determinar la importancia biológica del sistema mayor de ...un ácido aspártico en la posición 57...
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Maira Cabrera, PhD LSHTM
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Determinar la Importancia Biológica del
Sistema Mayor de Histocompatibilidad en el
desarrollo de la Respuesta Inmune
Adaptativa
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Un ratón de un genotipo dado recibe un injerto de
piel de un ratón de diferente genotipo.
Piel del injerto
normal
La respuesta
inmune contra Ag
del MHC destruye
el tejido injertado.
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A excepción de los gemelos idénticos (monocigóticos), todos
tenemos diferentes combinaciones de genes de
histocompatibidad y sus productos
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ADN & EL Producto de los Genes
Conceptos Básicos
Núcleo con pares de
cromosomas (Materno y
Paterno)
Organismo
Diploide
Heterocigoto
GENES ALELOS: Dos formas Alternativas
del mismo gen que ocupa una posición
idéntica (LOCUS) en el cromosoma homologo
y controlan los mismos caracteres.
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AÑO AUTORES DESCUBRIMIENTO
1939
Peter Gorer y col.
Bases genéticas del rechazo de
trasplantes en ratones y la
identificación de anti-sueros
específicos contra el MHC
1940s
George Snell y col.
Reconoce la existencia del MHC y
le da nombre. Generó cepas
singénicas de ratones, permitiendo
la manipulación genética del MHC
del ratón: H2.
1950s
Jean Dausset y col.
Identificación de los antígenos
leucocitario humano (HLA)
1969
Baruj Benacerraf y col.
Establece que los genes del MHC
controlan la habilidad de un sujeto
a responder frente a un Ag en
particular
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12 KD
44 KD
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34 KD 29 KD
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HLA clase I y II con péptidos unidos (rojo)
HLA-A2
Residuos 309-317
de la transcriptasa
reversa del VIH
(péptido de 8 aa)
HLA-DR1
Residuos 306-318 de la hemaglutinina del virus de influenza (péptido de 12 aa).
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†En el cerebro, casi todos los tipos de células son negativos para MHC de clase II, pero en la microglia, que se relaciona con macrófagos,
las células son MHC de tipo II positivas.
*En los seres humanos, las células T activadas expresan moléculas
del MHC de clase II, mientras que en los ratones la expresión del MHC de clase II en todas las
células T es negativa.
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Poligénico: El MHC contiene múltiples genes independientes de clase I & de clase II.
Polimórfico: Existen múltiples variantes de cada gen dentro de una población dada.
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Clasificación de las Moléculas
del MHC/HLA
Clase I A, B, C E,F,G,H, MIC-A,
MIC-B, Hef
Clase II DR, DQ, DP DM, DO
Clase III HSP, LT-α, C4, C2, B, TNF, 21-
Hidrolasa
Clásicas No Clásicas
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El MHC es altamente Polimórfico, para cada locus se han
descrito numerosos alelos en la población humana.
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La expresión de los alelos
de MHC es CODOMINANTE
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La mayoría de los humanos son
heterocigotos en el HLA
Cromosoma 6
Haplotipo Paterno: A32, Cw3,B65,DR11,DQ1,DP6
Haplotipo Materno: A2, Cw2,B27,DR1,DQ5,DP4
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Por su estrecha proximidad la combinación de alelos de
cada uno de los locus de un solo cromosoma se hereda
en bloque como una unidad. Esta unidad es el HAPLOTIPO.
Cada padre contribuye con uno de sus dos
haplotipos.
La Recombinación dentro de un determinado
haplotipo es poco frecuente (≈1%)
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Evento mediante el cual genes muy cercanos en un mismo cromosoma tienden a permanecer asociados. En consecuencia la frecuencia de encontrar ambos genes juntos en mas alto de lo esperado
EJEMPLO:
En la población Caucásica de U.S.A las frecuencias de los alelos HLA B8 = 0,09; HLA DR3 = 0,12
La frecuencia esperada del haplotipo HLA B8-DR3 es de: 0,09 x 0,12 = 0,0018
Sin embargo la frecuencia de este haplotipo en esta población es de 0,740 (casi 7 veces mas de lo esperado).
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Funciones de las moléculas del MHC
Clase I
Clase II
Ambos
Discriminación entre lo
propio y lo no propio Maduración de
Linfocitos T HLA y enfermedad
• Presentación de antígenos endógenos a los Linfocitos T CD8+
• Interactúa con las células NK para prevenir lisis de células normales
• Presentación de antígenos exógenos a los linfocitos T CD4+
• Activación de inmunidad celular y de anticuerpos contra patógenos
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1- Trasplantes
2-Transfusión de plaquetas.
3- Estudios antropológicos:
• Grupos Étnicos HLA
• Japoneses HLA-BW54
• Chinos HLA-BW46
• Caucásicos HLA-A1
4- Estudios de HLA y Enfermedad
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A*0101
DQB1*0501 DPA1*0202
B*2709
Frecuencia de algunos genes de HLA a nivel Mundial
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* Linfocitotoxicidad dependiente de complemento.
* Polimorfismo de longitud del fragmento de restricción (RFLP)
* Sondas de oligonucleótidos (PCR-SSOP).
* Reacción en cadena de la polimerasa (PCR-SSP).
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HLA-A*0201
Locus (Sufijos A,B,C)
Número de Alelo
Subtipos HLA-DRB *2710
Locus Subregión (R,P,Q)
Cadena Número de Alelo
Subtipos
La cadena se indica la cadena solo para clase II.
Si una especificidad no ha sido suficientemente definida, se añade la letra W (del inglés Workshop) a la designación. Ejemplo: HLA-Cw*0101
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Estudio de familias
Estudio de casos/controles
Coeficiente que indica la probabilidad de desarrollar una enfermedad en
individuos que poseen un alelo HLA de interés respecto a los sujetos que no lo
tienen.
Oportunidad relativa «Odds ratio» OR
*
*
Dermatitis Herpetiforme
DR3 OR=56,4
Pénfigo vulgar
DR4 OR=14,4
Psoriasis
Cw6 OR=13,3-7
Lupus
DR3 OR=5,8
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Enfermedad Susceptibilidad Protección
Espondilitis
Anquilosante
B*2701
B*2704
B*2705
B*2706
B*2709
Enfermedad de
Graves
C*07
B*08
C*16
C*04
B*44
Esclerosis
Múltiple
C*05
C*15
C*01
Diabetes tipo I B*39
B*18
B*24
A*01
A*11
A*31
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Enfermedad Susceptibilidad Protección
Tiroiditis Hashimoto DR4
DR3
DR7
Enfermedad de Graves DR3
DRβ1*08
DR7
Esclerosis Múltiple DR15 DR14
Diabetes tipo I DR3
DR4
DR15
DR14
Lupus eritematoso
sistémico
DR3
DR8
DR15
--
Artritis Reumatoide
Epítope compartido
DRβ1*0101
DRβ1*0102
DRβ1*0401
DRβ1*0404
DRβ1*0408
DRβ1*1001
DRβ1*1402
DRβ1*0103
DRβ1*07
DRβ1*1201
DRβ1*1301
DRβ1*1501
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Enfermedad Población Alelos
Tuberculosis Mexicanos
Rusos
DR3 DR2
DR3
Lepra Venezolanos DQw1
Esquistosomiasis Egipcios A1 B5 B8
Malaria
Africanos (Este)
Africanos (Oeste)
DRβ1*0101
DRβ1*1302
Resistencia
Leishmaniasis
Brasileños (LCM)
Venezolanos LCM,
LCL
Venezolanos LCM
DR2 DR3
DR2 DR11
TNFα2.2 TNFβ2.2
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Cambios de un aminoácido en la
secuencia proteica del MHC de
clase II se correlaciona con
Susceptibilidad y Resistencia en la
Diabetes Tipo 1
La secuencia del HLA-DQb1 contiene
un ácido aspártico en la posición 57
(Asp57) en la mayoría de la población
caucásica. Muchos pacientes con
IDDM tienen en esa posición: valina,
serina o alanina.
El Asp57 (en rojo) en la estructura de la
cadena beta del HLA-DQ forma un
puente de sal (en verde) con un residuo
de Arginina en la cadena alfa (en
rosado) adyacente. Esto estabiliza la
molécula.
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03-0302 0401
03-0302
03-0302
03-0302
03-0301
0405
0404
0403
0401
TRENDS in Immunology 22(9):467, 2001
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