal normal,doi cate doi, cromozomii sunt
omologi, formand perechi de cromozomi, in fiecare pereche un cromozom
fiind de origine paterna si este adu de spermatozoid in procesul de
fecundatie.
1.2. Clasificarea cromozomilor dupa metode conventionale
Caracterizarea morfologica a cromozomilor metafizici umani au la
baza o serie de criterii adoptate la conferintelede la Denver (1960), Londra
(1963), Chicago (1966) si Paris (1971).
1. Lungimea relativa a cromozomului. Se calculeaza dupa formula:
L = (p + q) / (22A + X) x 1000
2. Indicele centromeric:
I.C. = p / (p + q) x 100
In functie de acest criteriu cromozomii umani pot fi: metacentrici,
submetacentrici sau acrocentrici.
12
3. Raportul bratelor cromozomale:
R = q / p
Cromozomii metacentrici au valoarea bratelor cuprinsa intre 1,1 – 1,6;
cei submetacentrici intre 1,7 – 3,3; iar la acrocentrici valoarea este mai mare
de 3,3.
4. Prezenta satelitilor. Satelitii sunt prezenti la cromozomii
acrocentrici.
5. Constrictiile secundare prezente la cromozomii acrocentrici.
6. Replicarea asincrona a cromozomilor.
Evidentierea replicarii asincrone a cromozomilor umani in cadrul
perioadei S a ciclului celular a fost posibila in urma administrarii de H3 –
Timidina si urmarirea incorporarii acesteia in cromozomi, in functie de
momentul replicarii. Metoda a permis diferentierea cromozomilor in grupele
B, D si E. De asemenea, s-a pus in evidenta replicarea tardiva a unuia din cei
doi cromozomi X la femeie.
7. Modelul de benzi cromozomale.
Se refera la obtinerea unor coloratii diferentiale ale cromozomilor.
Descrierea urmatoare a fost recomandata pentru cromozomii
individuali:
13
Grup A Cei mai mari cromozomi, perechile 1 si 3
cromozomii 1 - 3 metacentrici, iar 2 submetacentrici. Se pot
distinge rapid intre ei dupa marimea si
pozitia centromerului Cromozomii din
perechea 1 prezinta o constructie secundara
in regiunea proximala a bratului q.
Grup B Cei mai mari cromozomi submetacentrici
cromozomii 4, 5 care sunt greu de distins intre ei.
Grup C: Cromozomii metacentrici de marime medie.
cromozomii 6 - 12 Cromozomii din perechea 9 prezinta o
constrictie secundara in regiunea proximala
a bratului q. Cromozomii X se aseamana cu
cei mai lungi cromozomi din acest grup.
Acest grup mare este unul care prezinta
dificultati majore in identificarea individuala
a cromozomilor fara folosirea tehnicilor de
bandare.
Grup D Cromozomii acrocentrici de marime medie,
cromozomii 13 - 15 cu sateliti.
Grup E Cromozomii metacentrici relativ scurti (16)
cromozomii 16 - 18 sau submetacentrici (17 si 18).
14
Grup F Cromozomii metacentrici mici.
Cromozomii 19 - 20
Grup G Cromozomii acrocentrici mici cu sateliti.
cromozomii 21 - 22 Cromozomul Y este similar cu acesti
cromozomi dar nu poarta sateliti.
Nu toti cromozomii din grupele D si G prezinta intotdeauna sateliti.
De asemenea, ei pot prezenta o serie de variatii in lungime intre cromozomii
omologi 1, 9 si 16 datorita regiunii de constrictie secundara (h).
1.3. Nomenclatura cromozomilor mitotici bandati
La Conferinta Internationala de la Paris (1971), pe baza marcajelor Q,
R, G si C , s-a standardizat o idiograma care include 322 benzi / set haploid
ce corespunde cromozomilor din metafaza mijlocie. Conform
nomenclatorului elaborat s-au definit reperele cromozomale ca trasaturi
morfologice distincte si constante cum sunt: centromerii, telomerele si
anumite benzi caracteristice care impart bratele cromozomale in regiuni, iar
regiunile sunt impartite inbenzi. In fiecare cromozom regiunile sunt
numerotate de la centromeri spre telomere. Cand se desemneaza o banda, se
indica in ordine numarul cromozomului, simbolul bratului, numarul regiunii
si numarul benzii fara spatii separatoare sau semne de punctuatie.
Utilizarea culturilor de limfocite sincronizate, in vederea cresterii
indicelui mitotic si administrarea in culturi de Bromdeo xiuridina si
15
Actinomicina D pentru inhibarea condensarii cromozomilor, a facilitat
descrierea unui numar de 500 benzi/ set haploid in crmozomii din metafaza
timpurie; 1800 benzi/ set haploid in prometafaza; 1300 benzi/ set haploid in
profaza tarzie; 2000 benzi/ set haploid in profaza mijlocie, din care 1700 au
fost clasificate conform Conferintei de la Paris din 1971. Pentru identificarea
subbenzilor decelate in cromozomii prometafazici se deplaseaza un punct
zecimal, dupa desemnarea benzii, urmand numarul subbenzii. Subbenzile
sunt numerotate de la centromer spre telomere.
Benzile Q (Q = quinacrina). Aceste benzi se obtin prin tratamentul
preparatelor cromozomale cu agenti fluorescenti. Acesti agenti au
proprietatea de a se lega de regiunile cromozomale bogate in perechi de baze
A – T, determinand diferente de fluorescenta de-a lungul cromozomilor.
Aceste benzi sunt caracteristice pentru fiecare pereche de cromozomi si au
dispozitie constanta.
Benzile C (C = centromer). Dupa tratamentele de denaturare –
renaturare a cromozomilor si colorare cu solutia Giemsa, se obtine o
coloratie intensa a regiunilor centromerice, bratele cromozomilor ramanand
necolorate. Portiunile colorate reprezinta heterocromatina constitutiva.
Cromozomii 1, 9 si 16 contin cate un segment mare de heterocromatina
extins in bratul q. CromozomulY prezinta un segment lung heterocromatic
in jumatatea distala a bratului q. Cromozomul 2 prezinta o banda ingusta la
nivelul centromerului. Cromozomul 11 prezinta o banda mai mare decat 10
si 12, iar 18 mai mare decat 17. Cromozomul X prezinta o banda de masura
medie, iar satelitii au o coloratie mai fina fata de regiunile centromerice.
Bandarea C permite evidentierea variatiilor individuale sau familiare
ale constrictiilor secundare si a heterocromatinei pericentromerice, precum si
la detectarea centomerilor in caz de remanieri cromozomale.
16
Heterocromatina constitutiva continand ADN satelit, exista posibilitatea
aditionarii de noi secvente in cadrul unui cromozom omolog in timpul
meiozei prin croossing – over inegal. Aparitia ocazionala de benzi C, cu
localizare terminala sau intercalara, are la origine dislocarea
heterocromatinei din regiunea centromerica prin inversii sau trranslocatii.
Benzile G (G = Giemsa). Acest tip de marcaj s-a obtinut prin tratarea
cromozomilor cu agenti variati. Prin colorare cu solutie Giemsa se observa
benzi intens colorate care alterneaza cu benzi necolorate. Benzile G intens
colorate sunt echivalente celor Q fluorescente cu exceptia segmentului distal
al cromozomului Y, care apare variabil cu acest marcaj. Constrictiile
secundare 1qh 16 qh sunt G si C pozitive, pe cand in marcajul Q si R sunt
negative, iar 9qh se coloreaza numai prin marcaj C. Se pare ca benzile G si
Q pozitive reprezinta regiuni bogate in perechile de baze A – T.
Benzile R (R = de reversie). S-a obtinut la inceput prin denaturare
termica menajata a cromozomilor si colorare cu acridin – orange. Mai tarziu,
marcajul s-a obtinut prin adaugarea in culturi a unor substante chimice cu
cateva ore inainte de efectuarea preparatelor cromozomale: bromura de
etidiu, nogalomicina, olivomicinul, cromomicina A3, demonstrandu-se
specificitatea de legare a acestora in siturile de ADN bogate in perechi de
baze G – C. Prin examinarea cromozomilor se observa benzi care au o
dispozitie inversa celor Q si C. Se observa o coloratie intensa a portiunilor
distale ale cromozomilor, cu exceptia benzii terminale a bratului p al
cromozomului 3, care este Q si G pozitiv. Regiunile centropmerice ale
cromozomilor 3, 4 si 13 sunt colorate variabil, iar constrictiile secundare nu
sunt marcate.
Portiunea distala a bratului q al cromozomului Y este slab colorata, pe
cand satelitii cromozomilor acrocentrici sunt bine evidentiati. Marcajul R
17
permite o detectare eficienta a modificarilor care afecteaza extremitatile
cromozomilor permirtand si o masurare corecta a acestora.
Benzile T ( T = telomere). Se obtin in urma unei denaturari termice
mai pronuntate pentru suprimarea benzilor R a baratelor cromozomilor, cu
exceptia telomerilor. Aceste benzi reprezinta fractiunea cea mai rezistenta a
benzilor R la tratamentul termic. Dupa coloratie cu acridin – orange,
cromozomii observati in lumina UV prezinta o coloratie slaba, in general
protocalie, iar telomerele au o fluorescenta verde a carei intensitate variabila
permite diferentierea cromozomilor intre ei. Dupa coloratie Giemsa, bratele
cromozomilor sunt slab colorate cu exceptia telomerelor care sunt intens
colorate. Acest tip de marcaj este util in citogenetica umana, intrucat permite
depistarea unor modificari cromozomale minore ce vizeaza extremitatile
cromozomilor.
Nomenclatoarele elaborate pentru ideogramele cromozomilor aflati
intr-un stadiu precoce de condensare, ofera citogeneticienilor avantaje in
detectarea unor duplicatii sau deletii minore, in special a celor interstitiale, a
unor translocatii reciproce care implica regiuni cromozomale de marimi
egale cu modele de bandare similare, cat si localizarea cu mai multa precizie
a punctelor de ruptura. Se ofera posibilitatea unor corelatii mai eficiente,
intre modificari cromozomale minore si anumite aspecte clinice, precum si
pentru stabilirea genelor pe cromozomi.
Aparitia si apoi, dezvoltarea rapida a citogeneticii umane au impus
adoptarea unei nomenclaturi unificate, unica cale de a face posibila
comunicarea intre citogeneticieni sau intre citogeneticieni medici sau
biologi.
18
Simbolurile nomenclaturii utilizate in citogenetica sunt prezentate
in tabelul 1:
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
SIMBOL DESCRIERE
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
ace fragment acentric
sageata de la… la…
b ruptura
cen centromer
: (simple) ruptura
: : (duble) rupere si reunire
cs cromozom
ct cromatida
del deletie
der cromozom derivat
dic dicentric
dup duplicare
end endoreduplicare
f fragment
fra sit fragil
g gap (gol)
h constrictie secundara
i izocromozom
ins insertie
inv inversie
mar marker cromozomal
mat origine materna
minus (-) pierdere
mos mozaic
p bratul scurt al cromozomului
pat origine paterna
Ph cromozom Philadelphia
Plus (+) crestere
q bratul lung al cromozomului
r cromozomi inelari
19
rcp reciproc
rea rearanjament
rec cromozom recombinat
rob translocatie robertsoniana
s satelit
sce schimb intre cromatide surori
; cromozomi separati sau regiuni
cromozomale in rearanjamente
structurale implicand mai mult de un
cromozom
t translocatie
tau translocatie in tandem
ter terminal (sfarsitul cromozomului)
tr triradial
var regiune cromozomala variabila
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Pentru descrierea unei anomalii numerice se mentioneaza in ordine:
Numarul total de cromozomi, virgula, cromozomii de sex:
46,XX – numarul formal la femeie
45,X – monosomie X (sindrom Turner)
47,XXX – trisomie X
In ipoteza in care este prezent un cromozom suplimentar se scrie
numarul total de cromozomi, virgula, cromozomii de sex, virgula, semnul +,
grupa. Daca lipseste un cromozom, semnul + este inlocuit cu minus.
47,XY, + 21 – trisomia 21 (sindrom Down)
45,XY, - 21 – monosimia 21
20
Anomalii structurale. Simbolul rearanjamentelor cromozomale se
plaseaza inaintea cromozomului (sau cromozomilor) implicat, iar acesta se
scrie intre paranteze.
46,X, dic (Y) – 46 de cromozomi, un cromozom X si un
cromozom dicentric Y
Toti cromozomii sunt impartiti in regiuni, iar fiecare regiune include
una sau mai multe benzi. Se pot folosi doua siseme de notatie, unul scurt si
unul amanuntit. In primul se noteaza doar tipul de remeniere si punctul
(punctele) de ruptura, iar in al doilea se defineste suplimentar structura
benzilor cromozomale.
Deletii terminale
46,XX, del (1)q(21)
46,XX, del (1)(pter q21:)
(:) – indica o ruptura in banda 1q21 si deletia segmentului distal al
bratului lung. Cromozomul remaniat contine bratul lung complet al
cromozomului 1 si o parte din bratul lung asezat intre centromer si banda
1q21.
Deletii interstitiale
46,XX, del (1)(q21q31)
46,XX, del (1) (pter q21::q31 qter)
21
(::) – indica ruperea si reunirea benzilor 1q21 si 1q31 in bratul lung al
cromozomului 1. Segmentul asezat intre aceste benzi poate fi deletat.
Inversii paracentrice
46,XY, inv (2)(p13p24)
46,XY, inv (2)(pter p24::p13 p24::p13 pter)
Ruperea si reunirea se produc la benzile 2p13 si 2p24 in bratul scurt al
cromozomului 2. Segmentul asezat intre aceste benzi este inca prezent dar
rasturnat (inversat), astfel indicand ordinea inversa a benzilor in raport cu
centromerul in acest segment al cromozomului.
Inversii pericentrice
46,XY, inv (2)(p21 q31)
46,XY, inv (2)(pter p21::q31 p21::q31 qter)
Ruperea si reunirea se produc in banda 2p21 in bratul scurt si 2p31 in
bratul lung al cromozomului 2. Segmentul cuprins intre aceste benzi este
rasturnat.
Izocromozomii
46,X, i (Xq)
46,X, i (X)(qter cen qter)
22
Punctele de ruptura ale acestui tip de rearanjament sunt in sau
apropiate de centromer si nu pot fi specifice. Aceasta denumire indica faptul
ca, ambele brate lungi complete ale cromozomului X sunt prezente si sunt
separate de centromer.
Cromozomii inelari
46,XY, r (2)(p21 q31)
46,XY, r (2)(p21 q31)
Ruperea are loc in banda 2p21 in bratul scurt si 2q31 in bratul lung al
cromozomului 2. Prin deletia segmentelor distale ale acestor benzi capetele,
capetele instabile se intalnesc pentru a forma cromozomii inelari. Notati
lipsa : sau ::.
Cromozomii dicentrici
46,X, dic (Y)(q21)
46,X, dic (Y)(pter q21::q12 pter)
Ruperea si reunirea se produc in banda Y q12 in cromatidele surori
pentru a forma cromozomul Y dicentric.
Situri fragile
46,XY, fra (X)(q27)
23
Translocatii reciproce
46,XY, t (2;5)(q21;q31)
46,XY, t (2;5)(2pter 2q21::5q31 5qter;5pter 5q31::2q21
2qter)
Ruperea si reunirea se pot produce la benzile 2q21 si 5q31 in bratele
lungi ale cromozomilor 2 si 5. Segmentele distale ale acestor benzi se
schimba intre cei doi cromozomi.
A. 46,XY
1. Coloratie conventionala (Fig. 3):
24
2. Bandare G (Fig. 4):
25
B. 46,XX
1. Coloratie conventionala (Fig. 5): Cariotip uman normal (A. barbat)
2. Bandare G (Fig. 6): Cariotip uman normal (B. femeie)
.
1.4. Polimorfismul cariotipului normal
26
Toti indivizii speciei umane poseda aceiasi cromozomi, mai ales daca
se iau in consideratie regiunile eucromatice. Insa constrictiile secundare,
bratele scurte ale acrocentricilor si bratul lung al cromozomului Y sunt
destul de variabile. Aceste variatii sunt mai mult familiare decat rasiale.
Constrictiile secundare
In apropierea centromerilor cromozomilor 1, 9, 16, constrictiile
secundare sunt de marimi variabile. Stidiile histochimice arata ca aceste
structuri sunt partial constituite din ADN repetitiv. Pe cromozomul 9, de
obicei constrictia secundara se gaseste pe bratul lung. Uneori ea este situata
pe bratul scurt. Cromozomii 1 si 16, cu constrictiile secundare alungite devin
cromozomi markeri la familiile purtatoare si se transmit ca un caracter
dominant. S-a observat ca descendentii ce poarta un asemenea caracter
marker poseda grupa sanguina Duffi, ceea ce inseamna ca gena respectiva se
gaseste in apropierea constrictiei secundare de pe cromozomul 1. In general,
alungirea constrictiilor secundare nu antreneaza dezavantaje selective pentru
indivizii purtatori. Ca dovada ca aceste modificari sunt foarte rare este faptul
ca, nu s-a gasit nici un caz de aparitie de novo a acestor constrictii secundare
alungite. Ele se transmit de la generatie la generatie.
Bratele scurte ale acrocentricilor.
Stabilitatea si integritatea oricarui tip de cromozomi este asigurata de
tolemere. Deci, nu exista cromozomi care sa se transmita cu centromerul.
Denumirea de acrocentric este conventionala, deoarece bratul scurt al
27
acocentricilor este foarte scurt, variabil si foarte putin colorabil. Prin
definitie, un asemenea brat scurt este constituit dintr-un segment acrocentric,
dintr-un filament si un satelit. Filamentul este destul de mare si greu
colorabil. Lungimea sa variaza de la un cromozom la altul, determinand
apropierea sau departarea de satelit. Rolul filamentului, care evidentiat prin
diferite tratamente, are aspectul unei zone globuloase, nu este cunoscut cu
certitudine, dar poate fi de organizator nucleolar. Satelitii sunt si variabili ca
marime si ca proprietati de colorare. Cel mai adesea, filamentele sunt
colorate prin bandare R si necolorate prin bandare Q, iar satelitii sunt
colorati prin bandare Q si necolorati prin bandare R. Dar, uneori, satelitii
apar colorati prin ambele tehnici. Aceasta inseamna ca, compozitia bratelor
scurte ale acrocentricilor variaza de la un cromozom la altul. Aceasta
proprietate se transmite din generatie in generatie. De exemplu, din 10
acrocentrici, din cariotipul uman normal, exista intotdeauna cel putin unul
ala carui brat scurt caracteristic, constituie un element de marcaj precis.
Acest marker poate fi folosit in analiza grupelor sanguine, pentru
determinarea paterniatatii. De asemenea, in patologie, un astfel de marker
ajuta la determinarea originii acrocentricilor supranumerari sau a unor
translocatii. De exemplu, originea unei trisomii 21p+ (bratul scurt exagerat
de scurt), gasita la copil, poate fi determinata studiind cariotopul parintilor.
Variatiile cromozomului Y.
Lungimea variabila a cromozomului Y in diferite populatii a fost
observata inainte de punerea la punct a metodelor de bandare. Apoi, cu
ajutorul tehnicii d bandare Q, a fost pusa in valoare, deoarece segmentul
terminal al bratului lung este foarte fluorescent. Studiile familiare au aratat
28
ca, toate caracteristicile cromozomului Y se transmit din tata in fiu. La
canadieni si francezi se gaseste acelasi cromozom Y mic. Rasa galbena si
semitii au cromozomul mai mare, decat albii din Europa. Nu se stie daca
variatia segmentului terminala a bratului lung influenteaza fenotipul sau
reproducerea.
Variatiile cariotipului uman descrise, nu influenteaza anormal
organismul, deci pot fi numite fiziologice. Exista insa, multe variatii foarte
rare, dar cu anumite consecinte. De exemplu, translocatiile echilibrate, mu
au efecte daunatoare asupra purtatorului, ci limiteaza descendenta prin
sterilitate primara sau copii anormali. Inversiile pericentrice, aberatiile
cromozomice, au aspecte similare cu translocatiile echilibrate.
In concluzie, exista variatii individuale si familiale ale cariotipului
uman. Acestea sunt localizate la nivelul segmentelor heterocromatice si nu
influenteaza fenotipul, ci constituie un sistem de marca foarte eficient, care
permite individualizarea cariotipului fiecaruia. Deci, daca luam in
consideratie heterocromatina, notiunea ca toti oamenii poseda acelasi
cariotip este gresita. Din punct de vedere al eurocromatinei, care este stabila,
toti oamenii poseda acelasi cariotip.
29
Fig. 7:
30
Fig. 8:
31
CAPITOLUL II
ABERATII CROMOZOMIALE UMANE
2.1. Aberatii numeric – cromozomale.
Modificarile numerice apar in primul rand prin procesul de
nondisjunctie (lipsa imperecherii cromozomilor sau cromatidelor surori, care
se despart in anafaza, in prima sau a doua diviziune meiotica sau in mitoza).
Intarzierea anafazei, care se produce in anafaza mitozei, cand unul sau ambii
cromozomi fii raman in urma si nu reusesc sa ajunga la poli, este un tip de
nondisjunctie, care rezulta la unul sau la ambii membri ai perechii, defect
inclus in fiecare celula fiica.
Fiecare specie are un numar caracteristic de cromozomi (la om, 2n =
46 si n = 23). Orice numar care este multiplu exact al numarului haploid este
euploid. Numerele de cromozomi, care sunt 3n sau 4n, care sunt multipli de
32
n, dar mult mai mari de 2n se numesc poliploizi. Poliploizii pot aparea
printr-o serie de mecanisme. Triploizii rezulta probabil prin lipsa unei
diviziuni de maturatie. Tetraploizii sunt adesea XXXX sau XXYY, sugerand
ca tetraploizii rezulta prin lipsa indeplinirii diviziunii timpurii de clivaj in
zigot.
Orice numar care nu este un multiplu exact al lui n este aneuploid.
Multe tipuri de aneuploizi sunt trisomici, cu 2n + 1 cromozomi si trei
membri ai unui cromozom particular, ca in sindromul Down; monosonic cu
2n - 1 cromozomi.
2.1.1. Poliploidia Umana
Prin diviziuni mitotice si meiotice anormale pot aparea gametii
diploizi, prin fecundarea carora apar zigitii triploizi sau tetraploizi.
Triploidia la om este raspandita la 15 - 20% dintre avorturile
spontane. Au fost identificate 3 tipuri de triploizi: 69, XXY; 69, XXX;
69,XYY. Aproximativ 75% dintre acesti triploizi poseda doua genomuri
paterne si unul matern. Ca urmare, se considera ca fenomenul cel mai
comun, care duce la aparitia triploizilor, este fecundarea unui ovul cu doi
spermatozoizi.
Din totalitatea produsilor de conceptie cca 10% sunt triploizi, dar
majoritatea mor inainte de nastere si numai 1/ 10.000 de nasteri este un
triploid care moare in cca. O luna dupa nastere, avand multiple anomalii: cap
mare, degete reunite si malformatii ale gurii, ochilor si organelor genitale.
33
Tetraploidia se observa la cca. 5% din avorturile spontane si numai
rareori duce la nasterea unor copii. In ceea ce priveste cromozomii sexului,
indivizii respectivi sunt XXYY sau XXXX. Probabil, aceasta se realizeaza
in urma faptului ca tetraploidia apare in urma primei diviziuni mitotice
anormale dupa fecundare. Replicatia si separatia cromozomilor nu este
urmata de citokineza. Daca mitoza anormala se produce mai tarziu, apar
indivizi mozaicati: o parte diploida si alta tetraploida. Acesti indivizi
supravietuiesc ceva mai mult. Tetraploidia si triploidia sunt letale.
2.1.2. Aneuploidia umana si nondisjunctia
Aneuploidia inseamna aditia sau deletia unor cromozomi din
complementul cromozomial (2n = 46). Ea se datoreaza fenomenului de
nondisjunctie prin care in mitoza sau meioza o pereche de cromozomi nu se
separa in anafaza, migrand impreuna la unul dintre polii celulei.
Aneuploidia la om este reprezentata, de regula, de trisomii (2n + 1) si
monosomii (2n - 1).
In cazul in care nondisjunctia are loc in ovogeneza, rezulta un singur
tip de ovul anormal, aneuploid, fie cu 22, fie cu 24 de cromozomi, deoarece
unul dintre seturile de croozomi migreaza in cel de-al doilea corp polar, care
va fi eliminat. Cand insa nondisjunctia are loc in spermatogeneza, rezulta
simultan doua tipuri de spermatozoizi anormali (aneuploizi), unul cu 22,
celalalt cu 24 de cromozomi.
34
Atat din unirea a doi gameti, unul normal, altul aneuploid, cat si din
unirea, este drept, extrem de rara, a doi gameti de sex opus aneuploizi,
rezulta organisme aneuploide, cu toate implicatiile fizico-psihice ce insotesc
sindromul aparut.
Nondisjunctia poate fi primara, cand are loc in diviziunea meiotica din
gonadele unui individ normal sau poate fi secundara, cand are loc in
gametogeneza unui individ deja aneuploid. Nondisjunctia dubla are loc
atunci cand se petrece atat in ovogeneza, cat si in spermatogeneza. Exista si
nondisjunctie succesiva, cand are loc si in prima si in a doua diviziune
meiotica. Daca are loc in ovogeneza, se formeaza gametii de tip XXX si
XXXX si prin fecundare, zigotii, XXXY, XXXXY, XXXX, XXXXX, pe
cand, daca are loc in spermiogeneza, apar gametii, XXY, XYY, XXYY si
zigotii XXXY – XXYY – XXXYY. Zigotii YO – OO – YY nu sunt viabili.
Nondisjunctia poate surveni si in mitoza prin nesepararea
cromatidelor suroriintr-una din anafazle diviziunilor de clivaj. Pe aceasta
cale se ajunge la formarea celulelor fiice cu 45 si cu 47 de cromozomi,
rezultand organisme cu doua sau mai multe linii celulare (cu 45, 46 si 47 de
cromozomi). Asemenea organisme se numesc mozaicuri. Nu toate liniile
celulare pot supravietui, liniile celulare de tip YO fiind eliminate.
35
Fig. 9: Nondisjunctia produsa in prima si a doua diviziune meiotica.
Nondisjunctia in meioza I determina gameti cu ambii membri ai perechii de
cromozomi sau nici un membru. Nondisjunctia in meioza II determina
gameti continand doi cromozomi identici, ambii derivand de la cateun
membru al perechii de omologi.
2.2. Aberatii structural - cromozomale
36
Rearanjamentele structurale rezulta prin ruperi cromozomale, urmate
de reconstituirea in combinatii anormale. Ruperile cromozomale se produc,
in mod normal, cu o frecventa scazuta, dar de asemenea pot fi induse de o
varietate de agenti (clastogeni), radiatii ionizante, o serie de infectii virale si
multe chimicale.
Schimbarile in structura cromozomilor, rezultate prin ruperi, pot fi
stabile (acestea sunt capabile sa parcurga diviziunea celulara nealterata) sau
instabile. Tipurile stabile de aberatii sunt deletiile, duplicatiile, inversiile,
translocatiile, insertiile si izocromozomii. Tipurile stabile, care nu reusesc sa
se supuna diviziunii celulare normale, sunt dicentricii, acentricii si inelele.
2.2.1. Deletiile
Deletiile sunt pierdera unei portiuni a cromozomului, de obicei
terminala, produsa de o singura ruptura, dar poate fi si interstitiala, care
presupune prezenta a doua rupturi. Cromozomii inelari sunt un tip speciaal
de deletie cromozomala, in care ambele terminatii sunt pierdute si cele doua
terminatii modificate se unesc pentru a forma un inel. Cromozomii inelari au
fost identificati la multi cromozomi umani.
37
Fig. 10: Rearanjamente structurale ale cromozomilor.
38
2.2.2. Duplicatia
Duplicatia ese prezenta suplimentara a unui fragment cromozomal.
Duplicatiile sunt mai comune si mult mai putin nocive decat deletiile. De
fapt, identificate prin tehnici moleculare demonstreaza un mecanism
evolutiv de achizitie de noi gene, care ar putea evolua in gene cu functii
extrem de diferite fata de genele de care sunt provenite. Partial duplicatiile
sunt rezultatul unui crossing-over inegal, dincolo de inversiile
heterozigotilor sau formarea izocromozomilor.
2.2.3. Inversia
Inversia implica fragmentarea unui cromozom prin doua rupturi,
urmate de reconstituirea cu inversia unei sectiuni de cromozomi intre rupturi
(ABCdefGH poate deveni ABCfedGH). Deci, daca inversia este intr-un
singur brat de cromozomi, ea este paracentrica (aproape de centromer);
daca ea implica regiunea centromerului, ea este pericentrica (in jurul
centromerului). Deoarece inversia parecentrica nu duce la o modificare in
raportul bratelor; inversia parecentrica a fost rar identificata pana ce
bandarea cromozomiala a intrat in uz. Inversiile pericentrice pot schimba
raportul bratelor cromozomului.
39
O singura unversie nu pare sa duca la un fenotip anormal la om, desi
teoretic ar putea sa o faca daca ruptura este, fie in interiorul unei gene, fie in
secventele reglatorii. Semnificatia medicala a inversiilor este pentru
generatia care urmeaza si apare din consecintele crossing-overului intre un
cromozom normal si unul cu inversie pericentrica.
Consecintele celor doua feluri de inversii sunt date in Fig. 11. Pentru
ca cromozomii omologi sa se imperecheze in meioza I, unul dintre ei trebuie
sa formeze o bucla in regiunea de inversie.
Inversia parecentrica
Aici centromerul se afla in afara buclei. Cand apare un crossing-over
in interiorul buclei, se formeaza o cromatida dicentruca si un fragment
acentric, precum si o cromatida normala si inversa. Atat dicentricul, cat si
acentricul, sunt instabili, astfel ca, numai gametii cu cromozomi normali sau
cu segment inversat sunt formati.
Inversia pericentrica
In inversia aceasta centromerul se afla in interiorul buclei. Daca un
crossing-over are loc acum, fiecare din cele doua cromatide implicate in
crossing-over au atat o duplicatie cat si o deletie. Daca se formeaza gameti
cu acesti cromozomi anormali, progenitura, ce rezulta, va avea o deficienta a
unei parti de cromozomi si o duplicare a celeilalte parti.
40
Fig. 11: Crossing-over in interiorul buclei formate in meioza I in
heterozigotii de inversie.
A. Inversia paracentrica. Gametii formati sunt numai normali sau
echilibrati.
B. Inversia pericentrica. Gametii formati pot fi normali, echilibrati
sau neechilibrati, atat cu duplicatii, cat si cu deficiente.
41
2.2.4. Translocatia
Translocatiile sunt de doua tipuri principale: reciproca si
robertsoniana.
Translocatia reciproca
Este un schimb de blocuri de cromatina intre doi cromozomi
neomologi. Procesul necesita ruperea ambilor cromozomi cu repararea intr-
un aranjament normal. O translocatie echilibrata nu duce neaparat la un
fenotip anormal, dar translocatiile, ca si inversiile, pot duce la formarea unor
gameti neechilibrati si deci, poarta un mare risc de progenitura anormala.
Translocatia robertsoniana
Implica doi cromozomi acrocentrici, care fuzioneaza in regiunea
centromerului si isi pierd bratele scurte heterocromatice. Un purtator de
translocatie robertsoniana are 45 de cromozomi, incluzand cromozomul de
translocatie. Semnificatia translocatiei robertsoniene in sindromul Down este
descrisa mai jos.
42
Insertia
Este un caz rar de translocatie non-reciproca, care implica trei rupturi
cu un segment scos de la un cromozom, apoi inserat intr-o regiune rupta a
unui cromozom neomolog.
Gametogeneza la purtatorii de translocatie reciproca.
Deoarece translocatiile interfera cu imperecherea cromozomului
normal si segmentarea in meioza I, ele pot duce la gameti neechilibrati si
progenitura neechilibrata. Consecinta gametogenezei este un individ ce
poarta o translocatie reciproca, asa cum se arata in Fig. 12. Cei doi
cromozomi normali si translocati sinapseaza ca o figura sub forma de crosa,
ce se poate inchide intr-un inel sau lant, daca nu cumva bratele
cromozomilor sunt tinute laolalta de chiasma.
Cele mai frcvente tipuri de gameti formati include o combinatie
anormala, dar echilibrata si doua combinatii anormale neechilibrate. Primele
doua pot duce la progenitura normala, dar ultimele doua pot duce
progenitura neechilibrata cu o duplicare si o deletie a partilor de cromozomi.
Exista, de asemenea, un risc crescut de nondisjunctie in heterozigitii cu
translocatie.
43
Fig. 12: Translocatia reciproca si consecintele sale.
Sus, originea prin ruperea a doi cromozomi neomologi si
reconstituirea cu capetele rupte interschimbate.
Jos, tipurile principale de gameti formate de acets heterozigot de
translocatie. Segregarile alternative produc gameti cu complemente de
cromozoi normali si echilibrati. Segregarea adiacenta I produce doua tipuri
de complemente de cromozomi neechilibrate. Mai putin comun, segregarea
adiacenta II (in care cromozomii cu centromeri identici se separa impreuna).
Gametii normali sau echilibrati duc la progenituri fenotipic normale; gametii
neechilibrati duc la zigoti, care sunt partial trisomici si partial monosomici si
deci, dezvolta anomalii.
44
Gametogeneza la purtatorii de translocatie robertsoniana.
Translocatiile robertsoniene apar, fie prin mutatie, fie prin separarea
in urmasi a unui purtator echilibrat. Semnificatia clinica a acestui fenomen
este aceea ca, purtatorii unei translocatii ce implica cromozoul 21 si alt
cromozom acrocentric, au un mare risc ca progenitura sa fie un sindrom
Down. La acesti purtatori, unul din cromozomii implicati in translocatie eate
intotdeaunaun 21, celalalt poate fi orice acrocentric, desi cromozomul 14
este cel mai comun.
Translocatia de omologi 21q21q este un caz special pentru ca toti
urmasii au inevitabil sindrom Down sau monosomie 21, care este, de regula,
letala in dezvoltarea timpurie.
Izocromozomii
In timpul diviziunii celulare centromerul unui cromozom uneori se
divide in mod gresit, asa ca el separa cele doua brate, mai degraba decat cele
doua cromatide. Cromozomii care se formeaza astfel se numesc
izocromozomi. Cel mai comun tip de izocromozom implica bratul lung al
lui X si este notat i (Xq). O femeie cu un X normal si un i (Xq) este
monosomica pentru genele de pe bratul scurt al lui X si trisomica pentru
genele de pe bratul scurt. Circa 15 – 20% din femeile cu sindrom Turner au
acets cariotip.
45
Mozaicul
Daca are loc nondisjunctia la o diviziune de clivaj timpurie a unui
zigot, mai degraba decat in timpul gametogenezei se produce un individ cu
doua sau mai multe linii celulare cu numar diferit de cromozomi. Asemenea
indivizi sunt denumiti mozaicuri.
Un mozaic cromozomal are cel putin doua linii celulare, cu
cariotipurile diferite, derivate dintr-un zigot. Alterarile in cariotip pot fi
numerice sau structurale. Au fost descrise multe mozaicuri diferite, cele mai
multe avand linii celulare cu constitutii ale cromozomilor de sex diferite.
Circa 1% din pacientii cu sindromul Down au o mixtura de tesuturi cu 46
cromozomi si 47 cromozomi.
Proportia de celule normale si anormale variaza de la tesut la tesut in
interiorul aceluiasi pacient, precum si de la pacient la pacient, aceasta
proportie putandu-se modifica in timpul dezvoltarii. Se cunosc pacienti la
care mozaicul a fost aparent in culturi de limfocite la nastere, dar au disparut
la cateva luni mai tarziu, aparent prin selectie contra liniei de celule
anormale. In medie mozaicul este mai putin anormal, decat contrapartile lor
non-mozaicuri.
Exista multe dificultati practice in invistigarea mozaicului. Chiar daca
mozaicul nu poate fi demonstrat, el nu poate fi definitiv exclus.
Deoarece celule normale si anormale pot supravietui si multiplica la
rate diferite in cultura, proportiile relative intr-o cultura de croozomi pot sa
nu reflecte proportiile in pacient sau proportiile prezente in timpul etapei
timpurii critice a dezvoltarii. Mozaicul poate aparea independent “in vitro”,
46
aceasta fiind cauza comuna a dificultatii in interpretarea caritipurilor de la
culturi de celule ale lichidului amniotic.
2.3. Cauze ale aberatiilor cromozomale.
Cu toate ca acum, mecanisme care produc aberatii ale numarului si
structurilor cromozomilor sunt intelese in stare generala, putin este cunoscut
despre predispozitia genetica si factorii de mediu. Multe studii tind spre
elucidarea cauzelor care stau la baza producerii sindromului Down, cea mai
cunoscuta anomalie cromozomala. Pentru ca riscul recurentei dupa nasterea
unui copil Down, de catre o mama tanara, este de 1%, mult mai ridicat ,
aproximativ 1 : 2000, pentru mamele care depasesc varsta de 30 de ani,
apare clar ca anumiti oameni sau anumite familii sunt predispuse a avea
copii Down, cauzele fiind extraordinar de greu de descoperit.
Varsta inaintata a mamei este un factor major, probabil singurul cu
importanta reala in etiologia sindromului Down si mai putin extins la alte
trisomii, dar corelatia dintre varsta inaintata a mamei si evenimentul
nondisjunctiei, care sta la baza sindromului Down este cunoscuta. Varsta
tatalui, probabil, nu are efect asupra nondisjunctiei, desi o serie de studii
demonstreaza un foarte slab efect. Toate explicatiile privind efectul varstei
mamei trebuie facute in corelatie cu observatia ca, in majoritatea cazurilor
de sindrom Down, cromozomii omologi normali sunt tinuti impreuna in
meioza I prin chiasma. Un rol al chiasmei este de a orienta perechile de
omologi catre polii opusi ai celulei.
47
Radiatia
A fost postulata drept o cauza a nondisjunctiei la om. Uchida (1977) a
raportat date experimentale si a examinat un numar de studii epidemiologice
ale asocierii intre iradierea materna, varsta materna intarziata si
nondisjunctie. In experimentele sale, cand ovocitele im metafaza meiozei II
de la soarece iradiat, au fost comparate cu cele ale martorilor neiradiati,
frecventa trisomiei a fost de patru ori mai mare in seriile iradiate, decat la
martori.
In final, din cele 11 studii epidemiologice de iradiere ale mamelor
pacientilor Down, in comparatie cu mamele martor, 9 au aratat o cresterea in
expunerea la radiatii, imediat inaintea conceperii la mamele pacientilor
Down, desi diferenta a fost semnificativa numai la 4. Desi este prematur a
conclude ca iradierea, ca o cauza a nondisjunctiei, creste frecventa trisomiei
21, se pare logic a evita expunerea la radiatii, care nu sunt necesare.
48
CAPITOLUL III
CROMOZOMII SEXULUI
3.1. Originea si evolutia heterozomilor.
Studiul comparativ al determinismului genetic al sexelor la specii
aflate in diferite etape ale evolutiei, arata ca la organismele inferioare sexele
manifesta o mare labilitate, ele putand fi modificate in functie de factori
exogeni si endogeni. In schimb la organismele superioare, sexele au
dobandit o stabilitate mai mare, mecanismul cromozomial asigurand cu
49
fidelitate raportul dintre sexe (sex-ratio), fenomen de mare insemnatate
biologica. La vertebratele superioare, cromozomii sexului X si Y la
mamifere sau Z si W la pasari, sunt diferiti ca marime si forma, cat si din
punct de vedere genetic. Aceasta in timp ce la vertebratele inferioare, cum
sunt pestii, nu s-au putut pune in evidenta cromozomii sexului decat la
putine specii, iar sexele prezinta o mare labilitate, putandu-se chiar realiza
inversarea totala a sexelor. Heterozomii la pesti sunt chiar la limita
inferioara a diferentierii, intre heterozomi putand avea loc fenomenul de
crossing-over, ceea ce inseamna ca ei sunt in mare masura omologi.
La mamifere mecanismul cromozomial al determinarii sexelor a
capatat o mare stabilitate si este in general de tipul XX/YY. Aceasta
inseamna ca femelele produc ovule de un singur tip (homogametice), iar
masculii produc spermatozoizi de doua tipuri (heterogametici).
Cromozomii sexului existau initial sub forma unei perechi de
autosomi nediferentiati genetic si morfologic, care insa contineau gene
majore, deosebit de importante pentru viata organismelor. Pe masura ce unul
dintre cromozomii sexului (Y) s-a transformat intr-un cromozom diferit de
perechea sa, a pierdut o parte importanta din rolul sau genetic, deobicei
reducandu-se ca marime si continand numai un numar redus de gene. Din
aceasta cauza cromozomul X, care a ramas intact, a trebuit sa mentina
genele majore ale speciei respective si sa le poata manifesta in stare
homozigota.
Transformarea unei perechi de autozomi omologi intr-o pereche de
heterozomi nonomologi s-a realizat prin fenomene de deletie a unor
segmente, cromozomul Y fiind de regula mai mic, decat cromozomul X,
prin inversarea pozitiei unui segment cromozomial, prin crossin-over inegal,
etc. Ca urmare, intre cromozomii X si Y nu mai are loc fenomenul de
50
crossing-over, ei pastrandu-si, astfel, individualitatea, genele si rolul in
determinismul sexelor.
Ca lucrurile stau astfel este dovedit experimental de faptul ca,
diversele grupe de mamifere prezinta pe cromozomul X aceleasi gene sex-
linkate. Aparitia mamiferelor s-a realizat acum 70 – 150 de milioane de ani,
in era cenozoica, ele tragandu-se toate dintr-un stramos comun, si anume,
grupul protoinsectivorelor. In ce priveste cariotipul mamiferelor, s-a produs
o diversificare enorma, chiar in cadrul aceluiasi grup. De pilda, in ordinul
primatelor, cele mai evoluate mamifere, exista specii de maimute, cum este
Tarasius bancanus, care are 2n = 80, si altele, ca Ateles geoffrouyi
cucullatus, care are 2n = 34. La fel, in familia rozatoarelor numarul de
cromozomi la diferite specii variaza intre 17 si 78.
Cromozomii sexului n-au fost inclusi in acest proces de diversificare
si ei au ramas aproape nemodificati, pastrand aceleasi gene initiale si chiar
aceeasi marime.
Studiile comparative efectuate asupra cromatinei sexuale, care
reprezinta un cromozom X in stare heteropicnotica, a demonstrat ca ea are la
specii de mamifere cu numar diferit de cromozomi, aproximativ aceeasi
marime, si anume 0,8 – 1,1 microni. S. Ohno (1967) a dedus prin studii
comparative ale cromozomilor X, ca la stramosul comun al mamiferelor, la
protoinsectivore, cromozomul X reprezinta aproape 5% din genom. In
prezent, cromozomul X, la marea majoritate a mamiferelor reprezinta, de
asemenea, 5% din genom.
Un alt argument ca heterozomul X nu s-a modificat sensibil, nici din
punct de vedere genetic, in cursul evolutiei mamiferelor, il constituie faptul
ca, pe el se afla la diferite specii aceleasi gene sex-linkate.
51
Dupa cum se stie, la om exista doua tipuri de hemofilie: A si B,
ambele manifestand sex-linkaje, fiind determinate de gene plasate pe
cr4omozomul X si transmitandu-se o data cu acesta. Relativ recent s-a pus
in evidenta la caine existenta acelorasi doua tipuri de hemofilie, care, de
asemenea, sunt linkate, un fenomen similar existand si la cal.
La animalele vertebrate s-au efectuat interesante cercetari prin metoda
microspectrofotometrica asupra cantitatii de AND din genom, si respectiv, in
cromozomi. S-a observat in general ca, fiecare grup mare de vertebrate
prezinta aceeasi cantitate de AND in nucleu. La mamifere cantitatea de
AND/ nucleu este de 7.10 –9 mg, iar in cromozomul X se gaseste 5% din
aceasta cantitate.
Pasarile au numai 50% din cantitatea de AND a mamiferelor,
3,5.10 –9mg/ nucleu. In schimb, la ele cromozomul Z este proportional mai
mare, continand 10% din cantitatea totala de AND a genomului, fiind
aproximativ egal ca marime cu cromozomul X de la mamifere.
Aparitia primelor pasari s-a produs aproximativ acum aproximativ
150 de milioane de ani, in perioada jurasica a erei mezozoice. Linia de
evolutie a pasarilor s-a desprins, deci, de linia mai veche a reptilelor inainte
de separarea liniei mamiferelor. In acest fel, pasarile si mamiferele, singurele
vertebrate cu sange cald, au evoluat divergent. In ce priveste cromozomii
sexului, la mamifere, masculul este heterogametic (XY), iar la pasari, femela
este heterogametica (ZW).
In concluzie, heterozomii au evoluat dintr-o pereche de autozomi,
diferentiindu-se puternic si asigurand o determinare precisa a sexelor la
vertebratele superioare si in special la mamifere. Acest fenomen are o
importanta biologica exceptionala pentru pastrarea sex-ratio si a diversitatii
genetice a indivizilor unei populatii.
52
3.2. Baza cromozomiala a determinarii sexelor.
Cromozomii X si Y au atras de mult atentia si interesul, fiindca ei sunt
foarte diferiti la cele doua sexe, au paternuri specifice de transmitere
ereditara si fiindca ei sunt implicati in determinarea sexuala primara. Ei sunt,
din punct de vedere structural, diferiti si sunt supusi unor forme diferite de
reglare genetica. Pentru toate aceste motive, ei necesita o atantie deosebita.
Se cunoaste de multa vreme faptul ca, celulele provenite de la femeie
si de la barbat prezinta cromozomi sexuali diferiti, iar aceasta diferenta este
vizibila atat in interfaza, cat si in mitoza. Descoperirea cromozomilor sexuali
umani nu a putut fi valorificata clinic, pentru ca tehnicile citogenetice de la
acea ora erau inadecvate. Descoperirea maselor de cromatina sexuala
(corpusculi Barr) in interfaza celulelor femele, a fost curand urmata de
dezvoltarea unei tehnici simple, care a permis studierea corpusculilor Barr in
frotiurile bucale.
Fig. 13: Croatina sexuala (corpusculi Barr) in celule epiteliale ale
mucoasei bucale. Sageata indica cromatina sexuala inchisa in membrana
53
nucleara, in celulele femele. In partea dreapta este prezentata o celula, a unui
individ de sex masculin, care nu prezinta cromatina sexuala.
Rezultatul acestor studii a dus la recunoasterea faptului ca, desi
majoritatea femeilor sunt “cromatin pozitive” si cea a barbatilor “cromatin
negative”, exista si exceptii.
Merita subliniat faptul ca, multe dintre femeile care prezinta
sindromul Turner nu prezinta nici un corpuscul Barr in celulele lor, in timp
ce barbatii ce prezinta sindromul Klinefelter au corpusculi Barr in celule.
La scurt timp dupa ce analiza citogenetica a devenit posibila, baza
cromozomala a acestor discrepante a devenit evidenta. Concluziile studiilor
privind cromatina sexuala anormala au aratat ca sindroamele Klinefelter si
Turner sunt caracterizate printr-un numar neobisnuit de cromozomi sexuali.
Pacientii cu sindromul Klinefelter prezinta 47 de cromozomi, avand 2
cromozomi X si un Y (cariotip 47,XXY), in timp ce majoritatea pacientilor
cu sindromul Turner prezinta doar 45 de cromozomi, avand un singur
cromozom X (cariotip 45,X). de aici rezulta, rolul crucial al cromozomului
Y in dezvoltarea masculina normala.
Urmatorul pas in intelegerea rolului heterozomilor a fost explicarea
prezentei cromatinei sexuale prin fenomenul de inactivare a unui
cromozom X.
Pe masura ce s-au identificat si alte anomalii heterozomale s-a constat
ca numarul corpusculilor Barr in interfaza este intotdeauna mai mic cu unu,
decat numarul total de cromozomi X din celula (tabelul 2):
54
FENOTIP SEXUAL KARIOTIP CORPUSCULI BARR
Barbat 46,XY; 47XYY
47,XXY; 48XXYY
48,XXXY; 49XXXYY
49,XXXXY
0
1
2
3
Femeie 45,X
46,XX
47,XXX
48,XXXX
49XXXXX
0
1
2
3
4
Teoria inactivarii unui cromozom X (ipoteza lui Lyon) consta in
faptul ca, in celule somatice din corpul femeilor normale, dar nu si la
barbatii normali, unul dintre cromozomi este inactivat, echilibrandu-se astfel
expresia genelor X-linkate la cele doua sexe.
Corpusculul Barr reprezinta un cromozom X inactivat, care se va
replica mai tarziu in cursulciclului celular.
Nesincronizarea replicarii cromozomului X activ, care se replica
primul in ciclul celular si a cromozomului X inactiv, care se replica mai
tarziu, poate fi evidentiata citogenetic printr-o tehnica speciala de bandare,
denumita bandare de replicare.
La pacientii cu cromozomi X in plus, fiecare dintre cromozomii X in
exces, vor fi inactivati si vor forma corpusculi Barr, exceptie facand unul
singur, care ramane activ. De aceea, toate celule somatice diploide, atat la
55
femei, cat si la barbati, prezinta un singur cromozom X activ, indiferent de
numarul total de cromozomi X sau Y prezenti.
Desi, multe anomalii heterozomale au fost definite, iar consecintele
lor clinice descrise in detaliu, totusi, nu s-a putut cunoaste cu precizie rolul
heterozomilor in diferentierea sexuala. Exista cateva exceptii sexuale
neantelese in intregime, exceptii de la regula, conform careia, femeile sunt
intotdeauna XX, iar barbatii intotdeauna XY. Aceste exceptii, care sunt
reprezentate de barbati de tip XX, femei de tip XY si hermafroditi de tip
XX, arata ca, cromozomul Y nu este singurul determinant al sexului
fenotipic. Analiza moleculara este in prezent folosita pentru a gasi o
explicatie a acestor combinatii neobisnuite cariotip/ fenotip si pentru a
identifica gena sau genele de pe cromozomul Y, responsabile pentru
determinarea sexului.
Discrepantele dintre sexul cromozomial si cel gonadal sau fenotipic,
pot fi deasemenea cauzate de mutatii ale unei singure gene, fie X-linkate, fie
autozomale.
3.3. Cromozomul Y
Structura cromozomului Y si rolul sau in dezvoltarea sexuala au fost
analizate la nivel molecular. In meioza din celulele masculine, cromozomii
X si Y se imperecheaza, in mod normal, la nivelul segmentelor de la
capetele bratelor scurte si sufera recombinari la acest nivel. Segmentele care
se imperecheaza sunt reprezentate de regiunile pseudoautozomale ale
56
cromozomilor X si Y, denumite astfel, deoarece copiile X si Y linkate ale
acestei regiuni sunt omoloage asemenea perechilor de autozomi.
Fig. 14:
57
3.3.1. Gena majora ce determina formarea testiculelor.
In meioza I are loc in mod normal recombinarea secventelor din
regiunea pseudoautozomala a cromozomilor X si Y. In situatii exceptionale,
recombinarea genetica apare intre bratele scurte ale cromozomilor X si Y in
afara regiunii pseudoautozomale, iar aceasta recombinare aberanta poate
cauza doua anomalii rare: barbati de tip XX si femei de tip XY. Barbatii de
tip XX sunt fenotipic barbati cu cariotip 46,XX care prezinta deobicei unele
secvente provenite de pe cromozomul Y, translocate pe bratul scurt al
cromozomului X. Aceste secvente nu sunt vizibile citogenetic, dar au fost
evidentiate prin analiza moleculara. In mod asemanator, indivizii fenotipic
femeli cu cariotip 46,XY se pare ca au suferit o deletie a regiunii care
determina formarea testiculelor, regiune care se gaseste pe cromozomul Y.
Fiecare din aceste tulburari sexuale apar cu o frecventa de 1 : 20.000 de
nasteri.
In incercare de a localiza regiunea primara, care determina formarea
testiculelor pe bratul scurt al cromozomului Y, s-au folosit diferite deletii ale
regiunii pseudoautozomale ai ale regiunii sex-specifice de pe cromozomul
Y.
Prin examinarea unui barbat XX, avand cel mai mic segment
identificabil, provenind de pe cromozomul Y si prin examinarea unei femei,
care prezu\inta o translocatie de tip Y;22, dar care nu avea o regiune mica de
tip Yp, s-a identificat o regiune de aproximativ 140 Kb lungime, echivalenta
58
doar cu 0,2% din cromozomul Y, care se banuieste ca ar fi, cel putin, o parte
din gena TDF, daca nu chiar toata. Secventele de AND continut inaceasta
regiune sunt inalt conservate la aceste mamifere si s-a identificat un segment
omolog pe cromozomul X. secventa Y linkata a fost denumita ZFY, pentru
ca este posibil sa codifice o asa anumita proteina zinc-finger, care prin
analogie cu alta proteina zinc-finger, se considera ca se leaga de acizii
nucleici intr-o maniera secventiala specifica si astfel sa regleze expresia
genelor.
Initial, secventa ZFY s-a crezut ca ar putea reprezenta gena majora
care determina formarea testiculelor, gena TDF, dar studii recente au pus la
indoiala aceasta interpretare. Prezenta unei gene omoloage X linkate,
denumita ZFX, absenta secventelor ZFY-like de pe cromozomii
marsupialelor, descrierea unor barbati XX avand secvente de pe
cromozomul Y, mai aproape de regiunea pseudoautozomala, dar fara
secventa ZFY si inexprimarea unei regiuni omoloage ZFY in testiculul
embrionar de soarece, toate acestea arata ca, ZFY si TDF sunt diferite si ca
ZFY nu poate induce singura diferentierea sexuala masculina.
S-a identificat de curand un alt locus, care s-a banuit ca ar fi gene
majora de formare a testiculelor denumita regiune de determinare sexuala de
pe Y (SRY). Aceasta gena este localizata intre regiunea pseudoautozomala si
ZFY, pe bratul scurt al cromozomului Y si este prezenta la cativa dintre
barbatii de tip XX care nu prezinta regiunea ZFY.
Deletia genei SRY la femei care prezinta translocatii Y;22, ridica
intrebarea, care din aceste doua gene, daca nu chiar amandoua, este
responsabila de inducerea masculinitatii.
Recent, a fost studiat cazul a trei pacienti cu cariotip 46,XY, care nu
prezentau modificari citologice ale cromozomului Y, dar care prezentau, in
59
schimb, mutatii in secventa SRY codificatoare. Acest lucru a dus la
concluzia ca secventa SRY este puternic implicata in determinarea sexului
masculin.
Nu a fost stabilit un rol secundar al secventei ZFY, de aceea ramane
sa fie dovedita identitatea si localizarea precisa a genei sau a genelor majore
care determina formarea testiculelor. In acelasi timp, este de subliniat
importanta examinarii catorva sau chiar a unui singur pacient pentru
stabilirea unor principii genetice de o extraordinara semnificatie teroretica si
practica.
3.4. Cromozomul X
Un numar de gene si regiuni ale cromozomului X au rol in
determinarea sexelor sau in inactivarea cromozomilor X. Desi, in celulele
somatice femele un cromozom X este inactivat, totusi cateva regiuni de pe
bratul scurt si cel putin una de pe bratul lung contin gene care “evita”
inactivarea si continua sa se exprime pe cei doi cromozomi X ai femeii.
O gena din segmentul pseudoautozomal si cel putin doua de langa regiunea
pseudoautozomala raman active. De exemplu, gena pentru steroid sulfataza
(STS) bu este continuta in regiunea pseudoautozomala, dar se afla in
imediata apropiere si ramane in intregime activa, chiar si pe cromozomul X
“inactiv”. Genele din alte doua regiuni ale bratului scurt si cele de pe bratul
lung, de langa centrul de inactivare X, se exprima, atat pe cromozomul activ,
cat si pe cel inactiv.
60
61
Fig. 15: Schematizarea cromozomului X. Sunt prezentate doar cateva
gene importante.
Una din acestea, gena X linkata omoloaga genei Y linkata ZFY,
discutata anterior, se crede ca are un rol in determinarea sexuala.
Semnificatia clinica a genelor, care evita inactivarea, nu se cunoaste cu
precizie pentru ca, dintre genele noninactivate identificate, doar STS este
asociata cu o tulburare clinica X linkata.
Functionarea acestor gene ar putea explica simptomele clinice in cazul
aneuploidiei cromozomului X, pentru ca aceste gene, in acest caz, se pot
subexprima fata de situatia normala. Baza cromozomala a inctivarii X este
bine stabilita. Dovezi care sustin acest lucru provin din studiul genelor
individuale. In comparatie cu cele cateva gene noninactivate, mentionate
anterior, s-a aratat ca sunt supuse inactivarii cel putin 40 de gene X linkate.
Pe baza studiului cromozomilor X inactivati, s-a sugerat ca o regiune
AND Xq proximala din banda Xq13 contine un centru de inactivare X, un
locus care trebuie sa fie prezent pe un cromozom X pentru ca inactivarea
acestuia sa aiba loc.
Baza moleculara a inactivarii si rolul centrului de inactivare X sunt
inca necunoscute, dar raman subiectul unei investigatii interne. Desi
inactivarea X se face in mod normal la intamplare, exista si exceptii. La
majoritatea pacientilor, cu anomalii structurale ale unui cromozom X, este
inactivat cromozomul anormal. Aceasta selectie se realiozeaza pentru a se
evita aparitia celulelor cu cromozomi X anormali.
62
Datorita inactivarii preferentiale a cromozomului X anormal,
anomaliile acestuia sunt tolerate mai bine decat anomaliile similare ale
autozomilor si in consecinta, sunt mai frecvent observate.
Inactivarea nerandomizata este, de asemenea, observata in cazul
translocatiilor X; autozomi. Daca asemenea translocatii sunt echilibrate,
cromozomul X normal este inactivat preferential, iar cele doua parti ale
cromozomului care sufera translocatia raman active, aceasta fiind, de
asemenea, o selectie realizata pentru a nu apare celule in care gene
autozomale sa fie inactivate.
La descendentii cu translocatii neechilibrate ai unor astfel de purtatori
se va inactiva acel cromozom X, care a suferit translocatia si care are centru
de inactivare, iar cromozomul X normal este intotdeauna activ.
Aceste paternuri de inactivare nonandomizata au un efect general de
minimalizare si nu de eliminare a consecintelor clinice ale unui anumit
defect cromozomial.
Cromozomii X normali pot suferi, de asemenea, o inactivare
nonrendomizata. In membrana extraembrionara, cromozomul X, care
provine de la tata este cel inactivat preferential, semnificatia acestui lucru
fiind necunoscuta.
Una din consecintele observate uneori la purtatorii de translocatii
X; autozomi este aceea ca, insasi ruperea cromozomului si a genei aflate la
locul translocatiei, poate cauza mutatii.
Singura copie normala a unei anumite gene (de pe cromozomul X
normal) este inactivata in majoritatea sau in toate celulele, datorita unei
inactivari nonrandomizate a cromozomului X normal. Aceasta permite
exprimarea, in cazul femeii, a unei trasaturi X-linkate, observate, in mod
normal, doar la masculii hemizigoti.
63
Cateva gene X-linkate, inclusiv acele gene, care atunci cand sunt
anormale provoaca distrofia musculara Duchenne-Becker, au fost localizate
in regiuni specifice ale cromozomului X, cand un fenotip X-linkat tipic a
fost intalnit la o femeie, care apoi s-a dovedit a avea o translocatie
X; autozomi.
Semnificatia clinica a acestor constatari este aceea ca, daca o pacienta
manifesta un fenotip X-linkat, observat, in mod obisnuit, doar la barbati, se
recomanda o analiza cromozomiala de inalta precizie.
O translocatie echilibrata poate explica expresia fenotipica si poate
arata pozitia probabila a genei respective pe cromozomul X.
64
CAPITOLUL IV
SINDROAME HETEROZOMALE LA OM
Anomaliile heterozomale, ca si anomaliile autozomale, pot fi, fie
numerice, fie structurale si pot fi prezente in toate celulele sau intr-o forma
mozaicata. Incidenta lor la copiii nascuti vii, la fetusii examinati prenatal si
in cazul avorturilor spontane a fost comparata cu incidenta anomaliilor
autozomale si prezentate in tabelul urmator (tabelul 3):
65
SEXUL MALADIA CARIOTIP INCIDENTABARBATI Sindrom Klinefelter
Sindrom XYY
Alte anomalii ale cromozomului X sau Y
Sindromul XX
47, XXY48,XXXY48,XXYY; 49,XXXYY,mozaic
47, XYY
46,XX
1/ 1.0001/ 25.0001/ 10.000
1/ 1.000
1/ 1.500
1/ 20.000
incidenta totala:1/ 400
FEMEI Sindrom Turner
Trisomie X
Alte anomalii ale cromozomului X
Sindrom XY la femei
Sindromul testiculului feminizant
45,X46,X,I(Xq)deletii;mozaic
47,XXX
46,XY
46,XY
1/ 10.0001/ 50.0001/ 15.000
1/ 1.000
1/ 3.00
1/ 20.000
1/ 20.000
incidenta totala:1/ 650
Aneuploidia datorata lipsei cromozomului X sau Y este relativ
comuna si anomaliile heterozomale sunt printre cele mai obisnuite tulburari
genetice la om avand frecventa de 1: 500 nasteri.
Fenotipurile asociate cu aceste defecte cromozomiale sunt in general
mai putin severe decat cele asociate cu tulburari autozomale comparabile.
Datorita inactivarii X, si datorita continutului aparent scazut al
cromozomului Y, se minimalizeaza consecintele clinice ale dezechilibrului
heterozomal.
Cele mai intalnite defecte heterozomale la copiii nou-nascuti si la
fetusi sunt trisomiile de tip XXY, XXX, XYY, dar toate trei sunt rare in
66
cazul avorturilor spontane. Comparativ, monosomia pentru cromozomul X,
Sindromul Turner, este relativ rara la copiii nou-nascuti, dar este cea mai
frecventa in cazul avorturilor spontane. Anomaliile structurale ale
heterozomilor sunt mai putin intalnite.
Defectul cel mai frecvent intalnit este aparitia unui izocromozom pe
bratul lung al cromozomului X (“isoXq”), observat in forma completa sau in
mozaic la 10 – 15% dintre femeile cu Sindromul Turner.
Mozaicismul este mai intalnit in cazul anomaliilor heterozomale,
decat in cazul anomaliilor autozomale, iar la unii pacienti, este asociat cu
expresia, relativ slaba a fenotipului respectiv.
Ca grup, tulburarile heterozomale tind sa apara izolat fara factori
cauzali evidenti, exceptie facand varsta inaintata a mamei care poate avea
efect asupra meiozei I.
Aneuploidia heterozomala
Cele patru sindroame bine definite, asociate aneuploidiei
heterozomale, au fost deja mentionate pe scurt, dar importanta lor in
medicina clinica, prin cauzarea infertilitatii sau dezvoltarii anormale, ori a
ambelor, justifica descrierea lor detaliata.
Efectele acestor anomalii cromozomiale asupra dezvoltarii au fost
studiate incepand cu anii 1960. Pentru a evita partinirea inerenta in studiul
dezvoltarii au fost luate in considerare acele cazuri determinate prin
screening-ul noilor nascuti si prin diagnoza prenatala.
67
Tabelul 4:
BOALA CARIOTIP FENOTIP DEZVOLTARE
SEXUALA
INTELIGENTA PROBLEME
COMPORTAMENTALE
Sindrom
Klinefelter
47,XXY Barbati inalti Infertilitate Probleme
educationale (65%)
Pot prezenta usoare
probleme de adaptare
psihosociala
Sindromul
XYY
47,XYY Barbati inalti Normala Normala Frecvente
Trisomie X 45,X Femei scunde,
aspect caracteristic
Infertile Normala Rare
Sindromul
Turner
45,X Femei scunde,
aspect caracteristic
Infertile Normala Rare
4.1. Sindromul Klinefelter
Fenotipul sindromului Klinefelter, prima anomalie heterozomala
umana care a fost descrisa este prezentata in figurile 1 si 2.
Pacientii sunt inalti si slabi cu picioare destul de lungi. Pana la
pubertate par a fi normali, din punct de vedere fizic, ulterior semnele de
hipogonadism devenind evidente. Testiculele raman mici, iar caracterele
sexuale secundare raman incomplet dezvoltate. Pacientii cu Klinefelter sunt
aproape toti sterili. Incidenta este de 1: 1.000 nou-nascuti vii, baieti (adica
1: 2.000 nasteri totale) si de 1: 300 din avorturile spontane.
Desi fenotipul pare a fi benign in comparatie cu acela al trisomiei
autozomale, jumatate din produsii de conceptie 47,XXY mor inainte de
nastere. Circa 15% din pacientii cu Klinefelter prezinta cariotipuri in
68
mozaic. In general, acesti pacienti mozaicati prezinta fenotipuri variabile,
unii putand prezenta o dezvoltare testiculara normala.
Cel mai frecvent cariotip in mozaic este 46,XY/ 47,XXY, probabil ca
o consecinta a pierderii unuia din cromozomii X, intr-un produs de conceptie
tip XXY, in timpul unei diviziuni postzigotice timpurii. Dupa cum s-a prezis
prin constatarea ca pacientii cu Klinefelter 47,XYY prezinta un corpuscul
Barr, unul dintre cei doi cromozomi X este inactivat.
Rezultatele unui studiu complex citogenetic si molecular, al originii
parentale si al studiului meiotic, al erorii produse prin nondisjunctie, care
provoaca acest sindrom, a aratat ca circa jumatate din cazuri provin din erori
paterne ale meiozei I, 1/ 3 din erori materne ale meiozei I si restul din erori
ale meiozei II sau din erori mitotice postzigotice care conduc spre
mozaicism. Varsta mamei este crescuta in cazurile in care erorile se produc
in meioza I materna,dar nu si in alte cazuri.
Desi exista o variatie fenotipica printre pacientii cu acest sindrom si
cu alte aneuploidii heterozomale, anumite diferente fenotipice au fost
identificate intre pacientii care prezinta sindromul Klinefelter si barbati
normali, din punct de vedere cromozomial. Rezultatele primilor subiecti la
anumite teste de inteligenta a fost usor scazut, dar semnificativ redus. 2/ 3
dintre pacienti au avut probleme educationale, in special dislexia, in timp ce
mai putin de un sfert din persoanele normale au avut dificultati in procesul
de invatare. Pubertatea apare la varsta normala, dar marimea testiculelor
ramane cu mult sub medie. Ginecomastia, desi initial a fost scoasa in
evidenta ca o trasatura tipica in literatura de specialitate, este de obicei
absenta.
Multi dintre baietiii care prezinta acest sindrom au probleme de
integrare psihosociala, existand cateva variante ale sindromului Klinefelter,
69
care constau in cariotipuri diferite de 47,XXY, si anume, 48XXYY;
48,XXXY; 49XXXXY.
De obicei, cromozomii X aditionali determina un fenotip anormal
corespunzator, chiar daca cromozomii X in plus sunt inactivi, care se
caracterizeaza printr-un grad inalt de dismorfism, o dezvoltare sexuala
deficienta, retardare mintala severa.
O observatie neasteptata la pacientii cu 49,XXXXY si la
corespondentii lor feminini cu cariotip 49,XXXXX este ca, fenotipul este
similar in multe privinte cu acela intalnit in sindromul Down. Aceasta
observatie infirma parerea larg acceptata pana acum ca fenotipul
sindromului Down depinde strict de dozajul triplu al genelor de pe
cromozomul 21, dar sugereaza in schimb o intarziere mai generalizata in
dezvoltarea legata de dezechilibrul cromozomial.
Pacientii cu sindromul Klinefelter prezinta o inteligenta sub medie,
avand dificultati specifice de invatare, citire si scriere. Vitalitatea lor si
capacitatea de a stabili contacte sociale este in cele mai multe cazuri scazuta.
Tabelul 5:
IQ XXY XXXY XXXXY XYY XXYY XXX XXXX
XXXXX
– 19 – 1 4 – – 1 –
20 – 39 – 1 16 – 4 4 1
40 – 59 5 5 6 1 12 16 7
60 – 79 32 5 3 10 8 14 5
80 – 99 23 – – 8 2 1 2
100 – 119 12 – – 1 1 – 1
120 – – – – – – – –
TOTAL 72 12 29 20 27 36 16
70
Tabelul prezinta date despre IQ-ul pacientilor cu sindrom Klinefelter
in comparatie cu cele intalnite in alte anomalii ale cromozomilor X si Y.
Media IQ este situata sub valori normale, totusi nu sunt rare cazurile cand se
intalnesc pacientii cu valori IQ peste medie. Pe de alta parte sindromul
Klinefelter a fost observat, destul de des, la persoanele cu usoara retardare
mintala. Problemele legate de scoala sunt mai frecvente, decat s-ar astepta si
sunt legate de capacitatea intelectuala si par a fi cauzate de problemele
comportamentale.
Observatiile psihiatrice asupra personalitatii pacientilor cu sindrom
Klinefelter au aratat o multitudine de deviatii de la normal. Comportamentul
lor a fost descris, ca fiind pasiv-agresiv, de izolare, satisfacuti de sine,
comportament dependent de mama, dar au fost, de asemenea, caracterizati ca
fiind tacuti si ca neatragand atentia.
Unii pacienti nu au erectie si nici ejaculare, altii au relatii sexuale, dar
foarte rare, si daca activitatea lor sexuala exista, ea dispare devreme. Un
numar impresionant de pacienti au casatorii stabile.
Intr-un studiu recent de dimensiuni reduse, dar echilibrat s-a constat
ca pacientii cu sindrom Klinefelter nu prezinta frecventa mai ridicata printre
delicventi, decat persoanele normale XY, cu acelasi grad de inteligenta si de
cultura.
Terapie si prevenire
Hormonii masculini produc o accentuare a virilitatii si o imbunatatire
a libidoului. Terapia cu hormoni masculini este recomandabil sa se inceapa
in jurul varstei de 10 – 11 ani. Efectul psihologic favorabil obtinut in urma
71
tratamentului este datorat partial virilizarii si este posibil sa se obtina si un
efect direct asupra functiilor cerebrale.
Simptomele, care pot fi catalogate drept “climaterice”, asa cum sunt
indispozitia, nervozitatea, neurastenia, tind sa dispara in timpul
tratamentului. Totusi, in unele cazuri, tratamentul hormonal pare a accentua
starea de neliniste si tendinte agresive. Cand o personalitate s-a dezvoltat de-
a lungul mai multor ani, in conditii intrinseci anormale, surplusul de
hormoni administrat nu poate normaliza paternurile de comportamnet social
si psihologic prestabilite. Psihoterapia este foarte utile in multe cazuri.
Psihiatrii si psihoterapeutii trebuie sa aiba in vedere simptomele psihologice
variate intalnite in sindromul Klinefelter, care au fost descrise.
In cadrul unor studii, statutul de XXY a fost diagnosticat imediat dupa
nastere sau chiar inainte, iar copiii au fost supusi unor examinari repetate
pana la varsta de 20 de ani. Aceste studii dau o imagine clara asupra
dezvoltarii psihologice a acestor pacienti si asupra dificultatilor lor specifice.
Problemele comprtamentale si educationale, cum ar fi tristetea, si
ocazional, tendinta spre agresivitate, nu sunt explicate suficient de
dificultatile intelectuale.
Este necesar un ajutor educational adecvat pentru a preveni efectele
psihologice secundare produse prin interactia dintre deficientele aparute pe
cale biologica si mediul, care “reactioneaza” normal. Capacitatea de a face
fata greutatilor familiale este mai redusa decat a persoanelor cu cariotip
normal.
72
Fig. 16: Aspect fenotipic al sindromului Klinefelter.
73
Fig.17:
4.2. Sindromul 47, XYY.
Desi alcatuirea cromozomiala a cariotipului 47,XYY nu este asociata
cu un fenotip vizibil anormal, aceasta a capatatun interes medical si stiintific
important dupa ce s-a observat ca proportia de barbati XYY a fost mult mai
mare in populatia dintr-o inchisoare de maxima securitate si in special
printre indivizii cei mai inalti. Circa 3% dintre barbatii din inchisori si din
74
spitalele de boli nervoase au avut cariotip 47,XYY. Frecventa 47,XYY
printre nou-nascutii vii de sex masculin este de 10%.
Aceasta eroare genetica, care duce la cariotip 47,XYY, este datorata
nondisjunctiei cromozomiale in meioza II paterna, avnd ca rezultat
producerea sprematozoizilor YY. Tot de origine paterna ar putea fi si
variantele acestui sindrom XXYY, XXXYY, variante care prezinta
caracteristici similare sindromului Klinefelter si sindromului XYY.
Aceste variante, mai putin frecvente, sunt o consecinta a
nondisjunctiei, care, insa, se produce de aceasta data, atat in meioza I, cat si
in meioza II. Baietii XYY, identificati in cadrul unui program de sceening a
noilor nascuti, sunt inalti si prezinta un risc crescut, in ceea ce priveste
problemele comportamentale in comparatie cu baietii normali, din punct de
vedere cromozomal. Acestia au inteligenta normala si nu sunt dismorfici,
fertilitatea este, de asemenea, normala si se pare ca nu exista un risc prea
mare, ca barbatii 47,XYY sa aibe un copil anormal cromozomal. Parintii al
caror copil, se constata prenatal sau postnatal, ca are un cariotip XYY sunt,
deseori, extrem de ingrijorati de implicatiile comportamentale ale acestei
anomalii. Unii medici cred ca informatia ar trebui pastrata secreta, atunci
cand identificarea este realizata postnatal.
Sindromul XYY a devenit foarte cunoscut, de cand Jacobs si
colaboratorii sai au realizat un studiu pe pacienti retardati mintal si aflati sub
supraveghere intr-o institutie speciala datorita tendintelor lor “periculoase,
violente si criminale”. Din 196 de pacienti, 12 au prezentat un cariotip
anormal, 7 cu XYY si 5 cu XXYY. Aceasta frecventa a fost mult mai mare
decat se astepta. Totusi, autorii sunt de parere ca nu pot stabili cu precizie
daca acesti barbati au fost institutionalizati, in principal, datorita
75
comportamentului agresiv sau retardarii mintale sau datorita unei combinatii
a acestor factori.
Rezultatele au fost curand confirmate de un numar mare de studii
realizat in cadrul unor institutii pentru indivizii cu probleme
comportamentale, in mod special printre pacientii inalti.
Pe baza unor asemenea dovezi s-a concluzionat ca, comportamentul
social a fost cauzat de un cromozom Y aditional si ca acestia erau predispusi
genetic la comiterea unor fapte criminale. Explicatia pare a fi simpla:
barbatii normali par a fi mai agresivi, decat femeile normale, pentru ca
barbatii normali au un cromozom Y, iar femeile nu. Daca un individ de sex
masculin prezinta doi cromozomi Y, el ar trebui sa fie de doua ori mai
agresiv, decat un barbat normal. Agresivitatea lui poate depasi limitele
impuse de societate si poate comite acte de violenta. In acest caz, se ridica o
problema importanta, si anume,“societatea poate justifica limitarea libertatii
unui individ cu cariotip XYY inainte de a incalca legea? Individul XYY este
un pericol permanent pentru societate atata timp cat el poate fi pus oricand
intr-o situatie in care sa nu fie capabil sa-si controleze comportamentul”.
Incetul cu incetul apar si alte intrebari pertinente: cat de frecvent este
cariotipul XYY in populatia obisnuita? Numeroase studii despre incidenta
acestui sindrom printre nou-nacutii de sex masculin, au aratat o frecventa de
1: 1.000 sau chiar mai mare similara aceleia intalnita in cazul sindromului
Klinefelter.
Chiar si in absenta unor studii riguroase pe populatia masculina adulta
se poate concluziona ca, frecventa sindromului in cadrul acesteia nu difera
foarte mult de frecventa printre nou-nascuti, deci, nu exista o mortalitate
preferentiala si ca, marea majoritate a barbatilor XYY nu intra in conflict cu
76
legea. Coeficientul de inteligenta mediu este scazut. Persoanele retardate
mintal sunt mult mai des implicate in activitati criminale.
4.3. Sindromul 47,XXX
La femei, sindroamele trisomice X si mai rar tetrasomice
X (48,XXXX) si pentasomice X (49,XXXXX) sunt omoloage sindromului
Klinefelter de la barbati.
Femeile trisomice X, desi au, de obicei, o statura peste medie, nu sunt
anormale, din punct de vedere fenotipic. Unele sunt identificate in clinici de
reproducere asistata, altele in institutii de boli mentale si foarte multe raman
probabil nediagnosticate.
Studiile au aratat ca femeile XXX prezinta modificari puberale la
varsta neadecvata, desi exista cazuri de pubertate precoce la unele paciente.
Unele paciente au dat nastere la copii aparent normali, din punct de
vedere cromozomial. Se constata un deficit semnificativ al performantelor
obtinute la testele IQ, si aproximativ 70% dintre pacienti se confrunta cu
probleme serioase de invatare. In celulele 47,XXX, doi dintre cromozomii X
sunt inactivati si replicare lor are loc mai tarziu in ciclul celular, dupa cum
arata prezenta a doi corpusculi Barr. Aproape toate cazurile se datoreaza
unor erori in meioza materna si dintre acestea majoritatea se produc in
meioza I.
In cazul acestui sindrom, o contributie deosebita o are si varsta
inaintata a mamei, lucru constatat in cazul acelor paciente la care eroarea
genetica s-a produs in meioza I.
77
Sindromul trisomic X este asociat cu o retardare mai pronuntata, atat
in plan fizic, cat si in cel mental, iar pentasomia X include,de obicei, o
intarziere severa a dezvoltarii cu multiple defecte fizice.
4.4. Sindromul Turner
Spre deosebire de pacientele, care sufera de alte aneuploidii
heterozomale, femeile cu sindrom Turner pot fi identificate la nastere sau
inainte de pubertate, datorita trasaturilor fenotipice distinctive.
78
Fig. 18: Fenotipul unei persoane de sex feminin cu sindrom Turner (45,X).
Sindromul Turner este cea mai putin frecventa maladie dintre
aneuploidiile hetrozomale. Incidenta fenotipului Turner este de aproximativ
1: 5000 nou nascuti vii de sex feminin. Cariotipul cel mai frecvent in
sindromuil Turner este 45,X, uneori intalnit in literatura ca 45,X0. Nu
eexista cel de al doilea cromozom sexual. Totusi, aproximativ 50% din
cazuri prezinta un alt cariotip. Aproximativ 1/ 4 din pacientii cu sindrom
Turner sunt caracterizati de cariotipuri mozaicate in care doar o anumita
proportie dintre celule prezinta cariotip 45,X. cele mai intalnite cariotipuri si
frcventele lor relative sunt prezentate mai jos (tabelul 6):
45,X 53%
45,X/ 46,XX mozaic 15%
46,X,I(Xq) 10%
45,X/ 46,X,I(Xq) mozaic 8%
46,XXq– sau 46,XXp– deletie 6%
Alt mozaic 45,X/ ? 8%
Alcatuirea cromozomilor prezinta o importanta semnificatie clinica.
De exemplu, pacientii cu “isoXq” sunt asemanatori cu pacientii 45,X, pe
79
cand pacientii cu o deletie a bratului scurt a cromozomului X sunt mici de
statura si prezinta malformatii congenitale, iar cei cu o deletie a bratului lung
al cromozomului X, prezinta doar disfunctii gonadale. Anomaliile tipice
intalnite in sindromul Turner sunt reprezentate de statura mica, disgeneza
gonadala, facies caracteristic, pilozitate scazuta, o frecventa ridicata a
anomaliilor cardiovasculare si renale, torace latit, sunt putin dezvoltati,
ovare rudimentare.
La nastere copiii cu acest sindrom prezinta adesea edeme ale partii
superioare a labei piciorului – un semn important pentru stabilirea
diagnosticului. Multi pacienti prezinta o ingustare a calibrului aortei pe o
anumita portiune.
Limfodemele pot fi prezente in viata fetala, provocand higroma cistica
vizibila cu ajutorul ultrasunetelor.
Gradul de inteligenta este situat sub medie sau la nivel mediu. Adesea
pacientii prezinta o deficienta in perceperea spatiala, in organizarea motorie
si in executiile motorii de finete, ca urmare IQ-nonverbal este mai scazut,
decat cel verbal.
In literatura de specialitate se mentioneaza foarte adesea o frecventa
foarte inalta a sindromului 45,X in cazul avorturilor spontane. Din numarul
total de avorturi spontane caracterizate de anomalii cromozomiale, 18%
prezinta sindromul Turner, adica, dupa ultimele estimari, 1,5% din numarul
total al conceptiilor.
De cele mai multe ori, singurul cromozom X existent la pacientii cu
sindromul Turner este de origine materna, ceea ce inseamna ca eroarea
genetica este de origine paterna. Nu se cunoaste inca cauza care determina
aceasta frecventa mare a nondisjunctiei a cromozomului X sau Y in meioza
80
paterna si nu se cunoaste nici de ce cariotipul 45,X este, de obicei, letal “in
utero”, dar este perfect compatibil cu supravietuirea postnatala. La
maturitate, pacientii cu sindromul Turner sunt complexati de sterilitate si
statura mica.
Desi, terapia cu estrogeni poate conduce la dezvoltarea, atat a
organelor genitale interne, cat si a celor externe, a caracterelor sexuale
secundare si la aparitia menstruatiei, aceasta terapie nu poate vindeca
sterilitatea, care este un caracter aproape constant datorat atreziei celulelor
germinale.
Se studiaza in prezent importanta unor doze scazute de androgeni,
estrogeni si hormonni de crestere in tratamentul nanismului, caracteristic
pacientilor cu sindrom Turner. Desi, este clar ca fiecare dintre ele poate
afecta pe termen scurt rata de crestere, foarte putine studii, care au cuprins
un numar mare de pacienti, au furnizat date despre influenta acestor
substante hormonale asupra staturii adultului.
Cu toate ca marea majoritate a pacientilor cu 45,X sunt fenotipic
femei, foarte rar un set cromozomal de tip 45,X este intalnit la un individ
fenotipic barbat, care are testicule, dar care este steril.
Indivizii de sex masculin 45,X sunt caracterizati la nastere de mozaic
45,X/ 46,XY, in cazul in care linia XY este pierduta sau cel putin in cazul
tesutului studiat sau pot avea o translocatie Y,autozomi, care sa nu fie
cunoscuta, dar care sa implice locusul TDF.
Exista, de asemenea, cazuri foarte rare, de femei 46,XY cu sindromul
Turner stigmata. In asemenea cazuri o portiune din cromozomul X este
deletata.
81
Fig. 19: Sindrom Turner
(Statura mica; Pilozitate redusa; Gat scurt si patrat; Aorta prezinta o
strangulatie pe o anumita portiune; Torace latit; Sani putin dezvoltati; Ovare
rudimentare; Amenoree primara.
82
4.5. Intersexualitatile
La unii nou-nascuti determinarea sexelor este dificila sau chiar
imposibila pentru ca organele genitale sunt ambigue, prezentind anomalii
datorita carora se aseamana cu indivizii de sex cromozomial opus.
Asemenea anomalii pot varia de la o usoara hipospodie, intalnita la indivizii
de sex masculin (o dezvoltare anormala care face ca uretra sa se deschida pe
partea inferioara a penisului sau in perineu), pana la clitoris de dimensiuni
mari, intalnit la indivizii de sex feminin. Aceste probleme nu indica in mod
necesar o anomalie citogenetica a cromozomilor sexuali, insa poate fi
datorata unor defecte ale unei singure gene sau a unor cauze nongenetice.
Stabilirea cariotipului copilului este o parte esentiala a investigarii
acestor pacienti.
4.5.1. Hermafroditismul adevarat
Un hermafrodit adevarat prezinta, atat tesut testicular, cat si ovare si
are organe genitale ambigue. Cariotipul specific este 46,XX insa
aproximativ 10% dintre pacienti sunt 46XY. Un procent mic dintre
hermafroditii adevarati sunt himerici – au tesuturi alcatuite dintr-un amestec
de celule XX si celule XY. Spre deosebire de mozaicati, la care liniile
83
celulare sunt derivate dintr-un singur zigot, himericii prezinta celule
provenite din zigoti diferiti. Himerismul poate aparea, cand intre gemenii
dizigotici se produce un schimb de celule stem hematopoetice “in utero” sau
foarte rar, cand doi zigoti separati fuzioneaza intr-un singur individ. In acest
caz, daca zigotii initiali au avut sexe diferite, individul rezultat dupa fuziune
este un hermafrodit adevarat. Primul geaman himeric studiat a fost un
hermafrodit adevarat cu ochii de culori diferite.
Hermafroditismul adevarat XX a fost studiat pe negrii din Africa de
Sud, unde incidenta acestei maladii este relativ ridicata. Hermafroditismul
adevarat nu se datoreaza mostenirii unei anumite gene si spre deosebire de
barbatii XX, pacientii nu prezinta nici un material genetic detectabil, care sa
apartina cromozomului Y.
Esecul inregistrat in demonstrarea existentei unei secvente AND,
specifice cromozomului Y, la acesti pacienti, indica faptul ca,
hermafroditismul adevarat este distinct de maladia caracterizata genotipic de
cariotipul 46,XX, iar fenotipic de sex masculin.
Exista in literatura de specialitate un caz, in care barbatii de tip XX si
hermafroditii adevarati XX au fost intalniti in acelasi pedigree, acest lucru
indicand o etiologie comuna. De aceea, se poate presupune ca
hermafroditismul adevarat 46,XX are mai mult decat o singura cauza.
4.5.2. Pseudohermafroditismu l
Spre deosebire de adevaratii hermafroditi, pseudohermafroditii
prezinta tesut gonadal de un singur sex. Pseudohermafroditismul masculin
prezinta cariotipul 46,XY sau sunt mozaicati in acest ultim caz avand o linie
84
celulara XY. Pseudohermafroditismul feminin prezinta cariotip 46,XX. In
ambele cazuri organele genitale externe sunt ambiguee sau caracteristice
sexului cromozomial opus.
Cauzele pseudohermafroditismului la barbati constau in disgeneza
gonadelor in timpul dezvoltarii embrionare, anomalii ale gonadetropinelor,
erori congenitale ale biosintezei testosteronului si anomalii ale celulelor tinta
ale hormonilor androgeni.
Aceste tulburari sunt heterogene, atat din punct de vedere genetic, cat
si clinic si in unele cazuri ele pot corespunde unor usoare manifestari ale
aceleeasi cauze subadiacente adevaratului hermafroditism.
Pseudohermafroditismul feminin este, de obicei, datorat hiperplaziei
adrenale congenitale, o tulburare rara autozomala recesiva in biosinteza
cortizonului.
Organele genitale ale fetusilor de sex feminin se pot masculiniza, daca
in circulatia fetala exista cantitati excesive, fie de hormoni sexuali masculini,
fie de hormoni sexuali feminini, care pot avea originea in fetusul suferind de
hiperplazie adrenala congenitala sau de origine materna.
In cazul unor sindroame malformative, pacientii avand un set normal
de cromozomi, se intalnesc frecvent sau doar ocazional organe genitale
ambiguee, sau hipospadia.
Un astfel de exemplu este sindromul Smith-Lemli-Opitz, o maladie
autozomala recesiva caracterizata la sexul masculin prin retardare mintala,
facies caracteristic, anomalii ale scheletului, criptoorhidie si hipospadie.
85
Fig. 20: Sindromul Smith-Lemli-Opitz. Faciesul si genitalul unui pacient in
varsta de 5 ani.
86
4.6. Sindromul testiculului feminizant .
Exista cateva forme de insensibilitate la androgeni care se
caracterizeaza la masculi in pseudohermafroditism.
Una dintre acestea este reprezentata de o deficienta X-linkata a
functiei receptorului cunoscuta sub denumirea de sindromul insensibilitatii
complete la androgeni, initial cunoscuta sub denumirea de testicul
feminizant. Persoanele afectate sunt genetic masculi, cariotip 46,XY avand
organe genitale externe feminine aparent normale, dar vaginul este inchis, nu
prezinta uter si nici trompe.
Fig. 21: Sindromul insensibilitatii complete la androgeni (testicul
feminizant) la un individ 46,XY. De observat contururile trupului, absenta
parului axial, par pubian rar, dezvoltarea sanilor.
87
Frecventa insensibilitatii la androgeni este de aproximativ de
1: 20.000 nou-nascuti vii. Parul pubian si axial este rar.
Dupa cum arata si denumirea de testicul feminizant, testiculele exista
fie in abdomen, fie in canalul inghinal, unde sunt adesea confundate cu
hernia la copii, care de altfel pare a fi de sex feminin normal. Desi testiculele
secreta normal androgeni, totusi organul tinta este insensibil la acestia,
pentru ca nu exista receptori pentru androgeni in celule tinta
corespunzatoare.
Proteinele receptoare codificate de alela normala la locusul X-linkat al
receptorului pentru androgeni, formeaza un complex cu testosteronul si
dihidrotestosteronul. Daca complexul nu se formeaza, hormonul nu poate
intra in nucleu, nu se poate atasa de cromatina si nu poate stimula
transcrierea ARNm necesar diferentierii pe linie masculina.
Cateva variante ale insensibilitatii la androgeni, unele cu simptome
mai usoare pot fi alelice fata de forma clasica. Defectul molecular a fost
determinat in cateva cazuri de o deletie completa a genei androgen recepto
AR(AR de pe cromozomul X), fie in mutatii punctiforme in domeniul de
legare a hormonilor proteinei receptoare pentru androgen.
4.7. Sindromul X-fragil
Asocierea intre situsul fragil de pe cromozomul X -FRAXA- si
handicapul mental, a fost semnalata in 1969. Anterior caracterizarii
moleculare a mutatiei FRAXA, rata prevalentei sindromului X-fragil a fost
apreciata a se situa intre 0,4 – 0,8/ 1.000 pentru barbati si 0,2 – 0,6/ 1.000
88
pentru femei. Aceste evaluari obtinute prin screening-ul citogenetic al
indivizilor, avand un coeficient al inteligentei inferior mediei, au fost
confirmate de statisticile recente, intocmite pe baza rezultatelor analizei
moleculare. Spectrul si intensitatea manifestarilor clinice ale sindromului
X-fragil difera in functie de sex.
La femeile heterozigote, pentru mutatia X-fragil, simptomatologia
bolii este mai saraca si mai atenuata, decat la barbatii hemizigoti. Explicatia
rezida in faptul ca, femeile au doi cromozomi X, dintre care unul este
inactivat prin lyonizare: dat fiind caracterul aleatoriu al lyonizarii, in 50%
dintre celule, cromozomul X activ transcriptional este cel purtator al alelei
normale. Prin produsul ei proteic acesta suplineste partial deficitul rezultat in
urma mutatiei exprimate in restul celulelor. Diferentele intre sexe impun
descrierea separata a fenotipurilor patologice.
Sindromul X-fragil la barbati
Manifestarile clinice ale sindromului X-fragil la barbati sunt redate in
tabelul urmator. De precizat ca nici una din anomaliile din tabel nu este
specifica bolii si ca expresivitatea pariaza in limite foarte largi de la
fenotipuri aparent normale la forme severe, dar care nu realizeaza niciodata
tablouri clinice complete.
Trasaturile cardinale – intarzierea mentala, macroorhidia si displazia
generalizata a tesuturilor conjunctive sunt intalnite cu o frecventa care nu
depaseste 80%.
89
Scorurile inregistrate la testele de inteligenta reflecta in cele mai multe
cazuri deficite moderate (IQ: 50 – 75). Au fost descrisi si bolnavi cu
handicap sever IQ: 20, precum si cazuri situate la limita inferioara a
normalului.
Tulburarile de comportament (hiperactivitate, autism, atentie
deficitara, manifestari psihotice) sunt frecvente si apar in copilarie.
Comportamentele anormale creeaza dificultati mai mari, decat handicapul
mental in educarea copiilor afectati si reprezinta principala cauza, care ii
determina pe parinti sa solicite asistenta medicala.
Tabelul 7:
Greutatea la nastere In kimite normale, dar mai mare decat a membrilor neafectati
Inaltime Peste medie pana la pubertate si sub medie la adult
Circumferinta capului Usor crescuta in copilarie, peste medie la adult
Frunte Larga, proeminenta
Maxilare Proeminente, in special la adulti
Barbia Prognata
Urechi Lungi, moderat dismorfice, rotate posterior
Aspectul global al fetei Normal, dar caracteristic
Organe genitale, caractere
sexuale secundare
Macroorhidie (>30ml); tegumentul scrotului ingrosat; rar-hipospodias si
criptoorhidie; ginecomastie; distributie de tip feminin a pilozitatii pubiene
Tesut conjunctiv Hiperlaxitate articulara; hiperextensie a degetelor;piele fina, catifelata, cu
striuri
Comportament Stereotipii; manierisme;autism; hiperactivitate; deficit de atentie; tendinta
de automutilare
Vorbire Perseverari; variatii ale ritmului si intensitatii
Inteligenta Deficit – de la moderat la sever (QI – 65-20)
90
Sindromul X-fragil la femei
Pana in prezent nu au fost identificate femei homozigote pentru
mutatia X-fragil. La heterozigote modificarile fenotipice constand in
principal in intarziere mentala de granita sau moderata (IQ: 55 – 75) sunt
prezente in numai 30% dintre cazuri.
Restul heterozigotilor sunt aparent normali. Cu o frecventa redusa se
inregistreaza dismorfii craniofaciale asemanatoare cu cele observate la
barbatii afectati, precum si semne generate de displazia tesutului conjunctiv.
Intensitatea exprimarii acestor semne se coreleaza cu gradul deficitului
intelectual. Se mai noteaza obezitate si tulburari de comportament.
91
CUPRINS:
NOTIUNI INTRODUCTIVE – Originea si evolutia
cariotipului uman
CAPITOLUL I – Cariotipul uman normal
1.5. Relatare istorica
1.6. Clasificarea cromozomilor nebandati dupa metode
conventionale
1.7. Nomenclatura cromozomilor mitotici bandati
1.8. Polimorfismul cariotipului uman
CAPITOLUL II – Aberatii cromozomiale umane
2.1. Aberatii numeric-cromozomale
2.1.1. Poliploidia umana
2.1.2. Aneuploidia umana si nondisjunctia
2.2. Aberatii structural-cromozomale
2.2.5. Deletiile
2.2.6. Duplicatia
2.2.7. Inversia
2.2.8. Translocatia
2.3. Cauze al aberatiilor cromozomale
92
CAPITOLUL III – Cromozomii sexului
3.1. Originea si evolutia heterozomilor
3.2. Baza cromozomiala a determinarii sexelor
3.5. Cromozomul Y
3.3.1. Gena majora ce determina formarea testiculelor
3.6. Cromozomul X
CAPITOLUL IV – Sindroame heterozomale la om
4.1. Sindromul Klinefelter (47,XXY)
4.2. Sindromul 47, XYY
4.3. Sindromul 47,XXX
4.4. Sindromul Turner
4.5. Intersexualitatile
4.5.1. Hermafrodismul
4.5.3. Pseudohermefrodismul
4.6. Sindromul testiculului feminizant
4.7. Sindromul X-fragil
93