determinazione e differenziamento sessuale: il gene sry scamporlino adriana a.a 2008/2009
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DETERMINAZIONE e DIFFERENZIAMENTO DETERMINAZIONE e DIFFERENZIAMENTO SESSUALE:SESSUALE:
IL GENE SRYIL GENE SRY
Scamporlino Adriana a.a 2008/2009
I cromosomi sessualiI cromosomi sessualiIl corredo cromosomico umano è costituito da 23 coppie di cromosomi omologhiIl corredo cromosomico umano è costituito da 23 coppie di cromosomi omologhi
22 coppie di autosomi, 22 coppie di autosomi, morfologicamente uguali morfologicamente uguali
nei due sessinei due sessi
1 coppia di cromosomi sessuali1 coppia di cromosomi sessuali
-sono definiti “COPPIA” perché, pur potendo essere diversi, durante la meiosi si appaiano comportandosi come cromosomi omologhi
-Sono definiti “SESSUALI” perché alle differenze che in essi si riscontrano tra
individuo femminile e individuo maschile si associa il SESSO GENETICO o SESSO GENETICO o
CROMOSOMICOCROMOSOMICO di un individuo
Il sesso maschile è portatore di una coppia eteromorfica di cromosomi
sessuali (sesso eterogamico)(sesso eterogamico)
Il sesso femminile è portatore di due
cromosomi sessuali identici (sesso sesso omogamico)omogamico)
Sesso GeneticoSesso Genetico
Si definisce SESSO GENETICO o CROMOSOMICO, il sesso determinato al momento della fecondazione
I gameti, maschili e femminili, hanno un corredo cromosomico aploide (n), che comprende quindi un solo cromosoma sessuale
Le cellule uova hanno tutte un cromosoma sessuale X
Tra gli spermatozoi, alcuni hanno un cromosoma sessuale X, altri un
cromosoma sessuale Y
In base alla fecondazione casuale della cellula uovo si potrà pertanto avere
Poiché tutte le cellule di un organismo derivano dallo zigote
ed hanno tutte una copia dei suoi cromosomi,
IL SESSO GENETICO o IL SESSO GENETICO o CROMOSOMICO E’ UGUALE PER CROMOSOMICO E’ UGUALE PER TUTTE LE CELLULE SOMATICHE, E TUTTE LE CELLULE SOMATICHE, E
FA PARTE DEL CARIOTIPO FA PARTE DEL CARIOTIPO DELL’INDIVIDUODELL’INDIVIDUO. .
I cariotipi normali si indicano
46, XX 46, XX sesso genetico femminile
46, XX46, XX
sesso genetico maschile
La determinazione del sesso è dato dalla fecondazione “casuale” di un ovulo con uno spermatozoo, che porta alla comparsa di cromosomi XX o XY. Come già detto
questo è il SESSO GENETICO o CROMOSOMICOSESSO GENETICO o CROMOSOMICO
Il differenziamento del sessodifferenziamento del sesso invece, è un processo che porta alla formazione di componenti caratteristici che distinguono il sesso femminile dal sesso maschile;
in particolare si parla di:
SESSO FENOTIPICO:SESSO FENOTIPICO: differenziamento dei genitali esterni e dei caratteri sessuali secondari (che si sviluppano
dalla pubertà in poi)
SESSO GAMETICO:SESSO GAMETICO: differenziamento delle cellule
germinali in gameti
SESSO GONADICO:SESSO GONADICO: differenziamento delle
gonadi
SESSO GENITALE:SESSO GENITALE: differenziamento delle
vie genitali e dei genitali esterni
La normale catena di processi differenziativi porta dalla determinazione del sesso genetico, al differenziamento del sesso gonadico, del sesso genitale e quindi del sesso gametico e del sesso
fenotipico, in modo che tutti questo accordino con il sesso genetico dell’individuo.
Alla fine degli anni ’50 non era ancora chiaro se la mascolinità fosse legata alla:
presenza del cromosoma Y
mancanza di una coppia di cromosomi X.
Analogamente, non si sapeva se la femminilità fosse dovuta alla:
mancanza del cromosoma Y presenza di due
cromosomi X
Tale dilemma venne risolto analizzando:
Sindrome di KlinefelterSindrome di Klinefelter
(cariotipo 47, XXY trisomia):
gli individui affetti si presentano fenotipicamente maschi
Sindrome di Turner Sindrome di Turner
(cariotipo 45, X0 monosomia):
gli individui affetti si presentano fenotipicamente femmine.
l’assenza di un cromosoma Y determina la femminilità (e non
il numero di X)
la presenza di un cromosoma Y determina la mascolinità (e non il
numero di X)
1) I cariotipi di pazienti 1) I cariotipi di pazienti con anomalie con anomalie
cromosomiche a carico cromosomiche a carico dei cromosomi sessuali, dei cromosomi sessuali,
derivanti dalla non derivanti dalla non disgiunzione di questi disgiunzione di questi
durante la meiosidurante la meiosi
2) Il genoma degli 2) Il genoma degli pseudoermafroditi, pseudoermafroditi,
cioè individui con sesso cioè individui con sesso genetico diverso dal genetico diverso dal
sesso gonadicosesso gonadicoPseudoermafroditi maschili
(individui con S.G. XY, S.F. )♀
possiedono un cromosoma Y mancante di una piccola regione.
Pseudoermafroditi femminili (individui con S.G. XX, S.F. )♂
possiedono una piccola porzione del cromosoma Y
traslocata su un cromosoma X
CONCLUSIONECONCLUSIONE
il cromosoma Y deve contenere informazioni per la produzione di “qualcosa”, definita TDFTDF, cioè fattore di determinazione testicolarefattore di determinazione testicolare, che serve per indirizzare attivamente il
differenziamento del sesso gonadico maschile.
Dall’analisi comparata
-delle sequenze di Y traslocate in un cromosoma X degli pseudoermafroditi femminili
- delle sequenze di Y assenti negli pseudoermafroditi maschili
si identificò il gene responsabile del TDF
(= fattore di determinazione sessuale)
Tale gene venne denominato
SRY SRY
(= regione sessuale del cromosoma Y)regione sessuale del cromosoma Y)
FONTE PRINCIPALE UTILIZZATA:
National Center for biotechnology InformationNational Center for biotechnology Information
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
Motore di ricerca coordinato da NCBI, che permette una ricerca contemporanea su
molteplici database biomedici contenenti
informazioni di tipo differente.
SRY
Numero articoli correlati a SRY nei vari database
Specie interessata
I geni indicati con tutte le lettere maiuscole sono di norma geni
umani
TAVOLA DEI CONTENUTI DI ENTREZ GENE SU SRYTAVOLA DEI CONTENUTI DI ENTREZ GENE SU SRY
1) SOMMARIO RIASSUNTIVO1) SOMMARIO RIASSUNTIVO
3) SEQUENZA NUCLEOTIDICA, 3) SEQUENZA NUCLEOTIDICA, TRASCRITTI E PRODOTTITRASCRITTI E PRODOTTI
2) CONTESTO GENOMICO2) CONTESTO GENOMICO
4) BIBLIOGRAFIA4) BIBLIOGRAFIA
1) SOMMARIO RIASSUNTIVO1) SOMMARIO RIASSUNTIVONumero identificativo del
gene SRY per Entrez-Gene
Data ultimo aggiornamento (molto recente)
Nome e simbolo ufficiale forniti da HGNC
Identificativo di SRY per HGNC
Altre fonti
Gene della II classe, che codifica per proteine
Questo gene privo di introni codifica un fattore di trascrizione che Questo gene privo di introni codifica un fattore di trascrizione che è membro della famiglia delle (HMG)-box DNA-binding protein. è membro della famiglia delle (HMG)-box DNA-binding protein. Questa proteina è il fattore di determinazione testicolare (TDF), Questa proteina è il fattore di determinazione testicolare (TDF),
che inizia la determinazione sessuale maschile. che inizia la determinazione sessuale maschile.
Mutazioni in questo gene danno origine a individui femminili XY Mutazioni in questo gene danno origine a individui femminili XY con disgenesi gonadica (sindrome di Swyer); traslocazioni di parte con disgenesi gonadica (sindrome di Swyer); traslocazioni di parte del cromosoma Y contenete questo gene sul cromosoma X causa del cromosoma Y contenete questo gene sul cromosoma X causa
incividui maschili XXincividui maschili XX
HGNC: Human Gene Nomenclature Committee
Per tutti i geni umani consciuti, HGNC approva un nome e un simbolo (breve forma abbreviata). Tutti i simboli approvati sono aggiunti al database di HGNC. Ogni simbolo è unico e si assicura che ogni ad ogni gene sia dato solo un simbolo approvato. Questo è necessario per provvedere un’ unica identificazione per il gene e un facilitato recupero elettronico di dati.
ENSG00000184895 (Ensembl ID)
Il progetto Ensembl produce database genomici si
vertebrati e altre specie eucariotiche, e rende
disponibili queste informazioni liberamente
online
08364 (HPRD ID)
HPRD rappresenta una piattaforma centralizzata per rappresentare visiva,emte
e integrare informazioni riguardanti l’architettura di domini proteici,
modificazioni post traduzionali, reti di interazioni e assiociazione a malattie per
ogni proteina umana. Tutte le informazioni sono state estratte dalla bibliografia da
esperti biologisti che leggono, interpretano e analizzano I dati pubblicati.480000 (OMIM ID)
OMIM è un comprensivo, autoritario e preciso compendio sui geni umani e il fenotipo genetico. Contiene informazioni su tutte I conosciuti disordini mendeliani di più di 12.000 geni e si focalizza sulla relazione tra fenotipo e genotipo. E’ quotidianamente aggiornato e contiene numerosi link ad altre risorse genetiche
La raccolta di
Reference Sequence (RefSeq) mira a fornire un
comprensivo, integrato, non ridondante e ben annotato
set di sequenze, comprendendo DNA genomico, trascritti e
proteine
2) CONTESTO GENOMICO2) CONTESTO GENOMICO
Y:Y: cromosomacromosoma
p: p: braccio cortobraccio corto
1:1: regioneregione
1:1: bandabanda
.3:.3: sotto bandasotto banda
Come si indica la localizzazione di un gene nel cromosoma ??Come si indica la localizzazione di un gene nel cromosoma ??1) Numero o lettera corrispondente al cromosoma2) In ogni cromosoma si distingue un braccio lungo (qq) e un braccio corto (pp)
3) Ogni braccio è suddiviso in regioniregioni, numerate progressivamente a partire dal centromero
4) Ogni regione è suddivisa in bandebande, che si indicano con un numero unito al numero della regione, ma da leggere separatamente
5) Ogni banda è suddivisa in sottobandesottobande; ogni sottobanda in sotto-sottobanda, e così via. La numerazione dalla sottobanda in poi è separata dalle precedenti da un punto, e si numera senpre a partire dal centromero6) Il centromero è designato ‘cencen’, e il telomero ‘terter’.
7) ProximalProximal individua la regione più vicina al centrometo; distaldistal insica la porzione più distante dal centromero ma più vicina al telomero
Basi che individuano gli estremi della porzione di DNA visualizzata, numerate a partire dal centromero
Altri geni in prossimità si SRY
N.B.: le freccie accanto a ciascun gene indica la direzione
della trascrizione
Map Viewer permette di visualizzare e cercare il genoma
completo di un organismo, visualizzare la mappa
cromosomica, e ingrandire progressivamente in maggiori
livelli di dettaglio, fino alla sequenza di una regione
interessata.
La collocazione del gene (in celeste) a sinistra della linea e la freccia rivolta verso l’alto, indicano l’orientamento – del
gene, che corrisponde alla direzione di trascrizione
STRUTTURA NUCLEOTIDE DNA
1’
2’3’
4’
5’
DOPPIA ELICA DI DNA
I due filamenti decorrono in posizione anti parallela
TRASCRIZIONE DNA SINTESI DI UN RNA
L’enzima RNApolimerasi
aggiunge nucleotidi all’estremità 3’ del
polimero in crescita.
Ne consegue che una Ne consegue che una molecola di RNA si molecola di RNA si
allunga in direzione allunga in direzione
5’ 5’ 3’ 3’
3) SEQUENZA NUCLEOTIDICA, TRASCRITTI E PRODOTTI3) SEQUENZA NUCLEOTIDICA, TRASCRITTI E PRODOTTI
SEQUENZA NUCLEOTIDICA IN FORMATO SEQUENZA NUCLEOTIDICA IN FORMATO FASTAFASTA
>ref|NC_000024.8|NC_000024:2714896-2715792 Homo sapiens chromosome Y, reference assembly, complete sequence
TGAAATGAATAAGGCCTTTATTAGCCAGAGAAAAGAAAACAATATTGAAACTAAACATAAGAAAGTGAGGGCTGTAAGTTATCGTAAAAAGGAGCATCTAGGTAGGTCTTTGTAGCCAATGTTACCCGATTGTCCTACAGCTTTGTCCAGTGGCTGTAGCGGTCCCGTTGCTGCGGTGAGCTGGCTGCGTTGATGGGCGGTAAGTGGCCTAGCTGGTGCTCCATTCTTGAGTGTGTGGCTTTCGTACAGTCATCCCTGTACAACCTGTTGTCCAGTTGCACTTCGCTGCAGAGTACCGAAGCGGGATCTGCGGGAAGCAAACTGCAATTCTTCGGCAGCATCTTCGCCTTCCGACGAGGTCGATACTTATAATTCGGGTATTTCTCTCTGTGCATGGCCTGTAATTTCTGTGCCTCCTGGAAGAATGGCCATTTTTCGGCTTCAGTAAGCATTTTCCACTGGTATCCCAGCTGCTTGCTGATCTCTGAGTTTCGCATTCTGGGATTCTCTAGAGCCATCTTGCGCCTCTGATCGCGAGACCACACGATGAATGCGTTCATGGGTCGCTTCACTCTATCCTGGACGTTGCCTTTACTGTTTTCTCCCGTTTCACACTGATACTTAGAGTTACAGCTTTCAGTGCAAAGGAAGGAAGAGCTTCTCCGGAGAGCGGGAATATTCTCTTGCACAGCTGGACTGTAATCATCGCTGTTGAATACGCTTAACATAGCAGAAGCATATGATTGCATTGTCAAAAACAAGGAGAGTGCGACAAAATTGAAAGGTGCCAGAGTTCGAAACTTATTTTACTATCCAAAACTCACTTCTACCAGATTCTTTGTTACGTTAACTTTTGTAATGAAACTTGCATTTCTCCGCCCTCAACACCCCCTCAAC
Inizia con una singola linea descrittiva, distinguibile dalla sequenza per il simbolo < nella prima colonnaÈ raccomandabile che tutte le linee di testo siano al
massimo di 80 caratteri di lunghezzaLe sequenza, nucleotidiche o amminoacidiche,
rispettano la nomenclatura IUB/IUPAC per acidi nucleici e amminoacidi
Formato FASTAFormato FASTA
Essendo l’orientamento ‘–’, l’inizio della
trascrizione inizia da qui
Non segnato: sequenza nucleotidica del filamento
trascritto
Segnato: seq. Nucl. Filamento complementare invertito
>ref|NC_000024.8|NC_000024:c2715792-2714896 Homo sapiens chromosome Y, reference assembly, complete sequence GTTGAGGGGGTGTTGAGGGCGGAGAAATGCAAGTTTCATTACAAAAGTTAACGTAACAAAGAATCTGGTAGAAGTGAGTTTTGGATAGTAAAATAAGTTTCGAACTCTGGCACCTTTCAATTTTGTCGCACTCTCCTTGTTTTTGACAATGCAATCATATGCTTCTGCTATGTTAAGCGTATTCAACAGCGATGATTACAGTCCAGCTGTGCAAGAGAATATTCCCGCTCTCCGGAGAAGCTCTTCCTTCCTTTGCACTGAAAGCTGTAACTCTAAGTATCAGTGTGAAACGGGAGAAAACAGTAAAGGCAACGTCCAGGATAGAGTGAAGCGACCCATGAACGCATTCATCGTGTGGTCTCGCGATCAGAGGCGCAAGATGGCTCTAGAGAATCCCAGAATGCGAAACTCAGAGATCAGCAAGCAGCTGGGATACCAGTGGAAAATGCTTACTGAAGCCGAAAAATGGCCATTCTTCCAGGAGGCACAGAAATTACAGGCCATGCACAGAGAGAAATACCCGAATTATAAGTATCGACCTCGTCGGAAGGCGAAGATGCTGCCGAAGAATTGCAGTTTGCTTCCCGCAGATCCCGCTTCGGTACTCTGCAGCGAAGTGCAACTGGACAACAGGTTGTACAGGGATGACTGTACGAAAGCCACACACTCAAGAATGGAGCACCAGCTAGGCCACTTACCGCCCATCAACGCAGCCAGCTCACCGCAGCAACGGGACCGCTACAGCCACTGGACAAAGCTGTAGGACAATCGGGTAACATTGGCTACAAAGACCTACCTAGATGCTCCTTTTTACGATAACTTACAGCCCTCACTTTCTTATGTTTAGTTTCAATATTGTTTTCTTTTCTCTGGCTAATAAAGGCCTTATTCATTTCA
Corrispondente inizio della trascrizione nel filamento
NON tradotto
Corrisponde esattamente alla sequenza FASTA del trascritto
di mRNA
SEQUENZA NUCLEOTIDICA IN FORMATO SEQUENZA NUCLEOTIDICA IN FORMATO GENBANKGENBANK
PARTE I: intestazionePARTE I: intestazioneLOCUS: contiene indicazione circa
lunghezza, tipo di molecola e data di modificazione
REFERENCE: contiene indicazioni di articoli e
pubblicazioni riguardo il gene SRY, con informazioni su autori, titolo, giornale e link all’articolo
disponibile su PubMed
SRY è un gene lungo SRY è un gene lungo appena 897 coppie appena 897 coppie
di basidi basi
PARTE II: caratteristichePARTE II: caratteristiche
INFORMAZIONI CHE SINTETIZZANO LA LUNGHEZZA DELLA SEQUENZA, LA SPECIE,
LA LOCALIZZAZIONE
REGIONE DI INTERESSE BIOLOGICO IDENTIFICATO COME UN GENE A CUI E’
ASSEGNATO UN NOME. SONO PRESENTI I VARI IDENTIFICATIVI DEL GENE IN DIVERSI
DATABASE
INFORMAZIONI SUL TRASCRITTO DI mRNA, COMPRENDENTE LA CDS E LA 5’UTR E LA 3’UTR.
CDS: REGIONE DEI NUCLEOTIDI CHE CORRISPONDONO CON LA SEQUENZA DI
AMMINOACIDI NELLA CORRISPONDENTE PROTEINA.
LA CDS PUO’ ESSERE COMPLETA, PARZIALE AL 5’, PARZIALE AL 3’ O SUL FILAMNETO COMPLEMENTARE
-CDS COMPLETA E’ SCRITTA, COME IN QUESTO CASO COMDE n…m, CHE RAPPRESENTANO GLI ESTREMI
DELLA CDS
-PARZIALE AL 5’, INDICATA CON <n…m: la CDS SI ESTENDE PARZIALMENTE AL 5’
-PARZIALE AL 3’, INDICATA CON n…m>: la CDS SI ESTENDE PARZIALEMENTE AL 3’
-(n…m): la CDS SI ESTENDE DA n A m MA è LOCALIZZATA SUL FILAMENTO COMPLEMENTARE
PARTE III: sequenzaPARTE III: sequenza
Formato GENBANKFormato GENBANK
L’inizio della sequenza è evidenziato dalla parola ORIGIN
La sequenza è disposta in righe in ciascuna delle quali si trovano 6 stringhe di 10 caratteri
ciascuna
Il termine della sequenza è evidenziato da una riga con solo ‘//’
SEQUENZA AMMINOACIDICA IN FORMATO SEQUENZA AMMINOACIDICA IN FORMATO FASTAFASTA
>gi|4507225|ref|NP_003131.1| sex determining region Y [Homo sapiens] MQSYASAMLSVFNSDDYSPAVQENIPALRRSSSFLCTESCNSKYQCETGENSKGNVQDRVKRPMNAFIVWSRDQRRKMALENPRMRNSEISKQLGYQWKMLTEAEKWPFFQEAQKLQAMHREKYPNYKYRPRRKAKMLPK
NCSLLPADPASVLCSEVQLDNRLYRDDCTKATHSRMEHQLGHLPPINAASSPQQRDRYSHWTKL
SEQUENZA AMMINOACIDICA IN FORMATO SEQUENZA AMMINOACIDICA IN FORMATO GENPEPTGENPEPT
Il gene SRY codifica Il gene SRY codifica per una proteina di per una proteina di
appena 204 appena 204 amminoacidiamminoacidi[…]
Dall’amminoacido in posione 59 all’amminoacido 130 è presente un dominio noto come SOX-TCF_HMG-box.
Questo dominio si lega al DNA
Link per la CCDS (= Consensus coding
sequence)
LA PROTEINA CODIFICATA DAL GENE SRY, CONTIENE UN DOMINO MOLTO CONSERVATO NOTO COME HIGH MOBILITY GROUP – box, E PER QUESTO RIENTRA NELLA SUPERFAMIGLIA DELLE HMG-box DNA- binding
PROTEIN, ED IN PARTICOLARE IN UN GRUPPO DELLA I CLASSE NOTO COME SOX-TCF_HMG-box
SOX-TCF_HMG-box, I classe di membri della SOX-TCF_HMG-box, I classe di membri della superfamiglia HMG-box di proteine che legano superfamiglia HMG-box di proteine che legano il DNA. Queste proteine contengono un singolo il DNA. Queste proteine contengono un singolo HMG box, e legano il solco minore del DNA in HMG box, e legano il solco minore del DNA in
maniera altamente sequenza-specifica. I maniera altamente sequenza-specifica. I membri includono SRY e i suoi omologhi negli membri includono SRY e i suoi omologhi negli insetti e vertebrati, e fattori trascrizioni come insetti e vertebrati, e fattori trascrizioni come
TCF-1, -3, -4, e LEF-1.TCF-1, -3, -4, e LEF-1.
Sembrano legare il solco minore del DNA in una Sembrano legare il solco minore del DNA in una sequenza A/T C A A A G/Csequenza A/T C A A A G/C
SOX-TCF_HMG-boxSOX-TCF_HMG-box
•High Mobility Group (HMG)-box si trova in una grande varietà di proteine e fattori trascrizionali di cromosomi eucariotici. HGMs si legano al solco minore del DNA e sono classificati in base alla preferenza nel legare il DNA.
-Due distinti gruppi filogenici di proteine della I Classe legano il DNA in una modalità sequenza-specifica, ed hanno un singolo HMG-box. Uno di questi due gruppi è il gruppo SOX-TCF che include fattori di trascrizione (TCF-1, -4, -4) e anche SRY e LEF-1
-La II (HMGB)e III classe (UBF)di proteine lega il DNA in maniera non sequenza-specifica e contengono due o piu domini HMG in tandem. La II classe include proteine cromosomiali non istoniche che legano e piegano il DNA; la III classe comprende fattori di trascrizione nucleolari e mitocondriali
HMG-box superfamilyHMG-box superfamily
4) BIBLIOGRAFIA4) BIBLIOGRAFIA
GeneRIF fornisce un semplice meccanismo
che permette di reperire annotazioni funzionali sulla descrizione dei geni in Entrez Gene.
SRY inibisce la trascrizione beta-catenina-mediata
Beta-catenin è una subunità della proteina complessa caderina. Beta-
catenin sono impegate come componenti integrali nella Wnt
signaling pathway.
The Wnt signaling pathway descrive una complessa rete di proteine molto ben note per il loro ruolo nell’embriogenesi e ne cancro.
Nello sviluppo dell’ovaio, R-spondin1 and Wnt4 agiscono
attraverso la Wnt/beta-catenin-signaling pathway per regolare
l’espressione di ancora sconosiutu geni bersaglio e
reprimere lo sviluppo testicolare
Viceversa, SRY potrebbe essere necessario per prevenire lo
sviluppo dell’ovaio inibendo la Wnt/beta-catenin signaling
pathway. In particolare tutto suggerisce che tale inibizione avvenga a livello delle beta-
catenin-mediated
Nuova intuizione nella regolazione di SRY attraverso l’identificazione di una sequenza conservata al 5’
BACKGROUNDBACKGROUND: SRY è il gene cruciale nell’iniziazione della determinazione del sesso maschile in gran parte dei
mammiferi, but come sia regolata la sua espressione non è ancora chiaro.
In questo studio si è trovato un insolita sequenza al 5’ di SRY, da DNA bovino e caprino
RISULTATIRISULTATI: Identificati 4 intervalli di altra omologia al 5’ di SRY comparando sequenze genomiche umane, bovine, suine, caprine e
murine. Queste regioni conservate contendono un putatuvo sito per un gran numero di conosciute famiglie trascrizionali, include alcune impiegate
nella determinazione sessuale
CONCLUSIONI: potenziali importanti elementi di regolazione di SRY al
terminale 5’, in cui mutazione potrebbero essere alla base di XY
inversione di sesso
La lunghezza totale della proteina di SRY è essenziale per legare il DNA
Non solo il dominio HMG-box, ha un’importanza
funzionale nell’attività della DNA-binding protein
derivante da SRY
Studio di 3 mutanti
Proteina solo con il dominio HGM-box
Proteina senza il
terminale amminico
Proteina senza il
terminale carbossilico
Diminuzione funzionalità nel legare il
DNA
Funzionalità approssimativa
mente mantenuta
Importanta funzionale di tutta la proteina, ed in particolare del dominio HMG-box e del
C-terminale
Ricapitoliamo…Ricapitoliamo…SRY E’ IL GENE DEL DIFFERENZIAMENTO GONADICO MASCHILE, SITUATO SUL BRACCIO
CORTO DEL CROMOSOMA Y
DELEZIONE DELLA PORZIONE DEL CROMOSOMA Y CONTENTETE SRY, O
MUTAZIONI A SUO CARICO PORTANO A :
DISGENESI GONADICA
INDIVIDUI 46,XY FEMMINE
TRASLOCAZIONE DELLA PORZIONE DEL CROMOSOMA Y CONTENTENTE
SRY PORTA A
INDIVIDUI 46,XX MASCHI
NELL’UOMO MUTAZIONI DEL GENE SRY NON SONO MAI STATE ASSOCIATE A DIFETTI IN TESSUTI DIVERSI DALLE GONADI
SRY, SEMBRA NON AVERE ALCUNA FUNZIONE NEGLI ALTRI TESSUTI CHE PRESENTANO IL TRASCRITTO
LA CDS DEL TRASCRITTO DI SRY E’ COSTITUITA DA UN SINGOLO ESONEUN SINGOLO ESONE E NON VI SONO SITI DI SPLICING AL SUO INTERNO
SRY CODIFICA PER UNA PROTEINA APPARTENENTE ALLE HIGH MOBILITY GROUP-box HIGH MOBILITY GROUP-box BINDING PROTEINBINDING PROTEIN IN QUANTO
PRESENTA UN DOMINIO DI CIRCA 70 AMMINOACIDI DENOMINATO HGM-box,
ALTAMENTE CONSERVATA IN TUTTI I MAMMIFERI.
LEGA IL DNA NEL SOLCO MINORE
LA FUNZIONE DI SRY NELLA LA FUNZIONE DI SRY NELLA DETERMINAZIONE DEL SESSO E’ DETERMINAZIONE DEL SESSO E’ STRETTAMENTE LEGATA ALLA STRETTAMENTE LEGATA ALLA
CAPACITA’ DELLA PROTEINA DI CAPACITA’ DELLA PROTEINA DI LEGARSI AL DNA TRAMITE IL SUO LEGARSI AL DNA TRAMITE IL SUO
DOMINIO HGM-boxDOMINIO HGM-box
MUTAZIONI NEL DOMINO HGM O NEL 5’ DELLA CDS
PROTEINA ALTERATA
PERDITA FUNZIONALITA’ SPECIFICA NEL LEGARE IL DNA
REVERSIONE DEL SESSO
MOLTI ALTRI GENI CONTENGONO IL DOMINIO HGM OLTRE SRY
SOXSOX= S Sry-related HMG-bOXOX-containig gene
SRYSRY
La fuzione del dominio HGM nel legare il DNA
La presenza di segnali di localizzazione nucleare nel dominio HGM
PROTEINA SRY PREFERIBILMENTE LOCALIZZATA NEL NUCLEO
LE PROTEINE HMGPROTEINE HMG,, ISOLATE IN QUANTO COMPONENTI NON ISTONICI DEI NUCLEOSOMI, SONO ACCOMUANTE DALLA PRESENZA DI UN DOMINIO CONSERVATO
CON IL DNA, CHIAMATO APPUNTO HMG-box
SONO CAPACI INSTAURARE UN LEGAME SITO-SPECIFICO CON IL DNA LINEARE E UN LEGAME NON SITO-SPECIFICO NELLE STRUTTURE CURVE DEL DNA
LEGANO E INDUCONO LA CURVATURA DEL DNA, POTENDO AGIRE COME:
Fattori trascrizionali direttiRuolo architettonico nella deformazione del DNA
che può facilitare l’avvicinamento di specifici fattori trascrizionali ai geni bersaglio
I FENOTIPI PIU’ COMUNI ASSOCIATI A I FENOTIPI PIU’ COMUNI ASSOCIATI A MUTAZIONI A CARICO DI SRY SONO:MUTAZIONI A CARICO DI SRY SONO:
DISGENESIA GONADICA, FEMMINE XYDISGENESIA GONADICA, FEMMINE XY
PARZIALE DISGENESIA GONADICAPARZIALE DISGENESIA GONADICA
REVERSIONE DEL SESSO CON PARZIALE FUNZIONALITA’ OVARICAREVERSIONE DEL SESSO CON PARZIALE FUNZIONALITA’ OVARICA
Sostituzione base missense
non sense
Delezione frameshift
Da un corretto differenziamento del sesso gonadico, guidato da SRY dipende poi il
differenziamento del SESSO GENITALESESSO GENITALE
La relazione tra sesso gonadico e sesso genitale è regolata dalla :
La dottrina di JostLa dottrina di Jost
DOTTRINA DI JOST SULLO SVILUPPO SESSUALE:DOTTRINA DI JOST SULLO SVILUPPO SESSUALE:
“ “ in condizioni normali il sesso GENETICO determina il sesso in condizioni normali il sesso GENETICO determina il sesso GONADICO. Quando non ci sono gonadi o queste sono ovaie, il feto GONADICO. Quando non ci sono gonadi o queste sono ovaie, il feto
sviluppa spontaneamente il sesso FENOTIPICO femminile. Quando le sviluppa spontaneamente il sesso FENOTIPICO femminile. Quando le gonadi sono testicoli, vengono prodotti due tipi di ormoni che dirigono gonadi sono testicoli, vengono prodotti due tipi di ormoni che dirigono
lo sviluppo verso il sesso FENOTIPICO maschile”lo sviluppo verso il sesso FENOTIPICO maschile”
La dottrina di Jost è in accordo con
1) esperimenti di rimozione delle gonadi da embrioni sia femminili che maschili, in varie fasi di sviluppo embrionale.
rimuovendo le gonadi da embrioni femmine NON succedeva niente, cioè il feto si sviluppava in una femmina del tutto normale, con un SESSO GENITALE femminile, come se le gonadi non avessero niente a che fare con la determinazione di tale fenotipo
rimuovendo le gonadi da embrioni maschili in fasi precoci di sviluppo, i feti si differenziavano in femmine
rimuovendo le gonadi da embrioni maschili in fasi più tardive, il feto sviluppava un SESSO GENITALE maschile
Il tempo di castrazione delle gonadi maschili risulta quindi critico e deve
avvenire prima che il testicolo cominci a secernere due ormoni specifici.
2) Sviluppo embrionale delle vie genitali, considerando che nell’embrione inizialmente si sviluppano sia gli abbozzi delle vie genitali femminili (DOTTI DI MULLER), che gli abbozzi
delle vie genitali maschili (DOTTI DI WOLFF)
Quando non ci sono gonadi, o queste sono ovaie, i dotti di Wolff DEGENERANO SPONTANEAMENTE, e i dotti di Muller si DIFFERENZIANO SPONTANEAMENTE nelle vie genitali femminili.
I risultati di tali evidenze portano quindi a due conclusioni:
la natura realizza spontaneamente il la natura realizza spontaneamente il fenotipo femminile, in quanto fenotipo femminile, in quanto
individui castrati di entrambi il sessi individui castrati di entrambi il sessi si sviluppano SEMPRE come si sviluppano SEMPRE come
femminefemmine
le gonadi maschili (testicoli) le gonadi maschili (testicoli) devono realizzare ATTIVAMENTE devono realizzare ATTIVAMENTE
il fenotipo maschile, Sopprimendo il fenotipo maschile, Sopprimendo il differenziamento SPONTANEO il differenziamento SPONTANEO
del fenotipo femminiledel fenotipo femminile
Il testicolo, in particolare, deve produrre DUE DIVERSI ORMONI DUE DIVERSI ORMONI MASCOLINIZZANTI PER PRODURRE IL FENOTIPO MASCHILEMASCOLINIZZANTI PER PRODURRE IL FENOTIPO MASCHILE, in quanto
devono provvedere attivamente a due diversi eventi:
“salvare” i dotti di Wolff dalla spontanea degenerazione, e indurli a differenziarsi
nelle vie genitali maschili
testosterone, ormone steroideotestosterone, ormone steroideo
Indurre la degenerazione dei dotti di Muller, che procederebbero altrimenti alla spontanea differenziazione in vie genitali
femminili
fattore antimulleriano, ormone proteicofattore antimulleriano, ormone proteico
Il testosternone oltre ad un effetto mascolinizzante diretto sulle vie genitali, ha
inoltre un effetto indiretto sui genitali esterni.
Esso infatti viene convertito da un enzima chiamato riduttasi in diidrotestosterone, il quale dirige il differenziamento dei genitali
esterni (CARATTERI SESSUALI PRIMARI MASCHILI)
gli ormoni mascolinizzanti sono 3:
• testosteronetestosterone, per il differenziamento del SESSO GENITALE
• diidrotestosteronediidrotestosterone, per il differenziamento dei CARATTERI SESSUALI PRIMARI (GENITALI ESTERNI)
• fattore antimulleriano,fattore antimulleriano, per impedire lo spontaneo differenziamento delle vie genitali femminili