détermination par dynamique moléculaire d'énergies … · - calcul des énergies libres...
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Détermination par dynamique moléculaire d'énergies libres
d'hydratation en fonction du modèle de charges
Élise Dumont
Groupe du Prof. Ken A. Dill
UCSF, Californie
Séminaire interne LCT - Septembre 2006
Plan général Séminaire interne LCT - Sept. 2006 2
Plan de l’exposé
1. Introduction
2. Protocole de détermination des énergies libre d’hydratation
3. Résultats obtenus
4. Conclusion et perspectives
3
Thématiques de recherche
1. Étude du repliement des protéines
Structure I : enchaînement séquentiel d’acides aminés
Structure II : structures locales (hélices α, feuillets β)
Structure III : repliements par interactions de ces structures
Structure IV : macromolécule
Méthode développée : « Zipping and Assembly »
= suivre l’association d’unités de 6/8 acides aminés pardynamique moléculaire.
4
Thématiques de recherche
2. Estimer l’affinité ligand/protéine
→ capital en pharmacologie (inhibiteurs)
Calcul de l’énergie libre d’association ΔGasso par simulation moléculaire.
Problématique Séminaire interne LCT - Sept. 2006 5
Le point de départ
Pour certains ligands, l’énergie libre d’association avec une protéine modèle
était mal décrite. (cas pathologique)
Les charges semi-empiriques semblent parfois poser problème
→ on pourrait recourir des charges ab initio
q(O)=-0.47 AM1-CM2
-0.50 AM1BCC
q(O)=-0.57 AM1-CM2
-0.60 AM1BCC
Problématique Séminaire interne LCT - Sept. 2006 6
Peut-on trouver un meilleur jeu de charges ?
Il y a une multiplicité de charges atomiques ab initio :
choix de l’analyse de population, choix du niveau de calcul…
Pour réaliser une étude « systématique » de l’impact des charges atomiques,
les énergies libres d’association protéine/ligand ont plusieurs inconvénients :
- choix de la cavité de la protéine critique
- peu de données expérimentales disponibles
- simulations complexes et coûteuses
→ on se tourne donc vers les énergies libres d’hydratation
Problématique Séminaire interne LCT - Sept. 2006 7
Les énergies libres d’hydratation jouent un grand rôle
- D’un point de vue chimique…
- Mais aussi pour les biomolécules:
- protein folding (effets hydrophiles, hydrophobes)
- association ligand / protéine
→ Comment les atteindre avec précision ?
ΔGhydra
Problématique Séminaire interne LCT - Sept. 2006 8
Écart avec les valeurs expérimentales > 1 kcal/mol
Choix des paramètres de la simulation :
- modélisation de l’eau ? (implicite/explicite)
- champ de force, notamment charges atomiques …
- paramètres de Lennard-Jones
- taille de la boîte
- exploitation des données statistiques (méthode d’intégration / schéma)
- longueur de la simulation
- ...
→ Quel est la part de l’erreur due aux charges atomiques seules ?
… mais les ΔGhydra restent difficiles à estimer
Plan général Séminaire interne LCT - Sept. 2006 9
Plan général
1. Introduction
2. Protocole de détermination des énergies libre d’hydratation- construction d’un cycle thermodynamique
- description des modèles de charges (RESP, AM1BCC…)
3. Résultats obtenus
4. Conclusion et perspectives
Méthodologie Séminaire interne LCT - Sept. 2006 10
Les énergies libres d’hydratation ne sont pasdéterminables directement
ΔGhydra
Les énergies libres en jeu sont très importantes :
→ on ne peut pas estimer la différence ΔG avec suffisamment de précision.
On procède en annulant successivement les interactions : « double annihilation »
⊕
Méthodologie Séminaire interne LCT - Sept. 2006 11
Construction d’un cycle thermodynamique : des énergies libres d’hydratation « alchimiques »
ΔGhydra
Eteindre les charges
⊕ΔG*hydra
Remettre les interactions
électrostatiques
⊕
Méthodologie Séminaire interne LCT - Sept. 2006 12
Description du protocole
- Série de 44 molécules le plus représentatif possible (non chargées)
- Calcul des énergies libres d’hydratation avec les charges référence AM1BCC :
2 modèles d’eau (TIP3P et TIP4P-Ew), champ de force AMBER, logiciel GROMACS 3.3
- Obtention des charges atomiques ab initio (Gaussian + ANTECHAMBER)
4 niveaux de calculs : SCF/6-31G* → MP2/cc-pVTZ
Extraction par RESPn charges partielles qui
reproduisent le potentielHN
N
NH2
O
Potentiel électrostatique
Méthodologie Séminaire interne LCT - Sept. 2006 13
Peut-on utiliser d’autres analyses que les méthodes ESP ?
Méthodes ESP (electrostatic potential) : Chelp, MK, RESP…
→ charges physiques reproduisant le potentiel électrostatique
Ajout de contraintes pour éviter des charges non réalistes
D’autres analyses de population sont disponibles (NPA, AIM) :
mais il ne semble pas viable de les utiliser en simulation
-0.22-0.10 → -0.160.03δ(C)
NPA (*)RESPAIM(*)Analyse depopulation
(*) Niveau de calcul B3LYP/cc-pVTZ
N
O
O
-0.80
0.02
3.24
-3.052.46
-2.80
Méthodologie Séminaire interne LCT - Sept. 2006 14
Deux charges de nature semi-empirique utilisées
AM1-CM2 (AMSOL)
Calcul de la fonction d’onde au niveau AM1, puis les charges sont ajustées pour
reproduire le moment dipolaire.
(procédure de Cramer-Truhlar)
AM1BCC
Proposées en 2002 (1), « améliore » les charges AM1-CM2
Charges de Mulliken (AM1/6-31G*) et corrections BCC (additive bond charges)
→ reproduisent le potentiel électrostatique donné par SCF/6-31G*
(1) A. Jakalian, D. B. Jack, and C. I. Bayly. J. Comput. Chem., 23:1623-1641, 2002
Méthodologie Séminaire interne LCT - Sept. 2006 15
Traitement de l’effet de solvant : l’option SCRF
Self consistent reaction field (SCRF) : permet de mimer la présence d’un
environnement solvaté pour polariser les charges.
ε=78.39
Différentes méthodes (pour décrire la cavité) : Onsager, PCM…
O
H
-0.46
0.33
0.32
-0.24-0.11
-0.14
Charges vacuum
B3LYP/cc-pVTZ
O
H
-0.59
0.44
0.41
-0.31-0.11
-0.20
Charges traitées avec SCRF
Plan général Séminaire interne LCT - Sept. 2006 16
Plan général
1. Introduction
2. Protocole de détermination des énergies libre d’hydratation
3. Résultats obtenus
- Analyse globale : une erreur systématique de 1 kcal/mol
- Analyse par catégories : RESP améliore certains composés
- Comment améliorer les charges RESP ?
4. Conclusion et perspectives
Résultats statistiques
TIP
3P
0.940.910.950.940.950.920.960.940.750.94R2
2.351.291.001.901.291.972.171.041.971.10RMS
1.661.000.781.580.911.621.620.821.380.92AUE
MP2cc-pVTZ+ SCRF
MP2cc-pVTZ
B3LYPcc-pVTZ+ SCRF
B3LYPcc-pVTZ
B3LYP6-31G*+ SCRF
B3LYP6-31G*
SCF6-31G*+ SCRF
SCF6-31G*
AM1-CM2
AM1BCC
RESP charges
TIP
4P-
Ew
Empiriques
Résultats sur 44 molécules non chargées
0.880.910.950.940.950.920.960.940.750.94R2
3.971.791.962.322.532.403.691.582.271.51RMS
2.461.461.451.931.652.032.431.271.551.24AUE
MP2cc-pVTZ+ SCRF
MP2cc-pVTZ
B3LYPcc-pVTZ+ SCRF
B3LYPcc-pVTZ
B3LYP6-31G*+ SCRF
B3LYP6-31G*
SCF6-31G*+ SCRF
SCF6-31G*
AM1-CM2
AM1BCC
√ X √ X X √ X √ ≈ X
Résultats Séminaire interne LCT - Sept. 2006 18
L’effet de la base semble limité
TIP
3P
0.940.910.950.940.950.920.960.940.750.94R2
2.351.291.001.901.291.972.171.041.971.10RMS
1.661.000.781.580.911.621.620.821.380.92AUE
MP2cc-pVTZ+ SCRF
MP2cc-pVTZ
B3LYPcc-pVTZ+ SCRF
B3LYPcc-pVTZ
B3LYP6-31G* +SCRF
B3LYP6-31G*
SCF6-31G* +SCRF
SCF6-31G*
AM1-CM2AM1BCC
RESP chargesEmpiriques
Résultats sur 44 molécules non chargées
On retrouve une des « qualités » des analyses ESP.
Résultats Séminaire interne LCT - Sept. 2006 19
- Au mieux, une erreur de 0.8 kcal/mol
L’accord n’augmente pas avec des niveaux de calculs plus élevés.
- 2 jeux de charges ab initio intéressants : B3LYP/cc-pVTZ+SCRF et SCF/6-31G*
Amélioration faible mais significative → AM1BCC reste cependant un bon choix
En revanche, les charges AM1-CM2 sont nettement moins bonnes.
- L’option SCRF n’améliore pas toujours les résultats :
attendu pour SCF/6-31G*, plus surprenant pour MP2/cc-pVTZ
- TIP3P donne de meilleurs résultats que TIP4P-Ew
Principales conclusions
Résultats Séminaire interne LCT - Sept. 2006 20
Le rôle du modèle de l’eau
[1] Rizzo, Aynechi, Case and Kuntz, J. Chem. Theory Comput. 2:129-139 (2006)
1.271.24TIP4P-Ew
0.820.92TIP3P
1.281.35Implicite (1)
RESPSCF/6-31G*
AM1BCCModèle de l’eau
ΔG (
kca
l/m
ol)
méthane propane n-butane is obutane n-pentane
Quelque soit le jeu de charges, on obtient sensiblement
les mêmes ΔG → l’erreur systématique (0.5 kcal/mol)
est en partie due au modèle de l’eau.
Alcanes, TIP3P
Comparaison avec le solvant implicite
(erreurs AUE)
TIP3P améliore l’accord avec l’expérience,
mais le surcoût est important.
21
Impact des charges atomiques sur les ΔG (1)
Les ΔG calculés varient le plus souvent fortement pour la majorité des composés,
et ce d’autant plus qu’ils sont polaires
ΔG (
kca
l/m
ol)
Polarité de la molécule
Modèle TIP3P
OH
O
NH2
P
O
EtO OEtOEt
Résultats Séminaire interne LCT - Sept. 2006 22
Impact des charges atomiques sur les ΔG (2)
Pour les alcanes, on obtient les mêmes ΔG.
Pourtant, les charges atomiques sont assez
différentes.
H
HH
H
HH
H H
-0.09
0.03
H
HH
H
HH
H H
0.29
0.04
-0.20
-0.05H
HH
H
HH
H H
0.28
0.05
-0.22
-0.05
AM1BCC B3LYP/cc-pVTZ+SCRF SCF/6-31G*
Alcanes : une compensation « interne » des charges atomiques
→ la différence est due à d’autres facteurs
Résultats Séminaire interne LCT - Sept. 2006 23
Impact des charges atomiques sur les ΔG (3)
C C
O H
HH
H
-0.10
0.13
0.04
HH0.05
0.02
0.40-0.60
0.02
0.05
C C
O H
HH
H
-0.22
0.44
0.06
HH0.06
-0.06
0.44-0.71
-0.06
0.06
C C
O H
HHH
-0.23
0.49
0.06
HH0.06
-0.08
0.41-0.70
-0.08
0.06
AM1-BCC charges RESP chargesB3LYP/cc-pVTZ+SCRF
RESP chargesSCF/6-31G*
Pour les alcools, des charges assez différentesentre semi-empiriques et ab initio
0.46RESP B3LYP/cc-pVTZ + SCRF
0.84RESP SCF/6-31G*
1.43AM1BCC
Erreurs moyennées sur 6 alcools, avec TIP3P
Pour les alcools, les charges RESP apportent une amélioration par rapport aux charges semi-
empiriques : les charges AM1BCC traitent moins bien certaines familles de composés.
Résultats Séminaire interne LCT - Sept. 2006 24
Impact des charges atomiques sur les ΔG (4)
P
O
EtO OEtOEt
1.59
-0.80
-0.57
P
O
EtO OEtOEt
1.00
-0.67
-0.47
P
O
EtO OEtOEt
1.17
-0.68
-0.54
(a) AM1-BCC (b) RESP chargesB3LYP/cc-pVTZ+SCRF
(c) RESP chargesSCF/6-31G*
Plus les composés sont polaires, plus les
différences de charges sont importantes.
Les charges RESP semblent plus adaptées pour certaines familles de composés.
Discussion Séminaire interne LCT - Sept. 2006 25
Vers une amélioration des charges RESP
- Dépendance de la géométrie
Les charges de type ESP utilisent une grille de points et
peuvent être dépendantes de la géométrie.
La solution courante est de moyenner les charges sur
différentes configurations.
- Rupture de symétrie induite par la substitution
C
H
HH
-0.05
0.05
H
H
H H
H
-0.13
-0.08
(a) AM1-BCC
-0.13
0.13
0.14
0.13
-0.13 -0.13
0.130.13
-0.14C
H
HH
-0.42
0.11
H
H
H H
H
-0.12
0.30
-0.27
0.14
0.14
0.15
-0.12 -0.27
0.150.14
-0.17C
H
HH
-0.40
0.11
H
H
H H
H
-0.11
0.29
-0.28
0.14
0.14
0.16
-0.11 -0.28
0.160.14
-0.18
(b) RESP chargesB3LYP/cc-pVTZ+SCRF
(c) RESP chargesSCF/6-31G*
O
H
!
Discussion Séminaire interne LCT - Sept. 2006 26
Vers une amélioration des charges RESP (2)
- « Inversion » de signe / cas de liaisons C-H
H
HH
H
HH
H H
-0.09
0.03
H
HH
H
HH
H H
0.29
0.04
-0.20
-0.05H
HH
H
HH
H H
0.28
0.05
-0.22
-0.05
Cl
H
HH
HH
HH
H HH
H
-0.20
0.04
-0.09
0.06
0.06
Cl
H
HH
HH
HH
H HH
H
-0.25
-0.14
0.12
0.12
0.00
0.15
(a) AM1-BCC (b) RESP chargesB3LYP/cc-pVTZ+SCRF
(c) RESP chargesSCF/6-31G*
-0.03
0.000.04
0.01-0.19
Cl
H
HH
HH
HH
H HH
H
-0.22
-0.16
0.11
0.12
0.00
0.12
-0.02
0.000.05
0.00-0.20
Conclusions Séminaire interne LCT - Sept. 2006 27
Conclusions
- Les énergies libres d’hydratation calculées dépendent fortement :
(1) des charges atomiques
(2) du modèle choisi pour l’eau
et d’autres paramètres…
- En l’attente de développements ultérieurs des méthodes ESP,
les charges AM1BCC et les modèles implicites pour l’eau restent
de bonnes alternatives.
Perspectives Séminaire interne LCT - Sept. 2006 28
Perspectives
* Tester de nouvelles charges :
- des versions de RESP modifiées
- la nouvelle version d’AM1BCC (en collaboration avec C. Bayly)
- charges MDC (en collaboration avec A. Gilbert)
* Des pistes pour développer de nouveaux modèles d’eau
* Vers une application pour le calcul des énergies libres d’association ligand/protéine
Remerciements Séminaire interne LCT - Sept. 2006 29
Remerciements
Ken A. Dill
David L. Mobley
John D. Chodera
Julia Rice, Bill Swope, Jed Pitera (IBM)
Christopher Bayly (Merck)
Matt Jacobson (UCSF)
Andrew Gilbert (ANU Canberra)