Paula Saffie Awad

INTRODUCCIÓN

Deterioro cognitivo en enfermedad de Parkinson (PD) Heterogéneo Alteración en uno o múltiples dominios cognitivos

Concepto recientemente formalizado: deterioro cognitivo leve en PD ( MCI PD) Alteraciones significativas en pruebas

neuropsicológicas en al menos un dominio Aparentemente relación entre MCI y demencia de

enfermedad de Parkinson (PDD) no sería lineal

2 sd. de MCI, distintos pronósticos en relación a PDD Déficits ejecutivos fronto estriatales

Modulados por fármacos dopaminérgicos Habilidades corticales más posteriores

(visuoespacial y memoria) Mayor riesgo de conversión a demencia

Rol de las neuroimágenes

Entender el rol de la falta de dopamina y su sustitución en los deterioros cognitivos ejecutivos en etapas iniciales

Estudiar las bases neurales MCI-PD Determinar si MCI-PD prodrómico de PDD

Neuroimágenes en el estudio de deterioro cognitivo en EP

PET y SPECT usan ligandos marcados para determinar niveles de neurotransmisores o densidades de receptores en áreas cerebrales determinadas Han sido particularmente útiles en:

Sistema nigroestriatal Sistema mesocortical, mesolímbico Vías colinérgicas

Determinar como su denervación puede afectar las funciones cognitivas

Neuroimágenes en el estudio de deterioro cognitivo en EP

PET Determina metabolismo de glucosa

cerebral Indicador de integridad funcional

Variados patrones de actividad cerebral asociada a MCI PD

Neuroimágenes en el estudio de deterioro cognitivo en EP

RM funcional: Mejor herramienta para evaluar función

cerebral durante tareas cognitivas Sensible a oxigenación de la hemoglobina

(Blood-oxygen-level dependent) (BOLD) que ocurre en áreas cerebrales específicas durante periodos de actividad

Neuroimágenes en el estudio de deterioro cognitivo en EP

RM estructural Asociado a deterioro cognitivo

Sustancia gris: atrofia Sustancia blanca: deterioro de la integridad.

Imágenes con tensor de difusión

Funciones ejecutivas pueden mejorar o empeorar en la EP según: Naturaleza de la tarea Fármacos dopaminérgicos

Déficit y sobredosis de dopamina

Conexiones corteza prefrontal y estriado Habilidad de planificar Estrategias para resultados dirigidos por

metas Iniciar e inhibir acciones Adaptación a cambios de circunstancias

ambientales Severidad se correlaciona con la reducción

de la captación de ligandos dopaminérgicos presinápticos en el caudado y putamen

Degeneración de células dopaminérgicas mesencefálicas en EP

Más severa en mesencéfalo ventral y proyecciones al putamen y caudado dorsal Tareas cognitivas que dependen del estriado

dorsal y sus conexiones corticales (ej: corteza motora y premotora, área motora suplementaria, corteza prefrontal dorsolateral) Alteradas junto con control motor en pacientes sin

tratamiento Mejoran con dopaminérgicos

En RMf Levodopa normaliza actividad en la corteza prefrontal dorsolateral durante tareas que requieren planificación y memoria de trabajo

Degeneración de células dopaminérgicas mesencefálicas en EP

Mesencéfalo dorsal menos afectado incluyendo el área tegmental ventral que proyecta al putamen ventral, caudado y núcleo acumbens Actividades cognitivas dependientes de circuitos

cortico estriatales ventrales Núcleo acumbens, amígdala, corteza orbitofrontal,

cingulado anterior, temporal inferior Preservada en pacientes sin tratamiento Fármacos dopaminérgicos provocan alteraciones por

sobredosis dopaminérgicos en estos circuitos Medido por cambios de actividad con L-dopa especifica

al núcleo acumbens durante tareas de aprendizaje

Desbalance tono dopaminérgico entre circuitos estriado corticales ventrales y dorsales (aumento estimulación dopaminérgica del estriado ventral y corteza) Dado por la enfermedad

Aumento compensatorio de la DA cortical en la EP inicial que afecta la capacidad del paciente de realizar tareas cognitivas especificas

Inducido y alterado por medicamentos

Por lo tanto Alteración realización de la tarea

En etapas iniciales: Aumentos compensatorio de activación dopaminérgica de la corteza frontal sobre niveles óptimos

Enfermedad avanzada: bajo niveles óptimos

Coordinación entre estabilidad y flexibilidad es fundamental para realizar tareas ejecutivas Mantención de la información en la memoria de

trabajo o vulnerabilidad a la distractibilidad Estimulación dopaminérgica tónica en los re D1 de la

corteza prefrontal Flexibilidad para cambiar la atención a nuevos

estímulos y aplicar diferentes reglas basas en nueva información Asociado a estimulación dopaminérgica fásica en re

D2 estriatales

En EP Estabilidad no afectada

Estriado dorsal déficit dopamina Estriado ventral repleto dopamina Aumento compensatorio de la corteza prefrontal

Flexibilidad afectada Déficit dopamina en estriado dorsal

Estudios EP sin tratamiento y controles sanos de la misma edad Hipoactividad estriado (caudado, putamen y globo

pálido) en tareas con respuestas a estímulos transitorios Corteza prefrontal sin alteración en la mantención de

tareas

Deterioro cognitivo leve y demencia

PD-MCI cada vez más reconocido como característica de la EP incluso en las primeras etapas 57% de los pacientes con dg reciente de EP, deterioro

significativo Prevalencia puntual de PDD: 30% de pacientes con EP

Dg de EP-MCI se asocia con aumento del riesgo de desarrollar PDD Lo que sugiere que PD MCI puede representar las etapas

iniciales de un proceso demenciante Tasa de progresión de PD-MCI a PDD depende de:

Tipo y gravedad del deterioro cognitivo Genética, edad y gravedad de los síntomas motores de la EP. 17% progresa después de 5 años

Estudios en patología

Deterioro cognitivo se asocia a Agregados proteicos de alfa sinucleína en cuerpos de Lewy Pequeños agregados de alfa sinucleína presinápticos

responsables de la declinación de nt También agregados de amiloide Pacientes con PDD también muestran un aumento de la

marcación con compuesto Pittsburg B marcado con carbono ([11C] PiB) Por lo general refleja patología beta amiloide fibrilar Aunque es más común en pacientes con demencia con cuerpos

de Lewy Se cree que la carga de amiloide en la EP aumenta la velocidad

del proceso demenciante o la gravedad del deterioro cognitivo

Déficit colinérgico

Estudios de patología revelaron que los pacientes con PDD tenían un déficit colinérgico generalizado grave que se correlaciona con el grado de deterioro cognitivo

Recientemente el déficit colinérgico en pacientes con PDD se ha estudiado con marcadores act AchE N-11C-methyl-4-piperidylacetate ([11C]MP4A) N-[(11)C]methyl-piperidin-4-yl propionate

([11C]PMP)

Déficit colinérgico

Bohnen et al Déficit colinérgico más severo en PDD que

AD y en PDD que PD Correlación entre habilidades ejecutivas y

de la atención con unión cortical del [11C]PMP

Déficit colinérgico

Klein et al. Degeneración colinérgica en pacientes con PDD

medidos con [11C] MP4A coinciden espacialmente con los cambios metabólicos medidos con [18F] FDG (mayor en las regiones corticales posteriores) Desaferentación de las fibras de proyección

colinérgicas del cerebro basal anterior en PDD, pero no en EP

Secundario al aumento de la carga de cuerpos de Lewy en esta región

También se ha observado en pacientes con PD-MCI, lo que sugiere que este patrón puede ser útil como un biomarcador temprano para PDD

Cambios metabólicos asociados a alteraciones ejecutivas y de memoria (patrón cognitivo de EP) Reducción del metabolismo en áreas de asociación

frontales y parietales Aumento en vermis cerebeloso y núcleo dentado Este patrón se confirmó en pacientes con PD MCI

comparado con PD cognitivamente normales Estudios con 18F FDG en pacientes que pasan

de MCI a demencia en EP muestra hipometabolismo en la corteza de asociación visual, cingulado posterior

Un estudio reciente sugiere que los pacientes con demencia en EP tienen disminución de los volúmenes hipocampales y temporal medial También reclutó pacientes con MCI PD

También tenían atrofia del hipocampo Podría ser un biomarcador que prediga la

conversión a demencia

Patrón espacial de la atrofia Hipocampo, sust gris y blanca de la corteza

prefrontal, lóbulo occipital y sustancia blanca parietal

Pacientes con PD-MCI, similar a la PDD, no están presentes en pacientes con EP Podría ser utilizado como biomarcador PDD

Resumen

Disfunción ejecutiva es común en EP Deficiencia de dopamina en los circuitos

frontoestriatales Interpretación debe hacerse teniendo en cuenta los

niveles basales de dopamina tanto en el estriado como en la corteza prefrontal según: Etapa de la enfermedad Efectos de la estimulación dopaminérgica exógena Habilidad ejecutiva especifica

Deterioro cognitivo progresivo que comienza con PD MCI y evoluciona a PDD se asocia con degeneración de las vías colinérgicas